JPH02180831A - 医薬用グリコシドを含む経皮的に適用可能な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬用グリコシドを含む、新規な、経皮的に
適用可能な薬剤に関する。。

グリコシドとして存在し、そのアグリコンは全く作用を
示さないか別の作用をもっているのに、グリコシドの形
でのみ有効な、きわめて多数の■要な薬剤がある。医薬
として有効で、頻繁に使用されているグリコシドとして
は、たとえば、フクジュ草（八ｄｏｎｉｓ）　、ジギタ
リス（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ　）、とツジグリ゛（Ｎｙｍ
ｐｈｃａ　）　、キョウチクトウ（Ｎｃｒｉｕｍ）　、
ストロファンラス（５ｔｒｏｐｈａｎｔｕｓ　）、スズ
ラン（Ｃｏｎｖａｌｌａｒｉａ　）　、または海ユリ（
ｕｒｇｉｎｃａ　）　ＦＪに由来する強心グリコシドが
ある。

このようなグリコシド活性物質は、Ｍ製物質としてでは
なく、植物または初物からの抽出物の形態で投与された
方が、良好なまたは少なくとも平均化された効果を発揮
する場合が多いことは、すでに古くから知られている。

これは多分、天然材料からの夾雑物質が吸収促進剤とし
て作用しているものと推論されているが、どのような物
質が吸収促進剤として関与しているかを確認することは
きわめて１１シク、個々の場合についてもだわかってい
ない。いずれにしても、里離または合成によって”ＩＪ
Ｎされたグリコシドは、植物抽出物に比べて吸収性の劣
ることが多く、したがって、これらのグリコシドの一部
には、全くまたはごく限られた範囲でしか、治療に使用
できないものがある。たとえば、経口的に適用された場
合の吸収は、ジギトキシンで／Ｏ０％まで、ラナトシド
Ａで７０％まで、ラナトシドＣでわずか４０％まで、０
−ストロファンチンでは２％までであり、ギトキシンは
一般に吸収されない。これまで、胃腸管からの吸収を避
けて、活性ＤＪ質を皮膚から取り込まＶることｔ＞、Ｉ
Ｊ）合によっては研究されている。これは他の活性ＤＪ
質ではきわめて有効な場合が多いようであるが、グリコ
シドがグリコシドである場合には、一般に経皮的な吸収
も不十分である。

本発明は、しかるに、ステロールまたは約１２・−３０
個の炭素原子を有するアルコールの約２０〜３０エチレ
ンオキシド単位のエチレンオキシド付加物を、グリコシ
ド活性物質とともに投与すると、驚りべきことに、グリ
コシド活性物’ＩＩの経皮吸収性が実質的に上昇するこ
とを見出したものである。

水のみでなく一般に親油性溶媒にも難溶性のグリコシド
が油相への溶解補助剤の使用によって溶解し、したがっ
てそれを実際に乳化液の形態にすると経皮的に吸収され
、経口または経皮経路で従来可能であったよりもはるか
に高い吸収が達成できることは、全く予Ｊｌ　ｔ、得な
いことである。

本発明によれば、活性物質をエトキシール化されたステ
ロールまたはエトキシール化された炭素原予約１２〜３
０＠を含有Ｊるアルコールと互いに混合し、１，２−プ
ロパンジオールまたはグリセリンのような多価アルコー
ルに軽く加温して溶解する。′ＦＢ解補助剤Ｊ３よびそ
の後の経皮吸収に際しての吸収促進剤としては、ずぺて
のエトキシール化ステロールが使用できる。これ（よ混
合物でもまた単一化合物としてでもよい。適当なスプロ
ールとしては、たとえばシトステロール、コレステロー
ル、スティグマステロール、およびたとえば脂肪油の不
鹸化物中に見出されるような天然の各種ステロールの混
合物を挙げることができる。約１２〜３０個の炭素原子
を有するアルコールとしてはとくに脂肪アルコールが使
用されるが、また天然に産出する分岐状、脂環式もしく
は芳香族アルコール、たとえばスクアレンもしくはフィ
トールもｌｉ１様に使用できる。遊離のアルコールをエ
チレンオキシドと反応さ辻で容易にｆｌＪ　７．）でき
る化合物の一部は、ずでにｆ　ＧａｎａｒｏＩＥ　Ｊの
商品名で１１ｃｎｋｃｌ　ＫＧａ八から販売されている
製品である。それは通常、エトキシール化度２０〜３０
のシトステロール混合物である。２５Ｅ〇−単位の鎖長
を有するエトキシール化シトステロールの使用が好まし
い。

活性成分として用いられるグリコシドの溶解補助剤と多
価アルコール中ＷＩ液は、さらに油脂または熔融脂肪中
に泣明に溶解する。この場合、とくに慣用の軟膏基剤、
たとえば中鎖トリグリセライド、グリセロールモノステ
アレート、羊毛蝋、豚脂等が使用できる。さらに驚くべ
きことには、脂肪基剤中に活性成分を添加したのち、は
ぼ同市の水と混合することによってこれは容易に乳化し
１、さらに乳化性軟膏に加工できることが明らかにされ
た。

活性成分が水を含まない脂肪基剤中に存在するかまたは
含水脂肪基剤中に存在するかには関係なく、１４ｃ標識
活性成分を用いた実験により、皮膚への浸透および透過
はほぼ５倍の大きさに上Ｒ１することが明らかにされて
いる。この場合、活性成分は皮膚に侵入するのみではな
く、皮膚を透過するので、広く皮膚表面に塗布ずれば、
ｒｉ！萱からの吸収では達成し得ない高い血漿中ｒＩｉ
度像が（７られる。

経皮的に適用する場合の通常の配合「は、活性成分的０
．０１〜０．１％、Ｅ〇−付加物１％および多価アルコ
ール／Ｏ％である。活性成分を、付加物と多価アルコー
ルの混合物に溶解したのち、その澄明な溶液を、相当Ｈ
の水を含まない軟膏基剤と混合するか、またはそれ自体
公知の方法によつて約半分の軟ＥＲＭ剤と混合し、通常
量の非イオン性乳化剤を水とともに加え、ついで常法に
より撹拌下に残部を加えて乳化する。

本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。

例１ 加温下に、アレデルジゴキシン／Ｏ０１ＦＦをエトキシ
ール化大豆ステリン（２５ＥＯ−単位）／Ｏ、ＯＪおよ
び１．２−プロパンジオール／Ｏ０．０り中に溶解する
。溶液を約７０℃に加温し、同様に７０℃に加温した、
ヒチルパルミｉ−ト／Ｏ０．０９、ステアリルヘブタモ
エート３５０ｇ、ソルビタンモノステアレート／Ｏ０ｇ
およびＰＥ−ソルビタンモノステアレート６０，０シの
熔融物に溶解づ゛る。激しく撹拌しながら、同温度の蒸
留水を加えて全ｍ１ｏｏｏ、ｏｇとし、ついで乳化液を
冷時撹拌する。

例２ 水素添加ヤシ油３００．Ｏｇ、中鎖トリグリセライド５
０．０ｇ、グリセリンモノステアレート１２０！７およ
び工１〜キシール化バルミチルーステアリルアルコール
（２５１Ｅ　Ｏ−単位）を７０℃に保持したｆＢ融物中
に、１１〜キシール化大・豆ステリン（２５ＥＯ−１ｔ
位）／Ｏ−０？Ｊ、１，２−プロパンジオール／Ｏ０．
０９およびに一ストロファンチン２０ηの混合物を撹拌
しながら加え、ついでこの混合物に７０℃に保持した水
を加えて全Ｍ／Ｏ００．０びとする。乳化液を徐々に冷
却しながら１党拌する。

例３ 浸゛性およびパ性の　６ 実験初物としては、約／Ｏ週齢、体重的２　Ｋ’Ｊの雄
性家兎を使用した。家兎の背部の刺毛した皮膚表面／Ｏ
ｘ５αに、それぞれ２０μＣｉ放射能を存する（”Ｃ−
４）標識グリコシド含有クリーム１．０ｇを塗布し、ア
ルミ箔で覆い、防水性の絆創膏で固定する。２４時間後
、麻酔下に家兎の適用部位を、エタノールで湿らせたガ
ーゼで数回洗浄する。被覆した細帯材料とガーゼをエタ
ノールで抽出して放射能を測定する。使用部分の皮膚を
２Ｍ水酸化ナトリウム／メタノール／丁ｒｉｔｏｎＸ　
４０５　（６：　３．１　　／ｖ　）により５５℃ｒ２
４時聞ｉＪ８理し、ついで４０℃の温エタノールで洗ｊ
ｐする。液体シンチレーションカウンター（Ｐｈｉ　Ｉ
　１ｐｓ１１１４７００）で測定した放射能を、適用物
ｆｆ　ａに対する浸透率の指標とでる。２４時間透過率
は次のように３ｔ　ｔＶする。

／Ｏ０％−（洗浄液の放射能＋浸透部分の放射能）−％
透過率 ジゴキシンの場合、この試験で、浸透率は適用用量の２
．１％、透過率は適用用量の／Ｏ．２％という値を示し
た。

鼠Ａ 例３と同様にして、３１」−ウアバインの浸透率および
透過率を測定した。

ウアバインはこの試験により、浸透率は適用用量の１．
１％、透過率は５５．４％の平均値を示した。ストロフ
ァンチンの経口投与ではきわめてわずかしか吸収されな
いことを考慮すると、この高い経皮吸収は驚異的であり
、ストロファンチンの医薬としての使用に十分な新しい
可能性が提供される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）親油相に溶解補助剤としてエトキシル化されたス
   テロールおよび／または炭素原子１２〜３０個を有する
   アルコールを使用することを特徴とする、活性成分とし
   てグリコシドを含む経皮的に適用可能な医薬組成物
2. （２）ＥＯ−単位約２０〜３０のステロールおよび／ま
   たはＣ１２〜Ｃ３０アルコールを加える請求項（１）記
   載の医薬組成物
3. （３）ＥＯ−単位約２５のシトステロールを加える請求
   項（１）または（２）記載の医薬組成物
4. （４）親油相をＷ／Ｏ型乳化液とする請求項（１）〜（
   ３）のいずれか一つに記載の医薬組成物
5. （５）グリコシド活性成分として強心グリコシドを使用
   する請求項（１）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬
   組成物