HU199477B - Process for producing calcium salt of a pyranoquinoline dicarboxylic acid and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing calcium salt of a pyranoquinoline dicarboxylic acid and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199477B HU199477B HU88925A HU92588A HU199477B HU 199477 B HU199477 B HU 199477B HU 88925 A HU88925 A HU 88925A HU 92588 A HU92588 A HU 92588A HU 199477 B HU199477 B HU 199477B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- calcium
- nedocromyl
- dicarboxylic acid
- propyl
- pyrano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Description
A találmány tárgya eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és az ezt tartalmazó készítményeknek az előállítására.
A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav d i nátriumsóját — általánosan ismert nevén a nedokromil-nátriumot — a 2,022,078 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetik. A nedokromil-nátrium egyebek mellett a reverzibilis légúti betegségek kezelésére alkalmazható. Míg azonban a nedokromil-nátrium jelentős hatás-időtartammal jellemezhető, a hatás-tartam olykor nem elégséges ahhoz, hogy a beteg számára lehetővé tegye az éjszaka átalvását. Egyes betegek esetében ezenkívül a nedokromil-nátrium alkalmazása esetében mellékhatások — pl. kimelegedés vagy nem kívánatos íz érzése — tapasztalható.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H - pirano[3,2-gJ kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsója előnyösebb tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány szerint a 9-eiil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsót előnyösen hidratált alakban állítjuk elő.
A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsóját nedokromil-kalciumként is nevezzük.
A nedokromil-kalcium előállítására irányuló, a találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy
a) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav egy megfelelő sójának — előnyösen vizes — oldatát egy olyan oldattal reagáltatjuk, amely kalcium-kationokat hozzáférhető alakban tartalmaz, vagy
b) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsavat— előnyösen vízben — egy olyan bázissal reagáltatjuk, amely a kalcium-kationt hozzáférhető alakban tartalmazza.
Az a) eljárás szerinti reakcióban a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H - pirano[3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav sója bármely vízoldható só lehet, amilyen pl. egy alkálifémsó, így a nátriumsó. A kiindulási anyagként felhasznált só kívánt esetben in situ állítható elő, pl. a megfelelő étszer hidrolízisével és nem kell azt elkülönítenünk az átalakítási eljárásban való felhasználás előtt.
Az a) és b) eljárás szerinti reakciókat, előnyösen vízben, vagy olyan oldószerben végezhetjük, amely a reakció körülményei között közömbös. Előnyösen olyan közeget alkalmazunk, amelyben a kalciumsó aránylag oldhatatlan; ilyen pl. a vizes aceton vagy a víz. A reakció hőmérséklete változtatható.
A kalcium-kationok szolgáltatására a kalciumsók bármelyike alkalmas, amely megfelelő oldhatósággal rendelkezik és így oldható a kiválasztott közegben. Ha pl. az oldószer víz, ilyen a kalciumnitrát.
A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav előállítását a 2,022,078 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti.
A nedokromil-kalcium pl. szűréssel és/vagy kristályosítással kőlűníthető el és tisztítható.
A nedokromil-kalcium különböző hidratált alakokban fordulhat elő. A 10—25 tömeg/tömeg% — előnyösen 15—25 tömeg/tömeg% és még előnyösebben 15—20 tömeg/tömeg% — vizet tartalmazó nedokromil-kalcium könnyebben szárítható olyan alak képződése mellett, amely alkalmasabb az alacsony víztartalmat igénylő gyógyszerkészítményekben való felhasználásra vagy kevésbé higroszkópos, mint a nedokromil-kalcium más alakjai.
A találmány szerint a nedokromil-kalclumot olyan keverékek előállítására is felhasználhatjuk, amelyek egy gyógyászati szempontból elfogadható hatásfokozó szert, hígítót vagy vívőanyagot tartalmaznak. A hatásfokozó, a hígító vagy a vivőanyag minősége változó annak függvényében, hogy milyen betegség kezelésére alkalmazzuk a készítményt.
A találmány szerinti termék alkalmazása előnyös, mivel — hatékonyabb vagy erőteljesebb hatású egyes farmakológiai esetekben, vagy — kevésbé gyorsan abszorbeálódik, vagy — hosszabb időn át hat, vagy — kevesebb nem kívánatos mellékhatást vált ki, mint más hasonló termékek, pl. a nedokromil-nátrium.
A találmány szerinti vegyület hasznossága abban rejlik, hogy farmakológiai aktivitással rendelkezik állatokban; konkrétan azért hasznos, mivel gátolja olyan farmakológiai közvetítő vegyületek szabaddá válását és/vagy hatását, amelyek bizonyos típusú antitestek és meghatározott antigének in vivő kombinációja folytán keletkeznek. Ilyen pl. a reagin-antitest specifikus antigénnel képezett kombinációs terméke (1. az 1,292,601 sz. brit szabadalmi leírás 27. példáját). Ázt is megállapítottuk, hogy az új termék kísérleti személyekben és állatokban befolyásolja a reflex-mechanizmusokat, különösen a tüdő működésével összefüggő reflexek esetében. Az új termék előzetes bevitele emberben gátolja mindazokat a szubjektív és objektív változásokat, amelyek abból származnak, hogy érzékenyített egyedekkel specifikus antigént lélegeztetünk be.
így az új termék indikációs területe a reverzibilis légúti elzáródások kezelése és/vagy a fölösleges nyalka-kiválasztás gátlása. így az új termék alkalmazása javasolható a következő betegségek kezelésére: allergiás asztma, az ú.n. „belső** asztma (amelynek esetében nem mutatható ki külső antigének iránti érzékenység), bronchitis, köhögés és az olyan orr- és légúti elzáródások, amelyek a
-2HU 199477 Β megfázással függnek össze. Az új termék értékesnek bizonyulhat más olyan betegségek kezelésében is, amelyek esetében a megbetegedésért antigén-antitestreakciók vagy a túlzott nyálka-kiválasztás felelős, ill. járulékos tényező, ilyen pl. a szénanátha a táplálkozással összefüggő allergia, pl. a csalánkiütés és a nem-helyt ekcéma, valamint a gyomor- és bélrendszer megbetegedései, pl. a gyomor-bélúti allergia, különösen gyermekekben (pl. a tej-allergia), vagy a fekélyes vastagbélgyulladás.
A következő betegségek kezelésére ugyancsak javasolható a találmány szerinti új termék alkalmazása:
kötőhártyagyulladás, szaruhártyagyulladás, „allergiás szem**, adenovírus fertőzések, a szaruhártya homograft leválása, a szemlencse elülső részének gyulladása;
orr-polip, vazomotoros orr-nyálkahártyagyulladás, az orr-garatüreg allergiás tünetei; reverzibilis, elzáródással járó légúti megbetegedések;
Crohn-kór, disztális vastagbélgyulladás és végbélgyülladás.
A „kötőhártyagyulladás** kifejezéssel a kötőhártya gyulladásos betegségeit jelöljük, amelyeket általában fotofóbia és ingerlékenység jellemez. A megbetegedés bakteriális vagy vírus-eredetű lehet és számos specifikus kötőhártyagyulladás típust fogalal magában, amilyenek pl. a következők: az évszakokkal összefüggő allergiás kötőhártyagyulladás, a permanens allergiás kötőhártyagyulladás, tavaszi hurut (tavaszi szaruhártya-kötőhártyagyulladás), „irritációra hajlamos szem** vagy „aspecifikus kötőhártyagyulladás**, a herpes simplex által okozott kötőhártyagyulladás, a herpes zoster által kiváltott kőtőhártyagyulladás és a hólyagos kötőhártyagyulladás.
Hasonlóképpen a „szaruhártyagyulladás** kifejezéssel a szaruhártya olyan gyulladását jelöljük, amely annak felületére terjed ki („felületi szaruhártyagyulladás**, ideértve ennek „szaruhártyafekély** néven ismert lokalizált alakját), vagy a mélyebb rétegekre korlátozódik („szóvetközi szaruhártyagyulladás**). A szaruhártyagyulladás más konkrét alakjai közül pl. a herpes simplex és a herpes zoster által okozott szaruhártyagyulladást említhetjük meg.
A végbélgyülladás a krónikus (azaz fekélyes) és a nem-specifikus végbélgyulladást foglalja magában.
Az előbbiekben említett alkalmazások esetében a bevitt dózis természetesen változik a beviteli mód és a kívánt kezelés függvényében. Általában azonban akkor kapunk kielégítő eredményt, ha a vegyületet — az 1,292,601 sz. brit szabadalmi leírás 27. példájában leírt kísérlet szerint — 0,001—50 mg/kg test-tömeg hatóanyagot tartalmazó adagolási alakban visszük be. Humán kezelés esetében a javasolható teljes napi dózis a 0,01—1,000 mg, előnyösen a 0,01—600 mg és még előnyösebben az 1—200 mg tartományba esik.JSzt a mennyi4 séget napi 1—8 adagra elosztva vihetjük be, vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakokat alkalmazhatunk.
A találmány szerint lehetőséget biztosí5 tünk a nedokromíl-kalciurnnak olyan gyógyszerkészítmények előállítására való alkalmazásra, amelyek reverzibilis elzáródásos légúti megbetegedések kezelésére és/vagy az orr-nyálkahártyagyulladás megelőzésére' használhatók fel.
A találmány szerinti termék orálisan, rektálisan vagy helyileg adagolható be. A „helyi** bevitel fogalmán a bőrre való felvitelt, az orális belégzési, az intranazális bevitelt vagy a szembe való bejuttatást értjük. Előnyösen a találmány szerinti termék orális belélegeztetéssel, intranazálisan vagy a szembe vihető be.
Az orron át történő inhaiáltatás céljából a nedokromil-kalcium porként, orr-sprayként (oldat vagy szuszpenzió alakjában) vagy keverék alakjában alkalmazható, pl. oly módon, hogy a gyógyszer egyrészét feloldjuk és a fennmaradó rész szuszpenzióban van jelen. Ha a gyógyszert részben oldatban, részben szuszpenzióban adagoljuk, ez azzal az előnynyel jár, hogy egy primer dózis egy fenntartó dózissal együtt adagolható. Előnyben részesit30 jük a termék nyomás alatt álló aeroszolként való bevitelét, különösen oly módon, hogy a lerakódás az orr elülső részében következzék be. A nyomás alatt álló aeroszol alakban bevitt gyógyszer oldat- vagy szuszpenzió-ala35 kú lehet. Az aeroszol hajtóanyaga 138— 551 kPa, előnyösen 207—483 kPa és legelőnyösebben 276—414 kPa nyomást biztosíthat.
A találmány tárgya továbbá egy nyomás alatt álló aeroszol készítmény előállítása, amely nedokromil-kalciumot és egy cseppfolyósított hajtószert tartalmaz, keverék alakjában.
A cseppfolyósított hajtószer-közeg és ténylegesen a teljes készítmény előnyösen olyan 45 tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek eredményeként a nedokromil-kalcium azokban nem oldódik lényeges mértékben.
A cseppfolyósított hajtószer előnyösen gázalakú szobahőmérsékleten (20°C) és atmosz50 féranyomáson, azaz forráspontja atmoszféranyomáson 20°C alatt kell, hogy legyen. A cseppfolyósított hajtószer egyben nem lehet toxikus. Az alkalmazható megfelelő cseppfolyósított hajtószerek közül megemlítjük a di55 metil-étert és a max. 5 szénatomos alkánokat — pl. a butánt vagy a pentánt —, vagy a rövidszénláncú alkilkloridokat, pl. a metil-, etil- vagy propil-kloridot. A legalkalmasabb cseppfolyósított hajtószerek a fluorozott vagy cq fluorklórozott rövidszénláncú alkánok, pl. azok, amelyek a „Freon lajstromozott védjeggyel kerülnek forgalomba. Megfelelően alkalmazhatók az előbbiekben felsorolt hajtószerek keverékéi is.
