NO166282B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166282B NO166282B NO880845A NO880845A NO166282B NO 166282 B NO166282 B NO 166282B NO 880845 A NO880845 A NO 880845A NO 880845 A NO880845 A NO 880845A NO 166282 B NO166282 B NO 166282B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- calcium
- dioxo
- dihydro
- propyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- FGUNXXYEYHFDNX-UHFFFAOYSA-L nedocromil calcium Chemical compound [Ca+2].CCN1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C([O-])=O)=CC(=O)C1=C2 FGUNXXYEYHFDNX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 calcium cations Chemical class 0.000 claims description 6
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L nedocromil sodium Chemical compound [Na+].[Na+].CCN1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C([O-])=O)=CC(=O)C1=C2 JQEKDNLKIVGXAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(C)OC(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023335 Keratitis interstitial Diseases 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010030865 Ophthalmic herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000014793 distal colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 201000006904 interstitial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av den nye, terapeutisk aktive forbindelsen kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat.
Dinatrium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat, vanligvis kjent som nedokromilnatrium, er beskrevet i GB-patent 2.022.078. Nedokromilnatrium er bl.a. nyttig i behandlingen av reversibel obstruktiv sykdom i luftveiene. Mens nedokromilnatrium har betydelig virkningsvarlghet, har det imidlertid util-strekkelig virkningsvar ighet til at en pasient skal få en full natts søvn. Videre erfarer noen pasienter bivirkninger med nedokromilnatrium, inkludert varmefølelse eller en uønsket smak.
Man har nå overraskende funnet at kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6~diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat er i besittelse av fordelaktige egenskaper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes således kalsium-9-etyl-6, 9-dihydro-4 ,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat som også betegnes nedokromilkalsium.
Den nye, terapeutisk aktive forbindelsen fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man: a) omsetter en oppløsning av et egnet salt av 9-etyl-6 , 9-dihydro-4 , 6-diokso-10-propyl -4H-pyrano[3 ,2-g] -kinolin-2,8-dikarboksylsyre med en passende oppløsning inneholdende kalsiumkationer i tilgjengelig form, eller b) omsetter 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propol-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre eller en egnet
ester eller amid derav, med en base inneholdende kalsium-kationet i tilgjengelig form.
I reaksjonen i metode a) kan saltet av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre være et hvilket som helst vannoppløselig salt, f.eks. et alkallmetallsalt, slik som natrlumsaltet. Saltet som benyttes som utgangsmaterlale kan, om ønsket, ha blitt dannet in situ, f.eks. ved hydrolyse av den tilsvarende ester og behøver ikke isoleres før bruk i en metateseprosess.
I reaksjonen i metode b) innbefatter akseptable estere, estere med C^-^q alkoholer, f.eks. C^-^, estere og estere med benzylalkohol. Amidene kan f.eks. være usubstituerte eller mono- eller di-C^_5 alkylamider og kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, f.eks. omsetning av en ester av den tilsvarende syren med ammoniakk eller et passende amin.
Reaksjonene i metode a) og b) kan utføres i et oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Opp-løsningsmiddelet er fortrinnsvis et hvori kalsiumsaltet er relativt uoppløselig, f.eks. aceton eller vann. Reaksjons-temperaturen kan varieres.
Kalsiumionene kan tilveiebringes gjennom en hvilken som helst konvensjonell form for kalsium som har en passende opp-løselighet for oppløsning i det valgte oppløsningsmiddel, f.eks. når oppløsningsmiddelet er vann, kalsiumnitrat.
Fremstilling av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre er omtalt i GB-patent 2.022.078.
Nedokromilkalsium kan isoleres og renses, f.eks. ved filtrering og/eller krystallisasjon.
Nedokromilkalsium kan eksistere i forskjellige hydratiserte former. Nedokromilkalsium omfattende 12-25$ vekt/vekt, fortrinnsvis 15-25$ vekt/vekt og mer foretrukket 15-20$ vekt/- vekt av vann lar seg lettere tørke til en form som er egnet for bruk i farmasøytiske preparater som krever et lavt vann-innhold eller er mindre hygroskopisk enn andre former av nedokromilkalsium.
