JPS63225380A - ネドクロミルカルシウム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい化合物、その調製方法およびそれを含有
する組成物に関する。

２ナトリウム９−エチル−６，９−ジヒドロ−・４．６
−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（ｓ、ｚ−
ｇ）−ギンリン−２，８−ジカルボキシレートは、ネド
クロミルナトリウムとして一般的に知られておシ、英国
特許２，０２２，０７８号に開示されている。ネドクロ
ミルナトリウムは可逆的閉塞性気道疾患の治療において
とシわけ有用である。しかし表から、ネドクロミルナト
リウムは作用継続時間はやや長いが、患者の十分な夜間
睡眠を可能にするためには作用継続時間が不十分である
場合もある。さらに患者によっては、温熱感または望ま
しくない味覚を包含するネドクロミルナトリウム副作用
が現れる。

意外にも、カルシウム９−エチル−６，９−’；ヒＶロ
ー４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ［
３，２−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキシレート
が有利な性質を有することがわかった。

本発明によれば、カルシウム９−エチル−６，９−ジヒ
ドロ−４，６−’）オキノー１０−プロピル−４ＦＩ−
ピラノ（３，２−ｇ：〕−キノリン−２．８−’）カル
ボキシレートが提供すれる。

カルシウム９−エチル−６，９−’）ヒドロ−４，６−
ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ
）−キノリン−２，８−ジカルボキシレートはまた、ネ
ドクロミルカルシウムとも称される。

本発明はさら忙、下記工程： ａ）　　９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオ
キソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）−
キノリン−２，８−ジカルボン酸の適当な塩の溶液を、
入手可能な形態の適切なカルシウムカチオン含有溶液と
反応させること、または、ｂ）　　ｑ−エチル−６，９
−ジヒドロ−４，６−’）オキソ−１０−プロピル−４
Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ〕−キノリン−２，８−ジカル
ボン酸または適当なそのエステルまたはアミドを、入手
可能な形態のカルシウムカチオン含有塩基と反応させる
こと、 を包含するネドクロミルカルシウムの製造方法も提供す
る。

反応工程ａ）においては、９−エチル−６，９−ジヒＶ
ロー４．６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ＝ピラノ
［３，２−ｇ）−ギンリン−２，８−ジカルボン酸の塩
はいずれかの水溶性の塩１例えばナトリウム塩のような
アルカリ金属であってよい。出発物質として用いる塩は
、所望である場合には、例えば相当するエステルの加水
分解によりその場で形成されていてよく、複分解工程中
で用いる前に単離する必要はない。

反応工程ｂ）においては、許容されるエステルは０１〜
１０アルコールとのエステル、例えばアルキル−Ｃ１〜
６エステルおよびベンジルアルコールとのエステルを包
含する。アミドは例えば未置換の、または七ノーまたは
ジー置換された引鍋アルキルアミドであってよく、従来
の方法５例えば相当する酸のエステルの、アンモニアま
たは適切なアミンとの反応により調製してよい。

反応工程ａ）およびｂ）は反応条件下で不活性である溶
媒中で行なってよい。溶媒は好ましくはカルシウム塩が
比較的不溶性であるもの例えばアセトンまたは水を用い
る。反応温度は変化してよい。

カルシウムカチオンは選択された溶媒に溶解するための
適切な溶解度を有するいずれかの従来形態のカルシウム
によ）与えられてよく１例えば、溶媒が水の場合は硝酸
カルシウムを用いてよい。

９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−１
０−プロピル−４ＥＩ−ビシノー（３，２−ｇ〕−キノ
リン−２，８−ジカルボン酸の調製は英国特許２，０２
２，０７８号で論じられている。

ネドクロミルカルシウムは、例えば濾過および／または
結晶化により、単離・精製してよい。

ネドクロミルカルシウムは種々の水和形態で存在してよ
い。１２〜２５重量％好ましくは１５〜２５重量％、最
も好ましくは１５〜２０重量％の水を含有するネドクロ
ミルカルシウムが、低水分含有量の要求される薬学的処
方において用いるのに適当表形態にまで乾燥するのがよ
り容易であ＃）、ｔた。他の形態のネドクロミルカルシ
ウムよシも吸湿性が低い。