A készítmény felületaktív anyagot is tar05 talmazhat. A felületaktív anyag lehet egy
-3HU 199477 Β folyékony vagy szilárd nemionos felületaktív szer, vagy egy szilárd anionos felületaktív szer.
Kitüntetett szilárd anionos felületaktív anyagok a dokuzátok, pl. a kalcium-dokuzát vagy a nátrium-dokuzát.
A felületaktív anyag szükséges mennyisége a szuszpenzió szárazanyag-tartalma és a szilárd anyag részecskenagysága függvényében határozható meg.
Ha folyékony nemionos felületaktív anyagot alkalmazunk, ennek hidrofil/ lipofil mérlege (HLB) 10-nél alacsonyabb értékű lehet. Felületaktív anyagok elegyei is alkalmazhatók feltéve, hogy a keverék HLB aránya az előírt tartományba esik.
Azok a felületaktív anyagok hatásosak, amelyek a hajtószerben oldhatók vagy diszpergálhatók. A leghatásosabbak azok a felületaktív anyagok, amelyek a hajtószerben nagyobb mértékben oldhatók.
Bármelyik szokásos nemionos felületaktív anyag alkalmazható, pl. a 6—22 szénatomos zsírsavak észterei vagy részleges észterei.
Különösen előnyben részesítjük azokat a készítményeket, amelyek hajtószerek elegyében egy szorbitán- vagy szorbit-észtert, pl. szorbitán-trioleátot tartalmaznak.
Előnyben részesítjük azokat a kiszerelési formákat, amelyek kb. 8—30 ml készítményt tartalmaznak; ilyen pl. egy szokásos 10 ml-es nyomásálló aeroszólos flakon. A flakon előnyösen’ szeleppel van ellátva, amelyet úgy állítunk be, hogy 0,025 és 0,25 ml közötti — és előnyösen 0,05 vagy 0,1 ml — készítményt szolgáltasson egység-adagolási alakként. Előnyben részesítjük azt a megoldást, amely szerint a szelep 1 —5 mg — előnyösen 1 —4 mg, előnyösebben 2—4 mg és különösen 2,6 mg — nedokromil-kalciumot adjon le egy működtetés alkalmával és ilyen mennyiségű egység-dózisokat szolgáltasson.
A találmány szerinti készítmények úgy állíthatók elő, hogy a különböző komponenseket olyan hőmérsékleten és nyomáson kevertetjük össze, amelyen a hajtószer folyadékfázisban, a nedokromil-kalcium pedig a szilárd fázisban van jelen.
A találmány szerinti készítmények és flakonok előállítása során egy szeleppel ellátott tartályt megtöltünk egy hajtószerrel, amely a finom eloszlású nedokromil-kalciumot szuszpenzióban tartalmazza. A tartályt először mért mennyiségű nedokromil-kalciummal töltjük meg, amelyet előre meghatározott részecskenagyságúra őröltünk meg, vagy egy szuszpenzióval, amely a port egy folyékony, lehűtött hajtószerben tartalmazza. Egy tartály oly módon is megölthető, hogy a port és a hajtószert a szokásos hideg töltési módszerrel adagoljuk be, vagy a porból szuszpenziót készítünk a hajtószer azon komponensével, amely szobahőmérséklet fölötti forráspontú és ezt a keveréket visszük be a palackba. Ezután a szelepet beforrasztjuk a palack meg4 felelő helyére és a hajtószer fennmaradó menynyiségét a szelep porlasztófején át nyomás alatt való betöltéssel juttatjuk be. Egy további megoldásként a végösszetéte nek megfelelő készítményből meghatározott mennyiséget állíthatunk elő és ebből megfelelő adagokat tölthetünk be a szelepen keresztül a palackba. A termék előállításának teljes folyamata alatt gondot kell fordítanunk arra, hogy minimálisra csökkentsük a nedvesség abszorpcióját. A szelep működtetése során a port hajtószer-áramban adagoljuk ki, amely hajtószer elpárolog, por-aeroszólt szolgáltatva.
A találmány szerinti, nyomás alatt álló aeroszol készítmények számos allergiás betegség kezelésére használhatók fel emlősökben, pl. a légutak reverzibilis elzáródásos tünetei inhalációs kezelésére, amilyen betegség pl. az asztma vagy az allergiás orrnyálkahártyagyulladás (szénanátha). A kezelés előnyösen orális inhaláltatással vagy, előnyösebben, orron át történő belélegeztetéssel történik és előnyösen humán gyógyításra irányul.
A találmány tárgya egyben eljárás olyan készítmények előállítására, amelyek a nedokromil-kalciumot egy gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval keverve tartalmazzák. A keverék 80 tömeg/tömeg%-nál, előnyösen 50 tőmeg/tömeg%-nál kevesebb nedokromil-kalciumot tartalmazhat.
Az orr betegségeinek kezelésére közelebbről a javasolt napi dózis a 0,1—50 mg, előnyösen a 0,1—20 mg, előnyösebben az 1 — 15 mg, legelőnyösebben a 2—11 mg és különösen a 4—11 mg nedokromil-kalcium-tartományba esik; ezt a mennyiséget egy szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóanyaggal, vivőanyaggal vagy hatásfokozó szerrel keverjük össze. A készítmény adagokra elosztva vihető be, amelynek száma napi 1—8, előnyösen 1—4 és legelőnyösebb napi 2 vagy 1.
Az orron át belélegeztetett nedokromil-kalcium gyógyászati hatását a standard, az orr antigénekre mutatott reakcióját vizsgáló kísérletekkel vizsgáljuk; ilyenek találhatók pl. a következő irodalmi helyeken:
a) J. P. Guerico és társai, J. Allergy Clin.
Immunoi. 1980, 66(1), 61—9,
b) J. A. Wihl és társai, Data Acta Otolaryngol.
1977, 84, 281—6,
c) N. Mygind és társai, Eur. J. Respir. Dis.
1986, 68(143), 31—4,
d) M. Okuda, Arch. Oto-Rhino-Laryng. 1977,
214, 241-6.
A találmány szerint orális inhalációra alkalmas gyógyszer-beviteli formákat is előállítunk. A dózis ilyen esetekben 0,01—50 mg, előnyösen 0,01—30 mg, előnyösebben 0,01 — 20 mg, legelőnyösebben 0,01—15 mg és különösen 1 —10 mg a találmány szerinti termékből, amelyet előnyösen egy szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hatásfokozó szerrel, hígítóval vagy vivőanyaggal keverünk össze.
-4HU 199477 Β
Az orális inhalációval való bevitelhez az új terméket egy komprimált gázzal — pl. nitrogénnel —, vagy egy cseppfolyósított hajtószerrel készíthetjük ki, nyomás alatt álló aeroszol készítményként.
Poralakú készítményként való inhaláltatáshoz az új termék finom eloszlású alakban alkalmazható, egy nagyobb részecskenagyságú vívőanyaggal keverve.
A találmány szerint a nedokromil-kalciumot poralakban állítjuk elő belélegeztetéssel való beadagoláshoz, egy gyógyászati szempontból elfogadható hatásfokozó szerrel, hígítóval vagy vívőanyaggal kevert alakban.
A poralakú nedokromil-kalcium víztartalma 12—25 tömeg/tömeg%, előnyösen 15— 25 tömeg/ tömeg% és előnyösebben 15— 20 tőmeg/tömeg% lehet.
Poralakú készítmények olyan nedokromil-kalciumból is előállíthatok, amelynek víztartalma az előzők szerintitől eltérő.
A poralakú készítmények orron át lélegezhetők be, de előnyben részesítjük a porkészítmények orális belégzés útján történő bevitelét.
A vívőanyag részecskenagyság-spektruma függ attól, hogy milyen az a konkrét belélegeztető készülék, amellyel a készítményt diszpergálnunk kell. Kívánatos azonban 10 μ-nál kisebb részecske-méretek elkerülése; így u.i. minimálisra csökkenthetjük a mélyen a tüdőbe behatoló nem-gyógyszerrészecskék számát. Ha igen nagy részecskék nagy mennyiségben vannak jelen, az kaparó érzést válthat ki a gyógyszert szedő szájában, ezért kevésbé tartjuk ezt előnyösnek. Nagyobb részecskenagyságú vívőanyag alkalmazása problémákat okozhat a töltés során is, ha olyan töltőgépeket alkalmazunk, amelyek adagolója úgy töltődik meg a porral, hogy felülről merül be egy por-tartályba. Nagyobb részecskenagyságú ví vöanyag alkalmazása azonban megkönnyítheti a töltést, ha olyan gépeket használunk, amelyekbe a festéket felülről töltjük be, de ez a tulajdonság hajlamossá teheti a készítményt arra, hogy a szállítás vagy tárolás során szegregálódjék.
A készítmény előnyösen a következő összetételű: 2—50 tömeg% új termék és 50— 98 tömeg% — előnyösebben 75—95 tömeg% és különösen előnyösen 85—90 tömeg%-vivőanyagot tartalmaz.
A finomeloszlású új termék a kívánt részecskenagyság-tartományban pl. golyósmalom, folyadékenergiát felhasználó malom, kicsapás vagy porlasztva szárítás segítségével állítható efő. A vívőanyag porlasztva szárítás vagy őrlés segítségével állítható elő. A keresett frakciót ezután pl. levegővel való osztályozás és/vagy szitálás útján különíthetjük el.
A poralakú készítmények oly módon állíthatók elő, hogy a komponenseket egy — vagy előnyösen több (pl. két — lépésben keverjük össze egy keverőben), pl. bolygókerekes vagy más keverő berendezésben.
A vívőanyag bármely nem-toxikus anyag lehet, amely kémiailag közömbös az új vegyü8 lettel szemben és belélegeztetésre vagy az orron át való bevitelre alkalmas. Az alkalmazható vivőanyagok közé tartoznak pl. a következők: szervetlen sók — pl. nátriumklorid vagy kalciumkarbonát —, szerves sók — pl. nátriumtartarát vagy kalciumlaktát —, szerves vegyületek — pl. karbamid —, monoszacharidok — pl. laktóz, mannit, arabinóz vagy dextróz-monohidrát —, diszacharidők — pl. maltóz vagy szacharóz —, poliszacharidok — pl. keményítők, dextrinek vagy dextránok —. Különösen kitüntetett vivőanyaga laktóz, pl'. a kristályos laktóz.
A porkészítményeket általában zárt zselatin, műanyag vagy más kapszulákban szereljük ki. A tartályt előnyösen lazán töltjük meg a porkészítménnyel, 80 térf.%-nál — előnyösen kb. 50%-nál — kisebb mennyiségben. A 12— 25 tömeg/tömeg% víztartalmú porkészítményeket zselatin kapszulákba mérhetjük be.
Ha az új terméket a szem kezelésére alkalmazzuk, ez pl. vizes szuszpenzió, szemészeti kenőcs, pl. olaj-alapon elkészítve, vizes oldat alakjában vagy egy ellenőrzött felszabadulást biztosító készítményben lehet jelen Alkalmazhatunk pl. egy olyan berendezést amely a szemhéj alá helyezhető be és az új termék leadását meghatározott sebesség mellett biztosítja.
Kívánt esetben a készítmény késleltetett leadású alakban készíthető ki, pl. oly módon, hogy a gyógyszer-részecskéket olyan anyag-réteggel vonjuk be, amelyről várható, hogy lassan oldódik vagy féli|fáteresztő membránként hat, amelyen a gyógyszer — a készítmény bevétele után — átdiffundálhat. Közelebbről a bélben oldódó bevonattal ellátott készítményeket említhetjük meg.
