FI87566B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4h-pyrano-/3,2-g/-kinolin-2,8-dikarboxylat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4h-pyrano-/3,2-g/-kinolin-2,8-dikarboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87566B FI87566B FI880900A FI880900A FI87566B FI 87566 B FI87566 B FI 87566B FI 880900 A FI880900 A FI 880900A FI 880900 A FI880900 A FI 880900A FI 87566 B FI87566 B FI 87566B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- calcium
- propyl
- dioxo
- dihydro
- ethyl
- Prior art date
Links
- FGUNXXYEYHFDNX-UHFFFAOYSA-L nedocromil calcium Chemical compound [Ca+2].CCN1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C([O-])=O)=CC(=O)C1=C2 FGUNXXYEYHFDNX-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 37
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 26
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 calcium cations Chemical class 0.000 claims description 7
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L nedocromil sodium Chemical compound [Na+].[Na+].CCN1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C([O-])=O)=CC(=O)C1=C2 JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)OC(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023335 Keratitis interstitial Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010030865 Ophthalmic herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000032957 Seasonal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- DWKPZOZZBLWFJX-UHFFFAOYSA-L calcium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [Ca+2].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC.CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC DWKPZOZZBLWFJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014793 distal colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940018614 docusate calcium Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006904 interstitial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical class CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 37566
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista kalsium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kino1iini - 2,8-dikarboksy1aattia - Förfarande för framställ-ning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboxylat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista kalsium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksylaattia.
Dinatrium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyy1i-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti, joka yleisesti on tunnettu nimellä nedokromiilinatrium, on esitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa 2,022,078. Nedokromiilinatrium on hyödyllinen mm. hoidettaessa palautuvia tukkeavia ilmatiehy-eiden sairauksia. Vaikkakin nedokromii1inatriumi11 a on huomattava vaikutusaika, sen vaikutusaika ei aina riitä potilaan täyteen yöuneen. Eräät potilaat ovat lisäksi kokeneet nedokro-mii1inatriumi11 a sivuvaikutuksia, mukaan lukien 1ämmöntunnetta ja epämiellyttävää makua.
Olemme nyt yllättäen havainneet, että kalsium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini- 2,8-dikarboksylaati1 la (nedokromiilikalsiumilla) on edullisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihapon suolan liuos saatetaan reagoimaan käyttökelpoisessa muodossa olevia kalsiumkat-ioneja sisältävän liuoksen kanssa, tai 2 87566 b) 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyy1ihappo tai sen esteri tai amidi saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, joka sisältää ka 1siumkationin käyttökelpoisessa muodossa.
Menetelmän a) reaktiossa 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyylihapon suola voi olla mikä tahansa vesiliukoinen suola, esimerkiksi aikaiimetal1isuola, kuten natriumsuola. Lähtöaineena käytetty suola voi haluttaessa olla muodostettu in situ, esimerkiksi hydrolysoimalla vastaava esteri, ja sitä ei tarvitse eristää ennen sen käyttämistä metateettisessä menetelmässä.
Menetelmän b) reaktiossa hyväksyttäviin estereihin kuuluvat esterit C 1 - 10 alkoholien kanssa, esimerkiksi alkyyli C 1 - 6 esterit ja esterit bentsyylialkoholin kanssa. Amidit voivat olla esimerkiksi substituoimattomia tai mono- tai di- C 1 - 6 alkyyliamideja, ja ne voivat olla valmistetut tavanomaisilla tekniikoilla, esimerkiksi saattamalla vastaavan hapon esteri reagoimaan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa.
Menetelmien a) ja b) reaktiot voidaan suorittaa 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa. Liuotin on mieluummin -- liuotin, johon kalsiumsuola on suhteellisen liukenematon, esimerkiksi asetoni tai vesi. Reaktion lämpötilaa voidaan • · vaihdel1 a.
Kaisiumkationit voidaan saada mistä tahansa tavanomaisesta kalsiumin muodosta, jonka liukoisuus sopii liuottamiseen valittuun liuottimeen, esimerkiksi, kun liuotin on vesi, kaisiumnitraatti.
i 1 87566 9-etyyli-6,9-dihydro-4, 6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-/3,2-g/-kinoliini-2,8-dikarboksyylihapon valmistamista on tarkasteltu brittiläisessä patenttijulkaisussa 2,022,078.
Nedokromiilikalsium voidaan eristää tai puhdistaa esimerkiksi suodattamalla ja/tai kiteyttämällä.
Nedokromiilikalsium voi esiintyä erilaisissa hydratoiduissa muodoissa. Nedokromiilikalsium, joka sisältää 12 - 25¾ w/w, parhaiten 15 - 25 % w/w ja kaikkein parhaiten 15 -20 % w/w vettä, on helpompi kuivata muotoon, joka sopii käytettäväksi farmaseuttisissa formulaatioissa, joissa vesipitoisuuden on oltava alhainen tai jotka ovat vähemmän hygroskooppisia kuin muut nedokromiilikalsiumin muodot.
Suosittelemille, että nedokromiilikalsium on muodossa, jolla on alhainen liukoisuus veteen, mieluummin alle 5 ‘1. w/w veteen huoneen lämpötilassa, vieläkin mieluummin alle 3 % w/w ja erityisesti alle 1,5 % w/w.