Det er foretrukket at nedokromilkalsium er i en form som har en lav oppløselighet i vann, fortrinnsvis mindre enn 5$ vekt/vol i vann ved romtemperatur, mer foretrukket mindre enn 3$ vekt/vol og spesielt mindre enn 1,5$ vekt/vol.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen er fordel-aktig ved at den er mer effektiv og mer virkningsfull enn visse farmakologiske modeller, eller blir mindre hurtig absorbert, eller har en lengrevarende virkning, eller forårsaker færre uønskede bivirkninger enn andre lignende forbindelser, f.eks. nedokromilnatrium.
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse er nyttig fordi den er i besittelse av farmakologisk aktivitet i dyr, spesielt er den nyttig fordi den inhiberer frigjøringen og/eller virkningen av farmakologiske mediatorer som resulterer fra in vivo-kombinasjonen av visse typer av antistoff og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antistoff med spesifikt antigen (se eks. 227 i GB-patent 1.292.601). Det har også blitt funnet at den nye forbindelsen forstyrrer refleksbaner i forsøksdyr og hos mennesket, og spesielt de reflekser som er forbundet med lungefunksjon. Hos mennesket bli både subjektive og objektive forandringer som resulterer fra inhaleringen av spesifikt antigen av sensibiliserte individer inhibert ved forutgående administrasjon av den nye forbindelsen. Den nye forbindelsen er således indikert for bruk ved behandling av reversibel luftveisobstruksjon og/eller for å hindre sekresjon av for mye slim. Den nye forbindelsen er således indikert for behandling av allergisk astma, såkalt "intrin-sik" astma (hvor Ingen sensitivitet overfor extrinsik antigen kan demonstreres), bronkitt, hoste og nasal og bronkial obstruksjon forbundet med vanlig forkjølelse. Den nye forbindelsen kan også være av verdi ved behandlingen av andre tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjoner eller for sterk slimsekresjon er ansvarlig for, eller er tillegg til, sykdom, f.eks. høyfeber; ernæringsallergi, f.eks. urticaria og atopisk eksem; og tilstander i mave-tarmkanalen, f.eks. mave-tarmallergi, spesielt hos barn, f.eks. melkeallergi eller ulcerativ kolitt;
konjunktivitt, keratitt, "allergiske øyne", adenovirus-infeksjoner, korneal <i>homotransplantatavstøtning, anterior uveitt;
nasale polypper, vasomotorrhinitt, allergiske manifestasjoner i nese-svelget;
reversibel obstruktiv luftveissykdom;
Chron's sykdom, distal kolitt og proptitt.
Med betegnelsen "konjunktivitt" menes inflammatoriske forstyrrelser i øyets bindehinne vanligvis kjennetegnet ved fotofobia og irritasjon. Tilstanden kan være bakteriell
i
eller viral og omfatter en rekke spesifikke typer av konjunktivitt, f.eks. årstidsbestemt allergisk konjunktivitt, varig allergisk konjunktivitt, vernal katarr (vernal kerato-konjunktivitt), "irritert øye" eller "ikke-spesifikk-konjunktivitt", Herpes Simplex-konjunktivitt, Herpes Zoster-konjunktivitt og flyktenular konjunktivitt.
Likeledes, med betegnelsen "keratitt" menes inflammasjon av kornea som kan innebære dens superfIsielle overflate ("super-fisiell keratitt" inkludert den lokaliserte form kjent som "korneal ulcerasjon") eller kan være begrenset til de dypere lag ("interstitiell keratitt"). Andre spesielle former for keratitt som kan nevnes, er Herpes Simplex keratitt og Herpes Zoster keratitt.
Proktitt innbefatter kronisk (dvs. ulcerativ) og ikke-spesifikk proktitt.