A találmány szerinti új termék számos más, gyógyászati szempontból aktív vegyülettel kombinálva alkalmazható, egyidejűleg vagy egymás után adagolva ezeket. Adott esetben az új termék egy vagy több más aktív anyaggal keverhető össze vagy az új termék kémiailag kapcsolható össze más aktív anyaggal (anyagokkal), pl. só vagy észter képzése mellett. A keverék összetétele, az adagolás rendje, a kémiailag kötött alkalmazott anyagok minősége és az aktív komponensek aránya számos tényezőtől függ, ideértve a kezelendő betegséget, a bevitel módját, a konkrét aktív komponenseket és az érintett beteget.
Az alábbiakban példákat sorolunk fel azokra a vegyületekre, amelyekkel a találmány szerinti vegyület összekeverhető vagy kémiailag kapcsolható:
béta-stimuláló hörgőtágítók, pl. a fenoterol, reproterol, pirbuterol, rimiterol, orciprenalin, terbutalin vagy a szalbutamol;
szteroidok, pl. a hidrokortizon, és aktívabb vegyületek, pl. a betametazon-valerát, klobetazon-butirát, fluocinolon-acetoníd, a fluokortolén-hexánsavas észtere, beklametazon-dipropionát, hidrokortizon-butirát, diflukortolén -valerát, triamcinolon-acetonid, fluocinonid, dezonid, flurandrenalon, flumetazon-pivalát,
-5HU 199477 Β metil-prednizolon, klObetazol-propionát, halcinonid, tixokortol, prednizolon és flupredinlí dén-21-acetát.
A találmány szerinti új termék számos adagolási séma szerint alkalmazható, akár önmagában, akár egy vagy több, az előbbiekben felsorolt vegyületekkel kombinálva. Az indulási dózis lényegesen kisebb vagy nagyobb lehet, mint a fenntartáshoz szükséges dózis. Az új termék, más aktív komponenssel együtt alkalmazva, azzal együtt, az előtt vagy az után alkalmazható, a vegyületek kívánt kombinált hatása függvényében. A különböző aktív komponensek ugyanolyan vagy különböző utakon adagolhatok be.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, de ezek semmiképpen nem korlátozzák azt.
1. példa
A 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav kalciumsója g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo- 10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsót 500 ml vízben oldunk, az oldatot szűrjük és 500 ml vízben oldva hozzáadunk 77 g kalciumnitrátot tartalmazó szűrt oldatot. Az elegyet 2 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel és acetonnal mossuk; először vízben szuszpendáljuk, majd 500 ml vízben újra szuszpendáljuk. A szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 65°C-on szárítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (73 g, víztartalma 19,3 tömeg/tőmeg%). A termék a kristályvíztartalom elvesztése után 300°C-on bomlik.
A C,9H15NO7Ca képletre (tömeg/tőmeg%i bán) számított: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,79; a 19,3 tömeg/tömeg% vizet tartalmazó termékre számított: C 44,98; H 2,96; N 2,75;
Ca 7,98;
talált: C 44,58; H 3,09; N 2,76; Ca 7,78.
2. példa
9-etil-6,9-diliidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó
500 g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsót 3,4 liter vízben oldunk, az oldatot szűrjük és hozzáadunk egy szűrt oldatot, amely 3,4 liter acetonban 513 g kalciumnitrát-tetrahidrátot tartalmaz. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten lassan kevertetjük, a csapadékot szüljük, majd vízzel és acetonnal mossuk. A szilárd anyagot ezután 3 liter vízben szuszpendáljuk és szűrjük, majd 3·^4 liter acetonban szuszpendáljuk és újra szűrjük.
A nedves szilárd anyagot vákuumban 65°G-on szárítjuk. 547 g cím szerinti vegyületet kapunk (amely 10,9 tömeg/tömeg% vizet tartalmaz).
A C19H15NO7Ca képletre számított: C 55,74; H 3,69; N 3,42; Ca 9,7 tömeg/tömeg%;
a 10,9 tömeg/tömeg% víztartalmú termékre számított: C 49,65; H 4,50; N 3,05; Ca 8,72 tömeg/tömeg%;
talált: C 49,65; H 4,51; N 3,17; Ca 7,93 tömeg/tömeg%.
3. példa
9-etII*6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó g 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsavat 125 ml víben szuszpendálunk és az elegyhez hozzáadunk 5,1 g kalciumnitrátot, 35 ml vízben oldva. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot szűrjük és vízzel, majd acetonnal* mossuk.
A nedves szilárd anyagot vákuumban 65°C -on szárítjuk. így 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 18,8 tőmeg/tömeg% vizet tartalmaz.
4. példa
a) Intarnazális szuszpenzió bevitele
A nedokromil-kalcium bevitelét egészséges önkénteseken vizsgáltuk.
tömeg/térfogat% és 4 tömeg/térfogat% töménységű vizes nedokromil-kalcium-szuszpenziót viszünk be egy szokásos orr-pumpa segítségével, 0,25 ml-es (orrlyukanként 0,125 ml-es) dózisokban. Ez 5, ill. 10 mg hatóanyagot tartalmazó dózisnak felel meg.
összehasonlítás céljából 1,2 és 4 tömeg/tömeg%-os vizes nedokromil-nátrium-oldatokat viszünk be.
A mellékhatásként jelentkező meleg-érzet a nedokromil-kalcium alkalmazása esetén jelentősen csökken a nedokromil-nátriummal összehasonlítva.
b) Nyomás alatt álló aeroszol intranazális bevitele
A nedokrofnil-kalcium bevitelét önként jelentkező egészséges személyekkel vizsgáljuk meg.
A nedokromil-kalciumot nyomás alatt álló aeroszol alkalmazásával visszük be, a szelep egyszeri működtetése során 2,6 mg nedokromil-kalciumnak megfelelő dózis leadásával, összesen 5,2 mg nedokromil-kalciumot viszünk be.
összehasonlítás céljából 1%-os (tömeg/térfogat) vizes nedokromil-nátrium-oldatot alkalmazunk.
Radio-immunvizsgálat segítségével meghatározzuk a plazma- és a vizelet-minták nedokromil-kalcium és nedokromil-nátrium tartalmát.
A nedokromil-kalcium alacsonyabb plazma-szinteket, hosszabb időn át stabil plazma-6HU 199477 Β
-koncentrációkat és az orrüregből való lassabb kiürülést eredményez, mint a nedokromil-nátrium.
