PT91640B - Processo para a preparacao de derivados do adamantano-1 - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do adamantano-1 Download PDF

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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 640
REQUERENTE: CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLO GIQUES (CIRD), francesa, industrial,com sede em Sophia Antipolis F-06560 Valbonne,França.
EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO
ADAMANTANO-1
INVENTORES:
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
França, em 07 de Setembro de 1988, sob o n® 88 11706.
INP1. MOO. 113 R F 16732
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Série 384 - CIRD Adamantylation
-RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ADAMANTANO-1
A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de adamantano-1, caracterizado por se fazer reagir um aciloxi-1 adamantano cujo radical acilo contém 1 a 4 átctnos de carbono sobre um icomposto receptor num solvente tipo hidrocarboneto alifático linear ou cicloalifático em presença de ácido sulfúrico concentrado â temperatura ambiente.
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CDE 59722 DC/AMB
Série 384 -CIRD Adamantylation C
Descrição do objecto do invento que
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES (CIRD), francesa, industrial, com sede em Sophia Antipolis F-O656O Valbonne, França, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA
A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ADAMANTANO-l.
O presente invento tem por objecto um novo processo de preparação de derivados do adamantano-1.
O radical adamantilo—1 esta presente num certo número de compostos activos com acção terapêutica, em particular como substituinte de compostos aromáticos.
Os métodos de síntese conhecidos que permitem chegar a esses compostos fazem intervir como produto de partida um halogéneo adamantano e mais particularmente o cl^ ro-1 adamantano ou o bromo-1 adamantano.
Estes processos apresentam o maior inconveni ente de uma libertação de ácido clorídrico ou bromídrico em quantidades importantes. É sempre possível suprimir essas libertações por meio da adição do meio reaccional de sódio metálico ou de uma base forte aminada mas, nesse caso, constata-se então a formação de produtos secundários.
Foi igualmente proposta a utilização do tri_ fluoracetato de adamantanol-1 em excesso, sem catalisador e sem solvente, mas este método de síntese nem sempre é reprodutível e não permite uma generalização para diferentes ti1
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Série 384 -CIRD Adamantylation pos de compostos aromáticos.
Por outro lado, tal como no processo que faz intervir halogenetos de adamantano, formam-se produtos secundários nomeadamente do tipo adamantano-1,3 dissubstituído.
A presença destes produtos secundários torna estes métodos de síntese particularmente difíceis de executar no plano industrial.
Com efeito, não se pode encarar a sua elinH nação por cromatografia e deve proceder-se a purificações por recristalização, o que influi de forma considerável sobre os custos de produção.
Por outro- lado, essas recristalizações nem sempre permitem eliminar a totalidade dos produtos secundários .
presente invento propõe um novo processo de preparação de derivados de adamantano-1, em particular um processo de adamantilação de compostos aromáticos no qual a reacção é realizada à temperatura ambiente sem libertação de gases perigosos. Por outro lado este novo processo reduz os tempos de reacção e apresenta a vantagem capital de diminuir ao máximo a formação de produtos secundários, talvez mesmo eliminá—los totalmente.
Este novo processo de acordo com o invento permite obter os derivados do adamantano-1 sob uma forma mui to pura com excelente rendimento, na medida em que o seu iso lamento no plano industrial pode ser realizado por adição de um solvente orgânico hidroxilado, seguida por uma filtração e eventualmente uma lavagem aquosa.
Se bem que o processo de acordo com o invento seja particularmente recomendado para a adamantilação de compostos aromáticos, pode igualmente ser executado para a preparação de outros compostos da série do adamantano—1.
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-6SET. Í9S.9 x
O presente invento tem por objecto um processo de preparação de derivados do adamantano-1, consistindo esse processo em fazer reagir um aciloxi-1 adamantano cujo radical acilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, sobre um composto receptor, sendo a reacção conduzida em solução num solvente do tipo hidrocarboneto alifático linear ou cicloali fático, em presença de ácido sulfúrico concentrado à tempera tura ambiente.
De acordo com o invento o aciloxi-1 adamantano e, de preferência, o formiloxi-1 adamantano, o acetoxi-1 adamantano ou o propioniloxi-1 adamantano.
solvente alifático linear é de preferência o hexano, o heptano ou o octano e o solvente cicloalifático é, de preferência o ciclopentano, o ciclo-hexano ou o ciclo-octano.