Tuomme myös esiin keksinnön mukaisen nedokromiilikalsiumin seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen, laimen-timen tai kantajan kanssa, jolloin apuaineen, laimentimen tai kantajan tyyppi vaihtelee riippuen hoidettavasta ; · taudista.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on edullinen siksi, että se on tehokkaampi tai voimakkaampi eräissä farmakologisissa malleissa tai se absorboituu hitaammin tai on pitkävaikutteisempi tai aiheuttaa vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuin muut samankaltaiset yhdisteet, esimerkiksi nedokromiilinatrium, 4 87566
Keksinnön mukainen yhdiste on hyödyllinen, koska sillä on farmakologinen aktiivisuus eläimillä; erityisesti se on hyödyllinen, koska se estää sellaisten farmakologisten välittäjäaineiden vapautumisen ja/tai vaikutuksen, joita muodostuu vasta-aineen ja spesifisen antigeenin tietyn tyyppisistä in vivo yhtymisestä, esimerkiksi reagii-nisen vasta-aineen yhdistymisestä spesifisen antigeenin kanssa (kts. brittiläisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkki 27). Uuden yhdisteen on myös havaittu Vaikuttavan koe-eläimi1lä ja ihmisillä refleksiratoihin ja erityisesti reflekseihin, jotka liittyvät keuhkojen toimintaan. Uuden yhdisteen etukäteen antaminen inhiboi ihmisillä sekä subjektiivisia että objektiivisia muutoksia, jotka johtuvat siitä, että herkistyneet henkilöt ovat hengittäneet sisäänsä spesifistä antigeeniä.
Uudet yhdisteet ovat siten indikoituja käytettäväksi palautuvien 1lmatiehyeiden tukkeutumisien hoidossa ja/tai liiallisen i Iinan erityksen estämisessä. Uusien yhdsiteiden indikaatioita ovat siten allergeenisen astman, nk. "sisäsyntyisen" astman (jossa ei voida osoittaa mitään herkkyyttä ulkoiselle antigeenille), bronkiitin, yskän ja tavalliseen kylmettymiseen liittyvän nenän ja keuhkoputken tukkeutumisen noito. Uusi yhdiste voi myös olla hyödyllinen hoidettaessa .· ; muita tiloja, joihin syynä ovat antigeeni-vasta-ainereaktiot : tai liiallinen liman erittyminen, tai joihin nämä ovat V; osallisia, esim. heinäkuume; ravintoallergia, esim. nokkos- kuume ja atooppinen ekseema; ja ruoansulatuskanavan tilat, esim. ruoansulatuskanavan allergia, erityisesti lapsilla, esim. maitoallergia, tai haavainen koliitti; konjuktiviitti, keratiitti, "allergiset silmät", adenovirus-infektiot, sarveiskalvon siirrosteen hylkiminen, ulkoinen uveitiitti; nenäpolyypit, vasomotorinen riniitti, nenä-nuhanielun ailergeeniset oireet; 5 87566 palautuva tukkeava ilmatiehyeiden tauti;
Crohnin tauti, distaalinen koliitti ja proktiitti.
Nimityksellä "konjunktiviitti" takroitamme sidekalvon tulehdustauteja, joille tavallisesti on tunnusomaista valonarkuus ja ärtyminen. Tila voi olla bakteeri- tai virusperäinen ja se käsittää joukon spesifisiä konjunkti-viteetteja, esim. allergeeninen kausikonjunktiviitti, monivuotinen allergeeninen konjunktiviitti, kevätkatarri (kevään sarveiskalvo-sidekalvotulehdus), "ärtyvä silmä" tai "epäspesifinen konjunktiviitti", Herpes Simplex-konjunktiviitti, Herpes Zoster-konjunktiviitti ja silmärisak-keen konjunktiviitti.
Samalla tavoin tarkoitamme nimityksellä "kreatiitti" sarveiskalvon tulehdusta, johon voi liittyä sen ulkopinta ("pinnallinen keratiitti", mukaanlukien nimellä "sarveiskalvon haava" tunnettu paikallinen muoto) tai se voi olla rajoittunut syvempiin kerroksiin ("interstitiaalinen keratiitti" ) . Muita mainittavia keratiitin erityismuotoja ovat Herpes Simplex-keratiitti ja Herpes Zoster-keratiitti.
Proktiit teihi n kuuluvat krooninen (so. haavainen) ja • ' epäspesifinen proktiitti.
Edellä mainituissa käyttötarkoituksissa annettu annostelu vaihtelee luonnollisesti riippuen antamistavasta ja halutusta hoidosta. Yleisesti sanoen hyviä tuloksia kuitenkin saadaan, . . kun yhdistettä annetaan annostuksella 0,001 - 50 mg/painokilo testissä, joka on esitetty brittiläisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkissä 27. Ihmiselle on indikoitu kokonais-·: päiväannostus välillä 0,01 - 1000 mg, mieluummin 0,01 - 600 mg ja vieläkin mieluummin 1 - 200 mg, joka voidaan antaa jaettuina annoksina 1-8 kertaa päivässä tai hitaasti 6 87566 vapautuvassa muodossa.
Keksinnön mukaisesti tuodaan esiin nedokromiilikalsiumin käyttö valmistettaessa lääkeainetta, joka on tarkoitettu palautuvan tukkivan ilmatiheyttaudin hoitamiseen ja/tai riniitin estämiseen tai hoitamiseen.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti tai tooppisesti. Nimitykseen "tooppisesti" sisällytämme antamisen iholle, inhaloimalla suun kautta, nenän kautta tai silmään. Suositeltavaa on, että keksinnön mukainen yhdiste annetaan inhaloimalla suun kautta tai nenän kautta tai silmään.
Nedokromiilikalsiumin nenän kautta tapahtuvaa inhalaatiota varten se voidaan antaa jauheena, nenäsuihkeena liuoksena tai suspensiona tai yhdistelmänä, esimerkiksi tällöin osa lääkeaineesta on liuotettu ja loput lääkeaineesta on suspensiossa. Kun lääkeaine annetaan osittain liuoksessa ja osittain suspensiossa, tämän etuna on, että annettuun alkuannokseen liittyy ylläpitoannos. Suositeltavaa on, että yhdiste annetaan paineenalaisena aerosolina ja erityi sesti sellaisella tavalla, että laskeutuminen tapahtuu nenän takaosassa. Lääkeaine, joka annetaan paineen-alaisena aerosolina, voi olla liuoksena tai suspensiona. Aerosoliponneaineen antama paine voi olla 138 - 551 k Pa, mieluummin 207 - 483 k Pa ja kaikkein mieluummin 276 -424 k Pa.