5. példa 5
Orális bevitel
Orálisan naponta háromszor 7 napon át 100 mg-os nedokromil-kalcium-dózisokat viszünk be 10 önként jelentkező egészséges személynek. W
Regisztráljuk az önként-jelentkezők által ezep időtartam alatt megfigyelt tüneteket.
A 10 önként jelentkező közül 5 nem számol be semmilyen tünetről a 7 napos kezelési periódus során. 15
Ezeket az eredményeket összehasonlítjuk egy hasonló vizsgálat eredményeivel, amelyet nedokromil-nátrium alkalmazásával végeztünk. Ennek során 10 önként jelentkező orálisan, 4 napon át naponta háromszor 100— 20
100 mg nedokromil-nátriumqt kapott. Az önként jelentkezettek közül 7 gyomor-bélrendszeri rendellenességekről számolt be.
6. példa
A nedokromil-kalcium aktivitását értékeltük az antigén-belégzéses próbával is olyan jelentkezőkön, akik meghatározott allergiás asztmában szenvednek. Olyan antigén belégzése, amelyre az önként jelentkezők érzékenyek, asztmát vált ki. Ennek mértéke a légútiellenállás megnövekedésének ismételt meghatározásával mérhető.
Megfelelően megtervezett spirométert használunk fel az 1 másodperces kényszer-kilégzési térfogat (FEV,) mérésére és ezen keresztül a légúti ellenállás változásának meghatározására. A nedokromil-kalcium antiallergiás aktivitását úgy értékeljük, hogy meghatározzuk a különbséget a kontroll és a gyógyszer bevitele, mint kiváltó tényező mellett végzett kísérletek után (ezeket a vizsgálatokat azonos kísérleti körülmények között végezve) a maximális %-os FEV, érték-csökkenések között.
Tehát:
átl. max.FEV. % a kontroll sokk védelem,% = 100 x —-------max.FEV. θ a kláerleti sokk esetében átl. max. FEV. a kontroll sokk esetében 1,0
A nedokromil-kálciumot belélegeztetéssel visszük be, az antigénnel végzett provokációt megelőzően, a kívánt időpontban.
7. példa
i) Orron keresztül való bevitelre szolgáló, nyomás alatt álló aeroszol készítmények tómeg/tómeg%
a) nedokromil-kalcium (mikronizált) 4,0 szorbitán-trioleát 0,5
1,2-diklór-tetrafluor-etán BP 38,2 diklór-difluor-metán BP 57,3
b) nedokromil-kalcium 3,9 (mikronizált) dokuzát-kalcium BP 0,5
1,2-diklór-tetrafluor-etán BP 76,5 diklór-fluor-metán BP 19,1 ii) Orális belégzésre szánt száraz por készítmények tömeg% nedokromil-kalcium 1,43 laktóz 98,57
A szakember természetesen képes arra, hogy ezeket a mennyiségeket a használt nedokromil-kalcium alakjának megfelelően változtatni tudja.
A következő kísérleteket végeztük: Vér-plazma-koncentrációt mértünk önként jelentkező pácienseknél nedokromil-nátrium és nedokromil-kalcium nazális inhaláltatása után.
Az alábbi összetételű készítményeket használtuk:
Dózis
1%-os nedokromil-nátrium vizes oldatban 2,6 mg aerosol készítmény, amelyből a működtetési nyomáson
2,6 mg nedokromil-kalcium por távozik időegység alatt 5,2 mg
A páciensek mindkét készítményt kapták, két különböző kezelés alkalmával, a kezelések között legalább két napot hagytunk a megfigyelésre. Nyolc órás időközönként vérmintákat vettünk és elemeztük a drog-tartalmat. Nyolc egészséges, nem dohányzó, önként jelentkező páciens (három nő, öt férfi) vett részt a kísérletben. Az önként jelentkező páciensek egyike sem szenvedett náthától vagy más nazális infekciótól a kísérletet megelőző egy hónapon belül és mindegyik alany orvosi vizsgálaton esett át, mielőtt részt vett volna a kísérletben.„
Intravénás kanült helyeztünk be az előkészített vénába a vér-minták gyűjtésére, és 5 ml-es kontroli-mintát is vettünk a próbához.
-7HU 199477 Β
A vér-mintákat (5 ml) a következő időpontokban vettük: adagolás előtt, 5, 10, 15, 20, 30,
45, 60, 90 perccel és 2, 3, 4, 6 és 8 órával az adagolás után.
A kanülön keresztül vett első 2 ml vért 5 eldobtuk és a kővetkező 5 ml-es mintát véralvadás-gátlóval kezelt csövekbe tettük. A mintákat centrifugáltuk és a plazmát, a kísérlet számát, a vizsgált alany számát, a vizsgálat napját és a minta idejét tartalmazó felirattal 10 ellátott, felcímkézett kémcsövekbe tettük. Ezeket a mintákat azonnal fagyasztottuk és a vér-elemzésig —20°C hőmérsékleten tároltuk.
A plazma nedokromil-koncentrációját radioimmunológiai vizsgálattal mértük. A ne- 15 dokromilt nátriumsóként határozzuk meg. Abban az esetben, amikor kalciumsót adagoltunk, a plazma-koncentrációt a két vegyület molekulasúlyának arányával (0,9858) szoroztuk. Az ilyen eredmények a nedokromil-kal- 20 ciumsójának ekvivalens koncentrációit képviselik.
Az I. Táblázatban feltüntetett plazma-koncentráció-adatok jelentik az 1%-os nedokromil-nátrium és nedokromil-kalcium aerosol készítmény alkalmazásakor kapott eredményeket. Az adagolást kővető 8 óra múltán egy vizsgált alanynál sem volt kimutatható nedokromil, vizes nátriumsó készítményben való alkalmazás esetén, és csak két személynél lehetett kimutatni 6 óra után. Másrészről, legalább 4 vizsgált személynél 8 óra eltelte után is nedokromil volt kimutatható, ha kalciumsót tartalmazó készítményt adagoltunk.