For de ovennevnte anvendelser vil den administrerte dose naturligvis variere med administrasjonsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredstillende resultater når forbindelsen administreres ved en dose på 0,001-50 mg pr. kg av dyrets vekt i testen angitt i eksempel 27 i GB-patent 1.292.601. For mennesker er den indikerte totale daglige dose i området 0,01-1.000 mg, fortrinnsvis 0,01-600 mg, og mer foretrukket 1-200 mg, som kan administreres i oppdelte doser fra 1 til 8 ganger daglig eller i en form med langvarig frigjøring.
Den nye forbindelsen kan administreres oralt, rektalt eller topisk. Med betegnelsen topisk omfattes administrasjon til huden, ved oral inhalasjon, intranasalt eller til øyet. Det er foretrukket at forbindelsen administreres ved oral inhalasjon eller intranasalt eller til øyet.
Den terapeutiske akiviteten til nasaltinhalert nedokromilkalsium er illustrert i standard nasale antigenstudier, slik som dem som er beskrevet av: a) Gueico, J.P., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1980, 66(1), 61-9, b) Wihl.J.A.et al., Acta Otolanyngol, 1977, 84, 281-6, c) Mygind, N. et al., Eur. J. Respir. Dis., 198, 68(143), 31-4,
d) Okuda, M, Arch Oto-Rhino-Laryng, 1977, 214, 241-6.
6
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Kalsium- 9- etvl- 6 . 9- dihydro- 4 . 6- diokso- 10- propyl- 4H- pyrano-T3, 2- gl- 2. 8- dikarboksylat
En filtrert oppløsning av dinatrium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat (75 g) i vann (500ml) ble behanlet med en filtrert oppløsning av kalsiumnitrat (77 g) i vann (500 ml). Blandingen ble om-rørt (2 timer) og deretter filtrert. Det oppnådde faste stoff ble vasket med vann og aceton, oppslemmet først med vann og deretter gjenoppslemmet med aceton (500 ml). Det faste stoffet ble frafUtrert og tørket i vakuum ved 75°C til oppnåelse av tittelforbindelsen (733 g, inneholder 19,3$ vekt/vekt vann).
c19H15No7Ca
Krever: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,79$
Krever: C 44,98; H 2,96; N 2,75; Ca 7,89$
(for 19,3$ vann)
Funnet: C 44,58; H 3,09; N 2,76; Ca 7,78.
Eksempel 2
kalsium- 9- etvl- 6. 9- dlhvdro- 4. 6- diokso- 10- propvl- 4H- pyrano-T3. 2- g1klnolin- 2. 8- dikarboksylat
En filtrert oppløsning av dinatrium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano [3 , 2-g]kinolin-2 ,8-dikarboksylat (500 g) i 3,4 liter vann ble behandlet med en filtrert opp-løsning av kalsiumnitrattetrahydrat (513 g)i 3,4 liter aceton. Blandingen ble omrørt langsomt i 2 timer ved om-givelsestemperatur, og bunnfallet ble deretter frafUtrert og vasket med vann og aceton. Det faste stoffet ble deretter oppslemmet i 3 liter vann og filtrert; dette ble fulgt av en oppslemming i 3-4 liter aceton og refiltréring. 5 Det fuktige, faste stoffet ble tørket i vakuum ved 65°C til oppnåelse av 547 g av tittelforbindelsen (inneholder 10,9$ vekt/vekt vann).
c19H15N07Ca
10 Krever: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,79$
Krever: C 49,65; H 4,50; N 3,05; Ca 8,72$
(for 0,9$ vann)
Funnet: C 49,65; H 4,51; N 3,17; Ca 7,93$
15
Eksempel 3
Kalslum- 9- etvl- 6 , 9- dihvdro- 4 . 6- diokso- 10- propyl- 4H- pvrano-T3. 2- g1kinolln- 2, 8- dikarboksylat
20
9-etyl -6 , 9-dihydro-4 ,6-diokso- 10-propyl-4H-pyrano-[3 ,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre (5 g) ble suspendert i vann (125 ml) og ble behandlet med kalsiumnitrat (5,1 g) i vann (35
ml). Blandingene ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og 25 bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann og aceton.