Keksinnön mukaisesti tuodaan myös esiin paineenalainen aerosoliformulaatio, joka sisältää nedokromiilikalsiumia seoksena nesteytetyn ponneaineen kanssa.
Paineenalaisena aerosolina antamista varten nedokromiilikalsiumin vesipitoisuus on suositellusti alle 5 paino-%, mieluummin alle 4 paino-%, vieläkin mieluummin alle 3 paino-% ja erityisesti alle 2,5 paino-%.
i 7 8 7 5 6 6
Nesteytetty ponneaine-medium ja myös koko formulaatio on mieluummin sellainen, että nedokromiilikalsium ei liukene siihen oleellisessa määrin.
Nesteytetty ponneaine on mieluummin kaasu huoneen lämpötilassa (20°C) ja ilmakehän paineessa, so. sen kiehumispisteen tulisi olla alle 20°C ilmakehän paineessa. Nesteytetyn ponneaineen tulisi myös olla toksiton. Sopivia nesteytettyjä ponneaineita, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi dimetyylieetteri ja alkaanit, joissa on enintään 5 hiiliatomia, esimerkiksi butaani tai pentaani, tai alempi alkyyli-kloridi, osimoLkiksi metyyli-, etyyli- tai propyylikloridit. Kaikkein sopivimpia nesteytettyjä ponneaineita ovat fluora-tut ja fluoriklooratut alemmat alkaanit, kuten tuotteet, joita myydään rekisteröidyllä tavaramerkillä 'Freon'.
Edellä mainittujen ponneaineiden seoksia voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää.
Seos voi sisältää myös pinta-aktiivista ainetta. Pinta-aktiivinen aine voi olla nestemäinen tai kiinteä ioniton pinta-aktiivinen aine tai se voi olla kiinteä anioninen pinta-aktiivinen aine.
Suositeltuja kiinteitä anioisia pinta-aktiivisia aineita ovat dokusaat. t isuolat, esimerkiksi kalsiumdokusaatti tai natriumdokusaatti.
Pinta-aktiivisen aineen tarvittava määrä voi olla suhteessa suspension kiintoainespitoisuuteen ja kiintoaineksen hiukkaskokoon.
Kun käytetään nestemäistä, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, sen HLB (hydrophile-lipophile balance)-suhde voi olla alle 10. Mahdollista on käyttää pinta-aktiivisten aineiden seoksia, joiden HLB-suhde on annetulla välillä.
Tehokkaita ovat ne pinta-aktiiviset aineet, jotka liukenevat tai dispergoi tuvat ponneaineeseen. Mitä enemmän pinta- aktiiviset aineet liukenevat ponneaineeseen, sitä tehokkaampia ne ovat.
8 87566
Mitä tahansa tavanomaista nestemäistä ionitonta pinta-aktiivista ainetta voidaan käyttää, esimerkiksi rasvahappojen, joissa on 6 22 hiiliatomia, estereitä tai osittaiseste- reitä.
Erityisen suositeltuja ovat seokset, jotka sisältävät sorbitaani- tai sorbitoliesteriä, esimerkiksi sorbitaani-trioleaattia, ponneaineiden seoksessa.
Suosittelemille pakkauksia, jotka sisältävät noin 8-30 ml seosta, esimerkiksi tavanomainen 10 ml paineistettu aerosolipakkaus. Pakkauksessa on mieluummin venttiili, joka on säädetty antamaan seosta yksikköannostukset, jotka ovat välillä 0,025 ja 0,25 ml ja mieluummin 0,05 tai 0,1 ml. Suositeltavaa on, että venttiili antaa nedokro-miilikalsiumia 1 - 5 mg painallusta kohti, mieluummin 1 - 4 mg, vieläkin mieluummin 2 - 4 mg ja erityisesti 2,6 mg painallusta kohti, jolloin lääke saadaan tämän suuruisina yksikköannoksina.
Keksinnön mukaiset seokset voidaan valmistaa sekoittamalla - ‘ eri komponentit sellaisessa lämpötilassa ja paineessa, että ponneaine on nestemäisessä faasissa ja nedokromiili-kalsium on kiinteässä faasissa.
Keksinnön mukaisia seoksia ja pakkauksia valmistettaessa täytetään venttiilillä varustettu säiliö ponneaineella, joka sisältää hienojakoisen nedokromiilikalsiumin suspensiona. Säiliö voidaan ensin panostaa punnitulla määrällä kuivaa nedokromiilikalsiumia, joka on jauhettu määrättyyn hiukkaskokoon, tai jauheen lietteellä jäähdytetyssä nestemäi-• sessä ponneaineessa. Säiliö voidaan myös täyttää laittamalla jauhe ja ponneaine säiliöön normaalilla kylmätäyttömene- 9 87566 telmällä tai jauheen lietteen ponneaineen siinä komponentissa, joka kiehuu huoneen lämpötilaa korkeammalla, voidaan laittaa säiliöön, venttiili tiivistetään paikalleen ja loput ponneaineesta voidaan lisätä painetäyttämällä venttii-lisuuttimen läpi. Toisena vaihtoehtona on, että valmistetaan seos kokonaisuudessaan ja erät tästä seoksesta täytetään säiliön venttiilin läpi. Kauttaaltaan tuotteen valmistamisen läpi on toivottavaa huolehtia siitä, että kosteutta absorboituu mahdollisimman vähän. Venttiiliä käytettäessä jauhe jakaantuu ponneainevirtaan, ja ponneaine höyrystyy, jolloin saadaan jauheaerosoli.