I. Táblázat
Fő plazma-koncentrációk (ng/ml) nedokromil-kalciumsót és nedokromil-nátriumsót tartalmazó készítmény intranazális adagolást követően
Névleges idő(perc) nedokromilnátriumsó (1%) fő (B (n = 6) nedokromil-kalcium aerosol fő (n=8) * x
| 5 | 2,6 | 1,3 |
| 10 | 3,2 | 2,5 |
| 15' | 3,3 | 2,4 |
| 20 | 3,0 | 2,3 |
| 30 | 2,6 | 2,3 |
| 45 | 2,2 | 2,2 |
| 60 | 1,8 | 2,1 |
| 90 | 1,5 | 1,9 |
| 120 | 1,2 | 1,5 |
| 180 | 0,9 | 1,0 |
| 240 | 0,5 | 0,9 |
| 360 | X | 0,7 |
| 480 | X | 0,3 |
G 6. és 7. vizsgált alany nélkül + kimutathatóság határa alatt (0,25 ng/ml) (A 6. és 7. vizsgált alanyok a nedokromil-nátriumsót viszonylag alacsony dózisban kapták. Következésképpen a hatóanyag az gQ adagolást követő 3 óra eltelte után nem volt kimutatható, és így a végső felezési időre becslés nem volt végezhető.)
A plazma-adatok (II. Táblázat) farmakokinetikai analízise megerősítette a plazma- 5 8
-koncentráció-profilokkal tett megfigyeléseket. A fő CJmox-értékek és az átlagos értékek hasonlóak voltak.
A vizes nedokromil-nátriumsót tartalmazó készítmény felezési ideje rövidebb (1,6 (0,3) óra) mint a nedokromil-kalcium készítményeké.
II. Táblázat
Fő farmakokinetikai paraméterek, nedokromil-kalciumsót és nedokromil-nátriumsót tartalmazó készítmény adr.golását követően
-8HU 199477 Β
Kezelés
Cmax tmax. AUC (0-t) .AUC t - ó a ng/ml perc ng.óra/ml ng.óra/ml 2 or
| nedokromil- fő* -nátrium (1%) | 3,4 | 13,7 | 6,5 | 7,4 | 1,6 |
| nedokromil- fő | 2,8 | 19,3 | 8,5 | 10,4 | 2,8 |
| -kalcium aerosil (n=8) |
* 6. és 7. vizsgált alany nélkül AUC=A görbének a plazma koncenráció v. idő rész alatti területe.
Következtetések
A nedokromil-kalciumsót tartalmazó készítmények előnyösebbek, mint a vizes nedokromii-nátrium készítmények, mert alacsonyabb plazma-csúcs-szinteket és tartósabb plazma-koncentrációkat hoznak. létre.
Claims (4)
1. Eljárás a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [3,2-g] kinoiin-2,8-dikarbonsav kalciumsójának elnyösen hidratált alakban történő előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propiI-4H-pirano[3,3-g] kinolin-2,8-dikarbonsav egy megfelelő sójának — előnyösen vizes — oldatát hozzáférhető alakban kalcium-ionokat tartalmazó oldattal reagáltatjuk, vagy
b) a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil15 -4H-pirano [3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsavat— előnyösen vízben — egy olyan vegyülettel reagáltatjuk, amely a kalcium-kationt hozzáférhető alakban tartalmazza.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
20 jellemezve, hogy a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával a 9-etil-6,9-dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano [
3,2-g] kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó víztartalmát 10— 25 tómeg/tömeg%-ra állítjuk be.
25 3. Eljárás a nedokromil-kalciumot tartalmazó, nyomás alatt álló aeroszol készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított nedokromil-kalciumot egy cseppfolyósított hajtószerrel
30 és egy felületaktív anyaggal keverjük össze, majd kiszereljük.
4. Eljárás a nedokromil-kalciumot tartalmazó porkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállí35 tott nedokromil-kalciumot egy hígítóval vagy vivőanyaggal keverjük össze, majd kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878704773A GB8704773D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-02-28 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47581A HUT47581A (en) | 1989-03-28 |
| HU199477B true HU199477B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=10613143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88925A HU199477B (en) | 1987-02-28 | 1988-02-26 | Process for producing calcium salt of a pyranoquinoline dicarboxylic acid and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849427A (hu) |
| EP (1) | EP0285246B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63225380A (hu) |
| KR (1) | KR880009975A (hu) |
| AT (1) | ATE71099T1 (hu) |
| AU (1) | AU597795B2 (hu) |
| DE (1) | DE3867281D1 (hu) |
| DK (1) | DK102788A (hu) |
| ES (1) | ES2038750T3 (hu) |
| FI (1) | FI87566C (hu) |
| GB (1) | GB8704773D0 (hu) |
| GR (1) | GR3003709T3 (hu) |
| HU (1) | HU199477B (hu) |
| IL (1) | IL85559A (hu) |
| MX (1) | MX10554A (hu) |
| MY (1) | MY103216A (hu) |
| NO (1) | NO166282C (hu) |
| NZ (1) | NZ223646A (hu) |
| PH (1) | PH24496A (hu) |
| PT (1) | PT86859B (hu) |
| WO (1) | WO1990002128A1 (hu) |
| YU (2) | YU37988A (hu) |
| ZA (1) | ZA881343B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| EP0279121B1 (en) * | 1986-12-23 | 1993-09-01 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative |
| USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8820267D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5248493A (en) * | 1988-08-27 | 1993-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| GB9323132D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Fisons Plc | New pharmaceutical use |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| US4471119A (en) * | 1981-10-10 | 1984-09-11 | Fisons Plc | Certain hydrolysis or reductive cleavage reaction involving 4h-pyrano(3,2-g) quinoline-2,8-dicarboxylic acid derivatives |
| DE3571439D1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-08-17 | Fisons Plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