Det fuktige, faste stoffet ble tørket i vakuum ved 65°C til dannelse av 4,8 g av tittelforbindelsen (inneholder 18,8$
vekt/vekt).
30
c19H15N07Ca
Krever: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,79$
Krever: C 50,83; H 2,49; N 2,31; Ca 6,62$
(for 18,8$ vann)
j5 Funnet: C 50,61; H 2,45; N 2,90, Ca 6,08$ a) Administrasjon av intranasal suspensjon
Administrasjonen av nedokromilkalsium ble undersøkt i friske
frivillige.
En 2$ vekt/vol og 4$ vekt/vol vandig suspensjon av nedokromilkalsium ble administrert ved bruk av en standard nasalpumpe i 0,25 mldoser (0,125 mlpr. nesebor), tilsvarende doser på 5 og 10 mg, respektivt.
1$, 2$ og 4$ vekt/vekt vandige oppløsninger av nedokromilnatrium ble administrert for sammenligning.
Hyppigheten av følelsen av varme som en bivirkning ble betydelig redusert med nedokromilkalsium sammenlignet med nedokromilnatrium.
b) Administrasjon av intranasal trvkkaerosol
Administrasjonen av nedokromilkalsium ble undersøkt i friske
frivillige.
Nedokromilkalsium ble administrert ved bruk av en trykk-aerosol som leverte en dose på 2,6 mg nedokromilkalsium pr. aktivering. En total dose på 5,2 mg av nedokromilkalsium ble administrert.
En 1$ vekt/vol vandig oppløsning av nedokromilnatrium ble administrert for sammenligning.
Plasma- og urinprøver ble analysert for innhold av nedokromilkalsium og nedokromilnatrium ved bruk av radioimmuno-analyse.
Nedokromilkalsium ga lavere topp-plasmanivåer, vedvarende plasmakonsentrasjoner og langsommere klaring fra lese-kaviteten 1 forhold til nedokromilnatrium.
c) Oral administrasjon
100 mg doser av nedokromilkalsium ble administrert oralt tre
ganger daglig i 7 dager til 10 friske frivillige.
Symptomer erfart av de frivillige i løpet av denne perioden ble registrert.
5 av de 10 frivillige registrerte' ingen symptomer gjennom den
7 dagers behandlingsperioden.
Disse resultatene ble sammenlignet med et lignende studium foretatt ved bruk av nedokromilnatrium hvorved 10 frivillige mottok 100 mg nedokromilnatrium oralt tre ganger pr. dag i 4 dager. 7 av de frivillige rapporterte forstyrrelser i mave-tarmkanalen.
d)
Aktiviteten til nedokromilkalsium har blitt vurdert ved
antigen-inhaleringstesten på frivillige mennesker som led av spesifikk allergisk astma. Graden av astma som ble utløst ved inhaleringen av et antigen overfor hvilket de frivillige er følsomme, kan måles ved gjentatt bestemmelse av økningen i luftveismotstand.
Et hensiktsmessig konstruert spirometer ble benyttet for å måle det tvungne utåndingsvolumet i 1 sek- (FEV^) og således endringene i luftveismotstanden. Den antiallergiske aktiviteten til nedokromilkalsium bestemmes fra forskjellen mellom den maksimale prosentvise FEV^-reduksjon etter kontroll- og testprovokasjoner etter legemiddeladministrasjon utført under identiske forsøksbetingelser.
Således:
Nedokromilkalsium ble administrert ved Inhalering ved det ønskede tidspunkt før utsettelse for antigen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6, 9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylat, karakterisert ved at man:a) omsetter en oppløsning av et egnet salt av 9-etyl-6 , 9-dihydro-4 , 6-diokso-l 0-propyl - 4H-pyrano[3 .2-g] -kinolin-2,8-dikaboksylsyre med en passende oppløsning Inneholdende kalsiumkationer i tilgjengelig form, eller b) omsetter 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre eller en egnet ester eller amid derav, med en base inneholdende kalsium-kationet I tilgjengelig form.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878704773A GB8704773D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-02-28 | Compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880845D0 NO880845D0 (no) | 1988-02-26 |
| NO880845L NO880845L (no) | 1988-08-29 |
| NO166282B true NO166282B (no) | 1991-03-18 |
| NO166282C NO166282C (no) | 1991-06-26 |
Family
ID=10613143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880845A NO166282C (no) | 1987-02-28 | 1988-02-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849427A (no) |
| EP (1) | EP0285246B1 (no) |
| JP (1) | JPS63225380A (no) |
| KR (1) | KR880009975A (no) |
| AT (1) | ATE71099T1 (no) |
| AU (1) | AU597795B2 (no) |
| DE (1) | DE3867281D1 (no) |
| DK (1) | DK102788A (no) |
| ES (1) | ES2038750T3 (no) |
| FI (1) | FI87566C (no) |
| GB (1) | GB8704773D0 (no) |
| GR (1) | GR3003709T3 (no) |
| HU (1) | HU199477B (no) |
| IL (1) | IL85559A (no) |
| MX (1) | MX10554A (no) |
| MY (1) | MY103216A (no) |
| NO (1) | NO166282C (no) |
| NZ (1) | NZ223646A (no) |
| PH (1) | PH24496A (no) |
| PT (1) | PT86859B (no) |
| WO (1) | WO1990002128A1 (no) |
| YU (2) | YU37988A (no) |
| ZA (1) | ZA881343B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| DE3787274T2 (de) * | 1986-12-23 | 1994-01-27 | Fisons Plc | Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten. |
| USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8820267D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5248493A (en) * | 1988-08-27 | 1993-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| GB9323132D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Fisons Plc | New pharmaceutical use |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| US4471119A (en) * | 1981-10-10 | 1984-09-11 | Fisons Plc | Certain hydrolysis or reductive cleavage reaction involving 4h-pyrano(3,2-g) quinoline-2,8-dicarboxylic acid derivatives |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
| DE3411319C2 (de) * | 1984-03-28 | 1986-12-04 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verwendung von Citronensäureestern als Treib- und/oder Nucleierungsmittel zur Herstellung thermoplastischer Kunststoffschäume |
| DE3584580D1 (de) * | 1984-04-13 | 1991-12-12 | Fisons Plc | Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes. |
| DE3787274T2 (de) * | 1986-12-23 | 1994-01-27 | Fisons Plc | Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten. |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
-
1987
- 1987-02-28 GB GB878704773A patent/GB8704773D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-18 ES ES198888301383T patent/ES2038750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 DE DE8888301383T patent/DE3867281D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 EP EP88301383A patent/EP0285246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 AT AT88301383T patent/ATE71099T1/de active
- 1988-02-24 AU AU12142/88A patent/AU597795B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 US US07/159,841 patent/US4849427A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 PH PH36552A patent/PH24496A/en unknown
- 1988-02-25 ZA ZA881343A patent/ZA881343B/xx unknown
- 1988-02-25 MY MYPI88000185A patent/MY103216A/en unknown
- 1988-02-25 MX MX1055488A patent/MX10554A/es unknown
- 1988-02-25 NZ NZ223646A patent/NZ223646A/xx unknown
- 1988-02-26 JP JP63042419A patent/JPS63225380A/ja active Pending
- 1988-02-26 FI FI880900A patent/FI87566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 NO NO880845A patent/NO166282C/no unknown
- 1988-02-26 YU YU00379/88A patent/YU37988A/xx unknown
- 1988-02-26 HU HU88925A patent/HU199477B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 PT PT86859A patent/PT86859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 IL IL85559A patent/IL85559A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 DK DK102788A patent/DK102788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-27 KR KR1019880002074A patent/KR880009975A/ko not_active Ceased
- 1988-08-26 WO PCT/GB1988/000703 patent/WO1990002128A1/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-06-26 YU YU01300/89A patent/YU130089A/xx unknown
-
1992
- 1992-02-04 GR GR920400142T patent/GR3003709T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL85559A0 (en) | 1988-08-31 |
| DE3867281D1 (de) | 1992-02-13 |
| AU597795B2 (en) | 1990-06-07 |
| NZ223646A (en) | 1990-05-28 |
| FI87566B (fi) | 1992-10-15 |
| GR3003709T3 (no) | 1993-03-16 |
| PT86859A (pt) | 1988-03-01 |
| HU199477B (en) | 1990-02-28 |
| MY103216A (en) | 1993-05-29 |
| ES2038750T3 (es) | 1993-08-01 |
| EP0285246A1 (en) | 1988-10-05 |
| DK102788D0 (da) | 1988-02-26 |
| PH24496A (en) | 1990-07-18 |
| FI880900A0 (fi) | 1988-02-26 |
| PT86859B (pt) | 1992-05-29 |
| WO1990002128A1 (en) | 1990-03-08 |
| NO166282C (no) | 1991-06-26 |
| IL85559A (en) | 1991-11-21 |
| MX10554A (es) | 1993-04-01 |
| KR880009975A (ko) | 1988-10-06 |
| US4849427A (en) | 1989-07-18 |
| FI87566C (fi) | 1993-01-25 |
| JPS63225380A (ja) | 1988-09-20 |
| YU130089A (en) | 1991-02-28 |
| HUT47581A (en) | 1989-03-28 |
| NO880845L (no) | 1988-08-29 |
| YU37988A (en) | 1989-12-31 |
| NO880845D0 (no) | 1988-02-26 |
| ZA881343B (en) | 1989-01-25 |
| DK102788A (da) | 1988-08-29 |
| EP0285246B1 (en) | 1992-01-02 |
| FI880900L (fi) | 1988-08-29 |
| GB8704773D0 (en) | 1987-04-01 |
| AU1214288A (en) | 1988-09-01 |
| ATE71099T1 (de) | 1992-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4419352A (en) | Pyranoquinolinones and analogs thereof | |
| HU199840B (en) | Process for producing xanthine derivatives | |
| NO166282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat. | |
| CN105646611B (zh) | 一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷及其用途 | |
| DK148260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,8-trisubstituerede xantinderivater eller salte deraf | |
| NO160759B (no) | Modulmoebel. | |
| CN111655693B (zh) | 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道 | |
| AU2015276186B2 (en) | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases | |
| JPS6322520A (ja) | 学習促進・記憶増強用薬剤 | |
| US20230026277A1 (en) | Composition for prevention, alleviation, or treatment of respiratory disease | |
| KR930001832B1 (ko) | 천식 또는 특정 피부 질환의 치료를 위한 피리미돈 유도체 및 동족체 | |
| SK216092A3 (en) | Using of xantine derivatives for treating of secondary lesions of neurous cells and functional defects after injuring of cranium and cerebrum | |
| JP3497554B2 (ja) | 新規プリン誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
| CN114685519B (zh) | 一类吡喃并咔唑生物碱衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途 | |
| DE2819215C2 (no) | ||
| CY1293A (en) | Oxygen containing heterocyclics | |
| JPS62294614A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，６〕ナフチリジン誘導体からなる新規医薬組成物 | |
| JP3834089B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 | |
| US20110313153A1 (en) | 5-ht4 inhibitors for treating airway diseases, in particular asthma | |
| US4472424A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3900564A (en) | Ocotea alkaloid for relief of anxiety | |
| CN113825763B (zh) | 一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用 | |
| WO2006030322A2 (en) | Use of fla vone/fla vanone derivatives fn the treatment or prevention of respiratory conditions | |
| KR102027176B1 (ko) | 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도 | |
| US4239748A (en) | Inorganic salts of 2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo(1,2-b:5,4-b')dipyran useful for the treatment of asthma and hay fever |