A proporção de solvente necessária para a execução do processo de acordo com o invento está geralmente compreendida entre 5 θ 100 vezes a quantidade de aciloxi—1 adamantano posta a reagir e a proporção de ácido sulfúrico concentrado está geralmente compreendida entre 0,1:1 e 0,5íl relativamente ao aciloxi-1 adamantano.
Conforme uma forma de realização preferida do invento, o aciloxi-1 adamantano é preparado in situ por esterificação do hidroxi-1 adamantano ou adamantanol-1 com um anidrido de ácido utilizando-se como catalisador o ácido sulfúrico concentrado.
ácido carboxílico libertado durante a reacção de esterificação não tem qualquer influência desfavorável sobre a condução do processo de acordo com o invento, processo de acordo com o invento destina-se mais particularmente a adarnantilação de compostos aromáticos e nesse caso o composto receptor pode ser por exemplo anisol, fenol, tolueno, naftaleno, tiofeno ou furano e seus
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Série 384 -CIRD Adamantylation ·' ,7 ;-í derivados substituídos.
De acordo com uma forma de realização prefe rida, o composto aromático receptor é:
o bromo-4 anisol o bromo—4 fenol o ácido metoxi-4 benzóico, o metoxi-4 benzoato de metilo, o flúor-2 metoxi-4 benzoato de metilo o flúor-2 hidroxi-4 benzoato de alilo o (hidroxi-4 fenil)-6 naftoato-2 de metilo, o (metoxi-4 fenil)-6 naftoato-2 de metilo, o hidroxi-6 bromo-2 naftaleno, o bromo-2 metoxi-6 naftaleno.
composto receptor pode igualmente ser um tiol e o processo de acordo com o invento conduz então à for mação de um tio-eter de adamantilo. Entre os tiois pode mencionar-se nomeadamente o metoxi-4 benzeno-tiol.
composto receptor pode igualmente ser um nitrilo tal como por exemplo o acetonitrilo.
Neste caso o processo de acordo com o inven to conduz à formação de um amido que pode seguidamente ser transformado de acordo com as condições convencionais, em ami. no—1 adamantano (Ou 1-adamantanamina).
Vão apresentar—se seguidamente a título de ilustração e sem qualquer carácter limitativo , diversos exemplos de execução do processo de acordo com o presente in vento.
Exemplo 1
Preparação do (adamantil-1)-2 bromo-4 metoxi-1 benzeno (a) A partir do acetoxi-1 adamantano
Num balão de 100 ml com três gargalos colo4
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Série 584 -CIRD Adamantylation cado sob azoto, vertem-se 5 g de acetoxi-1 adamantano, 10 inl de n—heptano e apos dissolução completa, introduzem-se', gota a gota, 1,26 g de ácido sulfúrico concentrado. A 20° C despe jam-se 4,82 g de bromo-4 anisol e deixa-se agitar durante 24 horas. Junta-se 6θ ml de etanol desnaturado e agita-se du rante 2 horas. Filtra-se o sólido sobre vidro em esquirolas e seca-se na estufa sob vácuo a 20° C durante 24 horas. Recolhe—se 5,67 g de produto bruto esperado (F: l44—145° C).
(b) A partir do adamantano1-1
Num balão de 10 litros munido de agitação mecânica e com um refrigerante, sob azoto, colocam-se 750 g de adamantanol-1 e 2,4 1 de n-heptano. Sob boa agitação junta—se lentamente 18,3 g de ácido sulfúrico concentrado e seguidamente 573,5 g de anidrido acético. Durante a adição a temperatura passa de 21° C para cerca de 37° C. Deixa-se agitar durante 15 horas a cerca de 21° C depois introduzem-se 24l, 5 g de ácido sulfúrico concentrado. A temperatura passa de 21° C para 28° C. Quando a temperatura volta a 21° C introduzem-se 921 g de bromo—4 anisol e deixa-se sob agitação durante 24 horas. Juntam—se 3 litros de etanol desnaturado e agita—se durante 1 hora. Recupera—se o produto sólido por filtração e lava-se no filtro com um litro de etanol absoluto. Depois da secagem na estufa sob vácuo a 25o C durante 24 horas, obtém-se 1,015 kg do produto bruto procurado (F: 142-145° C).