| DE3411319C2 (de) * | 1984-03-28 | 1986-12-04 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verwendung von Citronensäureestern als Treib- und/oder Nucleierungsmittel zur Herstellung thermoplastischer Kunststoffschäume |
| DE3584580D1 (de) * | 1984-04-13 | 1991-12-12 | Fisons Plc | Formen und formulierungen des nedocromil-natriumsalzes. |
| EP0279121B1 (en) * | 1986-12-23 | 1993-09-01 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
-
1987
- 1987-02-28 GB GB878704773A patent/GB8704773D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-18 DE DE8888301383T patent/DE3867281D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 AT AT88301383T patent/ATE71099T1/de active
- 1988-02-18 ES ES198888301383T patent/ES2038750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-18 EP EP88301383A patent/EP0285246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 PH PH36552A patent/PH24496A/en unknown
- 1988-02-24 AU AU12142/88A patent/AU597795B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 US US07/159,841 patent/US4849427A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 MX MX1055488A patent/MX10554A/es unknown
- 1988-02-25 ZA ZA881343A patent/ZA881343B/xx unknown
- 1988-02-25 NZ NZ223646A patent/NZ223646A/xx unknown
- 1988-02-25 MY MYPI88000185A patent/MY103216A/en unknown
- 1988-02-26 FI FI880900A patent/FI87566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 DK DK102788A patent/DK102788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-26 YU YU00379/88A patent/YU37988A/xx unknown
- 1988-02-26 PT PT86859A patent/PT86859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 JP JP63042419A patent/JPS63225380A/ja active Pending
- 1988-02-26 HU HU88925A patent/HU199477B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 IL IL85559A patent/IL85559A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 NO NO880845A patent/NO166282C/no unknown
- 1988-02-27 KR KR1019880002074A patent/KR880009975A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-26 WO PCT/GB1988/000703 patent/WO1990002128A1/en unknown
-
1989
- 1989-06-26 YU YU01300/89A patent/YU130089A/xx unknown
-
1992
- 1992-02-04 GR GR920400142T patent/GR3003709T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880009975A (ko) | 1988-10-06 |
| FI87566C (fi) | 1993-01-25 |
| NO880845L (no) | 1988-08-29 |
| PH24496A (en) | 1990-07-18 |
| NZ223646A (en) | 1990-05-28 |
| DK102788D0 (da) | 1988-02-26 |
| US4849427A (en) | 1989-07-18 |
| NO880845D0 (no) | 1988-02-26 |
| WO1990002128A1 (en) | 1990-03-08 |
| IL85559A (en) | 1991-11-21 |
| HUT47581A (en) | 1989-03-28 |
| ATE71099T1 (de) | 1992-01-15 |
| DE3867281D1 (de) | 1992-02-13 |
| MY103216A (en) | 1993-05-29 |
| EP0285246A1 (en) | 1988-10-05 |
| ZA881343B (en) | 1989-01-25 |
| FI880900A (fi) | 1988-08-29 |
| YU37988A (en) | 1989-12-31 |
| NO166282B (no) | 1991-03-18 |
| PT86859A (pt) | 1988-03-01 |
| FI880900A0 (fi) | 1988-02-26 |
| JPS63225380A (ja) | 1988-09-20 |
| DK102788A (da) | 1988-08-29 |
| YU130089A (en) | 1991-02-28 |
| FI87566B (fi) | 1992-10-15 |
| GB8704773D0 (en) | 1987-04-01 |
| AU1214288A (en) | 1988-09-01 |
| AU597795B2 (en) | 1990-06-07 |
| MX10554A (es) | 1993-04-01 |
| GR3003709T3 (hu) | 1993-03-16 |
| NO166282C (no) | 1991-06-26 |
| PT86859B (pt) | 1992-05-29 |
| EP0285246B1 (en) | 1992-01-02 |
| IL85559A0 (en) | 1988-08-31 |
| ES2038750T3 (es) | 1993-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2745064T3 (es) | Formulación superfina de formoterol | |
| JP3342484B2 (ja) | 新規な配合 | |
| US9446054B2 (en) | Pharmaceutical products and composition comprising specific anticholinergic agents, β-2 agonists and corticosteroids | |
| EP1449528B1 (en) | Treatment of respiratory diseases | |
| JP3480736B2 (ja) | 気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用 | |
| JP2004500429A (ja) | チオトロピウム及びロフレポニドを含む医薬用の組み合わせ | |
| HU211272A9 (en) | Inhalation medicaments for treating respiratory disorders | |
| EA024922B1 (ru) | Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы | |
| JPH01503534A (ja) | マイクロカプセルを含有する医薬調合物 | |
| BG63906B1 (bg) | Фармацевтичен аерозолен състав | |
| JPH03167119A (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| HU199477B (en) | Process for producing calcium salt of a pyranoquinoline dicarboxylic acid and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU2002334126B2 (en) | Pharmaceutical combinations comprising salmeterol and fluticasone proprionate for the treatment of asthma | |
| WO2010147631A1 (en) | Use of r-bambuterol as inhaled medicament and combination therapies for treatment of respiratory disorders | |
| JPH02142729A (ja) | 吸入用医薬組成物 | |
| CA1178891A (en) | Biologically active mixtures and salts of heterocyclic compounds | |
| Rasmussen et al. | Reduced nonspecific bronchial reactivity and decreased airway response to antigen challenge in atopic asthmatic patients treated with the inhaled leukotriene D4 antagonist, L‐648,051 | |
| CN116635018A (zh) | 吸入用药物组合物 | |
| JP2004500431A (ja) | （ｒ，ｒ）−ホルモテロール及びロフレポニドを含む医薬組成物 | |
| KR20210131996A (ko) | 과다복용 및 보상-기반 장애의 치료를 위한 조성물, 장치 및 방법 | |
| US4847277A (en) | Compound and treatment of obstructive airways disease therewith | |
| JPH072697A (ja) | 呼吸性アレルギーに対する局所的製薬組成物 | |
| JPH0145451B2 (hu) | ||
| BR112020015646A2 (pt) | Formulações intranasais de epinefrina e métodos para o tratamento de doença |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |