PT86859B - Processo para a preparacao de 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano{3,2-g}-quinolina-2,8-dicarboxilato de calcio e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4h-pirano{3,2-g}-quinolina-2,8-dicarboxilato de calcio e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a um novo composto, métodos para a sua preparação e a composições far maceuticas que o contêm.
O 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3,2-g7-quinolina-2,8-di-carboxilato de sódio vulgarmente conhecido como nédocromil de sódio, descreve-se na Especificação da Patente Britânica N2. 2.022.078. 0 Nédocromil de sódio é adequado inter alia no tratamento de doenças reversíveis obstructivas das vias aéreas. Contudo, embora o nedocro mil de sódio tenha uma duração de acção considerável é muitas vezes insuficiente a duração da acção para permitir ao doente ter um sono durante toda a noite. Além disso, alguns doentes sentem efeitos colaterais com o nédocromil de sódio, incluindo uma sensação de ardor ou um sabor indesejável.
Supreendentemente, verificou-se que o 9-etil-ó, 9-di-hid.ro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g/-qui nolina-2,8-di-carboxilato de cálcio possui propriedades vantajosas.
De acordo com a invenção, proporciona-se 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-propil-4H-pirano /3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxilato de cálcio.
9-etil-ó,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3,2-g/-quinolina-2,8-di-carboxilato de cálcio é também referido como nedocromil de cálcio.
Proporciona-se, além disso, um processo para o fabrico do nedocromil de cálcio que consiste de:
a) reacção de uma solução de um sal adequado do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3,2-g/-quinolina-2,8-di-carboxílico com uma solução adequada que contêm catiões de cálcio numa forma disponível, ou
b) reacção do ácido 9-etil-ó,9-di-hidro-4,ó-di-oxo-10-propil-4H-pirano /'3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxílico ou um éster adequado ou amida correspondente, com uma base que contem o catião cálcio numa forma disponível.
Na reacção do processo a), o sal do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3,2-g/-quinolina-2,8-di-carboxílico pode ser qualquer sal solúvel em água, por exemplo, um sal de um metal alcalino, tal como o sal de sódio. 0 sal utilizado como material de inicio pode, se se desejar, formar-se in situ, por exemplo por hidrólise do éster correspondente, e não necessita de ser isolado antes da utilização num processo de metátese.
Na reacção do processo b), os ésteres aceitáveis incluem ésteres com álcoois Cl a G10, por exemplo, alquil Cl a Có ésteres e ésteres com álcool benzílico. As amidas podem ser, por exemplo, não substituídas ou mono- ou diC1 a Có alquil-amidas e podem produzir-se pelas técnicas con• vencionais, por exemplo, reacção de um éster do ácido corres’ pondente com amónia ou uma amina adequada.
as reacções dos processos a) e b) podem executar-se num solvente que seja inerte sob as condições de reacção. 0 solvente é, de preferência, um no qual o sal de cálcio é relativamente insolúvel, por exemplo, acetona ou água, A temperatura da reacção pode variar.
Os catiões cálcio podem proporcionar-se a partir de qualquer forma.convencional de cálcio que tenha uma solubilidade adequada para dissolução no solvente escolhido, por exemplo, nitrato de cálcio, quando o solvente ê água.
A preparação do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano-/3,2-g/-quinolina-2,8-di-carboxilico é discutida na Especificação da Patente Britânica N2. 2.022.078.
nedocromil de cálcio pode isolar-se e purificar-se, por exemplo, por filtração e/ou cristalização.
nedocromil de cálcio pode existir em várias formas hidratadas. 0 nedocromil de cálcio que conteri de 12 a 25% p/p, de preferência, de 15 a 25% p/p e, mais preferencialmente, de 15 a 20% p/p de água seca-se mais facilmen te numa forma adequada para utilização nas formulações farmacêuticas que necessitam de um baixo teor em água ou é menos higroscópico do que outras formas de nedocromil de cálcio.
Prefere-se, o nedocromil de cálcio nu ma forma que tenha uma baixa solubilidade em água, de preferen cia menos do que 5% p/v em água â temperatura ambiente, mas preferencialmente, menos do que 3% p/v e, especialmente, menos do que 1,5% p/v.
Proporciona-se, também, nedocromil de cálcio de acordo com a invenção, por mistura com um adjuvante farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo, variando o tipo de adjuvante, diluente ou veículo com a doença a ser tra tada.
composto de acordo com a presente invenção, é vantajoso porque é ou mais eficaz, ou mais poten- 3 -
te em determinados modelos farmacológicos, ou é absorvido menos rapidamente, ou tem acção mais prolongada, ou origina menos efeitos colaterais indesejáveis do que outros compostos se melhantes, por exemplo nedocromil de sódio.
composto de acordo com a invenção ê adequado porque possui actividade farmacológica nos animais; em particular, é adequado porque inibe a libertação e/ou acção dos mediadores farmacológicos que resultam da combinação in vivo de determinados tipos de anti-corpos e antígeno específicos, por exemplo, a combinação de anti-corpos reaginicos com antíge no especifico (ver exemplo 27 da Especificação da Patente Britânica N2. I.292.6OI). Verificou-se também que o novo composto interfere com os reflexos nos animais experimentais e no homem, e em particular nos reflexos associados com a função pulmonar. No homem, as mudanças subjectivas e objectivas que resultam da inalação de antígeno especifico por indivíduos sensibilizados são inibidas por prévia administração do novo composto.
Assim, o novo composto é indicado para utilização no tratamento de obstruções reversíveis das vias aéreas e/ou para evitar a secrecção de excesso de mucos. 0 novo composto e assim indicado para 0 tratamento de asma alérgica, também chamada asma intrínseca” (na qual a não sensibilidade ao antígeno extrínseco pode demonstrar-se), bronquites, tosses e obstruções nasais e bronquicas associadas com um resfriado comum. 0 novo composto pode também ser adequado no tratamento de outras condições em que as reacções antígeno-anti—corpo ou a secrecção de excesso de muco são responsáveis por, ou auxiliares de doença, por exemplo febre dos fenos; alergia alimentar, por exemplo, urticária e eczema atópico, e estados gastro-intestinais, por exemplo, alergia gastro-intestinal, e_s pecialmente na criança, por exemplo, alergia ao leite, ou coli tes ulcerativas; conjunctivites, ceratites, alergia dos olhos infecções por adenovirus, rejeição homoplástica da córnea,uvei tes anteriores, pólipos nasais, renites vasomotoras, manifesta ções da nasofaringe; doença obstrutiva reversível das vias aéreas; doença de crohn, colites distais e proctites.
termo conjuntivites significa doenças inflamatórias da conjunctiva normalmente caracterizadas por fotofobia e irritação. A causa pode ser bacteriana ou virai e abarca vários tipos específicos de conjuntivites; por exemplo, conjuntivites alérgicas sasonais, conjuntivites alérgicas permanentes, catarro juvenil (conjuntivites juvenis da córnea), irritação dos olhos ou conjuntivites não-especificas, conjuntivites Herpes simples, conjuntivites Herpes Zoster e conjuntivites flictenulares.
Do mesmo modo, o termo ceratites si | gnifica inflamação da córnea que pode envolver a superfície su perficial (ceratites superficiais incluindo a forma localiza da conhecida como ulceração corneai) ou pode estar confinada âs camadas mais profundas (ceratites intersticiais). Outras formas particulares de ceratites que se podem mencionar incluem ceratites Herpes Simples e ceratites Herpes Zoster.
As proctites incluem proctites crónicas (isto é, ulcerativas) e proctites não específicas.
Para as utilizações atrás mencionadas, a dosagem administrada varia, naturalmente, com o modo de admi nistração e o tratamento desejado. Contudo, regra geral, obtêm -se resultados satisfatórios quando o composto se administra t numa dosagem de 0,001 a 50 mg por Kg de peso do corpo do animal no teste apresentado no Exemplo 27 da Especificação da Patente Britânica N2. 1.292.601. Para o homem, a dosagem diária total indicada varia de 0,01 a 1,000 mg, de preferência de 0,01 a 600 mg, e mais preferencialmente, de 1 a 200 mg, que se pode administrar em doses divididas de 1 a 8 vezes por dia ou numa forma de libertação prolongada.
