ITRM960396A1 - Uso di alcanoil l-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali. - Google Patents
Uso di alcanoil l-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: “Uso di alcanoil L-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali
La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico delle alcanoil L-carnitine inferiori e dei loro sali farmacologicamente accettabili per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali, in particolare della colite ulcerosa.
La presente invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche atte alla somministrazione per via rettale, particolarmente sotto forma di schiuma o clisteri, comprendenti le predette alcanoil L-carnitine.
La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria ed ulcerativa cronica del colon di eziologia sconosciuta, caratterizzata molto frequentemente da diarrea ematica.
Essa inizia solitamente nell’area retto-sigmoidea potendo estendersi prossimalmente con eventuale interessamento dell'intero colon. Alternativamente, essa può attaccare fin dall’inizio una parte rilevante del grosso intestino.
Le complicanze della colite ulcerosa sono particolarmente gravi: è infatti accertato che il rischio di cancro del colon aumenta enormemente nei pazienti affetti da colite ulcerosa. L’incidenza del cancro del colon aumenta sia con l’interessamento dell’intero colon che con una durata della malattia superiore a 10 anni.
Sia nelle forme lievi o moderate che in quelle moderatamente gravi o decisamente gravi della malattia, i farmaci di elezione sono costituiti dai corticosteroidi: idrocortisone, betametasone e prednisone.
Nelle forme lievi o moderate si somministra mediante clistere una soluzione fisiologica contenente idrocortisone che va trattenuta nell’intestino il più a lungo possibile.
Nella forma moderatamente grave si rende necessaria una terapia corticosteroidea sistemica, generalmente 10- 15 mg p.o. di prednisone t.i.d. o q.i.d. che sono in grado di indurre una drastica remissione.
Nelle forme più gravi che richiedono l’ospedalizzazione la terapia corticosteroidea avviene per via parenterale.
Sia la somministrazione sistemica che la somministrazione topica di questi farmaci determina seri effetti collaterali, maggiormente correlati ad interferenze con l’asse ipotalamo-ipofìsi-surrene.
Gli effetti collaterali derivanti dal trattamento topico della colite ulcerosa con questi corticosteroidi tradizionali sono ad esempio: depressione transitoria o prolungata della funzionalità del corticosurrene, aumento di peso, acne e facies lunarie.
Sebbene sia noto che , particolarmente nelle forme moderatamente gravi della malattia, dopo 1-2 settimane di trattamento la dose giornaliera di corticosteroide possa venir gradualmente diminuita fino a 10-20 mg alla settimana, anche tali basse dosi di corticosteroidi continuano ad indurre nocivi effetti collaterali, la cui eliminazione o quantomeno drastica riduzione costituirebbe un obbiettivo terapeutico di primaria importanza.
Costituisce pertanto lo scopo della presente invenzione fornire composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali, particolarmente della colite ulcerosa, che a parità di risultati terapeutici conseguiti, consentono di utilizzare una minor dose giornaliera di farmaco corticosteroideo, con conseguente netta diminuzione degli effetti collaterali indotti da tale tipo di farmaco.
Costituisce un ulteriore scopo della presente invenzione fornire una composizione del tipo anzidetto che consenta di conseguire una completa remissione dei sintomi e che si presti alla somministrazione rettale, sotto forma di schiuma o clistere, consentendo di evitare anche nei casi più gravi la somministrazione del corticosteroide per via parenterale.
Tali scopi vengono conseguiti secondo la presente invenzione mediante l’uso di alcanoil L-carnitine inferiori in cui l’alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio e di loro sali farmacologicamente accettabili per produrre le sopracitate composizioni. Le alcanoil L-carnitine preferite sono la acetil, propionil, butirril, isobutirril, valeril e isovaleril L-carnitina. Particolarmente preferite sono la propionil L-carnitina e la butirril L-carnitina e i loro sali farmacologicamente accettabili.
Per sale farmacologicamente accettabile di una alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono ad esempio cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Sebbene in accordo alla presente invenzione l’alcanoil L-carnitina e la ridotta dose di corticosteroide possano venir somministrate per via orale, la forma preferita di somministrazione della alcanoil L-carnitina è per via rettale. In particolare sono preferite quelle forme di somministrazione per via rettale, quali le schiume ed i clisteri, che consentono un prolungato contatto fra l’alcanoil L-carnitina ed il tratto di intestino affetto dalla patologia infiammatoria ed ulcerativa.
La preparazione di tali schiume e clisteri e la scelta degli opportuni veicoli ed eccipienti sono ben note agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Tali composizioni somministrabili per via rettale possono eventualmente contenere ulteriori principi attivi quali antidiarroici, antibiotici, anestetici, ammorbidenti delle feci e lubrificanti.
Ad esempio, una. composizione per clistere comprende da circa 3 a circa 15, preferibilmente 6-12, grammi di alcanoil L-carnitina ed eventualmente 400-600 mg di idrocortisone o 20-50 mg di prednisone per litro di soluzione fisiologica.
