PT92821B

PT92821B - Processo para a preparacao composicoes farmaceuticas para o combate de doencas do tipo psoriase, bem como doencas inflamatorias, incorporando azelastina como substancia activa

Info

Publication number: PT92821B
Application number: PT92821A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Istvan Szelenyi; Michael Molliere
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1989-01-11
Filing date: 1990-01-10
Publication date: 1995-12-29
Also published as: US5110814A; AU4786290A; MC2078A1; EG19912A; DK0533213T3; ES2061307T3; EP0533213A1; EP0378086B1; HK50595A; EP0378086A3; DE59007531D1; DK0378086T3; IE900098L; ES2063841T3; CA2007480A1; SG30593G; JPH02288827A; CA2007480C; DE59007288D1; ATE113208T1

Description

A substância activa farmacêutica azelastina /Sesignação química 4-(p-cloro-benzil)-2-(hexahidro-l-metil-lH-azepino—4-il)-l(2H)-ftalazinona7 é um agente profilá ctico da asma e agente antialérgico (ver patente alemã 2 164 058).

Descobriu-ae agora que a azelastina tai. bém possui acções antiinflamatórias, bem como também que é eficaz contra a psoríase e contra doenças com ela aparentadas.

A invenção refere-se a composições para o combate de doenças inflametórias, bem como para o combate de

P.S.·

doenças do tipo psoríase, como a psoríase, e doenças aparentadas com a psoríase.

Α

Entre as doenças inflamatórias a azelaa tina é especialmente apropriada também para o tratamento de co lite ulcerosa. Por doenças do tipo psoríase entendem-se, no âmbito da invenção, doenças da pela que estão associadas a hiperceratose , como especialmente a psoríase.

Acção da azelastina em doenças do tipo psoríase e em doenças com ela aparentadas (por exemplo psoríase) e ensaio desta acção.

Ratos (peso médio 25 g) receberam ao longo de sete dias, diariamente, 1 mg/kg de azelastina oralmente . No oitavo dia eliminou-se a camada superior da pele com lixa. Através desta irritação mecânica e eliminação da camada superior da pele desencadeia-se uma reacção aguda que, morfologicamente, possui semelhanças com a reacção psoriática. Além disso eleva-se o teor de leucotrieno na derme e na epider me. Isto está relacionado com uma redução da concentração de prostaglandina. Estas alterações também são típicas da psoríase . Através do tratamento prévio com azelastina estas alterações não tiveram lugar. A azelastina normaliza ou reduz mesmo a concentração dérmica ou epidérmica do leucotrieno e aumenta a concentração da prostaglandina.

Para o tratamento da psoríase utilizavam-se anteriormente, e principalmente, corticosteroides. Ao contrário destes, a azelastina tem apenas acções colaterais re duzidas, ou mesmo desprezíveis, e inibe a síntese do leucotrie no na pele mesmo depois de administração sistémica; além disso através da azelastina tem também lugar uma inibição da formação de adernas induzidos por PAF (platelet activating factor).

As composições farmacêuticas para a . aplicação no homem em doenças do tipo psoríase e em doenças

- 2 aparentadas com esta, contêm em geral entre a 2 a 16 mg e de preferência entre 4 a 8 mg de azelastina.

A administração pode ser realizada por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, geles, cremes, pós, pós fines, aerossois ou na forma líquida. Como formas líquidas para a aplicação interessam por exemplo: soluções, suspensões e emulsões, tanto oleosas como também alcoólicas ou aquosas, As formas de aplicação preferidas são comprimidos, que contém entre 4 e 8 mg, ou soluções que contêm entre 0,1 a 10% em peso, de azelastina.

A dose individual da azelastina para a aplicação nas doenças do tipo psoríase e doenças aparentadas cc esta podem situar-se por exemplo:

a) em formas de medicamentos orais, entre 2 e 16 mg, de preferência 8 mg;

b) em formas de medicamentos para aplicação local sobre a pele e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções, emulsões, pomadas etc) entre 0,1 e 10% em peso, de preferência 0,7 a 5% em peso, especialmente 1 a 5 % em peso.

Como exemplos podem recomendar-se, 5 vezes por dia, 1 a 2 comprimidos com um teor de 4 a 8 mg de azelastina. Nas administração oral a dose diária mínima é por exemplo de 4 mg; a dose diária máxima para administração oral não deve ultrapassar 24 mg.

-(As doses são referidas em cada caso à base livre)Acção da zelastina em doenças inflamatórias e comprovação desta acção.

A azelastina, após aplicação local, ini· 3e em função da dose, a formação de edemas da orelha do rato in luzida por administração local de acetato de 12-0-tetradecanoil· -forbol (TPA) ou de ácido araquidónico (método de Young et al).

- 3 Além disso, a azelastina possui muito ge nericamente uma boa acção inibidora de inflamações, tanto depo da administração tópica (local) como também por aplicação sistémica. A comprovação desta acção é realizada, por exemplo, no edema da pata da ratazana induzido por carragenina (método segundo Mõrsdorf et al, Arch. Int. Pharmacodyn. 192 (1991) pág 111) ou no edema da orelha do rato induzido quimicamente (método de Young et al, Journal of Investigative Dermatology 80 (1983) págs 48-52 e 82 (1984) pág 367).