Keksinnön mukaisia paineistettuja aerosoliseoksia voidaan käyttää hoidettaessa monia allergeenisia tiloja nisäkkäillä, esimerkiksi ilmatiehyeiden palautuvien tukkivien tautien, kuten astman tai allergeenisen riniitin (heinäkuume) inhalaatiohoidossa. Hoito tapahtuu mieluummin inhaloimalla suun kautta tai vieläkin mieluummin inhaloimalla nenän kautta. Hoitokohteena on mieluummin ihminen.
Tuomme myös esiin seoksen, joka sisältää nedokromiilikal-siumia seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen .‘I! kanssa, jolloin seos voi sisältää alle 80 % nedokromiili- kalsiumia ja mieluummin alle 50 paino/paino-%.
Nenän tautien hoidossa on indikoitu päivittäisannostus . ·' tarkemmin sanoen välillä 0,1 - 50 mg, mieluummin 0,1 - 20 mg, vieläkin mieluummin 1-15 mg, kaikkein mieluummin 2 - 11 mg ja erityisesti 4 - 11 mg nedokromiilikalsiumia sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen, kantajan tai apuaineen kanssa, .. mikä voidaan antaa jaettuina annoksina 1-8 kertaa päivässä, . . mieluummin I - 4 kertaa päivässä ja vieläkin mieluummin 2 kertaa päivässä tai kerran päivässä.
Nenän kautta inhaloidun nedokromiilikalsiumin terapeuttinen aktiivisuus osoitetaan standarditutkimuksissa, joissa 87 566 ίο ärsytys antigeeniin tapahtuu nenän kautta, kuten seuraavien julkaisujen menetelmillä: a) Guerico, j p, et ai, J allergy Clin Immunol 1980, 66(1), 61-9, b) Wihl, J A, et ai, Acta Otolanyngol, 1977, 84^, 281-6, c) Mygind, N, et ai, Eur J Respir Dis, 1986, 68(143) , 31-4, d) Okuda, M, Arch OtoRhino-Laryng, 1977, 214, 241-6.
Keksinnön mukaisesti tuodaan myös esiin annokset ja muodot, jotka sopivat annettavaksi oraalisena inhalaationa ja jotka sisältävät 0,01 - 50 mg, mieluummin 0,01 - 30 mg, vieläkin mieluummin 0,01 - 20 mg, kaikkein mieluummin 0,01 - 15 mg ja erityisesti 1 - 10 mg keksinnön mukaista yhdistettä, mieluummin sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän apuaineen, laimentimen tai kantajan kanssa.
Kun uusi yhdiste annetaan inhaloimalla oraalisesti, se . voi olla formuloitu puristetun kaasun, esimerkiksi typen -·. tai nesteytetyn ponneaineen kanssa paineistetuksi aerosoli- seokseksi .
Kun uusi yhdiste inhaloidaan jauheformulaationa, sitä voidaan käyttää hienojakoisessa muodossa seoksena hiukkas-kooltaan suuremman kantajan kanssa.
Keksinnön mukaisesti tuodaan esiin inhaloimalla annettavaksi tarkoitetussa jauhemuodossa oleva nedokromiilikalsium seoksena £aimaseuttisosti hyväksyttävän apuaineen, laimenti-men tai kantajan kanssa.
n 87566
Jauhemuotoisen nedokromiilikalsiumin vesipitoisuus voi olla alle 5 % (paino/paino), mieluummin alle 4 % (paino/ paino), vieläkin mieluummin alle 3 % (paino/paino) ja erityisesti alle 2,5 % (paino/paino).
Jauhemuodossa olevan nedokromiilikalsiumin vesipitoisuus voi vaihtoehtoisesti olla 12 - 25 % (paino/paino), mieluummin 15 - 25 % (paino/paino) ja vieläkin mieluummin 15 - 20 % (paino/paino).
Jauheformulaatioita voidaan myös valmistaa nedokromiilikal-siumista, jolla on jokin muu vesipitoisuus kuin edellä.
Jauheformuiaatio voidaan inhaloida nenän kautta, mutta suositelemme jauheformulaation antamista oraalisena inha- laationa.
Kantajan hiukkaskokospektri riippuu kyseisestä inhalaatio-laitteesta, josta formulaatio on tarkoitus jakaa. Kuitenkin on suositeltavaa välttää kooltaan alle 10 mikronin kantaja-hiukkasia, millä minimoidaan syvälle keuhkoihin tunkeutuvien hiukkasten, jotka eivät ole lääkettä, määrä. Hyvin suurten hiukkasten suuri osuus voi myös aiheuttaa käyttäjän suussa ;;; hiekkaisen tunnun, eikä tämä siten ole suositeltavaa.
’· Hiukkaskooltaan suurikokoisen kantajan käyttö voi myös aiheuttaa käyttöongelmia, kun käytetään täyttölaitteita, joissa annostelulaite poimii jauheen upottautumalla ylhäältä-: : päin jauhekerrokseen. Hiukkaskooltaan suuren kantajan ; käyttö voi kuitenkin helpottaa täyttöä, kun käytetään koneita, joissa suutin täytetään ylhäältäpäin, mutta tällöin seoksella saattaa olla taipumus erottautua kuljetuksen tai säilytyksen aikana.
Seos sisältää mieluummin 2-50 paino-% uutta yhdistettä ja 50 - 98 paino-%, vieläkin mieluummin 75 - 95 paino-% · ja erityisesti 85 - 90 paino-% kantajaa.
12 87 566
Hienojakoinen uusi yhdiste voidaan valmistaa hiukkaskooltaan Halutulle alueelle käyttämällä esimerkiksi kuulamyllyä, neste-energiamy1lyä, saostamista tai spray-kuivaamista. Kantaja voidaan valmistaa spray-kuivaamalla tai jauhamalla ja sen jälkeen erottamalla haluttu jae, esimerkiksi luokittelemalla ilman avulla ja/tai seulomalla.
Jauheseokset voidaan valmistaa sekoittamalla ainesosat keskenään yhdessä tai mieluummin useammassa (esimerkiksi kahdessa) vaiheessa sekoittimessa, kuten planeettasekoit-timessa tai muussa sekoitetussa sekoituslaitteessa.
Kantaja voi olla mikä tahansa toksiton aine, joka on kemiallisesti inertti uuden yhdisteen suhteen ja joka on hyväksyttävissä inhaloimiseen tai nenään antamiseen. Käyttökelpoisista kantajista ovat esimerkkejä epäorgaaniset suo lat, esimerkiksi natriumkloridi tai kalsiumkarbonaatti; orgaaniset suolat, esimerkiksi natriumtartraatti tai kalsiumlaktaat t.i; orgaaniset yhdisteet, esimerkiksi urea tai propylidoni; monosakkaridit, esimerkiksi laktoosi, mannitoli, aibinoosi tai dekstroosimonohydraatti; disakka-ridit, esimerkiksi maltoosi tai sakkaroosi, polysakkaridit, esimerkiksi tärkkelykset, dekstriinit tai dekstraanit. Erityisen hyvänä pidetty kantaja on laktoosi, esimerkiksi T kiteinen laktoosi.
Jauheseokset laitetaan yleensä suljettuihin gelatiini-! ! tai muovikapseleihin tai muihin kapseleihin. Säiliö täytetään suositellusta jauheseoksella epätiiviisti alle noin 80 tilavuus-%:iin, mieluummin alle noin 50 tilavuus-%:iin. Jauheformulaatiot, joiden vesipitoisuus on alle 5 % (paino/ paino), laitetaan mieluummin muovikapseleihin, kun taas "· : jauheformulaatiot, joiden vesipitoisuus on 12 - 25 % {paino/paino), voidaan laittaa gelatiinikapseleihin.
;· Kun uutta yhdistettä on tarkoitus käyttää silmän hoitamiseen, 13 87 566 se voidaan käyttää esimerkiksi vesiliuoksena tai vesisuspensiona tai silmävoiteena (esimerkiksi öljymäisessä perusaineessa) tai formulaatiossa, josta vapautuminen on säädettyä, esimerkiksi laitteessa, joka on tehty laitettavaksi silmäluomen alle ja joka vapauttaa uuden yhdisteen säädetyllä nopeudella.
Seos voi haluttaessa olla formuloitu hitaasti vapautuvaan muotoon, esimerkiksi päällystämällä lääkehiukkaset aine-kerroksella, jonka uskotaan liukenevan hitaasti tai toimivan puoliläpäisevinä membraaneina, joiden läpi lääke voi diffundoitua, kun valmisteet nautitaan. Erityisesti mainittakoon enteeriset päällystetyt formulaatiot.
Esillä olevan keksinnön mukaista uutta yhdistettä voidaan käyttää yhdistelmänä monien erilaisten muiden farmaseuttisesti aktiivisten aineiden kanssa tai näiden kanssa peräkkäin. Uusi yhdiste voidaan haluttaessa sekoittaa yhden tai useamman muun aktiivisen aineen kanssa tai uusi yhdiste voidaan kemiallisesti yhdistää muun aktiivisen aineen (aineiden) kanssa, esimerkiksi niin, että muodostuu suola tai esteri. Kulloinkin käytetty seos, annosalue ·. _ tai käytetyt kemiallisesti yhdistetyt aineet ja aktiivisten ib ainesosien suhde riippuvat monista tekijöistä, mukaanlukien hoidettavista taudeista, antamistatavasta, kyseisistä aktiivisista ainesosista ja kyseisestä potilaasta.
Yhdisteistä, joiden kanssa käsillä olevaa yhdistettä ' : · voidaan sekoittaa tai joiden kanssa se voidaan kemiaallisesti yhdistää, ovat esimerkkejä: beta-stimuloivat bronkodilaattorit, esimerkiksi feno-teroli, reproteroli, pirbuteroli, rimiteroli, orsiprenalii-; ? ni, terbutaliini tai salbutamoli; : steroidit, kuten hydrokortsinoli ja vieläkin aktiivisemmat yhdisteet, kuten betametasonivaleraatti, klobetasonibuty- !4 “ 7 566 raatti , fluokinoilasetonidi, f 1uokorto 1oniheksanoaatti, bek-1ametasonidipropxonaatti, hydrokortisonibutyraatti, diflukor-tolonivaieraatti, triamikinolonisasetonidi, f 1uokinonidi, desonidi, f 1urandrena1oni, flumetasonipivalaatti, metyylipred-nisoloni, klobetasolipropionaatti, halkinonidi, tiksokortoli, prednisoloni ja flupredynlideeni-21-asetaatti.