De acordo com esta invenção proporcio na-se a utilização do nedocromil de cálcio na produção de um medicamento para o tratamento de doenças obstrutivas reversíveis das vias aéreas e/ou a prevenção do tratamento de renites.
composto de acordo com esta inven’ ção pode administrar-se oralmente, por via rectal ou tópica. 0 £ termo tópica inclui administração na pele, inalação oral, in- 5 -
tra-nasal ou nos olhos.
Prefere-se que o composto de acordo com esta invenção seja administrado por inalação oral, ou intra-nasal, ou nos olhos.
Para administração por inalação nasal, o nedocromil de cálcio pode administrar-se como um pó, uma aspersão nasal na forma de uma solução ou uma suspensão, ou como uma combinação em que, por exemplo, uma porção do medicamento se dissolve e o remanescente do medicamento está em suspensão. Quando o medicamento se administra parte em solução e parte em Ϊ suspensão, há vantagem que a primeira dose se possa administrar acompanhada por uma dose de manutenção. Prefere-se que o composto seja administrado como um aerosol pressurizado e, particularmente, de tal maneira que a deposição ocorra na parte po_s terior do nariz. 0 medicamento libertado por aerosol pressurizado pode estar na forma de uma solução ou de uma suspensão. 0 aerosol propulsor pode libertar uma pressão que varia de 138 a 551 K Pa, de preferência, de 207 a 483 K Pa, e mais preferencialmente, de 276 a 414 K Pa.
De acordo com esta invenção proporciona-se, ainda, uma formulação de aerosol pressurizado que consiste de nedocromil de cálcio misturado com um propulsor lique | feito.
Para administração como um aerosol pressurizado, prefere-se nedocromil de cálcio com um conteúdo em água menor do que 5% p/p, de preferência, menor do que 4% p/p, mais preferencialmente menor do que 3% p/p e, especialmen; te, menor do que 2,5% p/p.
meio propulsor liquefeito, e, na ver dade, a formulação total é, de preferência, tal que o nedocromil de cálcio nao se dissolve nele, numa extensão substancial.
propulsor liquefeito é, de preferencia, um gás à temperatura ambiente (20°C) e à pressão atmosférica, isto é, deve ter um ponto de ebulição inferior a 20°G â • pressão atmosférica. 0 propulsor liquefeito deve, também, ser
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não-tóxico. Entre os propulsores liquefeitos adequados que se podem utilizar estão o éter de di-metilo e alcanos que contêm até cinco átomos de carbono, por exemplo, butano ou pentano, ou um cloreto de alquilo inferior, por exemplo, cloretos de me tilo, etilo ou propilo. Os propulsores liquefeitos mais adequados são os alcanos inferiores fluorados e fluoro-clorados tais como são vendidos sob a marca Registada Freon”. Misturas dos propulsores atrás mencionados podem utilizar-se adequadamente.
A composição pode também conter um agente tensio-activo. 0 agente tensio-activo pode ser um agente tensio-activo não iónico liquido ou sólido ou pode ser um agente tensio-activo aniónico sólido.
Os agentes tensio-activos aniónicos sólidos preferenciais são os sais de docusato, por exemplo, do cusato de cálcio ou docusato de sódio.
A quantidade de agente tensio-activo necessária pode relacionar-se com o conteúdo em sólidos da sus pensão e como tamanho de partícula dos sólidos.
Quando se utiliza um agente tensio-activo não iónico liquido este pode ter uma razão de equilíbrio hidrofilo-lipofilo (HLB) inferior a 10. Ê possível utilizar misturas de agentes tensio-activos, tendo a mistura uma razão HLB dentro da gama prescrita.
Os agentes tensio-activos que são solú veis ou dispersíveis no propulsor são eficazes. Os agentes ten sio-activos mais solúveis no propulsor são os mais eficazes.
Podem utilizar-se quaisquer agentes tensio-activos não-iónicos líquidos convencionais, por exemplo, os ésteres ou ésteres parciais de ácidos gordos que contêm de 6 a 22 átomos de carbono.