EXEMPLO 2
Preparação do (adamantil-1)-2 bromo-4 fenol
Num balão de 100 ml com três gargalos, sob azoto, coloca-se 1 kg de acetoxi-1 adamantano e 10 ml de n-heptano. Após dissolução completa introduz-se gota a gota, 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado e agora à temperatura de 20° C, depois verte-se lentamente 0,886 g de bromo-4 fe5
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Ϊ nol. Depois de se deixar durante 24 horas sob boa agitação, junta—se seguidamente o solvente a seco, sob pressão reduzida e obtém-se um produto bruto esbranquiçado. Retoma-se esse produto em água a cerca de 60° C, lava-se até um pH 6 e seca-se na estufa, sob vácuo, durante 24 horas a 25° C. Recolhe-se 1,24 g do produto bruto desejado (F: l4O-l4l° c).
EXEMPLO 3
Preparação do ácido (adamantil—l)—3 metoxi—4 benzóico
Num balão de 100 ml com três gargalos sob azoto, coloca—se 1 g de acetoxi-1 adamantano e 50 ml de n-heptano. Após dissolução, introduz-se gota a gota, 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado, gota a gota, a uma temperatura de 22° C e despeja-se lentamente Ο,7θ3 S de ácido metoxi-4 benzóico. Depois de se ter deixado durante 48 horas sob boa agitação, juntam-se 50 ml de etanol desnaturado e filtra—se o sólido insolúvel. Por concentração do filtrado a três quartos, precipita—se um sólido branco que se filtra através de esquirolas de vidro. Seca-se na estufa, sob vácuo durante 24 horas a 30° C e recolhem-se 0,680 g do produto bruto esperado (F: 245-246° C).
EXEMPLO 4
Preparação do (adamantil-1)-3 metoxi-4 benzoato de metilo
Num balão de 100 ml com três gargalos sob azoto, colocam-se 2 g de acetoxi-1 adamantano e 20 ml de n-heptano. Após diluição completa introduz-se gota a gota,
0,5 g de ácido sulfúrico concentrado. A uma temperatura de cerca de 20° C juntam-se lentamente 1,71 g de metoxi-4 benzoato de metilo e deixa-se agitar durante 48 horas. Filtra-se o sólido obtido sobre esquirolas de vidro e lava-se com água até à neutralidade. Depois de secagem na estufa sob vácuo durante 24 horas a 25° C, recupera-se 2 g do produto bru
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EXEMPLO 5
Preparação do (adamantil-l)-5 fluoro-2 metoxi-4 benzoato de metilo
Num balão de 100 ml , sob azoto, despe ja-se 2,48 g de adamantanol-1 e 10 ml de n-heptano. Juntam -se 0,034 ml de ácido sulfúrico concentrado e 1,76 ml de ani drido acético, gota a gota. Deixa—se agitar durante 1 hora, juntam-se 0,87 ml de ácido sulfúrico concentrado e depois uma suspensão de 2 g de fluoro—2 metoxi-4 benzoato de metilo em 10 ml de ciclo-hexano. Após-16 horas de reacção à tempera tura ambiente, para-se a agitação e retira-se a fase superior. Evaporam-se os solventes heptano e ciclo-hexano e depois extrai-se o produto com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água bicarbonatada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada num filtro Buchner. Depois da evaporação do solvente sob pressão reduzida, a 40° C, o produto é dissolvido numa mistura diclorometano/hexano (50/50) para ser seguidamente purificada por filtração sobre pré-camada de si. lício. Após a passagem de 1 litro de eluente diclorometano/ /hexano (50/50), evaporam-se os solventes, sob pressão a 30° C, depois seca-se o produto branco obtido na estufa ventilada a 50° 0 durante 24 horas. Obtém-se 3 g do produto procurado puro (F : 82-88° C).
