PT91548B

PT91548B - Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo nedocromil calcico

Info

Publication number: PT91548B
Application number: PT91548A
Authority: PT
Inventors: Andrew Reginald Clark; Paul Wright
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1989-08-25
Publication date: 1995-05-04
Also published as: DK419789A; DE68900574D1; DK419789D0; GB8820267D0; ATE70443T1; PT91548A; GR3003708T3; JPH02142730A; EP0361659A3; EP0361659A2; EP0361659B1

Description

Descrição referente a patente de invenção de FISONS plc, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich IP1 1QH, Inglaterra, (inventores: Andrew Reginald ClarK e

Paul Wirght, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS COMPOSIÇÕES FARMACEUTI-Í CAS CONTENDO NEDOCROMIL CÃLCICO

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novas composiçoes farmacêuticas e a processos para a sua preparaçao.

A administração de compostos por inalaçao para o nariz ou pulmões é bem conhecida, apresentando-se os compostos a administrar por esta via, na generalidade, sob a forma de pós quer como aerossóis pressurizados quer como pos secos finos misturados com um pó mais grosso como veiculo inerte. Um composto conhecido, por exemplo da patente de invenção norte-americana N°, 4760072, pela sua eficácia no tratamento de, inter alia, doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias quando administrado por inalaçao é o nedocromil sódico, o sal dissódico do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil -4H-pirano [3,2-gJ-quinolino-2,8-dicarboxílico. A utilização deste composto não deixa, contudo, de apresentar certas desvantagens. Por exemplo, embora a duraçao de acçao, do nedocromil sódico seja considerável, é por vezes insuficiente para obter um sono nocturno profundo. Também nalguns doentes o nedocromil sódico origina efeitos secundários, incluindo uma sensação de calor moderado ou de um gosto desagradável.

Surpreendentemente, descobriu-se recentemente que o nedocromil cálciço, o sal de cálcico do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] quinolino—2,8— dicarbóxílico, em po fino contendo aproximadamente tf bad original

10%, em peso, de agua exibe propriedades vatajosas quando misturado com um pó mais grosso como veículo.

Assim, de acordo com a presente invenpreparam-se composiçoes ção, farmacêuticas constituidas por partículas de nedo-cromil cálcio com um diâmetro médio compreendido entre 0,01 e 10 micrones e um teor em água compreendido entre 6 e 12%, p/p, incorporadas em partículas maiores de um veículo sólido farmaceuticamente aceitável.

As composiçoes de acordo com a presente invenção sao úteis no tratamento por inalaçao de situações conhecidas pela expressão genérica doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias. Estas composiçoes farmacêuticas podem, contudo, administrar-se também por insuflação nasal, ou por via oral, por exemplo para o tratamento de inflamações do tracto gastrintestinal.

As composiçoes de acordo com a presente invenção sao vantajosas quando administradas a um doente por inalaçao, a dispersão, isto é, a quantidade de partículas de ingrediente activo suficientemente finas para penetrar profundamente no pulmão, é maior do que quando se utilizam composiçoes de outros compostos similares. Isto conduz a administraçaoi ao doente de uma maior dose eficaz ou, de modo inverso, à possibilidade de conseguir a mesma dose eficaz a partir de uma dose nominal mais peqnena.

A dispersão pode, também, estar menos dependente da velocidade de circulação do ar através do dispositivo que permite administrar o composto, conduzindo a uma dose mais uniforme. Adicionalmente existem outras vantagens tais como menos efeitos secundários ou efeitos secundários reduzidos e/ou maior duraçao da acçao.

As composiçoes de acordo com a presente invenção podem exibir também certas vantagens técnicas. Por exemplo, a capacidade destas composiçoes para escoar através de capsulas pode ser superior à das composiçoes de outros compostos similares. Também a estabilidade destas ^composiçoes pode ser superior, particularmente quando acondicionadas em cápsulas por exemplo de gelatina.

r

BAD ORIGINAL

Destas composiçoes contêm, de preferência, entre 20 e 80% p/p de nedocromil cálcico,mais preferivelmente, entre 40 e 60%, por exemplo cerca de 50%, e entre 80 e 20%, mais preferivelmente entre 60 e 40%, por exemplo, cerca de 50% p/p do veículo.