Particularmente preferem-se composições que contenham um éster de sorbitano ou de sorbitol, por exemplo, tri-oleato de sorbitano, numa mistura de propulsores.
Preferem-se embalagens que contenham
de cerca de 8 a 30 ml de composição, por exemplo, uma embalagem de aerosol pressurizada convencional de 10 ml. De preferên cia, a embalagem tem uma válvula adaptada para libertar dosagens unitárias entre 0,025 e 0,25 ml, e, de preferência, 0,05 ou 0,1 ml, da composição. Prefere-se a válvula que liberte 1 a 5 mg de nedocromil de cálcio por actuação, de preferência 1 a 4 mg, mais preferencialmente, 2 a 4 mg e especialmente 2,6 mg por actuação, e proporcionam-se doses unitárias destas quantidades da droga.
As composições desta invenção podem produzir-se por mistura de vários componentes a uma temperatura e pressão às quais o propulsor está na fase liquida e o nedocromil de cálcio na fase sólida.
Na produção das composições e embalagens desta invenção, enche-se um contentor equipado com uma válvula com um propulsor que contem o nedocromil de cálcio finalmente dividido em suspensão. Um contentor pode carregar-se primeiro com uma quantidade pesada de nedocromil de cálcio seco que tenha sido triturado num tamanho de partícula pré-deter minado, ou com uma pasta fluída de pó no propulsor líquido arrefecido. Um contentor pode também encher-se por introdução de pó e propulsor pelo método normal de enchimento a frio, ou de uma massa fluída de pó em que o componente do propulsor que en tra em ebulição acima da temperatura ambiente se pode colocar no contentor, a válvula colocada no lugar, e o resto do propul sor pode introduzir-se por enchimento sob pressão através do orifício da válvula. Como uma alternativa adicional pode produ zir-se uma massa da composição total e porções desta massa da composição podem deitar-se no contentor através da válvula. Du rante a preparação do produto é desejável actuar com cuidado para minimizar a absorção de humidade. Ao operar a válvula, o pó liberta-se num fluxo do propulsor, que se vaporiza proporcionando um aerosol de pó.
As composições de aerosol pressurizado desta invenção podem utilizar-se no tratamento de várias esta. dos alérgicos nos mamíferos, por exemplo, o tratamento por ina 1 lação dos estados obstrutivos reversíveis das vias aéreas,tais
como asma ou renites alérgicas (febre dos fenos). 0 tratamento é, de preferência por inalação oral ou, mais preferencialmente, por inalação nasal e é de preferência para tratamento do homem.
Proporciona-se também uma composição que consiste de nedocromil de cálcio misturado com um excipien te farmaceuticamente aceitável, em que a composição pode inclu ir menos do que 80% de nedocromil de cálcio e mais preferencialmente menos do que 50% p/p.
Em particular, para o tratamento de doenças nasais a dose diária indicada varia na gama de 0,1 a I 50 mg, de preferência de 0,1 a 20 mg, mais preferencialmente de 1 a 15 mg, mais preferencialmente 2 a 11 mg e especialmente de 4 a 11 mg, de nedocromil de cálcio misturado com um diluente sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável, veículo ou adjuvante, que se pode administrar em doses divididas de 1 a 8 vezes por dia, de preferência de 1 a 4 vezes por dia e mais preferencialmente duas vezes por dia ou uma vez por dia.
A actividade terapêutica do nedocromil de cálcio inalado pelo nariz está ilustrada nos estudos normalizados de competição de antígeno nasal, tais como os descritos por:
a) Guerico, J P, et al, J. Albergy Clin Immunol 1980, 66 (1), * 61-9,
b) Wihl, J A, et al, Acta Otolanyngol, 1977, 84« 281-6,
c) Mygind, N, et al, Eur J fíespir Dis, 1986, 68 (143), 31-4,
d) Okuda, M, Arch Oto-Rhino-Laryng, 1977, 214. 241-6.
De acordo com esta invenção proporcionam-se, também, doses e formas adequadas para administração por inalação oral que incluem de 0,01 a 50 mg, de preferência de 0,01 a 30 mg, mais preferencialmente de 0,01 a 20 mg, ainda mais preferencialmente de 0,01 a 15 mg e especialmente de 1 a 10 mg do composto de acordo com esta invenção, preferencialmen te misturado com um adjuvante sólido ou líquido farmaceutica* mente aceitável, diluente ou veículo.
Para administração por inalação oral, o novo composto pode formular-se com um gás comprimido, por exemplo, azoto, ou um propulsor liquefeito como uma composição de aerosol pressurizada.
Para inalação como uma formulação em pó, o novo composto na forma finamente dividido pode utilizar-se misturado com um veículo de tamanho de partícula maior.
De acordo com esta invenção proporciona-se nedocromil de cálcio na forma de pó para administração por inalação misturado com um adjuvante farmaceuticamente acei tável, diluente ou veículo.
nedocromil de cálcio na forma de pó pode ter um conteúdo em água menor que 5% p/p, de preferência, menor que 4% p/p, mais preferencialmente menor que 3% p/p e especialmente menor que 2,5% p/p.
Alternativamente, o nedocromil de cálcio na forma de pó pode ter um conteúdo em água que varia de 12 a 25% p/p, de preferencia de 15 a 25% p/p e mais preferencialmente de 15 a 20% p/p.
As formulações em pó podem, também, preparar-se a partir de nedocromil de cálcio com um conteúdo em água diferente do anterior.
A formulação em pó pode ser inalada p.e lo nariz mas prefere-se que a formulação em pó seja administra da por inalação oral.
espectro do tamanho de partícula do veículo depende do aparelho particular de inalação a partir do qual a formulação se dispersa. Ê contudo desejável evitar partículas do veículo inferiores a 10 micra de tamanho, o que minimiza o número de partículas não-droga que penetram no pulmão. Uma proporção grande de partículas muito grandes pode também originar uma sensação de arenoso na boca do utilizador e ser assim menos preferido. A utilização de um veículo de tamanho de partícula maior pode também originar problemas no enchimento quando se utilizam máquinas de enchimento que envolvem um
doseador que apanha o pó por mergulho num leito de pó. Contudo, a utilização de um veículo de tamanho de partícula maior pode facilitar o enchimento quando se utilizam máquinas na qual um aparelho se enche a partir de cima, mas pode inclinar a com posição e segregá-la durante o transporte ou armazenagem.
A composição contém, de preferência, de 2 a 50% em peso do novo composto, e de 50 a 98% em peso, mais especialmente de 75 a 95% em peso e particularmente de 85 a 90% em peso do veículo.
novo composto finamente dividido pode preparar-se na gama desejada de tamanho de partícula, utili zando, por exemplo, um moinho de bolas, um moinho de energia de fluído, por precipitação ou por secagem por aspersão. 0 veí culo pode preparar-se por secagem por aspersão ou trituração e subsequentemente separação da fracção desejada, por exemplo, por separação por ar e/ou peneiração.
As composições em pó podem preparar-se por mistura dos ingredientes em conjunto em um ou, de preferên cia, vários (por exemplo dois) passos num misturador, tal como um planetário ou outro misturador agitado.
veículo pode ser qualquer material não tóxico que seja quimicamente inerte com o novo composto e seja aceitável para inalação ou para administração no nariz.Os exemplos dos veículos que se podem utilizar incluem sais inorgânicos, por exemplo, cloreto de sódio ou carbonato de cálcio; sais orgânicos, por exemplo, tartarato de sódio ou lactato de cálcio; compostos orgânicos, por exemplo, ureia ou propilidona; mono-sacarídeos, por exemplo, lactose, manitol, arabinose ou dextrose mono-hidratada; di-sacarídeos, por exemplo, maltose ou sacarose, poli-sacarídeos, por exemplo, amidos, dextrinas ou dextranos. Um veículo particularmente preferencial é lactose, por exemplo lactose cristalina.
As composições em pó, regra geral, colocam-se em cápsulas de gelatina, plásticas ou outras. 0 con* tentor enche-se, de preferência, até menos do que cerca de 80% ·_ em volume, mais preferencialmente, menos do que 50% em volume,
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~ com a composição em pó. As formulações em pó com um conteúdo em água inferior a 5% p/p colocam-se, de preferência, em capsulas plásticas, enquanto as formulações em pó com um conteúdo em água que varia de 12 a 25% p/p se podem colocar em capsu las de gelatina.
Quando o novo composto é para utilização no tratamento dos olhos, pode utilizar-se, por exemplo, na forma de uma solução aquosa, ou uma suspensão aquosa, ou um unguento oftálmico (por exemplo numa base de óleo), ou numa formulação de libertação controlada, por exemplo, um aparelho adaptado a ser inserido sob a pálpebra e libertar o novo composto a uma velocidade controlada.
Se se desejar, a composição pode formular-se na forma de libertação controlada, por exemplo, por revestimento das partículas da droga com uma camada de uma sub stancia que se espera que se dissolva lentamente ou que actue como membranas semi-permeáveis através das quais a droga se po de difundir quando se ingerem as preparações. Especificamente podem mencionar-se formulações entéricas revestidas.
novo composto da presente invenção pode utilizar-se em combinação com ou em sequência com uma grande variedade de outras substâncias farmaceuticamente activas. Quando adequado, o novo composto pode misturar-se com uma ou várias outras substâncias activas ou o novo composto pode estar quimicamente ligado com a outra substância (s) activa, por exemplo, para formar um sal ou éster. A mistura particulai; o regime da dose ou as substâncias quimicamente ligadas utilizadas, e a proporção de ingredientes activos, dependem de vários factores que incluem os estados a tratar, o modo de administração, os ingredientes activos particulares e o doente.
Os exemplos de compostos com os quais o presente composto se pode misturar ou ligar-se quimicamente incluem:broncodilatadores estimulantes beta, • por exemplo, fenoterol, reproterol, pirbuterol, rimiterol, or. ciprenalina, terbutalina ou salbutamol;
esteroides tais como hidrocortisona e compostos mais activos tais como valerato de betametasona, butirato de clobetasona, acetonida de fluocinolne, hexanoato de fluocortolona, di-propionato de beclametasona, butirato de hidroeortisona, valerato de diflucortolona, acetonida de tri-ancinolona, fluocinomida, desonida, flurandrenalona, pivalato de ílumetasona, metilprednisolona, propionato de clobetasol, halcinonida, tixocortol, prednisolona e flupredinlideno-21-acetato.
novo composto desta invenção pode utilizar-se numa variedade de tabelas de doses, quer isolados quer em conjunção com um ou vários outros ingredientes activos aqui apresentados. A primeira dose pode ser substancialmente menor ou substancialmente maior do que a dose de manutenção. 0 novo composto, quando utilizado em conjunção com outro ingrediente activo, pode utilizar-se em conjunto com, antes ou depois do outro ingrediente activo, de acordo com o efeito com binado desejado dos compostos. Os ingredientes activos diferen tes podem administrar-se pela mesma via ou por vias diferentes
Esta invenção é ilustrada, mas de modo nenhum limitada, pelos seguintes Exemplos:
EXEMPLO 1
9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano-/‘3.2-g/-quinolina-2,8-di-carboxilato de cálcio
Tratou-se uma solução filtrada de 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H“pirano /3,2-g7-quinolina-2,8-di-carboxilato de di-sódio (75 g) em água (500 ml) com uma solução filtrada de nitrato de cálcio (77 g) em água (500 ml). Agitou-se a mistura (2 horas)e depois filtrou-se. Lavou-se o sólido obtido com âgua e acetona, fluidificou-se primeiro com água e depois refluidificou-se com acetona (500 ml). Filtrou-se o sólido e secou-se in vácuo a 65°C para dar o composto do título (73 g, contém 19,3% p/p em água). C19H15WO7Ca
Necessário: C, 55,74; H, 3,69; N, 3,42; Ca, 9,79%
Necessário: G, 44,98; H, 2,96; N, 2,75; Ga, 7,89% (para 19,3% em ãgua)
Encontrado: G, 44,58; H, 3,09; N, 2,76; Ga, 7,78%
EXEMPLO 2
9-etil-6.9-di-hidro-4«6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3.2-g7quinolina-2,8-di-carboxilato
Tratou-Tse uma solução filtrada de 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10~propil-4H-pirano Cò,2-g/quino lina-2,8-di-carboxilato de di-sádio (500 mg) em 3,4 litros de água com uma solução filtrada de nitrato de cálcio tetra-hidra tado (513 g) em 3,4 litros de acetona. Agitou-se a mistura len tamente durante 2 horas à temperatura ambiente e depois filtrou-se o precipitado e lavou-se com água e acetona. Fluidizou -se, então, o sólido em 3 litros de água e filtrou-se; isto foi seguido de uma fluidização em 3-4 litros de acetona e re-filtração.
sólido húmido secou-se, in vacuo, a 65°G para originar 547 g do composto do título (contém 10,9% p/p água).
C19 H15 N07 Ga
Necessário: c, 55,74; H, 3,69; N, 3,42; Ca, 9,79%
Necessário: G, 49,65; H, 4,50; N, 3,05; Ca, 8,72%
(para 10,9% em água)
Encontrado: G, 49,65; H, 4,51; N, 3,17; Ga 7,93%
EXEMPLO 3
9-etil-6.9-di-hidro-4.6-di-oxo-10-propil-4H-PÍrano /3,2-g7quinolina-2,8-di-carboxilato
Fez-se a suspensão do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-di-oxo-10-propil-4H-pirano /3,2-g7 quinolina-2,8-di-carboxilico (5g) em água (125ml) e tratou-se com ni·
trato de cálcio (5,1 g) em água (35 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas e filtrou-se o preci pitado e lavou-se com água e acetona.
sólido húmido secou-se in vacuo a ó5°C para originar 4,8 g do composto do titulo (contém 18,8% p/p em água).
°19 H15 MO7 Ga
Necessário: c, 55,74; H,3,69; N, 3,42; Ca 9, ,79%
Necessário: c, 50,83; H, 2,49; N, 2,31; Ca, 6,62%
(para 18,8% em água)
Encontrado: c, 50,61; H, 2,45; N, 2,90, Ca, 6,08%
EXEMPLO 4
a) Administração de suspensão intra-nasal
Xnvestigou-se a administração de nedocromil de cálcio em voluntários saudáveis.
Administrou-se uma suspensão aquosa de nedocromil de cálcio 2% p/v e 4% p/v utilizando uma bomba nasal normalizada em doses de 0,25 (0,125 ml por nostril), correspondentes a doses de 5 a 10 mg respectivamente.
Administraram-se soluções aquosas de nedocromil de sódio 1%, 2% e 4% p/v para comparação.
A incidência de sensação de ardor como um efeito colateral foi marcadamente reduzida com o nedocromil de cálcio em comparação com o nedocromil de sódio.
b) Administração de aerosol pressurizado intra-nasal
Investigou-se a administração de nedocromil de cálcio em voluntários saudáveis.
Administrou-se o nedocromil de cálcio utilizando um aerosol pressurizado que libertava uma dose de
2,6 mg de nedocromil de cálcio por actuação. Administrou-se uma dose total de 5,2 mg de nedocromil de cálcio.
Administrou-se uma solução aquosa de nedocromil de sódio 1% p/v para comparação.
Analisaram-se amostras de plasma e uri na para o conteúdo de nedocromil de cálcio e nedocromil de sódio por utilização de radio-imuno-ensaios.
nedocromil de cálcio originou níveis máximos no plasma menores, concentrações controladas no plasma e desobstrução mais lenta da cavidade nasal do que o nedocromil de sódio.
EXEMPLO 5
Administração Oral
Administraram-se oralmente doses de 100 mg de nedocromil de cálcio três vezes por dia durante 7 dias a 10 voluntários saudáveis.
Registaram-se os sintomas experimentados pelos voluntários durante este período.
Cinco dos dez voluntários não registaram sintomas durante os sete dias do período de tratamento.
Compararam-se estes resultados com um estudo semelhante realizado com utilização de nedocromil de só dio em que os 10 voluntários receberam oralmente 100 mg de nedocromil de sódio, 3 vezes por dia durante quatro dias. Sete dos voluntários apresentaram perturbações gastro-intestinais.
EXEMPLO 6
Avaliou-se a actividade do nedocromil de cálcio pelo teste de inalação de antigénio em voluntários humanos que sofriam de asma alérgica específica. 0 grau de asma provocado pela inalação de um antígeno ao qual os voluntá. rios são sensíveis pode medir-se por estimação repetida do au* mento da resistência das vias aéreas.
Utilizou-se um espirómetro adequadamen te concebido para medir o volume de expiração forçada em um se, gundo (FEVj) e assim, as variações na resistência das vias aéreas. Calculou-se a actividade anti-alergica do nedocromil de cálcio pela diferença entre a redução percentual máxima FEV^ seguida de controle e os testes de provocação depois da administração da droga executada sob condições experimentais idênticas.
Assim;
queda média da %FEV,max. queda %FEVj θ max. após a perturbação de “após a perturbação controlo do teste % de protecção=100x queda média da %
FEV11 θ max.
nedocromil de por inalação no tempo desejado antes de após a perturbação de controlo.
cálcio administrou-se competir com o antígeno.
EXEMPLO 7
i) Formulações de aerosol pressurizado para administração nasal
% p/p
a) Nedocromil de cálcio (micronizado 4,0
tri-oleato de sorbitano 0,5
1,2-Di-cloro-tetra-fluoro-etano BP 38,2
Di-cloro-di-fluoro-metano BP 57,3
b) Nedocromil de cálcio (micronizado) 3,9
Docusato de cálcio BP 0,5
1,2-Di-cloro-tetra-fluoro-etano BP 76,5
Di-cloro-fluoro-metano BP 19,1
- 17 ii) Formulação em pó seco para inalação oral

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de 9-etil-6,9-di-hidro-4,ó-dioxo-lO-propil-éH-piranoZ3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxilato de cálcio, caracterizado por:
    a) fazer-se reagir uma solução de um sal adequado do ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,ó-dioxo-lO-propil-éH-pirano/^,2-g/-qui nolina-2,8-dicarboxílico com uma solução adequada contendo catiões de cálcio numa forma disponível, ou
    b) fazer-se reagir o ácido 9-etil-6,9-di-hidro-4,ó-dioxo-10-propil-4H-piranoZ‘3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxílico ou um seu éster ou amida adequada, com uma base que contém o catião cálcio numa forma disponível.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o conteúdo aquoso do 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxílato de cálcio estar compreendido entre 12 e 25% p/p.
    _ 3a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxilato de cálcio ter um conteúdo aquoso inferior a 5% p/p.
    - 4â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo nedocromil cálcio ou seja 9-etil-6,9-di-hidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano/*3,2-g/-quinolina-2,8-dicarboxilato de cálcio quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192528A (en) * 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
DE3787274T2 (de) * 1986-12-23 1994-01-27 Fisons Plc Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten.
USRE38628E1 (en) * 1986-12-23 2004-10-19 Fisons Plc Pharmaceutical compositions
GB8704773D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Fisons Plc Compounds
GB8820267D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Fisons Plc Pharmaceutical formulation
US5248493A (en) * 1988-08-27 1993-09-28 Fisons Plc Pharmaceutical composition
US5198221A (en) * 1989-05-17 1993-03-30 Fisons Plc Pharmaceutical composition
GB8921222D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
GB9323132D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Fisons Plc New pharmaceutical use
US20050026880A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA782473B (en) * 1977-05-04 1979-04-25 Fisons Ltd Benzo pyrano-quinolinones
US4471119A (en) * 1981-10-10 1984-09-11 Fisons Plc Certain hydrolysis or reductive cleavage reaction involving 4h-pyrano(3,2-g) quinoline-2,8-dicarboxylic acid derivatives
EP0150966B1 (en) * 1984-01-26 1989-07-12 FISONS plc Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation
DE3411319C2 (de) * 1984-03-28 1986-12-04 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verwendung von Citronensäureestern als Treib- und/oder Nucleierungsmittel zur Herstellung thermoplastischer Kunststoffschäume
DE3584580D1 (de) * 1984-04-13 1991-12-12 Fisons Plc Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes.
DE3787274T2 (de) * 1986-12-23 1994-01-27 Fisons Plc Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten.
GB8704773D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Fisons Plc Compounds

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