EXEMPLO $
Preparação do (adamantil-1)-3 fluoro-2 hidroxi-4 benzoato de alilo
Num balão de 25O ml com três gargalos, despeja-se 3,04 g do adamantanol-1, 10 ml de n-heptano e 63 ul de ácido sulfúrico concentrado. Juntam-se gota a gota 2,l6 ml dé anidrido acético e deixa—se agitar durante 3 horas à temperatura ambiente. Juntam-se gota a gota 5^0 /ul de ácido
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Série 384 -CIRDMamantylation sulfúrico concentrado e despejam-se por porções 3»92 g de fluoro-2 hidroxi—4 banzoato de alilo. Depois da adição juntam-se 25 ml de diclorometano e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Evapora-se a seco, retoma-se o sóljí do com água, neutralizada a pH 7 com bicarbonato de sódio e extrai—se com eter etílico. Lava-se a fase orgânica com água e depois com água saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora—se o filtrado. Obtém-se assim 7 g de produto bruto que se submete a cromato grafia em coluna de sílica eluída com o diclorometano. Após trituração em hexano, filtração e secagem em estufa ventilada a 50° C, obtém-se 3,86 g do produto esperado (F : 219 - 222° C).
EXEMPLO ~7
Preparação do J_ (adamantil-1)-3 hidroxi-4 fenil.7-6 naftoato-2 de metilo.
Num balão de 100 ml com três gargalos, sob azoto, coloca-se 1 g de acetoxi-1 adamantano e 50 ml de ciclo—hexano. Depois de dissolução completa introduzem-se, gota a gota, 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado e despeja-se lentamente 1 g de (metoxi-4 fenil)-6 naftoato-2 de metilo. Depois de se deixar durante 48 horas sob boa agitação, juntam—se então 20 ml de etanol desnaturado e agita-se duran te 2 horas. Filtra-se o sólido obtido sobre vidro em esquiro las e lava-se abundantemente em água até à neutralidade. Depois de secagem a 30° θ durante 24 horas na estufa e sob vácuo obtém—se 1 g do produto bruto esperado (F: 221—227° C).
EXEMPLO 9
Preparação do (adamantil-1)-7 hidroxi-6 bromo-2 naftaleno
Num balão de 100 ml, sob azoto, colocam—se 2 g de acetoxi-1 adamantano e 20 ml de n-heptano e introduz-se, gota a gota, 0,5 g de ácido sulfúrico concentrado. A
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Série 384 -GIRD '‘Adamantylation’' uma temperatura de cerca de 22° C juntam-se lentamente 2,3 g de hidroxi-6 bromo-2 naftaleno e deixa-se sob boa agitação. Elimina-se o solvente por filtração e retoma-se o resíduo em suspensão na água. Filtra-se, depois lava-se o resíduo até à neutralidade. Lava—se de novo o sólido avermelhado obtido ccrr hexano até à obtenção de um filtrado incolor. Após secagem na estufa sob vácuo durante 24 horas a 30° C, obtém-se um produto bruto que se submete a cromatografia em coluna de s_£ lica utilizando—se como eluente uma mistura de 1:9 de acetato de etilo e hexano. Obtém—se, depois da evaporação dos sol^ ventes, 1,3 g do produto bruto procurado (F: 218-224° C).
EXEMPLO 10
Preparação do (adamantil-1)-7 metoxi-6 bromo-2 naftaleno
Num balão de 100 ml, sob azoto, coloca-se 1 g de acetoxi-1 adamantano e 30 ml de n-heptano e introduzem-se 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado. A cerca de 20° C verte-se lentamente 1,22 g de bromo-2 metoxi-6 naftaleno e deixa-se sob boa agitação durante 48 horas. Introduzem—se 20 ml de etanol desnaturado e filtra-se o precipitado sobre vidro em esquirolas. Depois de secagem do produto bruto na estufa sob vácuo a 30° C durante 24 horas, purifica-se por cro matografia em coluna de sílica para se obter 0,4 g do produto bruto procurado (F : 164-168° C).
EXEMPLO 11
Preparação do (adamantil-1)—2 hidroxi—1 naftaleno
Num balão de 100 ml com três gargalos, sob azoto, colocam-se 2,7 g de acetoxi—1 adamantano e 5 ml de ci clo-hexano. Depois de dissolução completa introduzem-se l,4g de ácido sulfúrico concentrado. Junta—se de uma só vez, uma suspensão de 2 g de naftol-1 em 15 ml de ciclo-hexano e deixa—se agitar durante 45 minutos. Juntam—se 20 ml de etanol e filtra—se. Lava—se o resíduo com etanol e água, depois seca9
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-se sobre o filtro. Após recristalização em ciclo-hexano, ob tém-se 0,8 g do produto procurado (F : 209,2 - 209,6° C).