No modelo de ensaio do edema da pata da ratazana induzido por carragenina após administração oral (Mõrsdorf et al, 1971) ns substâncias de ensaio são administradas oralmente (via intragástrica) 2 h antes da administração da carragenina com auxílio de uma sonda de esófago. A medida do aumento de volume da pata é tomada 1 h mais tarde. Por meio deste processo (redução do tempo de ensaio de, habitualmente 3 h, para 1 h) é possível investigar a acção da subs tância de ensaio sobre os mediadores que se libertam rapidamen te, como o lecotrieno ou PAE (PLATELET ACTIVATING FACTOR).

Por exemplo, no edema da orelha do rato induzido por ácido araquidónieo, para uma dose de 3 mg peroral/kg de peso corporal, consegue-se uma inibição de 28 % do edema, e no caso de uma alicação tópica para uma dose de 0,25 mg/orelha de rato conseque-se uma inibição de 41 %. No caso do edema da pata da ratazana (induzido por carragenina, determinação do volume de pata após 1 h) por exemplo para uma dose perorai de 3,9 mg/kg da ratazana consegue-se uma inibição de 50 % da formação do edema. A dose mais reduzida já eficaz nos ensaios com animais acima descritos é por exemplo 1 a 2 mg/kg por via oral, ou 10 mg/kg para aplicação tópica (10 mg/ kg correspondem a cerca de 0,25 mg/cm da superfície corporal)

Como intervalo de dose genérica para a acção (ensaio com animais como anteriormente) interessam por exemplo:

0,1-9 mg/kg oralmente, especialmente 0,5-5 mg;

2,5-SO mg/kg tópica, especialmente 5-40 mg/kg.

campo de acção de inibição inflamatória da azelastina é comparável, por exemplo, com a acção da substância activa medicamentosa conhecida indometacina, mas verificam-se neste caso as seguintes diferenças: ausência de acções colaterais gastro-intestinais, tais como erosões gástricas, úlcera gástrica ou gástrite (a azelastina possui mesmo, pelo contrário, uma acção de protecção da mucosa gástrica) inibição da síntese do leucotrieno (os agentes antiinflamatórios não esteroides, como a indometacina, favorecem-na) nenhuma influência da síntese de prostanoides (os compostos antiinflamatórios não esteroides conhecidos têm neste caso uma acção inibidora) . Como indicações para esta acção inibidora de infle, mações interessam por exemplo: formas inflamatórias e degenerativas do reumatismo, reumatismo das partes moles, gastrite, úlcera gastro-intestinal.

A azelastina inibe igualmente a inflamação intestinal ulcerosa na ratazana causada por indometacina (P. Del Soldato et al, Agente and Actions, volume 16, 5, Birkhãuser Verlag, Basileia, 1985, PP 593-596). A azelastina inibe o aparecimento destas lesões gástricas num intervalo de doses de 8-80 mg/kg, em função da dose. Este modelo demonstra em particular a acção sobre colite ulcerosa. Como exemplo, no método de ensaio descrito acima, para uma administracção repetida 5 vezes de 50 mg/kg de peso corporal da ratazana por via perorai de cada vez (esquema de aplicação de acordo com Del Soldato) consegue-se uma inibição da ordem de 50 % da inflamação .

A dose mais reduzida já eficaz de azelasuina no ensaio com animais acima descrito é por exemnlo de 16 mg/kg por via oral.

Como intervalo genérico de doses para esta acção de inibição de inflamações intestinais (ensaio com animais como anteriormente) interessam por exemplo:

- 5 ,___·

a 80 mg/kg oralmente, esepcialmente 16-60 mg/kg.

Este campo de acção da azelastina é comparável à acção da suhstância activa farmacêutica conhecida su fasalazina, mas neste caso verifica-se especialmente as seguin tes diferenças: doses mais reduzidas, perfil de acção farmacológica mais amplo (inibição da síntese do leucotrieno e da for mação de radical).

Devido a esta acção interessam para a azelastina, por exemplo, as seguintes indicações:

colite ulcerosa, Morbus Crohn, doenças intestinais inflamatórias (inflammatory bowel disease).

A dose individual da azelastina para a aplicação na colite ulcerosa e doenças aparenradas (por exempl Morbus Crohn, gastrite, reumatismo das partes moles, formas inflamatótias e degenarativas do reumatismo) pode situar-se por exemplo:

a) Para formas de medicamentos orais, entre 2 e 24 mg, de preferencia 4 e 16 mg, esepcialmente 4 e 8 mg;

b) Para formas medicamentosas para aplicação local sobre a pele e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções emulsões, pomadas, clisteres, etc) entre 0,1 e 10 % em peso, de preferência 0,7 a 5 % θπι peso, especialmente a 5% em peso;

c) Em supositórios, entre 4 e 100 mg, de preferência 6 e 80 mg, especialmente 10 e 50 mg;

d) Para formas de medicamentos parentéricos, (por exemplo injecções infusões e semelhantes) entre 0,1 e 50 mg, de preferência 0,5 θ 10 mg, especialmente 1 e 5 mg.

- (as doses são referidas em cada caso à base livre) A dose individual da azelastina para a aplicaçSo no caso de úlceras gastrointestinais pode situar-se por exemplo:

a) para formas de medicamentos orais, entre 2 e 24 mg, de preferência 4 e 16 mg, especialmente 4 e 8 mg;

b) para formas de medicamentos parentéricos, entre 0,1 e 30 mg, de preferência 0,5 θ 10 mg, especialmente 1 e 5 ®g.

Por exemplo, podem recomendar-se 3 vezes por dia 1 a 2 comprimidos com um teor de 4 a 8 mg de azelastina. Para uma administração oral a dose diária mínima é por exemplo de 4 mg; a dose diária máxima para a administração oral não deve ultrapassar 24 mg.

Adicionalmente a azelastina possui uma acção citoprotectiva dependente da dose. Verificou-se em ratazanas que a azelastina, tanto depois de administração sistémica como também depois da administração oral, permitia inibir a formação de lesões na mucosa do estômago induzidas por etanol, e consequentemente está indicada por exemplo para gastrites e úlceras gastroduodenais.

A comprovação desta acção foi realizada por exemplo em ratazanas nas quais tinha sido causada uma lesãs na mucosa do estômago por meio de administração de etanol (Szelenyi und Brune, Dig. Dis. Sei., 33 (1988) págs. 865-871).

A azelastina foi administrada oralmente 1 hora antes de se dar o etanol (por via intragástrica) com auxílio de uma sonda de esófago. A azelastina inibiu a formação de lesões da mucosa do estômago num intervalo de dose de 8 a 80 mg/kg, em função da dose.

A acção de protecção da mucosa gástrica da azelastina pode ser comparada à de substâncias activas farmacêuticas conhecidas, como antiácidos contendo alumínio (Al(OH^) ou sucralfato, mas verificam-se neste caso as seguintes diferenças: doses menores, perfil farmacológico mais favorável. A azelastina inibe a síntese do leucotrieno, mas não influencia a da prostaglandina, Além disso a azelastina i-niba também a formação de radical.

- 7 As composições farmacêuticas para a aplicação no caso das indicações anteriormente dadas contêm em geral entre 2 a 16 ou 4 a 8 mg de azelastina, respectivamente .

A administração no caso de doenças infla matórias pode ser efectuada por exemplo na forma de comprimidos! cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, infusões, cremes, clisteres, geleias, geles, cremes, pós, pós finos, suspensões (aerossois) ou na forma líquida. Como formas líquidas para aplicação interessam por exemplo: soluções, suspensões e emulsões, tanto oleosas como também alcoólicas ou aquosas. As formas de aplicação preferidas são os comprimidos, que contêm entre 2 a 16 mg, ou respectivamente entre 4 e 10 mg de azelastina. Por exemplo, podem recomendar-se 5 vezes por dias 1 a 2 comprimidos com um teor de 4 a 8 mg de azelastina. Para uma administração oral a dose mínima diária é por exemplo de 4 mg; a dose diária máxima para administração oral não deve ultrapassar 24 mg.

No caso da colite ulcerosa é particularmente preferida a utilização de cápsulas ou saquetas que contêm a azelastina na forma de grânulos retardados, com um período de libertação para a substância activa de 6 a 48 horas , de preferência 12 a 24 horas.

A toxicidade aguda da azelastina no rato (expressa pelo valor LD^q mg/kg; método de acordo com Míller e Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 89 (1944) 261) situa-se por exemplo, para uma aplicação oral, entre 120 e 170 mg/kg.

- (As doses são referidas em cada caso à base livre) As composições farmacêuticas ou os medicamentos contêm como substância activa azelastina ou um seu sal fisiologicamente aceitável. A substância activa está presente eventualmente em mistura com outras substâncias eficazes farmacologicamente ou farmaceuticamente. A preparação dos medicamentos é realizada de forma conhecida, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes, assim como substâncias veiculares e diluentes também correntes.

Gomo substâncias veiculares e substâncias auxiliares desta natureza interessam por exemplo as substâncias que são recomendadas ou indicadas nas seguintes fontes de literatura, como substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e campos de aplicação afins: Ullmanns Encyklopãdie der technischen Chemie, Vol 4 (1955), págs 1 a 59; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 52 (1965), págs 918 θ seg; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Vol 2 (1961), págs 72 e seg. Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fíir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1981.

São exemplos destes gelatina, açúcar naturais, tais como sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amidos (por exemplo fécula de milhjo) ciclodextrina e derivados da ciclodextrina, polivinilpirrolidona, polivinilacetato, gelatina, goma arábica, ácido aígínico, carboximetilcelulose (Tylose), talco, licopódio, sílica (por exemplo coloidal), celulose, derivados de celulose (por exemplo ésteres celulósicos nos quais os grupos hidroxi da celulose estão convertidos em éter parcialmente com álcoois alifáticos saturados inferiores e/ou com oxiálcoois alifáticos saturados inferiores, por exemplo metiloxipropilcelulose, metilcelulose , hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose); ácidos gordos, assim como os sais de magnésio, de cálcio ou de alumínio de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono, especiaL mente os saturados (por exemplo estearatos) emulsionantes, óleos e gorduras, especialmente vegetais (por exemplo óleo de amendoim oleo de rícino, azeite, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gérmen de trigo, óleo de girassol,

óleo de fígado de bacalhau, qualquer deles também hidrogenado; mono, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados em ^C12^H24°2 até © as suas misturas, álcoois mono polifuncionais e poliglicais farmaceuticamente aceitáveis , tais como polietilenoglicois, assim como derivados dos mesmos, ésteres de ácidos gordos alifáticos saturados ou insaturados (2 a 22 átomos de carbono, especialmente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifáticos monofuncionais (1 a 20 átomos de carbono) ou com álcoois polifuncionais, tais como glicois, glicerina, dietilenoglicol, pentaeritrite, sorbite, manite, etc . que eventualmen te podem estar também transformados em éteres, ésteres do ácido cítrico com álcois primários, ácidos acético, benzoato de benzilo, dioxolano, formas de glicerina, álcool tetrahidrofu?furílico, éters poliglicólicos com álcoois com 1 a 12 átomos de carbono, dimetilacetamida, lactamida, lactatos, carbonato de etilo, silicones (especialmente polidimetílsiloxano de viscosidade média) carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de magnésio e semelhantes .

