PT91572B

PT91572B - Processo para a preparacao de medicamentos aplicaveis por via transdermica com um teor em glicosideos farmaceuticamente aceitaveis

Info

Publication number: PT91572B
Application number: PT91572A
Authority: PT
Inventors: Karl Heinrich Pegel; Hans Walker
Original assignee: Hoyer Gmbh & Co Kg
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1995-05-31
Also published as: FI893776A0; DK430889A; EP0356754B1; AU4101689A; DK430889D0; GR1000353B; EP0356754A1; FI893776A; DE3829640C1; GR890100519A; AU619586B2; ATE72982T1; JPH02180831A; PT91572A; NO893503L; NO893503D0

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

572

REQUERENTE:

EPÍGRAFE:

ROECAR HOLDINGS (NETHERLANDS ANTILLES),N.V., holandesa, industrial.com sede em Kerstraat 10a Willemstad Curacao, Antilhas Holandesas.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE MEDICAMENTOS APLICÁVEIS POR VIA TRANSDÉRMICA COM UM TEOR EM GLOCOSIDEOS FARMACEUTICAMENTE ACEI TAVEIS

INVENTORES: Hans Walker e Karl Heinrich Pegel.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 01 de Setembro de 1988 sob o n8. P 38 29 640.3.

INPI. MOQ 113 RF 18732

Zj.

ROECAR HOLDINGS (NETHERLANDS ANTILLES) N.V.

PROCESSO PARA A PREPARAçSO DE MEDICAMENTOS APLICÁV r ã ,jr τ c

POR VIA

TRANSDÉRMICA COM UM TEOR EM GLICOSíDEOS FARMACEUTICAMENTE

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento diz respeito a um processo pera a preparação de novas composições farmacêuticas aplicáveis por via transdérmica com um determinado teor em qlicosídeos. como substancia activa, caracterizado por se aplicarem esteróis etoxilados e/ou álcoois C12-C30, em fase lipofílica, como solventes.

Existe um grande número de medicamentes importantes que se apresentam sob a ferina de glucosídeos e qus, em regra, apenas são eficazes sob essa forma, enquanto as suas agliconas têm efeitos mais reduzidos ou de outro tipo. Entre os múltiplos glucosídeos empregados eficazmente em medicina, contam—se aqueles que pertencem, por exemplo, às espécies Adónis, Digitalis, Nymphea, Nerium, Strophantu.s, Convallaria ou Urginea. É desde há muito conhecido que essas substancias activas glicosídicas revelam, com frequência, uma melhor ou pelo menos; mais equilibraf da eficácia quando não são administradas como substâncias puras, mas sim sob a forma de extractos vegetais ou animais. Daí se concluiu qus provavelmente as substâncias que as acompanhavam, constituídas por materiais naturais, eram eficazes como veículos, sendo porém muito difícil, du em casos individuais até agora impossível, determinar exactamente quais eram, neste caso, as substâncias que podiam ser consideradas veículos. No caso de glicosídeos isolados ou preparados sinteticamente provou-se, no entanto, ser frequente uma menor capacidade ds reabsorção quando comparada com a dos extractos vegetais, de modo que uma parte dessas glucosídeos- não pode ou só reduzidamente pode ser aplicada terapeuticamente. Sabe—se, por exemplo, que a aplicação perorai de Digitoxina é reabsorvida a 1007, de Lanatosídso A a 707., de ( Lanatosídeo C apenas a 407, de g-Etrofantina a 27 e quanto à

Gitoxina não há qualquer reabsorção. Por esse motivD, em certos casos até já se experimentou evitar que a Resorptina passasse pelo tracto i η1

tinal ,,	faz	endo as substâncias	activas	tr cs K-
e. No	caso	em que as substâncias	activas	SãO
tsorção	é	em regra deficiente.	enquanto	em
ela é,	com	frequência, bastante boa.

Constatou-se agora, surpreendentemente, que a capacidade de reabsorção das substâncias glicosídicas é de facto aumentada se administradas por via transdérmica, quando as substâncias

ãutiviiijj jUiιtamente ‘_οΓΓι sdutcs cl·.- —f/íxdtj de etileno, pudem ssr administradas com cerca de· 20 a 30 unidades de óxido de etileno em esteróis ou álcoois com cerca, de 12 a. 3® átomos de carbono.

Não é previsível que seja, possível dissolver os qlico— sídeos não solúveis na. .água, mas que, em regra, também são dificilmente solúveis em solventes lipofílicos, com o auxilio de agentes de dissolução, numa fase oleosa, e a partir daqui, e mesmo que esta se apresente sob a forma de uma emulsão, levá-los a. serem reabsorvidos transdermicamente, nomeadamente num grau de reabsorção consideravelmente superior ao daquele que jamais foi passível atingir, até agora, por via oral ou transcutãnea.

De acordo com o invento, as substâncias activas são misturadas com esteróis etoxilados e com álcoois etoxilados com cerca, de 12—30 átomos de carbono e dissolvidas em álcoois polivalentes, tais como α 1,2-propanodio1 ou a glicerina, sob aquecimento suave. Como agentes de dissolução e veículos na subsequente reabsorção transdérmica podem ser utilizados todos os esteróis etoxilados, nomeadamente sob a forma de mistura ou como mono—composto. Entre os esteróis adequados contam-se, por exemplo, os sitoesteróis, o colesterol, o estigmaesterol e as misturas de diversos esteróis presentes na natureza, tais como podem ser, por exemplo, encontradas em produtos não saponificáveis de óleos gordos. Como álcoois com cerca de 12-3® átomos de carbono podem uti 1izar-se, em particular, álcoois gordos, mas também álcoois alicíclicos ou aromáticos, ramificados, ocorrendo naturalmente, como por exemplo, derivados de esqualenos ou fitol. Uma parte destes compostos, que se podem obter facilmente por decomposição dos álcoois livres com óxido de etileno, pertence já aos produtos comercializados sob a designação de Senerol E pela firma Henkel KGaA. Trata-se geralmente de misturas de sitoesteróis com um grau de etoxilação de 2® a 3®.

Utiliza-se sobretudo um sitoesterol etoxilado com um comprimento de cadeia ds 25 unidades de EO (óxido de etileno).

Pí~í soluções de glicosídeos utilizados como substancias activas em agentes de dissolução e -álcoois polivalentes dissolvem-se, por sua vez, 1impidaments em óleos ou gorduras fundidas. Trata-se aqui, sobretudo, das bases de pomadas usuais, tais como, por exemplo, os trig1icéridos de cadeia média, o monoestearato de giicerol, a cera de lã, a banha de porco, etc. Verificou-se de forna totalmente surpreendente que, após a introdução das substâncias activas nas bases gordurosas era possível continuar a processá-las de forma a obter-se pomadas emulsionadas, uma vez que a mistura se deixava emulsionar sem dificuldade com cerca da mesma quantidade de água. Independentemente do facto das substâncias activas estarem incluídas numa base gordurosa isenta de águ.a ou com um teor de água, as experiências comi uma substância activa 14 marcada com C demonstraram que a penetração na pele e a permearão se processam numa ordem de grandeza cinco vezes maior. De facto, as substâncias activas não só penetram na pele, como até a permeiam, de modo qu.e, em aplicações em áreas mais vastas, se atingem níveis de plasma de valores impossíveis de atingir por via intestinal.

A composição média para aplicação transdérmica é de cerca de 0,01-0,17 de substância activa, 17. de adutos de EO e 107 de álcool polivalente. Após; a dissolução da substância activa na mistura constituída por adutos e por álcool polivalente, a solução clara obtida é misturada ou com uma quantidade equivalente de base de pomada isenta de água, ou com cerca de metade da quantidade de bas-e de pomada, de maneira conhecida, com adição da quantidade usual de emulsionantes não ionoqénios e de água, sendo emulsionada mediante agitação, e da forma usual, com a quantidade restan te.

cr invento é explicado em pormenor através dos

A Ε’/ll p J. 0 5 que se seguem

Exemplo 1

Dissolvem-se mediante aquecimento 10Ô mg de acetildigoxina em 10,0 q de sojaesterina etoxilada (25 unidades de EO) e em 100,0 g de 1,2-prcpanodiol. A solução é aquecida até cerca de 70*C e depois dissolvida numa massa fundida de 10)0,0 g de palmitato de cetilo, 350 g de heptamoato de estearilo, 100,0 g de monoestearato de sorbitano e 60,0 q de monoestearato de sorbite.no-F'E, também aquecida até 70^,:'C. A mistura é completada, mediante a adição de água destilada com a mesma temperatura, até atingir um peso dê 1000,0 g e, finalmente, a emulsão é agitada até ficar fria.

Exemplo 2

Numa massa. fundida e mantida a 300,0 g de óleo de coco, 50,0 g de triglio 120 g de monoestearato de glicerina e 60,0 ti 1-esteariio etoxilado (25 unidades de agitação uma mistura constituída por 10

70°C constituída por érido de cadeia média, q de álcool de palmi— EO), introduz-se com ,0 q de sojaesterina etoxilada (25 unidades de EO), 100,0 g de 1,2-propanodiol e 20 mg de K-estrofantina. e esta mistura é seguidamente completada com água mantida a 70 °C até atingir 100)0,0 g „ A emulsão é depois agitada lentamente até ficar fria.

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Medições da penetração ou permeação

Nas experiências foram utilizados coelhos machos, com cerca de 1© semanas e um peso corporal de cerca de 2 kg. Sobre uma superfície rapada nas costas de um coelho, com 1© x 5 cm, aplicaram-se 1,© g da creme com uma radioactividade de Σ'© μι Ci do 14 glucosídeo respectivamente marcado com ( C-4). A superfície f foi coberta com uma. película de alumínio e fixada com um adesivo resistente à água. Passadas 24 horas os coelhos foram adormecidos e a zona, de aplicação foi lavada várias vezes com tampões embebidos em etanol. A radioactividade do material de gue era constituído o pertso oclusivo e dos tampSes foi medida após extracção com metanol. A pele da zona de aplicação foi tratada durante 24 horas com uma solução 2m de soda cáustica/metanol/triton X 4©5 (6:3:1 v/v) à temperatura de 55*C e lavada seguidamente com etanol A temperatura de 4©'-C. A radioac tividade medida com um contador de cintilações de líquido (Philips PW 47©©) constitui uma medida da penetração percentual da quantidade de substância aplicada. A permeação verificada durante 24 horas foi calculada do seguinte modo : 1©©‘/. - (actividade do líquido de f lavagem + actividade da quantidade penetrada) = % da permeação.

No caso da Digitoxina obtiveram-se neste teste valores de penetração de 2,1’C da dose aplicada e valores de permeação de 1©,27. da dose aplicada.

Exemplo 4

De forma análoga ã. do Exemplo 3 ou permeação da '‘H - ouabaína.

foi medida a penetração

para a penetração de 1,1% da dose aplicada e de 55,47. para a permeação. Tendo em conta o facto de que as estrofantinas perorais apenas sao reabsorvidas numa quantidade muito reduzida, surpreende a elevada absorção percutSnea, a qual fornece possibilidades completamente novas no que respeita à sua aplicação terapêutica.

Claims

Reivind ic-sçSes lã - Processo para a preparação de composições farmacêuticas aplicáveis por via transdérmica com um teor em qlicosídeos como substancia activa, caracterizado por se aplicarem esteróis etoxilados e/ou álcoois com 12 -30 átomos de carbono, em fase lipofílica, como solventes, estando a percentagem em peso de substancia activa compreendida entre 0,01 e 1/..

22 - Processo para a preparação de uma composição de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se adicionarem esteróis e/ou álcoois C12-C30 com cerca de 20-30 unidades de ED (óxido de etileno).

32 - Processo para a preparação de uina composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se adicionar sitoesterol com cerca de 25 unidades de ED.

42 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com as Reivindicações 1-3, caracterizado por a fase lipofílica se apresentar como emulsão óleo/água.

52 — Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as Reivindicações 1—4, caracterizado por a substância glicosídica ser constituída por glicosídeos actuando sobre o coração.