Keksinnön mukaista uutta yhdistettä voidaan käyttää hyvin erilaisissa annostussuunnitelraissa, joko sellaisenaan tai yhdistelmänä yhden tai useamman tässä yhteydessä luetellun muun aktiivisen ainesosan kanssa. Alkuannostus voi olla oleellisesti pienempi tai oleellisesti suurempi kuin yl1äpitoannos-tus. Kun uutta yhdistettä käytetään muun aktiivisen ainesosan kanssa, sitä voidaan käytää yhdessä tämän muun aktiivisen ainesosan kanssa, ennen sitä tai sen jälkeen riippuen yhdisteiden halutusta yhteisvaikutuksesta. Eri aktiiviset ainesosat voidaan antaa samaa tietä tai eri tietä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1 - Kalsium 9-etvvli-6.9-dihvdro-4,6-diokso-10-propvvli-4H-pyrano-r3.2-g1-kinoliini-2.8-dikarboksy1aatti
Dinatrium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksy1aatin (75 g) suodatettu liuos vedessä (75 g) käsiteltiin suodatetulla kalsiumnit-raatin (77 g) vesiliuoksella (500 ml). Seosta sekoitettiin (2 tuntia) ja sen jälkeen suodatettiin. Saatu kiineä aine pestiin vedellä ja asetonilla, lietettiin ensin veden kanssa ja sen jälkeen lietettiin uudelleen asetonin kanssa (500 ml). Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 65°C:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (73 g, sisältää 19,3 % (paino/paino) vettä).
i5 87 566 C19H15N07Ca
Lask.: C, 55,74; H, 3,59; N, 3,42; Ca, 9,79 %
Lask.: C, 44,98; H, 2,96; N, 2,75; Ca, 7,89 % (kun vesi: 19,3 %)
Saatu: C, 44,58; H, 3,09; N, 2,76; Ca, 7,78 %
Esimerkki 2
Kalsium 9-etvvli-6,9-dihvdro-4,6-diokso-10-propvvli-4H-pyrano-r3.2-g1-kinoliini-2,8-dikarboksy1aatti
Dinatrium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyy1i-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksy1aatin (500 g) suodatettu liuos 3,4 litrassa vettä käsiteltiin kaisiumnitraatti-tetrahydraatin (513 g) suodatetulla liuoksella 3,4 litrassa asetonia. Seosta sekoitettiin hitaasti 2 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja asetonilla. Kiinteä aine lietettiin tämän jälkeen veteen (3 litraa) ja suodatettiin. Tämän jälkeen lietettiin asetoniin (3-4 litraa) ja suodatettiin uudelleen.
Kostea kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 65°C:ssa, jolloin saatiin 547 g otsikkoyhdistettä (sisältää 10,9 % (paino/paino) vettä). c'19H15N°7Ca
Lask.: C, 55,74; H, 3,69; N, 3,42; Ca, 9,79 %
Lask.: C, 49,55; H, 4,50; N, 3,05; Ca, 8,72 % (kun vesi: 10,9%)
Saatu: C, 49,65; H, 4,51; N, 3,17; Ca, 7,93 %
Esimerkki 3
Kalsium 9-etyyli-6,9-dihydro-4.6-diokso-10-propyyli-4H-pvrano-r3,2-g1-kinoliini-2,8-dikarboksy1aatti 16 87566 'J-etyyli-6 , 9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-' i , 2-g/kinol i in i-2 , 8-dikarboksyylihappoa (5 g) suspendoitiin veteen (125 ml) ja käsiteltiin kalsiumnitraatilla (5,1 g) vedessä (35 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin '/edellä ja asetonilla.
Kostea kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 65°C:ssa, jolloin saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä (sisältää 18,8 % (paino/ paino) vettä) .
C19H15N07Ca
Lask.: C,55,74; H,3,69; N,3,42; Ca,9,79%
Lask.: C , 50,8 3; H,2,49; N,2,31; Ca,6,62% (kun vesi: 18,8 %)
Saatu: L' ,50,61 ; H, 2,45; N, 2,90; Ca,6,08%
Esimerkki 4 a) Intranasaalisen suspension antaminen
Nedokromiili kalsiumin antamista tutkittiin terveillä vapaaehtois i11a.
Normaalia nenäpumppua käyttämällä annettiin nedokromiili-kalsiumin 2-prosenttista (paino/tilavuus) ja 4-prosenttista (paino/tilavuus) vesisuspensiota 0,25 ml annoksina (0,125 ·;’ ml sierainta kohti), mikä vastasi 5 ja 10 mg annoksia.
Vertailuna annettiin nedokromiilinatriumin 1-prosenttista, 2-prosenttista ja 4-prosenttista (paino/tilavuus) vesiliuosta.
Sivuvaikutuksena esiintyvän lämmön tunnun esiintymistaajuus ·.·. pieneni huomattavasti nedokromiilikalsiumia käytettäessä verrattuna nedokromiilinatriumiin.
i7 87566 b) Intranasaalin paineistetun aerosolin antaminen
Nedokromiilikalsiumin antamista tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä.
Nedokromiili ka lsium annettiin käyttämällä paineistettua aerosolia, josta painallusta kohti saatu annos oli 2,6 mg nedokromiilikalsiumia. Nedokromiilikalsiumin annettu kokonaisannostus oli 5,2 mg.
Vertailuna annettiin edokromiilinatriumin 1-prosenttista (paino/ti 1avuus) vesiliuosta.
RIA ( radioimmunoassay)-menetelmällä määritettiin nedokro-mi i li kai siumin ja nedokromiilinatriumin pitoisuudet plasma-ja virtsanäytteistä.
Nedokromiili kalsium aiheutti alhaisemmat huipputasot plasmassa, alhaisemmat kestävät konsentraatiot plasmassa ja hitaamman poistumisen nenäontelosta nedokromiili- natriumiin venattuna.
:: Esimerkki 5
Oraalinen antaminen 10 terveelle vapaaehtoiselle henkilölle annettiin 7 päivän \ ajan kolme kertaa päivässä oraalisesti nedokromiilikal- siumia 100 ing annoksina.