Gomo outras substâncias auxiliares interessam também substâncias que causam desintegração (os chamados desintegrantes) tais como: polivinilpirrolidona recticulada, carboximetil-amido de sódio, carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina. Podem igualmente ser utilizadas substâncias auxiliares conhecidas. Nesta categoria interessam por exemplo: polímeros e copolímeros do ácido acrílico e/ou do ácido metacrílico e/ou os seus ésteres; copolímeros de acri latos e metacrilatos com um pequeno teor de grupos amónio (por exemplo Eudragit^®^ RS) copolíieros de acrilatos e metacrilatos e metacrilato de trimetilamónio (por exemplo Eudragit^^ RL) ; polivinilacetato; gorduras, óleos, ceras, álcoois gordos; ftalato ou acetatossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose; cetatoftalato de celulose, de amidos, assim como de pol ivírii in · carboximetilcelulose; ftalato de metilcelulose, e ainda os respectivos succinato, ftalatossuccinato e hemiéster de ftalato; teína; etilcelulose e o respectivo succinato; goma-laca, glúter.;

etilcarboxietilcelulose; copolimeros acrilato de etilo-aniárido maleico; copolímero anidrido maleico-éter vinilmetílico; copolímero estireno-ácido maleico; anidrido co ácido 2-etil-hexilacrilato-maleico; copolímero ácido crotónico-vinilacetato; copolímero ácido glutâmico/glutamato; monooctanoato de carboximetil-celulose-glicerina; acetatossuccinato de celulose; poliarginina.

Como plastificantes para substâncias de revestimento interessam:

citratos e tartaratos (citrato de acetiltrietilo, de acetiltributilo, de tributilo e de trietilo); glicerina e ésteres de glicerina (diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, monoglicéridos acetilados, óleo de rícino); ftalatos (ftalato de dibutilo, de diamilo, de dietilo, de dimetilo, de dipropoilo), ftalato de D-(2-metoxi- ou etoxi-etilo) , glicolatos de etiloftalilo , butilftaliletilo e butilo; álcoois (propilenoglicol, polietilenoglicol com diversos comprimentos de cadeia), adipatos (adipato de dietilo, adipato de di-(2-metoxi- ou etoxietilo); benzofenona; sebacato de dietilo, de dibutilo, ou os respectivos succinato, tertarato; propionato de dietilenoglicol; diacetato de dietilenoglicol , os respectivos dibutirato, dipro-pionato; fosfato de tributilo, tributirina;

monooleato de polietilenoglicol-sorbitano (polisorbatos, como polisorbato 80); monooleato de sorbitano,

Para a preparação de soluções ou suspensões interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisiologicamente aceitáveis, como por· exemplo etanol, propanol, isopropanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois e os seus derivados sulfóxido de dimetilo, álcoois gordos, triglicéridos, ésteres parciais de glicerina, parafinas e semelhantes.

Para soluções ou suspensões injectáveis interessam por exemplo diluentes ou dissolventes não tóxicos que possam ser administrados por via parentérica, como por exem pio: água, 1,5-butanodiol, etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois em mistura com água, soluções de Ringer, soro fisioló gico isotónico ou também óleos endurecidos, inclusivé mono ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos como ácido oleico.

Na preparaçao das composições podem ser empregues auxiliares de dissolução conhecidos e correntes, ou emulsionantes. Como auxiliares de dissolução e emulsionan tes interessam por exemplo: polivinilpirrolidona, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, tais como rrioleato de sorbitano, fosfatídeos, tais como lecitina, acácia, tragacanto, monoolea to de sorbitano polioxietilado, e outros ésteres de ácidos gordos de sorbitano etoxilados, gorduras polioxietiladas, óleotriglicéridos polioxietilados, óleotriglicéricos linolizados, produtos de condensação de óxido de polietileno com álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos, ou também 1-metil-5-(2-hidroxietil)-imidazolidona-(2). Polioxietilado significa neste caso que as correspondentes substâncias contem cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerização em geral está compreendido entre 2 e 40, e especialmente entre 10 e 20,

Estas substâncias polioxietiladas podem ser obtidas por exemplo por reacção de compostos contendo grupos hidroxilo (por exemplo mono ou diglicéridos, ou compostos insaturados, como por exemplo os que contem radicais de ácido oleico) com ácido de etileno (por exemplo 40 mol de óxido de etileno por mol de glicérico).

Os exemplos de óleotriglicéridos são azeite óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho. Ver também Dr. Η. P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fíír Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, págs. 191-195·

Além disso podem-se adicionar ainda conservantes, estabilizadores, substâncias tampão, por exemplo hidro

X

genofosfato de cálcio, hidróxido de alumínio coloidal, correctores de paladar, edulcorantes, corantes, antioxidantes e compiexantes (por exemplo ácido etilenodiaminotetraacético) e semelhantes. Eventualmente, para estabilização da molécula da substancia activa, ajusta-se o valor do pH dentro de um intervalo de cerca de 5 a 7 co® ácidos fisiologicamente aceitáveis ou tampões. Em geral prefere-se um valor de pH o mais neutro possível ou moderadamente ácido (até pH 5).