ネドクロミルカルシウムは、水に対する溶解度が低い、
好ましくは、室温で水中５重量／体積％より低い、よシ
好ましくは３重量／体積％よシ低い％特に好ましくは１
．５重量／体積％よ）低い形態であるものが好ましい。

本発明はさらに、薬学的に許容される補助剤。

希釈剤または担体との混合物としてのネドクロミルカル
シウムを提供するものであり、補助剤。

希釈剤または担体の種類は治療する疾患に応じて変化す
る。

本発明の化合物は特定の薬理学的モデルにおいてより薬
効が高いかまたはより強力であるか、または、よシ遅く
吸収されるか、長時間作用するか、または、望ましく危
い副作用がより少ない点において１例えばネＶクロミル
ナトリウムのような他の類似化合物よりも有利である。

本発明の化合物は動物における薬理学的作用を有するこ
とから有用であるが、とりわけ、特定の種類の抗体と特
異的抗原のｉｎ　ｖｉｖｏでの組み合わせ１例えば、リ
アギン抗体と特異的抗原（英国特許１，２９２，６０１
号実施例２７参照）の組み合わせにより生じる。薬理学
的媒介体の放出および／または作用を抑制することから
有用である。新しい化合物はまた実餉動物と人間におけ
る反射経路、４Ｉに、肺機能に関連する反射を午渉する
ことがわかった。人間においては、感作始象による特異
的抗原の吸入によりもたらされる自覚的および他覚的変
化の両方が新しい化合物の予備投与によシ抑制される。

従って、新しい化合物は可逆的気道閉塞症の治療および
／または粘液の過剰分泌防止のための使用を示唆してい
る。即ち新しい化合物はアレルギー性ぜんそく、いわゆ
る「内因性」ぜんそく（外因性抗原に対する感受性が示
されえないもの）、気管支炎、咳および一般的な風邪に
伴う鼻と気管支の閉塞症の治療用途が示唆される。また
新しい化合物は、抗原抗体反応または粘液の過剰分泌が
疾患の原因となるか、ｔたは疾患に関連するような他の
症状１例えば、枯草熱、食品アレルギー、例えば、じん
ましんおよびアトピー性湿疹、および胃腸症状１例えば
胃腸アレルギー、特に小児における牛乳アレルギーまた
は潰瘍性大腸炎： 結膜炎、角膜炎、「アレルギー目」、アデノウィルス感
染、角膜同種移植片拒絶、前部ブドウ膜炎： 鼻ポリープ、血管運動性鼻炎、鼻咽喉アレルギー症； 可逆的閉塞性気道疾患； クローン（Ｏｒｏｈｎ）症、遠位大腸炎および肛門炎、 の治療においても有効である。

「結膜炎」という用語は差明および過敏によシ一般的に
特徴づけられる結膜の炎症性疾患を意味する。症状は細
菌性またはウィルス性であシ、多くの特異的種類の結膜
炎、例えば季節性のアレルギー性結膜炎、再発性のアレ
ルギー性結膜炎、春季性カタル（春季性角膜結膜炎）、
「刺激眼」、または「非特異的結膜炎」、単純庖疹結膜
炎、帯状庖疹結膜炎およびフリクテン結膜炎を包含する
。

同様に、「角膜炎」という用語は１表面（「角膜潰瘍」
として知られる局部形態を含む「表面角膜炎」）を包含
してよいか、または、より深層にまで広がるもの（「介
在性角膜炎」）であってよい角膜の炎症を意味する。

肛門炎は慢性（即ち潰Ｉｓ）および非特異的肛門炎を包
含する。

前述した使用のためには、投与量は当然ながら投与形式
および所望の治療に応じて変化する。

しかしながら、一般的には、英国特許１，２９２，６０
１号の実施例２７に記載されている試験においてα００
１〜５０ｑ／Ｋｆ動物体重の投与量で化合物を投与した
場合に満足いく結果が得られる。人間に対しては、示さ
れている１日当シ総投与量は０．０１〜１，０００岬好
ましくは０．０１〜６００岬、よシ好ましくは１〜２０
０１ｑの範囲であシ％　１日に１〜８回の分割投与また
は徐放性形態で投与してよい。

本発明によれば、可逆的閉塞性気道疾患の治療薬および
／または鼻炎の予防薬または治療薬の製造におけるネド
クロミルカルシウムの使用が提供される。

さらに本発明によれば、可逆的閉塞性気道疾患および／
または鼻炎の症状を有する患者にネドクロミルカルシウ
ムの治療上有効量を投与することを包含するこのよう表
症状の治療方法が提供される。

本発明の化合物は経口投与、肛門投与または局所投与し
てよい。局所とは、皮膚への投与。

経口吸入、鼻内投与、または眼への投与を包含する。本
発明の化合物は経口吸入、または鼻内投与、または目へ
の投与が好ましい。

鼻内吸入の場合には、ネドクロミルカルシウムは粉末、
溶液または懸濁液の形態の算用スプレー、または組み合
わせ５例えば、薬品の一部が溶解して残りが懸濁液中に
あるよう表ものとして投与してよい。薬品を一部溶液で
一部懸濁液として投与する場合には、これは−次的投与
量を維持的投与量とともに投与してよい。化合物は加圧
エアロゾルとして投与するのが好ましく、鼻の後部に付
着するよう表方法で行うのが特に好ましい。加圧エアロ
ゾルによシ供給される薬品は溶液または懸濁液の形態で
あってよい。エアロゾル高圧ガスは１３８〜５５１　ｋ
Ｐａ好ましくは２０７〜４８５　ｋＰａ最も好ましくは
２７６〜４１４ｋＰａの圧力を与えうるものである。

さらに本発明は液化高圧ガスとの混合物としてのネドク
ロミルカルシウムを含有する加圧エアロゾル処方を提供
する。

加圧エアロゾルとして投与する場合には、ネドクロミル
カルシウムの水含有量は５１ｉ量％より下、好ましくけ
４重量％よ、り下、より好ましくは３重量％より下、特
に好まし、くけ２．５重量％より下である。

液化高圧ガス媒体および全体的処方は特に。

ネドクロミルカルシウムが５Ａ質的な範囲の量までそこ
に溶解しないのが好ましい。

液化高圧ガスは好ましくは室温（２０℃）常圧下で気体
であり、即ち、常圧下で沸点が２０℃より下で力けｈば
ならない。また液化高圧ガスは無毒でなければならない
。使用してよい適当な液化高圧ガスは、ジメチルエーテ
ルおよび５個の炭素原子までを有するアルカン、例えば
ブタンまたはペンタく、または低級アルキルクロリビ、
例えばメチルクロリド、エチルク０１Ｊ　ト−？たはプ
ロピルクロリドを包含する。最も適当な液化高圧ガスは
７ツ化低級アルカンおよびフッ化塩化低級アルカン、例
えば登録商標「フレオン」と１２で販売されているもの
である。上記した高圧ガスの混合物も適当に使用しうろ
。

組成物はまた界面活性剤も含有してよい。界面活性剤は
液体または固体の非イオン性界面活性剤であってよく、
または、固体のアニオン系界面活性剤であってもよい。

好ま１．い固体アニオン系界面活性剤はドクセート塩１
例えばカルシウムＶクセートまたはナトリウムドクセー
トである。

必要とされる界面活性剤量は、Ｉ！！ｌ濁液の固体含有
看および固体・の粒径に関係する。

液体非イオン性界面活性剤を用いる場合には、親水性親
油性バランス（［、Ｂ　）比が１０より小さいものであ
ってよい。界面活性剤の混合物は。

上記範囲内のＨＬＢ比を有すする混合物であれば用いる
ことが可能である。

高圧ガス中に溶解または分散するような界面活性剤が有
効である。より高圧ガス可溶性の界面活性剤が最も有効
である。

慣用の液体非イオン性界面活性剤、例えば、炭素数６〜
２２を有する脂肪酸のエステルまたは部分エステルを使
用してよい。

ソルビタンまたはソルビトールエステル、例えばソルビ
タントリオレートを高圧ガスとの混合物として含有する
組成物が好ましい。

約８〜３０−の組成物の入ったパッケージが好ましく、
例えば従来のエアロゾル加圧パックは１０−である。・
ξツクには好ましくは組成物０．０２５〜０．２５−好
ましくは０．０５〜０゜１−の単位投与量を供給するよ
うに調節されたパルプを付ける。パルプは作動１回あた
り、ネドクロミルカルシウム１〜５１１１ｉ１好ましく
は１〜４キよシ好ましくは２〜４１１９．そして特に好
ましくは２．６＃ｖ／作動を供給するのが好ましく、薬
品のこれらの量の単位投与量を提供する。

本発明の組成物は高圧ガスが液相でネドクロミルカルシ
ウムが固相であるような温度と圧力の下で種々の成分を
混合することによシ調製してよい。

本発明の組成物とパッケージの製造においては、パルプ
付き容器に、ａ濁液中細密分割ネＦクロミルカルシウム
を含有する高圧ガスを充填する。所定の粒径に粉砕され
た乾燥ネドクロミルカルシウムの計量された量、または
、冷却液体高圧ガス中粉末ス２リーを、まず容器に投入
してもよい。容器はまた１通常の冷却充填方法により粉
末と高圧ガスを導入して充填するか。

または室温より高い沸点の高圧ガス成分中の粉末スラリ
ーを容器に入れてパルプをその場で密封し、パルプノズ
ルから加圧充填することによシ残シの高圧ガスを導入し
てもよい。さらに別法として、総組放物のバルクを調製
し、とのバルク組成物の一部をパルプを通して容器に充
填してよい。製品調製中を通して、水分の吸収を最低限
にするよう熟練注意するのが望ましい。

パルプの操作により、粉末が高圧ガス流中で供給され、
これが蒸気化して粉末エアロゾルを与える。

本発明の加圧エアロゾル組成物は哺乳類における多くの
アレルギー症状の治療、例えば、ぜんそくまたはアレル
ギー性鼻炎（枯草熱）のような気道の可逆的閉塞性症状
の吸入治療に使用してよい。治療は好ましくは経口吸入
、または、よシ好ましくは鼻吸入により行表い１人間の
治療であるのが好ましい。

さらに本発明は薬学的に許容される賦形剤との混合物と
してネドクロミルカルシウムを含有する組成物を提供し
１組成物はネドクロミルカルシウム８０重量％より少量
、よシ好ましくは５０重量％より少量を含有してよい。

特に、鼻疾患の治療のためには、示される１日当シ投与
量は、固体または液体の薬学的に許容される希釈剤、担
体または補助剤との混合物中で、ネドクロミルカルシウ
ムα１〜５０１１ｐ、好ましくはα１〜２０ｑ、より好
ましくは１〜１５−最も好ましくは２〜１１１９．そし
て特に好ましくは４〜１１１９であり、１日当り１〜８
回、好ましくは１〜４回、より好ましくは２回または１
回、分割投与量で投与してよい。

鼻吸入されたネドクロミルカルシウムの治療活性は下記
： ａ）　　Ｇｕｅｒｉｃｏ、　ＪＰ＃等「ＪＡｌｌｅｒｇ
）ｒ　Ｃ１１ｎ　ｍｍｏｌＪ１９８０、　６６（１ル　
６１〜夕　。

ｂ）　　Ｗｉｈｌ、　Ｊ　Ａ、等［Ａｃｔａ　Ｏｔｏｌ
ａｎｙｎｇｏｌ、Ｊ１９７７゜追４，２８１〜６゜ ｃ）　Ｍｙｇｉｎｄ、　Ｎ、等［Ｋｕｒ　ｙ　Ｒｅ５ｐ
ｉｒ　Ｄｉｓ＊Ｊ１９８６ｓ立８（１４３）、　５１〜
４゜ ｄ）　　０ｋｕａ＆、　　Ｍ、　　［ｒｃｈ　Ｏｔｏ−
Ｒｈｉｎｏ−Ｌａｒｙｎｇ、Ｊ１９７７、ヱ１生、２４
１〜６゜ のような文献記載の標準鼻抗原感染試験中に説明されて
いる。

本発明によれば、さらに、本発明の化合物α０１〜５０
ｓｖ、好ましくは０．０１〜３０ｓｖ、より好ましくは
α０１〜２０ｑ、最も好ましくはＣＬ（Ｎ〜１５岬そし
て％に１〜１０岬を、好ましくは固体または液体の薬学
的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して含
有する。経口吸入投与に適した投薬と形態が提供される
。

経口吸入投与のためＫは、新しい化合物は圧縮気体１例
えば窒素、または液化高圧ガスとともに、加圧エアロゾ
ル組成物として処方してよい。

粉末処方として吸入投与するためには、新しい化合物は
細密分割形態で、よシ粒径の大きい担体との混合物中で
使用してよい。

本発明によれば、薬学的に許容される補助剤。

希釈剤または担体との混合物として吸入投与するための
粉末形態ネドクロミルカルシウムカ提供される。

粉末形態ネドクロミルカルシウムの水含有量は５重量％
よす下、好ましくは４重量％より下、よシ好ましくは３
重量％よシ下、そして特に好ましくは２．５重量％より
下であってよい。

また、粉末形態ネドクロミルカルシウムの水含有量は１
２〜２５重景％、好ましくは１５〜２５重−ｔＸ、そし
てより好ましくは１５〜２０重量％であってもよい。

さらに粉末処方は上記と異なる水含有量のネドクロミル
カルシウムからも調製してよい。

粉末処方は鼻から吸入してよいが、経口吸入投与が好ま
しい。

担体の粒径範囲は製剤を分散させるのに用いる特定の吸
入器によ抄変化する。しかしながら、径が１０ミクロン
より小さい担体粒子は近け、肺の深部にまで到達する非
薬品粒子の数を最低限にするのが望ましい。極めて大き
な粒子が大部分であるものも、やはり、使用者の口中で
ざらざら１．７た感覚を起こすため好ましくない。より
大きい粒径の担体の使用もまた。上部から粉体床ヘデイ
ツブすることにより粉末を取り上げるｄｏｓａｔｏｒを
含む充填機を用いる場合に充填における問題点を生じさ
せる。しかし表から、より大きい粒径の担体の使用はダ
イか上部から充填される機械を用いる場合には充填を容
易にするものの、輸送または保存の間に組成物が分離し
易くなる。

組成物は好ましくは新しい化合物２〜５０重量％、およ
び、担体５０〜９８重量％より好ましくは７５〜９５重
量％特に好ましくは８５〜９０重量％を含有する。

微細に分割された新しい化合物は１例えばボールミル、
液体エネルギーミルを用いて、沈殿法または噴霧乾燥法
により、所望の粒径範囲に調製してよい。担体は噴霧乾
燥または粉砕の後。

例えば空気分類および／またはふるい分けによ）、所望
の両分を分離回収することにより調製してよい。

粉末組成物は、プラネタリ−ミキサーまたは他の攪拌混
合器のような混合機中で１つまたは好ましくはそれよシ
多い（例えば２つ）段階で。

成分を混合することによシ調製してよい。

担体は新しい化合物に対して化学的に不活性で１）吸入
または鼻への投与に対して許容されるようないずれかの
無毒の物質であってよい。

使用してよい担体の例は、無機塩、例えば塩化ナトリウ
ムまたは炭酸カルシウム：有機塩１例えば酒石酸ナトＩ
Ｊウムまたは乳酸カルシウム：有機化合物１例えば尿素
またはプロピリドン；単糖類、例えばラクトース、マン
ニトール、アラビノースまたはデキストロース１水和物
：２糖類、例えばマルトースまたはスクロース、多糖類
例えば殿粉、デキストリンまたはデキスト２ンを包含す
る。特に好ましい担体は２り）　−ス、例えば結晶ラク
トースである。

粉末組成物は一般的に密封ゼラチン、プラスチックまた
はその他のカプセル中に封入される。

容器には約８０体積Ｘよシ少ない、好ましくは約５０体
積％より少ない程度にまでゆるく粉末組成物を充填する
のが好ましい。水含有量が５重量％よシ少ない粉末処方
がプラスチックカプセルに充填するのには好ましいが、
ゼラチンカプセルには水含有量１２〜２５重量％の粉末
処方を充填してよい。

新しい化合物を眼の治療に用いる場合には。

例えば水溶液、または水性懸濁液、または眼用軟ζう（
例えば油性基剤）の形態で、または。

制御放出処方、例えば口蓋の下に挿入して制御された速
度で新しい化合物を放出する装置として使用してよい。

所望でめれば例えば薬品粒子を、製剤が摂取され喪際に
ゆつくシ溶屏することが期待できるかまたは薬品が拡散
通過できるような半透膜として作用するような物質の層
でコーティングすることによシ、組成物を徐放性形態に
処方してよい。＃に、腸溶性コーティング処方が提案さ
れる。

本発明の新しい化合物は広範囲の他の薬学的活性物質と
組み合わせて、または交互に使用してよい。適切には、
新しい化合物は１つまたはそれよシ多い他の活性物質と
混合するか、または、新しい化合物を他の活性物ｇ！（
複数回）と化学的に結合して例えば塩またはエステルを
形成してよい。特定の混合物、投与方法、または使用す
る化学結合物質、および、活性成分の割合は、治療すべ
き症状、投与方法、特定の活性成分および対象患者を包
含する種々の要因によル変化する。

本発明の化合物と混合または化学的結合してよい化合物
の例は、下記； ベータ刺激気管叉拡張剤１例えば、フェノチロール、レ
プロテロール、ヒアプテロール、リミＪＦ＋ロール、オ
ルシプレナリン、テルブタリンまたはサルブタモール； ステロイド類１例えばヒドロコルチゾン、およびより活
性の高い化合物例えばベタメタソンバレレート、クロベ
タソンプチレート、フルオシノルンアセトニド、フルオ
コルトロンヘキサノエート、ベクラメタソンジプロピオ
ネート。

ヒドロコルチソンブチレート、シフルコルトロンバレレ
ート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、
デンニド、フルランドレナロン、フルメタソンピバｌ／
　−ト、メチルプレドニソロン、クロベタンールプロビ
オ＄−ト、ハルジノニド、チキソコルトール、プレドニ
ソロンおよびフルプレジンリタン−２１−アセテート、
を包含する。

本発明の新しい化合物は種々の投薬計画で、単独または
記載した他の活性成分の１つまたはそれよシ多くと組み
合わせて使用してよい。初期投与量は維持投与量よシ実
質的に少ないかまたけ多くてもよい。他の活性成分と組
み合わせて用いる場合は、新しい化合物は化合物の所望
の組み合わせ効果に応じて他の活性成分と同時、または
前か後に、使用してよい。種々の活性成分は同じかまた
は異なる経路で投与してよい。

本発明を以下の実施例によシ説明するがこれに制限され
ない。

実施例　１ カルシウム９−エチル−６，９−’）ヒドロ−４，６−
ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ−［３，２−
ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキシレート 水（５０（ｉｔ／）中２ナトリウム９−エチル−６，９
−ジヒト０ロー４．６−シオキノー１０−プロピル−４
Ｈ−ピラノ−［３，２−ｇ：］−ｇ〕−キノリン−２．
８−ジカルボキシレート（７５ｆ）のν過溶液を水（５
００ｍｇ）中硝酸カルシウム（７７２）の濾過溶液で処
理した。混合物を攪拌（２時間）シ、次にＦ遇した。得
られた固体を水とアセトンで洗浄し、まず水でスラリー
とし１次にアセトン（５００ｍ）で再スラリー化した。

固体を濾過して６５℃で真空下に乾燥し、標題化合物（
７５ｔ、水１９．５重量％含有）を得た。

Ｃ！１９ＨＩ　５ＮＯ７Ｃａ 理論値：　Ｃ５５，７４：　［（３，６９：　Ｎ五４２
；　Ｃａ　９．７９％理論値：　０４４．９８：　Ｈ２
，９６：　Ｎ　２．７５：　Ｃａ　７．８９Ｘ（水１９
３％） 実測値：　０４４．５８：　Ｈｉ０９：　Ｎ　２．７６
：　Ｃａ　７．７８％実施例　２ カルシウム９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジ
オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ビラノＣ３，２−ｇ１
キノリン−２，８−ジカルボキシレート水工４リットル
中２ナトリウム９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６
−：）オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２
−ｇ、１キノリｙ−２，８−ジカルボキシレート（５０
０Ｆ　）の濾過溶液を、アセトン′５．４リットル中硝
酸カルシウム４水塩（ｓｌａｒ）の濾過溶液で処理した
。混合物を環境温度で２時間ゆっくり攪拌し１次に沈殿
を一過し、水とアセトンで洗浄した。次に固体を水６リ
ツトル中でスラリーとし、Ｆ遇し、次にアセトン６〜４
リツトル中でスラリーとして再び濾過した。

湿潤した固体を６５℃真空下に乾燥し、標題化合物５４
７Ｆ（水１０．９重量％含有）を得た。

ＣＩ　９Ｈ１５ＮＯ７Ｃａ 理論値：　Ｃ５５，７４：　Ｈ３６９：　Ｎ　３４２：
　Ｃ！ａ　９．７９％理論値：　Ｃ！　４９．６５：　
Ｅｌ　４．５０：　Ｎ五０５：　Ｃ！ａ　ａ７２％（水
１０．９％） 実測値；　Ｃ４９，６５：　Ｈ４，５１：　Ｎ　Ａ１７
：　Ｏａ　７．９５％実施例　６− カルシウム９−エチル−１５，９−Ｕヒドロ−４，６−
ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノＣ３，２−ｇ
〕キノリン′−２，８−：）カルボ中シレート９−エチ
ル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロ
ピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−２，８−
ジカルボン酸（５ｆ）を水（１２５−）中に懸濁し、水
（３５ｄ）中硝醗カルシウム（５Ａｆ）で処理した。混
合物を２時間室温で攪拌し、沈殿を一過し、水とアセト
ンで洗浄した。

湿潤した固体を６５℃真空下に乾燥し、標題化合物４．
８　ｆ　（水１１重量％含有）を得た。

０１９Ｈ１５ＮＯ７０ａ 理論値：　Ｏ５５，７４：　Ｈ五６９；Ｎ五４２：　（
！ａ　９．７９％理論値：Ｃ５α８５：　ＨＺ４９：　
Ｍ　２２１：　ｃａ　６．６２Ｎ（水１ａ８％） 実測値：　０５０．６１：　Ｈ２，４５：　Ｎ　２．９
０：　Ｏａ　＆０８％０８％実施 ａ）鼻内懸濁液の投与 ネドクロミルカルシウムの投与を健康た有志者において
検査した。

ネドクロミルカルシウムの２％Ｗ／Ｖおよび４％ｗ／ｖ
の水性懸濁液を標準鼻ポンプを用いて。

それぞれ５および１０岬の投与量に相当するようにｏ、
２５献（０，１２５ｍ／鼻腔）の投与量で投与した。

ネト１クロミルナトリウムの１，２および４％ｗ／ｖの
水溶液を比較のために投与した。

副作用としての温熱感の発生率はネドクロミルナトリウ
ムと比較してネドクロミルカルシウムの場合には著しく
減少【７た。

ｂ）鼻内加圧エアロゾルの投与 ネドクロミルカルシウムの投与を健康な有志者において
検査した。

ネドクロミルカルシウムを１作動画りネドクロミルカル
シウム２．６岬を供給する加圧エアロゾルを用いて投与
した。総投与貴５．２１９のネドクロミルカルシウムを
投与した。