Henkilöiden tämän jakson aikana kokemat oireet laitettiin muistiin.
viidellä vapaaehtoisella kymmenestä ei ollut mitään oireita koko seitsemän päivän hoitojakson aikana.
is 8 7 5 6 6 Näitä tuloksia verrattiin samanlaiseen tutkimukseen, jossa käytettiin nedokromiilinatriumia ja jossa 10 vapaaehtoiselle annettiin 100 mg nedokromiilinatriumia oraalisesti kolme keltaa päivässä neljän päivän ajan. Seitsemän .henkilöä ilmoitti ruoansulatuskanavan häiriöistä.
Esimerkki 6
Nedokromiilikalsiumin aktiivisuus on arvioitu antigeenin inhalaatiotestin avulla vapaaehtoisilla ihmisillä, jotka kärsivät spesifisestä allergeenisesta astmasta. Astman, joka on aiheutettu inhaloimalla antigeeniä, jonka suhteen vapaaehtoiset koehenkilöt ovat herkkiä, vaikeusaste voidaan mitata arvioimalla toistuvasti ilmatiehyeiden vastuksen kasvu.
Sopivasti suunnitellun hengitystilavuusmittarin avulla mitattiin hengitystilavuus hetkellä yksi sekunti (forced expiratory volume, FEV^) ja näin muutokset ilmatiehyeiden vastuksessa. Nedokromiilikalsiumin antiallergeeninen aktiivisuus arvioidaan FEV^-arvojen maksimaalisten alene-misprosenttien välisestä erosta kontrolli- ja testiprovo-'...· kaatioiden jälkeen, kun lääke annettiin identtisissä koeolosuhteissa.
Siten: .·.·. Suojaus-% -
Kesk.max % FEV - max % FEV1.0 kontrollishokkl testishokki I I) o χ ----—
Kesk. max % FEV. kontrollishokkl
Xl,0
Nedokromi i J i kalsium annettiin inhaloimalla halutulla hetkellä ennen antigeenillä haastamista.
[ 19 87566
Esimerkki 7 i) Paineistetut aerosoliformulaatiot nenän kautta tapahtuvaan antamiseen % (paino/paino) a) NedokromiiLikalsium 4,0 (atomisoi tu)
Sorbitaanittioleaatti 0,5 1.2- diklooritetrafluroietaani BP 38,2
Diklooridif 1uorimetaani BP 57,3 b) NedokromiiI ikäLsium 3,9 (atornisoi t u)
Dokusaattikalsium BP 0,5 1.2- diklooiitetrafluorietaani BP 76,5
Diklooiif 1uorimetaani BP 19,1 l i.) Kuiva iauheformulaatio oraaliseen inhalointiin
Painoprosenttia --- Nedokromi i lika lsium 1,43
Laktoosi 98,57
Ammattimies voi luonnollisesti vaihdella näitä määriä nedokromii 1 i kalsiumin käytetystä muodosta riippuen.
Claims (1)
- 20 87566 Pa tenttiväatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivista kalsium 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksy1aattia, tunnettu siitä, että: a) 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyyli-4H-pyrano- [3,2-g]-kinoliini - 2,8-dikarboksyy1ihapon suolan liuos saatetaan reagoimaan käyttökelpoisessa muodossa olevia kalsiumkat-ioneja sisältävän liuoksen kanssa, tai b) 9-etyyli-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyy1i-4H-pyrano- [3,2-g]-kinoliini-2,8-dikarboksyy1ihappo tai sen esteri tai amidi saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, joka sisältää kalsiumkationin käyttökelpoisessa muodossa. i 21 87566 Förfarande för framstäi 1ning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g ] -kinolin-2,8-dikarboxylat, kännetecknat därav, att: a) en lösning av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propy1-4H- pyrano[3,2-g]-kino 1 in-2,8-dikarboxy1syrans sait omsätts med en lösning innehällande kaiciumkatjoner i användbar form, eller b) 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboxylsyra eller dess ester eller amid omsätts med en bas, som innehäller kaiciumkatjoner i användbar form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878704773A GB8704773D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-02-28 | Compounds |
| GB8704773 | 1987-02-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880900A0 FI880900A0 (fi) | 1988-02-26 |
| FI880900L FI880900L (fi) | 1988-08-29 |
| FI87566B true FI87566B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87566C FI87566C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=10613143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880900A FI87566C (fi) | 1987-02-28 | 1988-02-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4h-pyrano-/3,2-g/-kinolin-2,8-dikarboxylat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849427A (fi) |
| EP (1) | EP0285246B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63225380A (fi) |
| KR (1) | KR880009975A (fi) |
| AT (1) | ATE71099T1 (fi) |
| AU (1) | AU597795B2 (fi) |
| DE (1) | DE3867281D1 (fi) |
| DK (1) | DK102788A (fi) |
| ES (1) | ES2038750T3 (fi) |
| FI (1) | FI87566C (fi) |
| GB (1) | GB8704773D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003709T3 (fi) |
| HU (1) | HU199477B (fi) |
| IL (1) | IL85559A (fi) |
| MX (1) | MX10554A (fi) |
| MY (1) | MY103216A (fi) |
| NO (1) | NO166282C (fi) |
| NZ (1) | NZ223646A (fi) |
| PH (1) | PH24496A (fi) |
| PT (1) | PT86859B (fi) |
| WO (1) | WO1990002128A1 (fi) |
| YU (2) | YU37988A (fi) |
| ZA (1) | ZA881343B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| DE3787274T2 (de) * | 1986-12-23 | 1994-01-27 | Fisons Plc | Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten. |
| USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8820267D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5248493A (en) * | 1988-08-27 | 1993-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| GB9323132D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Fisons Plc | New pharmaceutical use |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| US4471119A (en) * | 1981-10-10 | 1984-09-11 | Fisons Plc | Certain hydrolysis or reductive cleavage reaction involving 4h-pyrano(3,2-g) quinoline-2,8-dicarboxylic acid derivatives |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
| DE3411319C2 (de) * | 1984-03-28 | 1986-12-04 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verwendung von Citronensäureestern als Treib- und/oder Nucleierungsmittel zur Herstellung thermoplastischer Kunststoffschäume |
| DE3584580D1 (de) * | 1984-04-13 | 1991-12-12 | Fisons Plc | Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes. |
| DE3787274T2 (de) * | 1986-12-23 | 1994-01-27 | Fisons Plc | Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten. |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
-
1987
- 1987-02-28 GB GB878704773A patent/GB8704773D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-18 ES ES198888301383T patent/ES2038750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 DE DE8888301383T patent/DE3867281D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 EP EP88301383A patent/EP0285246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 AT AT88301383T patent/ATE71099T1/de active
- 1988-02-24 AU AU12142/88A patent/AU597795B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 US US07/159,841 patent/US4849427A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 PH PH36552A patent/PH24496A/en unknown
- 1988-02-25 ZA ZA881343A patent/ZA881343B/xx unknown
- 1988-02-25 MY MYPI88000185A patent/MY103216A/en unknown
- 1988-02-25 MX MX1055488A patent/MX10554A/es unknown
- 1988-02-25 NZ NZ223646A patent/NZ223646A/xx unknown
- 1988-02-26 JP JP63042419A patent/JPS63225380A/ja active Pending
- 1988-02-26 FI FI880900A patent/FI87566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 NO NO880845A patent/NO166282C/no unknown
- 1988-02-26 YU YU00379/88A patent/YU37988A/xx unknown
- 1988-02-26 HU HU88925A patent/HU199477B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 PT PT86859A patent/PT86859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 IL IL85559A patent/IL85559A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 DK DK102788A patent/DK102788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-27 KR KR1019880002074A patent/KR880009975A/ko not_active Ceased
- 1988-08-26 WO PCT/GB1988/000703 patent/WO1990002128A1/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-06-26 YU YU01300/89A patent/YU130089A/xx unknown
-
1992
- 1992-02-04 GR GR920400142T patent/GR3003709T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL85559A0 (en) | 1988-08-31 |
| DE3867281D1 (de) | 1992-02-13 |
| AU597795B2 (en) | 1990-06-07 |
| NZ223646A (en) | 1990-05-28 |
| GR3003709T3 (fi) | 1993-03-16 |
| PT86859A (pt) | 1988-03-01 |
| HU199477B (en) | 1990-02-28 |
| MY103216A (en) | 1993-05-29 |
| ES2038750T3 (es) | 1993-08-01 |
| EP0285246A1 (en) | 1988-10-05 |
| DK102788D0 (da) | 1988-02-26 |
| PH24496A (en) | 1990-07-18 |
| FI880900A0 (fi) | 1988-02-26 |
| PT86859B (pt) | 1992-05-29 |
| WO1990002128A1 (en) | 1990-03-08 |
| NO166282C (no) | 1991-06-26 |
| IL85559A (en) | 1991-11-21 |
| NO166282B (no) | 1991-03-18 |
| MX10554A (es) | 1993-04-01 |
| KR880009975A (ko) | 1988-10-06 |
| US4849427A (en) | 1989-07-18 |
| FI87566C (fi) | 1993-01-25 |
| JPS63225380A (ja) | 1988-09-20 |
| YU130089A (en) | 1991-02-28 |
| HUT47581A (en) | 1989-03-28 |
| NO880845L (no) | 1988-08-29 |
| YU37988A (en) | 1989-12-31 |
| NO880845D0 (no) | 1988-02-26 |
| ZA881343B (en) | 1989-01-25 |
| DK102788A (da) | 1988-08-29 |
| EP0285246B1 (en) | 1992-01-02 |
| FI880900L (fi) | 1988-08-29 |
| GB8704773D0 (en) | 1987-04-01 |
| AU1214288A (en) | 1988-09-01 |
| ATE71099T1 (de) | 1992-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1449528B1 (en) | Treatment of respiratory diseases | |
| CA2822683C (en) | Bepotastine compositions | |
| AU706027B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of flavonoids | |
| EP0731688A1 (en) | Aerosol drug formulations for use with non-cfc propellants | |
| IE59720B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules | |
| JP2550363B2 (ja) | スプレードライしたアセトアミノフェン | |
| KR950014442B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| FI87566B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt kalcium 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4h-pyrano-/3,2-g/-kinolin-2,8-dikarboxylat | |
| KR101312331B1 (ko) | 약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 | |
| JP2916170B2 (ja) | 吸入用医薬組成物 | |
| KR20220035512A (ko) | 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법 | |
| CA1178891A (en) | Biologically active mixtures and salts of heterocyclic compounds | |
| Rasmussen et al. | Reduced nonspecific bronchial reactivity and decreased airway response to antigen challenge in atopic asthmatic patients treated with the inhaled leukotriene D4 antagonist, L‐648,051 | |
| US4847277A (en) | Compound and treatment of obstructive airways disease therewith | |
| KR20040098031A (ko) | 항콜린제를 함유하는 ｈｆａ- 현탁액 제형 | |
| WO1996013254A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising atovaquone | |
| JPH072697A (ja) | 呼吸性アレルギーに対する局所的製薬組成物 | |
| US4293541A (en) | Compounds | |
| JP2004075571A (ja) | 点鼻剤およびその製造方法 | |
| US3244591A (en) | Solutions of adrenochrome monosemicarbazone in 7-dimethylaminoethyl-1, 3-dimethyl xanthine | |
| KR102027176B1 (ko) | 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 | |
| NZ232594A (en) | Aerosol formulation of nedocromil sodium | |
| JPH02142730A (ja) | 医薬組成物 | |
| CZ20003544A3 (cs) | Pulmonární a nasální podávání raloxifenu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FISONS PLC |