Para a preparação de composições destinadas à aplicação dérmica interessam as substâncias já referidas anteriormente e hidrocarbonetos líquidos ou fáceis de espalhar, como por exemplo vaselina ou parafina, ou geles de hidrocarbonetos parafínicos e polietileno, gorduras e óleos vegetais ou animais, que podem também estar parcialmente hidroge nados, ou gorduras sintéticas tais como glicéridos de ácidos gordos com 8 a 18 átomos de carbono, e ainda cera de abelhas, palmitado de cetilo, cera de lã, álcoois de cera de lã; álcoois gordos tais como álcool cetilico, álcool estearílico, polietilenoglicois de peso molecular 200 a 20 000; ceras líquidas como miristato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de etilo; emulsionantes tais como os sais de sódio, de potássio ou de amónio do ácido esteárico ou de ácido palmítico assim como estearato de trietanolamina, sais alcalinos de ácido oleico, de ácido ricinoleico, sais de álcoois gordos sulfurados, como por exemplo laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, de ácidos biliares, esterois tais como colesterol, ésteres parciais de ácidos gordos com álcoois polifuncionais taig como monoestearato de etilenoglicol, monoestearato de glicerol, monoestearato de pentaeritrite, ésteres parciais de ácidos gordos com sorbitano, ésteres parciais de ácidos gordos de polioxietilenossorbitano, éteres de sorbitol de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres com álcoois gordos de polioxietileno ésteres de ácidos gordos de sacarose, ésteres de ácidos gordos de poliglicerol, e lecitina.

- 13 Como antioxidantes interessam por exemplo metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, ácido gálico, gaiatos de alquilo, butilhidroxianisol, ácidos nordihidroguaiarético, tocoferois, assim como tocoferois + sinergicos (substâncias que fixam metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico, ácido fosfórico). A adição de sinergistos reforça consideravelmente acção antioxigenante dos tocoferois. Como conservantes interessam por exemplo ácido sórbico, p-bidroxibenzoatos (por exemplo ésteres alquílicos inferiores), ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool tricloroisobutílico , fenol, cresol, cloreto de benzetónio e derivados de formalina.

A manipulação farmacêutica e galénica dos compostos de acordo com a invenção é realizada de acordo com os métodos Standard correntes. Por exemplo, misturam-se bem a ou as substâncias activas e as substâncias auxiliares ou veiculares por agitação ou homogeneização (por exemplo por meio de aparelhos misturadores comuns) trabalhando-se geralmente a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C, de preferencia 20 a 50°C, especialmente à temperatura ambiente. No restante recomenda-se a seguinte obra básica; Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Editora Thieme-Verlag, Estugarda, 1978.

A aplicação pode ser realizada sobre a pele ou as mucosas ou no interior do corpo, por exemplo por via ora. entérica, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intraveno sa, intraarterial, intracardial, intramuscular, intraperitoneal. intracutânea, subcutânea. No caso das formas de composições parentéricas trata-se especialmente de produtos esterelilizados ou esterilizáveis.

Para o tratamento da psoríase utiliza-se a azlastina localmente, por exemplo na forma de soluções, tinturas, suspensões, emulsões, pomadas, geles, cremes, pastas, lo-

ções ou xampôs. Utilizam-se de preferência composições anidras, pelo que é possível simultaneamente a utilização de ácido salicílico e/ou ureia, Estas composições, que também podem ser tor nadas elimináveis por lavagem mediante a adição de substâncias tensioactivas, são descritas por exemplo na Especificação Publicada Alemã 3 603 859· A ureia pode estar presente ou como composto de inclusão tensioactivo-ureia, ou também na forma livre. As composições que não contêm nem ureia nem ácido salicílico, podem evidentemente ser também utilizadas.

As concentrações de utilização da azelastina são neste caso, por exemplo, de 0,1 a 10% (peso/peso) de preferência 0,5 a 8 %, especialmente 1 a 5 %· As concentrações de utilização do ácido salicílico são por exemplo de 0,1 a 10 %, de preferência de 0,2 a 8 %, especialmente 0,5 a 5 %· As concentrações de utilização da ureia são por exemplo de 1 a 20 %, de preferência 3 a 18 %, especialmente 5 a 15 %·

Para a aplicação tópica, mas também para a utilização como medicamento para outros tipos de aplicação, verificou-se ser favorável por exemplo utilizar a azelastina conjuntamente com pelo menos uma alquilglicerina com 2 a 12 átomos no radical alquilo, que pode estar presente na forma de um grupo éter ligado a um dos grupos hidroxilo primários ou secundários da glicerina. Estas alquilglicerinas reforçam ou melhoram a acção da azelastina. Sao utilizadas de preferência neste caso alquilglicerinas com 5 a 9 átomos de carbono, isoladamente ou na forma de misturas.

Em conformidade, possui pois acções espeoialmente favoráveis um medicamento que contém

a) azelastina e

h) uma alquilglicerina de fórmula geral I

h₂g - ο - r-l

HG - Ο - R₂H₂G - OH, na qual um dos radicais R^ e R₂ representam um grupo alquilo com 2 a 12 átomos de carbono e o outro radical representa um átomo de hidrogénio, bem como eventualmente outros aditivos e diluentes farmacologi camente correntes.

Inheressa de preferência uma mistura de água e uma mistura de alquilglicerinas de nonil ou octilglicerina, hexil ou pentilglicerina, e propil ou etilglicerina.

Uma correspondente formulação para a aplicação tópica contém por exemplo 1 a 100 mg de azelastina por ml de alquilglicerina de fórmula I, ou de uma correspondente mistura de alquilglicerina com água.

Uma mistura desta natureza é adiante designa da também por cascata.

teor de azelastina em mg/ml de cascata é designado por um índice colocado à frente de modo que, por exemplo, uma mistura em cascata que contém 40 mg/ml de azelastina é designada por cascata 40 , uma mistura com 60 mg de azelastina por ml de cascata é designada por cascata 60.

A preparação das alquilglicerinas é conhecida, por exemplo da Especificação DE-OS 5 54-3 530.8. São preferidas por exemplo misturas alquilglicerina-água que contém por exemplo nonilglicerina, octilglicerina, hexilglicerina, pentilglicerina, propilglicerina e etilglicerina. Preferivelmente estas misturas aquosas contêm 3 dos referidos éteres de glicerina e nomeadamente um inferior (etilo ou propilo), um médio (pentilo ou hexilo) e um superior (octilo ou nonilo), sendo a quantidade em peso do éter inferior um pouco maior do que a soma das quantidades em peso dos dois outros éteres de g]i cerina. A quantidade de água é aproximadamente igual à quantidade do éter inferior de glicerina e ascende, por exemplo, a metade da quantidade total dos éteres de glicerina presentes. Os exemplos destas misturas éter de glicerina-água estão indicados a seguir;

	Água	Éter glicerina-propilico	Éter gliceri na-nexilico	Éter gliceri na- -nonílico
Partes em
peso	2	2 :	1	1
	Água	Éter gliceri na-etílico	Éter gliceri na-pentílico	Éter gli-· cerina- -octílicc
Partes em
peso	2	: 2 :	1	: 1

Para a aplicação tópica são especialmente apropriados os medicamentos com as alquilglicerinas de fórmula

I. Para ae tratarem por exemplo psoríase e doenças aparentadas com esta as respectivas regiões da pele são friccionadas diarig mente 2 a 3 vezes por exemplo em cascata 1 até cascata 100.

Não foram observadas até ao presente quaisquer acções colaterais prejudiciais.

tratamento tópico com uma mistura azelastina-cascata pode todavia ser aplicado também para o tratamento por exemplo de doenças inflamatórias internas, por fricção da

pele em grandes superfícies. Através da ressorpção pela pele conseguem-se deste modo níveis sanguíneos terapeuticamente efi cazes. Uma vantagem deste tipo de aplicação consiste no facto de as composições de cascatas serem toleradas pela pele sem quaisquer problemas.

tipo de composição da azelastina na forma de cascata (por exemplo na forma de soluções cascata 1 a cascata 100) presta-se também adequadamente para a preparação de supositórios para aplicação rectal. Também se podem tratar com êxito deste modo doenças inflamatórias internas.

Uma mistura veicular particularmente adequa da para a azelastina consiste numa mistura de cerca de 4 partes em peso de água, 4 partes em peso de poliglicerina e 2 par tes em peso de cada um dos constituintes bexilglicerina e nonilglicerina.

Para a preparação de medicamentos que contêm a azelastina na presença de um éter de glicerina de fórmula I, ou de uma mistura destes éteres de glicerina de fórmula I , a azelastina é utilizada por exemplo com 10000 a 0,05, por exemplo 1000 a 5 ou ^00 a τ, de preferência 30 a 10 partes em peso (referidas em cada caso a uma parte em peso de azelastina) de pelo menos um éter de glicerina de fórmula I ou de uma mistura destes éteres de glicerina, assim como eventualmente 10000 até 0,05» por exemplo 400 até 2, de preferência 20 até 3 partes em peso de água (iguaimente referidas a ima parte em peso de azelastina). Estas misturas com os ésteres de glicerina podem ser realizadas inicialmente na preparação dos correspondentes medicamentos, mas também podem eventualmente ser preparadas numa fase posterior da preparação.

Exemplos ^1§· Exemplo para uma formulação para o tratamento tópico da psoríase

Trata-se de uma solução de 8,8 % de cloridrato de azelastina numa mistura de dissolventes designada cascata 0 (azelastina 8 %).

Preparação da cascata 0

Num recipiente apropriado misturam-se 1000 g de água, 1000 g de éter glicerina-l-n-propílico, 500 g de éter glicerina-l-n-hexílico e 500 g de éter glicerina-l-n-nonílico.

Preparação da solução de azelastina

Num recipiente apropriado colocam-se aproximadamente 2,5 litros da cascata 0 e dissolvem-se nesta 264 g de cloridrato de azelastina nesta mistura de dissolventes. Em seguida completa-se com cascata 0 até ao volume de 3 litros.

A densidade da solução é de 1,023 g/nil a 2 22°0. Esta solução é esterilizada por filtração em condições assépticas para um recipiente previamente esterilizado, através de uma membrana filtrante com um tamanho de poros de 0,2jum, e é embalada em frascos conta-gotas esterilizados, a 10 ml. 1 ml da solução contém 80 mg de aeelastina (correspondentes a 88 mg do cloridrato de azelastina).

2°. Comprimidos de película de azelastina para aplicação oral

Preparação dos comprimidos

A partir de 440 g de cloridrato de azelasti na, 360 g de celulose microcristalina e de 200 g de talco prepara-se uma mistura prévia. Esta mistura prévia, assim como 6000 g de monohidrato de lactose, 2870 g de celulose microcristalina e 100 g de sílioa finamente dispersa são passados através de um crivo e homogeneizados num misturador apropriado . À mistura assim obtida adicionam-se 30 g de estearato de magnésio passados igualmente pelo crivo a o todo é homogenei- 19 -

zado novamente. A massa assim obtida é moldada na forma de comprimidos de 100 mg de peso, 6 mm de diâmetro e um raio de curvatura de 5,5 nim.

