PT86998B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo como ingrediente activo o acido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano (3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilico - Google Patents
Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo como ingrediente activo o acido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano (3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilico Download PDFInfo
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se ao processo para a pre paração de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo o ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano-(3,2-g)quinolina-2,8~dicarboxílico e a métodos de tratamento que as utilizem.
A Patente do Reino Unido Número 2022078 descreve diversas pirano-quinolinas prescritas para utilização no tratamento de, inter alia, obstrução regressível das vias respiratórias. A descrição destes compostos indica que são administráveis pelo esófago ou por inalação. A Patente do Reino Unido 2157291 descre ve uma formulação para aerosossol pressurizado, de uma dessas pi rano-quinolinas, conhecida como nedocromil sódio, a qual é constituída pelo sal de di-sódio do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6). ; -dioxo-10-propil-4H-pirano(3,3-g)quinolina-2,8-dicarboxílico,
— também indicada para o tratamento da obstrução regressível das vias respiratórias.
geral, os compostos de pirano-quinolina descritos nas referências anteriores são constituídos por moléculas hidrofílicas altamente polares. Deste modo não é de se esperar que sejam absorvidos através da pele com uma intensidade suficiente para proporcionar níveis terapêuticos dos compostos nos tecidos sub-epiteliais.
Contudo, descobriu-se surpreendentemente, que as composições que contêm como ingrediente activo o ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, são eficazes para o tratamento de diversas doenças dermato lógicas, quando aplicadas topicamente sobre a pele.
De acordo com a presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que incorpora como ingrediente activo o ácido 9-etil-6,9-di~hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano (3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em mistura com um adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adequada para administração tópica sobre a pele num paciente, mas não adequad? para administração oral ou sobre os olhos do paciente.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis do ingrediente activo englobam os sais de ião metálico farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de metal alcalino, por exemplo, os sais de di-sódio e de di-potássio, e os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo os sais de cálcio e de magnésio. Gon sidera-se especialmente preferido o sal de di-sódio, o qual é vulgarmente conhecido como nedocromil sódio.
A composição pode conter entre 0,5 e 20% p/p, de preferência entre 1,0 e 10% p/p, por exemplo 4% p/p, de ingrediente activo.
Ê preferível que a composição seja um creme. 0 cre• me pode ser de tipo água-em-óleo, ou mais preferencialmente de
tipo óleo-em-água.
De preferência o creme incorpora um ou vários agen tes emulsionantes. Os agentes emulsionantes adequados para os cremes óleo-em-água englobam os sabões de sódio, potássio, amó nio e de trietanol-amina; poli-sorbatos; e ceras emulsionantes catiónicas, aniónicas e não iónicas. Para os cremes dos tipos água-em-óleo, os agentes emulsionantes adequados englobam os sabões de cálcio, lanolina, álcoois de lanolina, cera de abelha e diversos esteres de sorbitano.
creme contém geralmente uma proporção eficaz de um conservante ou de um agente esterilizsnte farmac eu ti comente aceitáveis, adequados para um creme. Como exemplos de conservan tes que se podem utilizar indicam-se o clorbutol, clorocresol, p-hidroxi-benzoato de metilo (quer isolado quer em combinação com p-hidroxi-benzoato de propilo) e tiomersal, conservante pode estar presente até um nível com preendido entre 0,05 e 1,0% p/p, mais preferencialmente entre 0,1 e 0,5%, por exemplo 0,2%.
creme pode ser tamponado para valores de pH compreendidos entre 3,0 e 7,0, de preferência para valores de pH de 4,0 e 6.5 e mais preferencialmente para valores de pH compre endidos entre 5,0 e 6,0.
Deste modo, de acordo com um aspecto preferencial da presente invenção, proporciona-se um creme farmacêutico de tipo óleo-em-água tamponado para valores de pH compreendidos en tre 3,0 e 7,0 e incorporando como ingrediente activo 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilato de sódio.
A fase oleosa do creme do tipo óleo-em-água é cons tituída pref erencialmente por parafina líquida. A fase oleosa incorpora preferencialmente um ou vários agentes emulsionantes, por exemplo o álcool de cadeia longa, tal como por exemplo o álcool cetostearílico, ou um éster de um ácido gordo, tal como o mono-estearato de glicerilo auto-emulsionante. A fase oleosa
- 3 X
também pode incorporar um ou vários emolientes, por exemplo mi ristato de isopropilo e um ou vários agentes tensio-activos adicionais, por exemplo um ou vários éteres de cetomacrogol. preferência a me.
De fase oleosa constitui entre 20 e 40$ p/p do crefase aquosa pode incorporar um agente tampão, por de um ácido fraco. Os ácidos adequados englobam
A exemplo o sal os ácidos carboxílicos, por exemplo o ácido acético e particularmente o ácido cítrico.
Os sais adequados englobam os sais de metal alcalino, por exemplo de sódio ou de potássio.
A fase aquosa também pode incorporar um ou vários conservantes baotericidas e/ou fungicidas, por exemplo sorbato de potássio e hidroxi-benzoato de metilo.
A composição de acordo com a presente invenção tam bém pode formular-se como unguento, uma loção ou linimento, ou como pó para polvilhar.
Nos unguentos o ingrediente activo é de preferência finamente dividido e disperso numa cera, gordura, base proteica ou parafínica, de preferência uma base de parafina macia se do unguento pode incorporar-se parafina líquida, parafina du ra e lanolina.
Na ba
Ê preferível utilizar unguentos que contenham uma proporção principal (por exemplo 70-90$ p/p) de uma parafina ma cia branca ou amarela e opcionalmente contendo proporções menores de uma parafina líquida (5-15$ p/p) e de uma parafina dura (0-12$ p/p).
unguento também pode conter outros componentes 11 quidos, por exemplo água ou polietileno-glicol para melhorar a consistência da base, para proporcionar um grediente activo de modo que o ingrediente terilizado por filtração e/ou para alterar bertação do ingrediente activo a partir da solvente para, o inactivo possa ser esa velocidade de libase.
As loções e linimentos incorporam preferencialmente
uma solução ou dispersão do ingrediente activo numa base aquosa ou oleosa. Pode incorporar-se na formulação um conservante adequado. Quando se pretenderem pastas, geles, ou emulsões, po de incorporar-se na base aquosa um agente de espessamento. Os agentes de espessamento adequados englobam polímeros recticulados, derivados de celulose solúveis e álcool polivinílico.
Os pós para polvilhar podem conter dois ou vários ingredientes misturados intimamente na forma de pó fino. Em al temativa, pode aplicar-se o ingrediente activo como solução ou suspensão num veículo líquido, ã superfície de um veículo sólido e depois secam-se as partículas revestidas. Os exemplos dos veículos sólidos, que normalmente são esterilizados, são o tal co, amido, lactose, óxido de zinco, caolino leve e carbonato de cálcio.
Quando estão presentes partículas sólidas do ingrediente activo, por exemplo numa dispersão ou suspensão ou numa formulação em pó, é preferível que possuam uma dimensão média das partículas compreendida entre 0,01 e 10 micrometros.
As composições de acordo com a presente invenção po. dem preparar-se misturando os ingredientes, por exemplo misturando ou triturando a seco os ingredientes sólidos todos juntos, ou emulsionando uma solução aquosa do ingrediente activo com uma base oleosa apropriada.. 0 pH final da solução pode ser controlado por adição de uma quantidade apropriada de ácido ou de base.
Os cremes podem ser preparados dissolvendo o ingrediente activo em água tamponada para o pH desejado e adicionando a solução aos ingredientes da fase oleosa fundida, num homogenizador a uma temperatura compreendida entre 40 e 90° C. Após a homogeneiz.ação e arrefecimento, enchem-se recipientes adequados, por exemplo tubos, com o creme.
De preferência administra-se a composição sobre a pele de um paciente esfregando ou espalhando simplesmente o cre me sobre a pele que está afectada ou que possa vir a estar afe£ tada.
A frequência da aplicação da composição dependerá _ 5 da gravidade da doença que se pretende tratar e da área da pele sobre a qual e observável. Podem fazer-se aplicações repetidas durante intervalos regulares ao longo do dia, por exemplo 1 a 6 vezes diárias, de preferência duas vezes por dia. A composição pode aplicar-se profilaticamente, mas aplica-se mais vulgarmente a uma área que já esteja afectada.
A composição utiliza-se para o tratamento de diversas doenças nos mamíferos, especialmente no homem, gatos, cães e cavalos, quando se observem condições que impliquem células mastoides da pele e/ou reacções de hipersensibilidade retardada (celular) e/ou quando se observe inflamação.
A composição reveste-se de particular interesse para o tratamento de eczema atópico no homem.
Os outros estados específicos no homem e nos animais que se podem tratar, englobam a sensibilidade ao contacto, por exemplo ao crómio, níquel ou a um antibiótico; erupções pro vocadas por fármacos; psoriase; dermatites; úlceras aftosas; síndroma de Behcet; pênfigo; urticária; urticária pigmentosa; as úlceras da doença de Crohn; pioderma gangrenosa; úlceras da pele crónicas; queimaduras; picadas de abelhas ou de vespas; in fecções herpéticas; e doenças dermatológicas tais como a esclerose sistémica (também conhecida como escleroderma sistémico), morfeia (também conhecida como escleroderma circunscrita ou localizada) e fibrose modular dermal (também conhecida como derma tofibroma) que implica fibrose excessiva.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se a utilização de ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxílico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingredientes activos para a preparação de um medicamento, para o tratamento de uma doença dermatológica escolhida entre o grupo constituído por eczema atópico, sensibilidade ao contacto, erupções provocadas pelos fármacos, psoriase, dermatite, úlceras efectosas, síndroma de Behcet, pênfigo, urticária, urticária pigmentosa, úlceras da doença de Crohn, pioderma gangreno-
sa, úlceras de pele crónicas, queimaduras, picadas de abelhas e de vespas, infecções herpéticas, e doenças dermatológicas que impliquem fibrose excessiva, por administração tópica sobre a pele de um paciente que sofra de tal doença.
A quantidade de ingrediente activo que se administra, dependerá, evidentemente, do estado que se pretende tratar, do animal e do paciente que se pretenda tratar, do derivado particular utilizado e do modo de administração. Todavia, ê possível conseguir resultados geralmente satisfatórios quando o agente activo se administra numa dosagem compreendida entre 1 e 100, e de preferência entre 10 e 75 mg por Kg de peso do corpo do animal. Para o homem, a dosagem diária prescrita está compre endida entre 1 mg e 3.500 mg, de preferência entre 1 mg e 1.500 mg e mais preferencialmente entre 1 mg e 600 mg, a qual se pode administrar em doses divididas durante 1 a 6 vezes por dia. Con forme é usual quando se trata topicamente um estado da pele, poi exemplo utilizando um creme, é difícil controlar a dosagem, mae esta dependerá geralmente da dimensão e do estado da área que se pretende tratar.
A invenção ilustra-se mas sem por isso ficar limita da, com os exemplos seguintes. Exemplo 1í Creme do tipo óleo-em-água | |
Ingredientes | |
Fase oleosa | |
Mono-estearato de glicerilo BP | 4,0 |
Álcool cetoestearílico BP | 4,0 |
Parafina líquida BP | 10,0 |
Miristato de isopropilo BP | 5,0 |
Cremofor A6* | 2,0 |
Cremofor A25* | 2,0 |
Hidroxi-benzoato de propilo BP | 0,1 |
Fase Aquosa
Hidroxi-benzoato de metilo BP0,1
Sorbato de potássio BP0,2
Água pura BP (baixo teor metálico)67,22
Citrato ácido de sódio BP1,3
Hidróxido de sódio BP0,08
Ingrediente activos4,0
9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilato
I de sódio m Cremofor Aó e Cremofor A25 são marcas comerciais.
I Método
Colocam-se os componentes da fase oleosa num recipiente de mistura e fundem-se com agitação a 60-70°C.
Adiciona-se o ingrediente activo à fase aquosa tamponada, dissolve-se sob aquecimento suave e depois a camada aquosa quen te é adicionada à fase aquosa com agitação vigorosa. Depois de se completar a adição e a homogeneização, deixa-se a mistura ar refecer sob agitação suave e depois enchem-se com ela tubos de 20 ml à temperatura ambiente.
I Exemplo 2: Creme do tipo óleo-em-água
Ingredientes
Fase Oleosa
JLeZ
Mono-estearato de Glicerilo BP4,0
Álcool cetoestearílico BP4,0
Parafina líquida BP15,0
Cremofor Aóm2,0
Cremofor A25*2,0
Hidroxi-benzoato de propilo BP0,1
Fase Aquosa | |
% P/P | |
Hidroxi-benzoato de metilo BP | 0,1 |
Sorbato de potássio BP | 0,2 |
Água pura BP (baixo teor metálico) | 67,22 |
Citrato ácido de sódio BP | 1,3 |
Hidróxido de sódio BP | 0,08 |
Ingrediente Activo: | 4,0 |
9-etil-6,9-di-hidro-4,ó-dioxo-19-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilato de sódio m Cremofor Aó e Cremofor A25 são marcas comerciais.
Método
Preparou-se esta composição pelo método do Exemplo 1 e apresentou características de conservação melhoradas.
Exemplo 3: Unguento
Ingredientes jLpZk
Parafina Líquida BP10
Lanolina BP10
Parafina macia branca BP70
Ingrediente activo:10
9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g) quinolina-2,8-dicarboxilato de sódio.
Método
Preparou-ae dispersando o ingrediente activo finamen te dividido numa mistura fundida dos outros componentes, num recipiente de mistura à temperatura de 60-70° C. Após a homogeneização, deixou-se a mistura arrefecer, e com ela encheram-se tubos de 20 ml à temperatura ambiente.
Exemplo 4* Loção Oleosa Ingredientes $ p/p óleo araquídico 85
Ingrediente activo: 15
9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g) quinolina-2,8-dicarboxilato de sódio
Método
Preparou-se dispersando em óleo o ingrediente activo finamente dividido.
Exemplo 5: Pá para polvilhar
Ingredientes % p/p óxido de zinco25
Talco purificado10
Amido de milho esterilizável55
Ingrediente Activo:10 | 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g) quinolina-2,8~dicarboxilato de sódio
Método
Preparou-se triturando em conjunto os diversos ingre di entes.
Exemplo 6: Medidas de Permeabilidade da Pele
Nos ensaios seguintes, demonstrou-se para diversas formulações, a penetração do ingrediente activo através da pele humana e da pele de rato rapadas:
Por deslocação cervical sacrificaram-se ratos rapa| dos de ambos os sexos com idades compreendidas entre 8 e 12 semanas, fez-se-lhes a excisão da pele dorsal e removeu-se-lhes a gordura subcutânea com manuseamento mínimo. Prepararam-se membra nas de epiderme humana por imersão da pele completa (epiderme mais derme) em água a 60° C durante 30 segundos, removendo e car dando suavemente a epiderme por meio de agulhas grossas. Tomou-se cuidado para garantir o manuseamento mínimo da membrana da pele. Depois fez-se a montagem com o lado da epiderme voltado pa ra cima sob uma célula de vidro de difusão horizontal, fixou-se uma câmara doadora em posição e apertou—se com braçadeira. 0 meio de recepção era constituído por etanol aquoso a (v/v) e as células ficaram montadas em banho de água a 37° C controla do termostaticamente.
A formulação que se pretendia ensaiar foi aplicada , uniformemente sobre o lado da epiderme da amostra. Decorrido um
tempo predeterminado, removeu-se o meio de recepção, filtrou-se e analisou-se para determinação do ingrediente activo, por cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC).
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de uma composição farmaI ceutica caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, 0,5 a 20% p/p, de preferência de 1,0 a 10% p/p ou um seu des rivado farmaceuticamente aceitável em adição com um adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável numa forma adequada para administração tópica na pele do paciente mas nao adequada para administração oral ou aos olhos do paciente.- 2â -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o ingrediente activo estar na forma de um sal de ião metálico faraiaceuticamente aceitável.- 3â -Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado por o ingrediente activo ser 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano(3,2-g)quinolina-2,8-dicarboxilato de di-aódio.- 4â —Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por a composição ser um creme.- 5ê - , Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteri, • zado por o creme ser um creme de óleo em água.- 11 Processo de acordo com as reivindicações 4 ou. 5, ca racterizado por o creme ter um pH compreendido entre 3,0 e 7,0.— 7â Processo de acordo com a reivindicação 6, ca.racteri zado por o pH estar compreendido entre 5,0 e 6,0.- 8â -Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 7, caracterizado por se dissolver o ingrediente activo em água tamponada ao pH desejado e adicionando a solução aos ingredientes da fase oleosa fundida a uma temperatura compreendida entre 40 e 90° C aproximadamente.- ga -Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por a composição estar na forma de um linimento ou loção,- 10ê -Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3 caracterizado por a composição estar sob a forma de um pó.A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 17 de Março de 1987 e em 14 de Janeiro de 1988, sob os n2s 87/06242 e 88/00833, respec tivamente·
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