ネドクロミルナトリウムのＩ　Ｘｖ／ｖ水溶液を比較の
ために投与した。

血しようおよび尿試料中のネジクロぐルカルシウムとネ
ドクロミルナトリウム含有量をラジオイムノアッセイ法
を用いて分析した。

ネドクロミルカルシウムはネドクロミルナトリウムより
も血しよう中のピーク値が低く、血しよう中濃度が持続
し、鼻腔からの消失が遅かった。

実施例　５ 経口投与 １００岬投与量のネドクロミルカルシウムを１０人の健
康な有志者に７日間毎日３回経口投与した。

この期間中有志者に現れた症状を記録した。

１０人中５人は７日間の投与期間を通して全く症状が無
かった。

これらの結果を、４日間１日３回ネドクロミルナトリウ
ム１００１９を１０人の有志者に投与した同様のネｒク
ロミルナトリウムによる試験と比較した。７人が胃腸障
害を報告した。

実施例　６ ネドクロミルカルシウムの活性を、特異的アレルギー性
ぜんそくのヒト有志者における抗原吸入試験により評価
した。有志者が感受性である抗原の吸入により誘発され
たぜんそくの程度を気道抵抗の増加の反復算定により測
定した。

適当に設計されたスピロメーターを用いて１“秒あたシ
の強制呼気容積（ＦＩｌｌｖｌ　）を測定し、これから
気道抵抗の変化を測定した。ネドクロミルカルシウムの
抗−アレルギー活性を、等しい実験条件下で実施した薬
品投与の後に行なった対照刺激と被験刺激の後の最大パ
ーセン）　ＦＫＴ７１減少の間の差から算定した。

即ち： ネドクロミルカルシウムは抗原の感染前所望の時間に吸
入により投与した。

実施例　７ １）鼻投与用加圧エアロゾル処方 重量％ ａ）　ネトクロミルカルシトム（微粒子化）４．０ソル
ビタントリオレエート　　　　　　　　　０．５１．２
−ジクロロテトラフルオロエタｙＢＰ　　　　３ａ２ジ
クロロジフルオロメタン　　　　　　　５７．３ｂ）　
ネドクロミルカルシウム（微粒子化）３．９ドクセート
カルシウム　　　　　　　　　　’Ｉｌｌ’、５１．２
−ジクロロテトラフルオ四エタン　ＢＰ　　　７＆５ジ
クロロフルオロメタン　　　　　　　　１９１１１）経
口吸入用乾燥粉末処方 重量％ ネドクロミルカルシウム　　　　　　　　　　１．４３
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　９ａ５７
当然ながら当業者は使用するネジクロミルの形態に従っ
てこれらの量を変更することが可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）カルシウム９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６
   −ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−
   ｇ〕−キノリン−２，８−ジカルボキシレート。 ２）水含有量が１２〜２５重量％である請求項１に記載
   の化合物。 ３）薬学的に許容されを補助剤、希釈剤または担体との
   混合物である前記請求項のいずれか１つに記載の化合物
   。 ４）可逆的閉塞性気道疾患の治療薬製造における請求項
   １に記載の化合物の使用。 ５）鼻炎の予防薬または治療薬の製造における請求項１
   に記載の化合物の使用。 ６）薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体との
   混合物として吸入により投与するための粉末形態である
   請求項１に記載の化合物。 ７）液化高圧ガスとの混合物としての加圧エアロゾル処
   方の請求項１に記載の化合物。 ８）ネドクロミルカルシウムの水含有量が５重量％より
   小さい請求項７に記載のエアロゾル処方。 ９）可逆的閉塞性気道疾患を有する患者にネドクロミル
   カルシウムを治療上有効量投与することを包含するこの
   ような症状の治療方法。 １０）鼻炎患者にネドクロミルカルシウムを治療上有効
   量投与することを包含するこのような症状の治療方法。 １１）下記工程： ａ）９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ
   −１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノ
   リン−２，８−ジカルボン酸の適当な塩の溶液を、入手
   可能な形態の適切なカルシウムカチオン含有溶液と反応
   させること、または、 ｂ）９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ
   −１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノ
   リン−２，８−ジカルボン酸または適当なそのエステル
   またはアミドを、入手可能な形態のカルシウムカチオン
   含有塩基と反応させること を包含するネドクロミルカルシウムの製造方法。