Preparação dos comprimidos de película

Num aparelho apropriado para o efeito os comprimidos são pulverizados continuamente com 1,2 kg de uma suspensão de película:

Para a preparação da suspensão de película dissolvem-se 60 g de polietilenoglicol 6000, 12 g de polissorbato 80 e 9,6 g àe carboximetilcelulose de sódio em 787,2 g de água. Dispersam-se nesta solução 120 g de talco, 120 g de dióxido de titânio e 1,2 g de Simethicone*, e em seguida, mediante agitação moderada, adicionam-se 90 g de um copolímero à base de metacrilato de dimetilaminoetilo e metacrilatos neutros, na forma de uma dispersão aquosa a 30 % (Eudragit^^ E 30 D). Um comprimido em película contém 4- mg de azelastina (correspondentes a 4,4 mg de cloridrato de azelastina).

*) Simethicone é uma mistura de polidimetilsiloxano (principalmente a 90-99 % em peso) e sílica (por exemplo 4—7 % em pese) Farmacopeia Americana, 21 ã edição.

3°. Comprimidos em película de azelastina a 8 mg

Preparação de comprimidos em película para o tratamento de colite ulcerosa g de cloridrato de azelastina, 701 g de lactose monohidrato e 701 g de celulose microcristalina foram crivados, misturados e foram depois humedecidos com 14-40 g de uma substância do tipo de verniz de resina acrílica, independente do pH, que forma revestimentos praticamente impermeáveis (EudragitRS 12,5).

A massa húmida foi granulada através de um crivo e foi seca.

granulado seco, 100 g de tal e 50 g de estearado de magnésio são crivados de novo e são homogeneiza- 20 -

dos num misturador apropriado. Esta massa é moldada na forma de comprimidos de 180 mg de peso, 8 mm de diâmetro e um raio de curvatura de 6 mm. Para a preparação dos comprimidos em pe iícula estes comprimidos são pulverizados, num aparelho apropriado para o efeito, com uma suspensão de película que é pre parada do seguinte modo: em 664 g de isopropanol dispersam-se, mediante agitação, 18 g de estearato de magnésio; nesta suspen são são então incorporados 18 g de 1,2-propilenoglicol e 800 g de um polímero aniónico formado por ácido metacrílico e metacrilatos, que contém um plastificante, que é resistente ao suco gástrico e só é solúvel a partir de pH 7 (Eudragit S 12,5)·

Um comprimido em película contém 8 mg de azelastina (correspondentes a 8,8ng de cloridrato de azelastina) .

42. Capsulas a 8 mg de azelastina (de preferência para o tratamento de colite ulcerosa)

100 g de cloridrato de azelastina, 200 g de ácido tartárico, 500 g de lactose e 700 g de celulose microcristalina são misturados entre si e são convertidos numa pasta com cerca de 700 g de água pura. A massa húmida é comprimida através de uma chapa perfurada com um diâmetro de orifícios de 1 mm e os fila mentos resultantes são cortados e arredondados de forma habitu, por tratamento com um disco esferonizador. Os grânuclos obtidos são secos e crivados.

ÍL

1000 g dos grânulos da fracção de crivagem 800 a 1250 paa. são pulverizados com uma suspensão que foi preparada do seguinte modo :

Em 190 g de água pura dissolvem-se 0,6 g de polissorbato 80 e emulsionam-se nesta solução 40 g de citrato de trietilo. À emulsão assim formada adicionam-se 800 g de uma dispersão aquo sa a 50 % de um eopolimero formado por acrilatos e metacrilatos com um reduzido teor de cloreto de metacrilato de crimetilamónio (=Eudragit^^ RS 30 D) e agita-se durante cerca de 10 minutos.

Em 860 g cLe água pura põe-se em suspensão 109»2 g de talco e 0,2 g de óleo antiespumante de silicone (Simethicone). Esta suspensão é incorporada mediante agitação na dispersão acima obtida.

A aplicação da suspensão de verniz assim obtida sobre os grânulos é realizada de forma convencional, por exemplo mediante a utilização de um granulador-pulverizador de camada turbulenta, a uma temperatura do ar admitido de 40 a 50°C e uma temperatura do ar de exaustão de no máximo 40°C. A secagem dos grânulos é realizada nas mesmas condições .

Pulveriza-se a suspensão de verniz acima referida numa quantidade suficiente para que o peso global dos grânulos secos seja de 1127 g.

Os grânulos envernizados são embalados em cápsulas de gelatinadura de tamanho 1 numa quantidade de 148,7 mg. Uma cápsula de gelatina dura contém 8,8 mg do cloridrato de azelastina, correspondentes a 8 mg de azelastina na composição retardada. A libertação do cloridrato de azelastina de uma forma farmacêutica é comprovada pelo processo da Farmacopeia Americana, 21 ã edição (USP XXI) com 0 aparelho para o teste e dissolução, aparelho 2. A uma velocidade de rotação das pás de 100 rotações por minuto determina-se a libertação do cloridrato de azelastina em 500 ml da solução de ensaio, a 37°C.

A solução de ensaio consiste, nas primeiras duas horas, em ácido clorídrico 0,1 molar, seguidamente os grânulos são trans feridos para uma solução de tampão de fosfato a pH 6,8 da Farmacopeia Europeia. Mede-se em cada caso a libertação do clori drato de azelastina das soluções de ensaio.

A libertação é

após	1	hora	5,5	0Λ	em H01 0,1 m
após	2	horas	8,4	%	em HG1 0 ,1 m
após	3	horas	11,2	%
após	4	horas	14,3	7o
após	5	horas	21,7	7o
após	6	horas	31,7	7o
após	7	horas	39,2	7o	em tampão de
após	8	horas	48,5	7o	fosfato a pH
após	9	horas	56,1	7o
após	10	horas	64,0	7o
após	11	horas	74,5	7o
após	12	horas	81,2	7o
R E	I V I N D	I 0 A	0 <5	E S

- lã -

Claims

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doenças do tipo psoríase, caracterizado por se incorporar como ingrediente aetivo azelastina ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em combinação com substâncias veiculares, substânciss auxiliares e/ou diluentes farmaceuticamente correntes, e se formular a mistura na forma de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias ou de doenças de tipo psoríase.

- 2ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar ainda durante a preparação, adicionalmente, uma alquilglicerina de fórmula I

H_OC - Ο - Rn

I

HC - 0 - R₂

H₂G - OH na qual um dos radicais R^ e R₂ representa um grupo alquilo co 2 12 átomos de carbono e o outro radical representa um átomo de hidrogénio, ou uma mistura destas alquilglicerinas, bem como eventualmente água, utilizando-se 10 000 até 0,05 partes em peso da alquilglicerina da fórmula I, ou da correspondente mis tura de alquilglicerina, e eventualmente 10 000 a 0,05 partes em peso de água, cada uma referida a uma parte em peso de azalastina.

_ 5ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doenças de tipo psoríase, caracterizado por se misturarem ou homogeneizarem pelo menos azelastina ou um sal farmaceuticamante aceitável da azelastina, eventualmente em combinação com uma alquilglicerina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em combinação com substâncias veiculares e/ou diluentes ou substâncias auxiliares correntes, a temperaturas compreendidas entre 0 e 120°C, de preferência entre 20 a 80°C, e eventualmen te se utilizarem as misturas assim obtidas para a preparação de composições que contêm, por unidade de dosagem, 2 a 16 mg de azelastina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da azelastina, quer'vertendo a mistura em formas de tamanho correspondente , quer moldando-a em comprimidos, quer embalando-a em cápsulas de tamanho correspondente, quer granulando-a e então moldando-a ainda em comprimidos, eventualmente com adição de outras substâncias auxiliares correntes, ou embalando-a em cápsulas.

'.λ

- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doenças de tipo psoríase, caracterizado por se misturar a azelastina ou um sal farmacêuticamente aceitável da azelastina, eventualmente em combinação com uma alquilglicerina de formula I de acordo com a reivindicação 2, com uma ou mais das seguintes substâncias: amidos, ciclodextrina, ureia, celulose, lacto, se, formalina-caseina, amidos modificados, estearato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, sílica, talco, fenoxietanol, por eventualmente se granular a mistura assim obtida com uma solução aquosa que contém como constituinte pelo menos gelatina, amidos, polivinilpirrolidona, copolímero, vinilpirrolidona -acetato de vinilo e/ou monooleato de polioxietileno-sorbitano, por eventualmente se homogeneizar o granulado com uma ou mais das substâncias auxiliares mencionadas anteriormente, e por se moldar esta mistura na forma de comprimidos ou se embalar em cápsulas, contendo as cápsulas ou comprimidos, por unidade de dosagem, em cada caso, 2 a 16 mg da substância activa azelastina, ou de um sal desta.

- 5& _

Processo para a preparação de uma comoosição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doenças do tipo psoríase, caracterizado por se pôr em suspensão e homogeneizar a azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitavel da azelastina, eventualmente em combinação com uma alquilglicerina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, com uma ou mais das seguinres substâncias auxiliares: lecitina de soja, oxynex, fenoxietanol, a temperaturas compreendidas en ure 31 θ 65 C, em gorduras solidas fundidas ou outras misturas contendo glicéridos de ácidos gordos, e por em seguida se vazar a mistura em formas ocas ou ae embalar em cápsulas, contendo cada unidade de dosagem 2 a 16 mg da substância activa azelastina ou de um sal da mesma.

- 6â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doen ças de tipos psoríase, caracterizado por se homogeneizar e/ou se emulsionar a azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceita vel da azelastina, com 0,05 até 10 000 partes em peso de uma alquilglicerina da fórmula I de acordo com a reivindicação 2 (em cada caso referidos a uma parte em peso da azelastina) a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°C, eventualmente na presença de um ou mais emulsionantes e/ou complexantes, com pelo menos uma das seguintes substâncias; água, glicerina, parafina, vaselina, álcoois alifáticos com 12 a 25 átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos alifáticos em 15 a 20 átomos de carbono, monopalmitato de sorbitano, ésteres de ácidos gor dos com polioxietileno-poliol, álcoois alifáticos de peso molecular baixo monofuncionais ou polifuncionais, glicéridos de ácidos gordos, ceras, silicones, ou polietilenoglicol.

- 7â _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o combate de doenças inflamatórias e de doenças de tipo psoríase (em solução) caracterizado por se dissolver a azelastina ou um sal farmaceuticamente aceitável da azelastina, com 0,05 até 10 000 partes em peso de uma alquilglicerina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 (em cada caso referidos a 1 parte em peso de azelastina) bem como eventualmente na presença de um complexante e/ou de nm emulsionante,· a temperaturas compreendidas entre 30 a 100°0 , em água, em álcoois fisiologicamente aceitáveis, em poliglicois, em derivados de poliglicol, em sulfóxido de dimetilo, triglicéridos, ésteres parciais de glicerina, em parafinas ou óleos, ou em misturas dos mesmos, e eventualmente por se completar a solução assim obtida com quantidade bastante dos dissolventes mencionados de modo que as soluções, suspensões ou emulsões finais contenham 0,1 a 10 % em peso da substância activa azelas tina.