Sebbene la dose giornaliera dipenda, a seconda del giudizio del medico curante, dal peso, età e condizioni generali del soggetto, è generalmente opportuno somministrare per via orale 1-4 g/giorno, preferibilmente 2-3 g/giorno di alcanoil L-carnitina o una quantità equivalente di suo sale farmacologicamente accettabile. Nella forma di somministrazione preferita per via rettale viene somministrato due volte al giorno un clistere di 500 mi di soluzione fisiologica contenente 5-10 g di alcanoil L-carnitina, ad es. 6 g di propionil L-carnitina.
Possono venir somministrate dosi maggiori a causa della sostanziale atossici tà delle alcanoil L-carnitine.
Viene di seguito riportato uno studio clinico in cui viene dimostrata l’attività dei composti secondo l’invenzione.
Tre pazienti di sesso maschile con BMI (BODY MASS INDEX) di 25 kg/m<2 >affetti da rettocolite ulcerosa diagnosticata per via endoscopica ed istologica di prelievi bioptici, con un CDAI (CROHN’S DISEASE ACTIVITY INDEX) di circa 180, (Gastroenterology 70: 439-444, 1976; Voi. 70, n°3), in trattamento con steroidi (0,20 mg/kg/die di prednisone), sono stati trattati 2 volte al giorno per 2 mesi con un clistere contenente 6 g di propionil L-carnitina disciolti in 500 mi di soluzione fisiologica.
Già dopo la prima settimana di trattamento si è notato un miglioramento del quadro clinico con riduzione del numero di evacuazioni giornaliere e della consistenza della feci, e riduzione delle perdite di sangue e di muco.
Con il prosieguo del tempo la sintomatologia soggettiva e l’obbiettività del quadro clinico ha continuato a migliorare con riduzione del CDAI a circa 120 alla fine del secondo mese.
Grazie a questo miglioramento i pazienti hanno potuto ridurre la terapia cortisonica a circa 0,8 mg/kg/die.
L’indagine endoscopica ha dimostrato un netto miglioramento delle lesioni ulcerative con aree di riepitelizzazione e mucosa non friabile al contatto con lo strumento.
L’indagine istologica ha evidenziato una netta riduzione delle flogosi.
Non si sono riscontrati effetti collaterali e la compliance dei pazienti al farmaco è stata ottima.
I risultati ottenuti mostrano come l’uso della propionil L-carnitina, alla fine del ciclo di trattamento, ha fatto ridurre in modo significativo (circa 40%) la quantità somministrata ai pazienti di farmaco steroideo, determinando una notevole riduzione dei suoi effetti collaterali.
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di alcanoil L-carnitine in cui l'alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmacologicamente accettabili, per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali, in particolare della colite ulcerosa.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui l’alcanoil L-carnitina è scelta fra acetil, propionil, butirril, isobutiril, valerli e isovaleril L-carnitina.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui la composizione farmaceutica è atta alla somministrazione orale.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui la composizione farmaceutica è atta alla somministrazione parenterale.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui la composizione farmaceutica è atta alla somministrazione per via rettale.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui la composizione somministrabile per via rettale è sotto forma di schiuma o clistere.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 6 in cui la schiuma o clistere comprendono una quantità di un farmaco corticosteroideo terapeuticamente efficace a svolgere in combinazione con la predetta alcanoil L-carnitina un'azione antiinfìammatoria.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7 in cui detto farmaco corticosteroideo è scelto fra idrocortisone, betametasone e prednisone.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 6 in cui la schiuma o il clistere comprendono ulteriormente antidiarroici, antibiotici, anestetici, ammorbidenti delle feci e lubrificanti.
- 10. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti il cui sale farmacologicamente accettabile della alcanoil L-carnitina è scelto fra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
- 11. Composizione farmaceutica per il trattamento di malattie croniche intestinali, in particolare della colite ulcerosa, atta alla somministrazione per via rettale, comprendente una alcanoil L-carnitina in cui l’alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o suoi sali farmacologicamente accettabili e almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 11 comprendente ulteriormente un farmaco corticosteroideo.
- 13. Composizione secondo la rivendicazione 12 in cui il farmaco corticosteroideo è scelto fra idrocortisone, betametasone e prednisone.
- 14. Composizione secondo le rivendicazioni 11-13, comprendente ulteriormente antidiarroici, antibiotici, anestetici, ammorbidenti delle feci e lubrificanti.
- 15. Composizione secondo le rivendicazioni 11-14 sotto forma di clistere comprendente una soluzione fisiologica e una quantità terapeuticamente efficace di detta alcanoil L-carnitina e di detto farmaco corticosteroideo disciolti nella soluzione fisiologica.
- 16. Clistere secondo la rivendicazione 14 comprendente da 3 a 15, preferibilmente 6-12 grammi di alcanoil L-carnitina o quantità equivalente di un suo sale farmacologicamente accettabile per litro di soluzione fisiologica.
- 17. Clistere secondo la rivendicazione 16 che comprende ulteriormente 400-600 mg di idrocortisone o 20-50 mg di prednisone.
- 18. Composizione secondo le rivendicazioni 11-14 sotto forma di schiuma.
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