As partículas de nedocromil cálcico exibem, de preferência, um diâmetro médio compreendido entre 1 e 10 micrones, mais preferivelmente, entre 2 e 6 micrones, por exemplo, aproximadamente entre 3 e 4 micrones. preferivelmente, pelo menos 50%, em peso, das partículas de nedocromil cálcico têm dimensões compreendidas entre 2 e 6 micrones.

Nestas composiçoes o veículo sólido farmacêuticamente aceitável e, na generalidade, um materialj não tóxico quimicamente inerte relativamente a nedocromil calcãco mas pode, eventualmente, incluir partículas com dimensões supe- rioresriores âs do nedocromil cálcico. Exemplos de veículos que se podem utilizar nestas composiçoes incluem um dextrano, o material e, de preferência, a lactose. Um veiculo particularmente preferido é a lactose cristalina.

As partículas do veículo exibem, de preferência, um diâmetro médio, compreendido entre 30 e 150 micrones. 0 diâmetro médio é , de preferência inferior a 100 micrones e mais preferivelmente inferior a 80 micrones. Prefere-se, especialmente, que o diâmetro médio das partículas do veículo esteja compreendido entre 30 e 80 micrones, por exemplo, entre cerca de 50 e 60 micrones.

Prefere-se, especialmente, que estas composiçoes nao contenham fundamentalmente partículas de dimensões compreendidas entre 11 e 29 micrones. A expressão não contenham fundamentalmente utiliza-se para indicar que estas composiçoes contêm menos de 10%, mais preferivelmente, menos de 5% p/p de partículas de dimensões compreendidas entre 11 e 29 micrones.

nedocromil cálcicocontém, de preferência, um teor em água compreendido entre 8 e 12% p/p, mais preferivelmente entre 10 e 12%, e especialmente entre 10 e 11%.

De acordo com um aspecto particularmente preferido da presente invenção obtêm-se composições farmacêutiBAD ORIGINAL

cas constituidas por partículas de nedocromil cálcico com um diâmetro médio compreendido entre 2 e 6 micrones e com um teor em água compreendido entre 8 e 12%, p/p» incorporadas num veículo sólido farmaceuticamente aceitável cujas partículas exibem um diâmetro médio compreendido entre 30 e 80 micrones, estando a proporção, em peso, entre o nedocromil cálcico e o compreendido entre 1:4 e 4:1.

veículo fino pode nedocromil cálcico em po preparar-se por trituração directa atá à obtenção de partículas com a dimensão pretendida. 0 veículo em pó pode preparar-se por trituração e separaçao, subsequente da fracçao pretendida utilizando métidos convencionais como, por exemplo, por classificação pneumática e tamissão.

Estas composiçoes podem preparar-se homogeneizando os ingredientes num misturador, por exemplo, planetário ou noutro tipo de misturador. A presente invenção fornece também um metódo para preparar composiçoes de acordo com a mesma que consiste em misturar intimamente o nedocromil cálcicomicronizado e o veículo em pó grosso, após pulverização e classificação da dimensão das partículas dos ingredientes se necessário.

As composiçoes de acordo com a presente invenção acondicionam-se, na generalidade, em cápsulas de gelatina, plástico ou de outro tipo.

A quantidade destas composiçoes contida na capsula dependerá, evidentemente, da dose pretendida, estando, na generalidade, compreendida entre cerca de 10 e lOOmg como, por exemplo, 20, 30 ou 40 mg.

Obtêm-se também, o que constitui mais um aspecto da presente invenção, doses unitárias que consistem em capsulas contendo de 10 a 100 mg de composições farmacêuticas constituidas porpartícuias de nedocromil cálcicocom um diâmetro médio compreendido entre 0,01 e 10 micrones em associação com partículas maiores de um veículo sólido farraacêuticamente aceitável, exibindo o nedocromil cálcicoum teor em ãgua compreendido entre 6 e 12% p/p.

nedocromil cálcico com o teor em água bad ORIGINAL

anteriormente citado pode preparar-se pelo método descrito ao Exemplo 1, enquanto o Exemplo 2 ilustra composições características da presente invenção.