EXEMPLO 12
Preparação do (adamantil-1) sulfureto de metoxi-4 fenilo
Num balão de 100 ml com três gargalos, sob azoto, coloca-se 1 g de acetoxi—1 adamantano e 20 ml de n-heptano. Após dissolução completa, introduzem-se, gota a gc> ta, 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado. A cerca de 22° C adiciona—se, com a ajuda de uma seringa 0,63 ml de metoxi-4 benzenotiol e deixa—se sob boa agitação durante 24 horas. In troduzem—se então 20 ml de etanol desnaturado, concentrado sob pressão reduzida a 40° C para se obter um produto bruto que se retoma com água. Extrai—se então o produto com diclorometano e lava-se a fase orgânica com água até à neutralida de. Depois da evaporação da fase orgânica, submete—se a cromatografia o resíduo em coluna de sílica utilizando-se como eluente uma mistura a 4:1 de diclorometano e hexano. Depois da evaporação dos solventes obtém-se assim 1 g do produto bruto procurado (F : 70-72° C).
EXEMPLO 13
Preparação do (adamantil-1)-2 hidroxi-1 naftaleno
Num balão de 50 ml, sob azoto, despeja-se 1 g de acetoxi—1 adamantano e 10 ml de n—heptano. Apos disso lução completa, introduzem—se gota a gota 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado. A uma temperatura de cerca de 20° C, adicionam-se gota a gota 0,27 ml de acetonitrilo e deixa-se sob agitação durante 24 horas. Após filtração sobre esquiro— las de vidro, recupera-se um sólido branco que é seguidamente posto em suspensão em 20 ml de água desmineralizada. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, o produto é filtrado e seco em estufa ventilada a 60° C durante 24 horas. Recuperam-se 450 mg do produto esperado. (F : 148-150° C).
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O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em França em 7 de Setembro de 1988 sob o n°. 88 11706.

Claims (10)

  1. -REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de derivados do adamantano-1, caracterizado por se fazer reagir aciloxi-1 adamantano cujo radical acilo contém 1 a 4 átcmos de carbono, sobre um ccmposto receptor, num solvente tipo hidrocarboneto alifático linear ou cicloalifático, em presença de ácido sulfúrico concentrado, à temperatura ambiente .
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aciloxi-1 adamantano ser o formiloxi-1 adamantano, o acetoxi-1 adamantano ou o propioniloxi-1 adamantano.
  3. 3ã . - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por o solvente alifático linear ser hexano, heptano ou octano, de preferência o heptano.
  4. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o solvente cicloalifático ser ciclopenteno, ciclo-hexano ou ciclo-octano.
  5. 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o solvente ser utilizado numa proporção compreendida entre 5 e 100 vezes a quantidade de aciloxi-1 adamantano.
  6. 6â. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado por o ácido sulfúrico concentrado ser utilizado numa proporção compreendida entre 0,1 £1 e 0,5:1 da quantidade de aciloxi-1 adamantano.
  7. 7â. - Processo de acordo com qualquer uma
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    TO DCT BR 79637
    CDE 59722 DC/AMB
    Série 384_-CIRD Adamantylation das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto receptor ser um composto aromático, tomado do grupo constituído pelo anisol, o fenol, o tolueno, o naftaleno, o tiofeno e o furano e seus derivados substituídos.
  8. 8- - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto receptor aromático ser:
    o bromo-4 anisol o bromo-4 fenol, o ácido metoxi-4 benzóico, o metoxi-4 benzoato de metilo o fluoro-2 metoxi-4 benzoato de metilo o fluoro-2 hidroxi-4 benzoato de alilo o (hidroxi-4 fenil)-6 naftoato-2 de metilo, o (metoxi-4 fenil)-6 naftoato-2 de metilo, o hidroxi-6 bromo-2 naftaleno, o bromo-2 metoxi-6 naftaleno.
  9. 9- - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto receptor ser o metoxi-4 benzenotiol.
  10. 10- - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto receptor ser o acetonitrilo.
    Lisboa, '6 5Πί;·£'9
    Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES (CIRD)
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