Exemplo 1

9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-profil-4H-pirano [3,2-gl quinolino-2,8-dicarboxilato de cálcio

Tratou-se uma solução filtrada de 500 g de 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-profil-4H-pirano |3»2—

g] quinolino-2,8-dicarboxilato de dissédio em 3,4 litros de água com uma solução filtrada de 513g de nitrato de cálcicc tetra-hidratado em 3,4 litros de acetona. Agitou-se a mistura, lentamente, durante 2 horas ã temperatura ambiente depois do que se separou o filtrado e se lavou com água e acetona. Formou-se depois uma pasta com o sólido e 3 litros de água e filtrou-se; formou-se uma nova pasta com 3 a 4 litros de acetona e filtrou-se novamente. j ί

Secou-se o sólido húmido, no vácuo, à temperatura de 65°C obtendo-se 547g do composto do titulo com um teor em água de 10,9% p/p. !

Análise elementar para Cj^H^^NO^Ca: calculado: C,55,74; H,3,69; N, 3,42; Ca, 9,79%;

calculado: C,	49,65; H,	4,50;	N, 3,05; Ca,	8,72%
(com um teor	em água de 10,9%);
encontrado: C	»49,65; H,	4,51;	N, 3,17; Ca,	7,93%.
Exemplo 2
Ingredientes			% p/p
a) Nedocromil cálcico			50
Lactose cristalina			50
b) Nedocromil cálcico			30
Lactose cristalina			70
c) Nedocromil cálcico			70
Lactose cristalina			30
	Em cada	caso	microniza-se	o nedocromil

cálcico que apresenta um teor em água de 10 a 11% p/p até à

BAD ORIGINAL

obtenção de partículas de diâmetro médio de aproximadamente 4 micrones. A lactose cristalina que é classificada apresenta um diâmetro médio de, aproximadamente 55 micrones. Estas composições preparam-se misturando os ingredientes num misturador planetário.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo partículas de nedocromil cálcico com um diâmetro medio compreendido entre 0,01 e 10 micrones e um teor em água entre 6 e 12% p/p em conjunto com partículas maiores de um veiculo sólido farmacêuticamente aceitável.

- 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar entre 20 e 80% p/p de nedocromil cálcico.

- 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar nedocromil cálcico com partículas de diâmetro médio compreendido entre 2 e 6 micrones.

- 4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizar como veículo a lactose cristalina.

- 5^a Processo de acordo com reivindicações anteriores, caracterizado por se veículo com partículas de diâmetro médio compreendido entre 30 e 80 micrones.

qualquer das utilizar um

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6«

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem composi-j çoes que nao contêm fundamentalmente partículas de dimensões compreendidas entre 11 e 29 micrones.

- 7^a I

Processo de acordo com qualquer dasi reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizar nedocromil cálcico com um teor em água compreendido entre 8 e 12% p/p· '

- 8^a — I

Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo partículas de nedocromil cálcico com um diâmetro médio de 2 a 6 micrones e um teor em água de 8 a 12% p/p em conjunto com um veículo sólido farmacêuticamente aceitável com partículas de diâmetro médio compreendido entre 30 e 80 micrones, estando a proporção, em peso, entre o nedocromil cálcico e o veículo compreendido entre 1:4 e : 1.

- 9^a Processo para a preparaçao de doses unitárias sob a forma de cápsulas, caracterizado por se incorporar em cápsulas um ingrediente activo constituída por partículas de nedocromil cálcico com um diâmetro médio de 0,01 a 10 micrones e um teor em água de 6 a 12% p/p em conjunto com partículas maiores de um veículo sólido farmacêuticamente aceitável, sendo a dosagem nas cápsulas de 10 a 100 mg.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 26 de Agosto de 1988, sob o n°. 8820267.

Lisboa, 25 de Agosto de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI