PT907664E

PT907664E - Oligossacarideos oxidados

Info

Publication number: PT907664E
Application number: PT97928373T
Authority: PT
Inventors: Wilson Harvey; Lowell Saferstein; David Wiseman; Paul William Watt; Nicholas Light
Original assignee: Johnson & Johnson Medical Ltd
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-27
Publication date: 2000-12-29
Also published as: JP5208707B2; GB2314840A; JP2000514110A; PL189194B1; CZ294839B6; CZ427498A3; BR9710003A; AU725296B2; DE69702911T2; GB9613683D0; ATE195742T1; GR3034853T3; JP2009102645A; ES2148991T3; GB2314840B; JP4302187B2; CA2258849A1; HUP9903404A2; EP0907664B1; CA2258849C

Description

DESCRIÇÃO Γ

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"OLIGOSSACARÍDEOS OXIDADOS" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende oligossacarideos oxidados, tais como oligossacarideos de celulose regenerada oxidada (ORC). A invenção refere-se também à utilização dos oligossacarideos oxidados em pensos de feridas e outras aplicações médicas e farmacêuticas, e aos processos para a preparação dos oligossacarideos oxidados. A ORC tem sido, desde há longo tempo, produzida e utilizada em medicina para a obtenção da hemostasia, e como um material de barreira para impedir adesões após uma cirurgia. Uma caracteristica fundamental da ORC é o facto de ser absorvível quando implantada no corpo, ao passo que a celulose não o é. A ORC é ressorvida por clivagem hidrolítica do polímero, de modo a produzir pequenos oligossacarideos, os quais são metabolizados e eliminados do corpo. A oxidação da celulose para produzir 10 a 21% de grupos carboxilo, em relação ao peso da celulose, permite a absorção essencialmente completa do material no decorrer de duas a três semanas após a implantação. A ORC é produzida por exposição da celulose a um agente oxidante, tal como o tetróxido diazótico, como é descrito na Patente US-A-3122479. A forma física do material celulósico não é crítica. Por exemplo, a película de celulose, papel, esponja e pano, todas estas formas podem ser oxidadas para se produzir ORC. No entanto, o material preferido comercialmente é um tecido urdido ou de malha. A ORC na forma de um tecido de malha pode ser obtida comercialmente com a marca SURGICEL para utilização como um hemostático absorvível, e a ORC também pode 1

ser adquirida com a marca INTEERCEED para utilização como uma barreira à adesão.

Outros polissacarideos, para além da celulose, também podem ser oxidados para a produção de materiais hemostáticos úteis em medicina. Estes outros polissacarideos incluem polissacarideos microbianos, como dextrano, goma de gelano e goma de xantano; polissacarideos derivados de plantas, por exemplo, agar, amidos, "konjac", carragenano, goma de guar, inulina e pectina; e derivados de polissacarideos, tais como carboximetil-celulose, metilhidroxipropil-celulose, acetato de celulose, metil-celulose e etil-celulose.

Foi já proposto combinar-se a ORC com outros materiais para utilização como pensos de feridas. Por exemplo, a Patente US-A-2517772 (Doub et al.) revela pensos formados a partir de ORC impregnada com trombina. No entanto, a ORC tem uma acidez significativa. 0 pH à superfície de uma peça de tecido de ORC completamente saturada com água pode ser tão baixo como 1,7. Muitos agentes proteicos, tais como a trombina, são altamente sensíveis a meios ácidos e são desactivados imediatamente em contacto com uma matriz desta natureza. Nesta conformidade, Doub et al exprimem a opinião de que a ORC deveria ser neutralizada antes da impregnação com a trombina. 0 acetato de cálcio, o bicarbonato de sódio, a amónia e a etilamina alcoólica são dados como exemplos de agentes de neutralização apropriados, mas Doub et al advertem para o facto de a ORC não dever ser neutralizada até um grau tal que perca a sua natureza fibrosa, quando colocada em água, em virtude da solução ou gelificação e desintegração. A Patente EP-A-0437095 revela, que o uso de soluções aquosas de bicarbonato de sódio para neutralizar tecidos de ORC resulta num tecido que está parcialmente gelificado, distorcido do seu tamanho original e muito enfraquecido, com pouca integridade. A resistência à tracção do tecido é apontada como sendo demasiado baixa para usos práticos, tais - 2 - como por exemplo, um hemostático. É revelado que são obtidos resultados semelhantes com a utilização de soluções aquosas fortemente básicas de hidróxido de sódio e de hidróxido de amónio. A Patente EP-A-0437095 revela, por conseguinte, um processo para a preparação de um produto de celulose oxidada estável em armazenagem, não irritante e terapeuticamente neutralizado, compreendendo os passos de se pôr em contacto um material de celulose oxidada com ácido com um álcool e uma solução aquosa de um sal ligeiramente básico, isento de cloretos, de um ácido fraco para elevar o pH do material de celulose até valores entre 5 e 8; a lavagem do material de celulose com pH elevado com um álcool para remover o excesso de sal e de água; e a secagem do material de celulose para remover o álcool.

Verificou-se agora que a ORC e outros polissacarideos oxidados podem ser hidrolisados parcialmente em condições moderadamente alcalinas para se produzirem oligossacarideos que têm um certo número de propriedades úteis em medicina.

Por consequência, a presente invenção revela uma composição farmacêutica para administração tópica, oral ou parentérica, compreendendo um oligossacarideo oxidado que tem um peso molecular médio no intervalo de 1 000 até 50 000 daltons.

Em particular, as composições de oligossacarideos oxidados da presente invenção fixam agentes terapeuticamente úteis, e os referidos agentes fixados podem então ser libertados com elevados rendimentos. As composições farmacêuticas de oligossacarideos oxidados da presente invenção podem, por consequência, ser utilizadas, por exemplo, em pensos para feridas, para fornecer os referidos agentes a um sitio ferido. Os agentes terapeuticamente úteis que são fixados pelos oligossacarideos oxidados incluem peptidéos e proteínas farmaceuticamente activos, de preferência factores de crescimento, tais como PDGF AB, PDGF BB, TGF-βΙ, TGF-£2, TGF~33, FGF básico, FGF ácido e possivelmente EGF e TGF-a.

Sem se pretender estar constrangido por qualquer teoria, pensa-se que os grupos carboxilato aniónicos nos oligossaca- rídeos oxidados se complexam, nos peptídeos e nas proteínas, a grupos amino catiónicos. A complexação a agentes terapeutica- mente activos, possuindo grupos aniónicos, também pode ser alcançada rapidamente, por exemplo, pelo uso de iões metálicos 2+ 2+ polivalentes, tais como Ca ou Zn , como agentes de reticulação iónicos.

Uma outra vantagem das composições farmacêuticas da presente invenção é o facto de as mesmas poderem estar combinadas intimamente com outros materiais, tais como, proteínas e outros polissacarídeos (com ou sem reticulação química) para formar composições que têm propriedades novas. Por exemplo, os oligossacarídeos oxidados podem ser combinados com ácido hialurónico, quitosano, ou um alginato (em particular alginato de sódio, alginato de cálcio ou um alginato misto de sódio/cálcio) para formar composições hemostáticas novas. Como alternativa, podem ser utilizados compósitos de oligossacarídeos oxidados com outros oligossacarídeos, polissacarídeos ou proteínas, como matrizes de libertação controlada para uma diversidade de agentes terapêuticos, tais como anti-sépticos, antibióticos, factores de crescimento de proteínas, agentes antiinflamatórios, analgésicos, inibidores de proteinase, tais como aprotinina,. ou os ácidos hidroxâmicos. Os oligossacarídeos oxidados das composições da presente invenção podem ser combinados com um agente terapêutico pretendido enquanto em solução (estando o agente terapêutico ou em solução, ou em suspensão), e o oligossacarídeo pode então ser removido da solução por meios adequados, de modo a produzir um material no qual o agente terapêutico está distribuído de forma essencialmente uniforme. Como alternativa o solvente pode ser removido, por exemplo, por liofilização. - 4 - rr

Os oligossacarideos oxidados podem também ser reticulados de modo a permitir a formação de estruturas tridimensionais. Por exemplo, os oligossacarideos oxidados podem ser dissolvidos em água à qual é adicionada uma concentração muito baixa de colagéneo solubilizado com pepsina. Se for então adicionada carbodiimida como um agente de reticulação, o colagéneo actua como um grupo de ligação em ponte entre os oligossacarideos, de tal modo que pode ser obtida uma estrutura tridimensional por liofilização.

Os oligossacarideos oxidados nas composições da presente invenção têm de preferência um peso molecular de pelo menos 1 000 daltons e geralmente menos do que 50 000. Muito frequentemente o peso molecular será menor do que 5 000 a 30 000 daltons e situa-se de preferência no intervalo de 5 000 até 25 000 daltons (deverá notar-se que os oligossacarideos oxidados da presente invenção formam em geral uma população mista de moléculas com diversos tamanhos. Por consequência, as referências aqui feitas aos oligossacarideos que têm uma gama particular de pesos moleculares significa que pelo menos 90% em peso das moléculas se encontram dentro do intervalo especificado).

Numa variante de realização, os oligossacarideos para utilização nas composições de acordo com a invenção são derivados de polissacarideos oxidados insolúveis e têm um peso molecular tal que são solúveis para pH neutro e alcalino, mas insolúveis a pH ácido. Estes oligossacarideos podem ser rapidamente recuperados . da solução apenas por redução do pH, obrigando-os a precipitar. Em alternativa, no entanto, os oligossacarideos oxidados podem ser recuperados da solução transferindo-os para uma solução que não contenha quaisquer outros componentes não voláteis, e evaporando em seguida o dissolvente. Por exemplo, os oligossacarideos oxidados podem ser isolados usando-se uma coluna de extracção de fase sólida de permuta iónica (tal como uma coluna de fase sólida de ácido fenil-borónico, previamente activada com metanol e equilibrada - 5 - fT L-c ^ com ácido acético diluído) , e em seguida são eluídos com solução diluída (por exemplo, 0,1 M) de hidróxido de amónio.

Os oligossacarídeos oxidados utilizados nas composições da presente invenção têm de preferência um teor de carboxilo desde 5 até 251 em peso e mais preferivelmente desde 8 até 14% em peso. O teor de carboxilo dos oligossacarídeos é determinado do seguinte modo: uma amostra de oligossacarídeo oxidado (aproximadamente 0,2 g) é dissolvida em hidróxido de sódio 0,5 M (5 ml) e são adicionadas algumas gotas de solução a 0,1% de indicador de fenolftaleína. O excesso de hidróxido de sódio é titulado por retorno com HC1 0, 1 M até ao ponto final da fenolftaleína (de vermelho para límpido). É determinado um valor em branco titulando-se 5 ml de hidróxido de sódio 0,1 M com HC1 0,1 Μ. O valor para o teor de carboxilo é calculado usando-se a equação:

C = 4,5 x (B-S) x M W na qual: C = teor de carboxilo em percentagem B = volume de HC1 normal para titular o branco (ml) S = volume de HC1 normal para titular a amostra (ml) M = molaridade do HC1 normal W = peso em seco da amostra (g) (4,5 = peso em miliequivalentes de carboxilo χ100) A presente invenção também revela um processo para a preparação de uma celulose oxidada, o qual compreende o tratamento de uma celulose oxidada que tem um peso molecular de pelo menos 50 000 (mais geralmente de pelo menos 100 000, por exemplo, mais de 300 000) com uma solução alcalina aquosa, a uma temperatura e por um período de tempo suficientes para resultar na hidrólise parcial da referida celulose oxidada, e em seguida a recuperação da celulose oxidada resultante da - 6 -

Γ solução, por exemplo, ajustando-se o valor do pH a 7 ou menos. A solução alcalina é, convenientemente, uma solução de um hidróxido ou bicarbonato de um metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou bicarbonato de sódio, embora possam também ser usados outros álcalis (por exemplo, hidróxido de amónio aquoso). Deverá ter-se em conta que as condições do tratamento (e em particular o pH) dependem da gama de pesos moleculares pretendida para o produto resultante. No entanto, podem ser imediatamente determinadas as condições apropriadas em qualquer caso particular por ensaios de rotina. A titulo de exemplo, a celulose regenerada oxidada pode ser hidrolisada em hidróxido de sódio 1M até 8M, a uma temperatura desde 0°C até 50°C, durante 5 até 120 minutos, para produzir oligossaca-rídeos no intervalo de pesos moleculares de 1 000 até 20 000 daltons, ou com bicarbonato de sódio 0,01 M até 1 M a 0°C até 50°C durante 10 horas até 10 dias, para produzir oligossa-carídeos no intervalo de pesos moleculares de 7 000 até 50 000. A reacção hidrolitica pode ser parada pela adição de um ácido, tal como um ácido mineral, até a solução ser aproximadamente neutra. Pode ser convenientemente usado o ácido clorídrico concentrado. A invenção é descrita a seguir através dos seguintes exemplos.

Exemplo 1

Foi preparada uma solução de ORC dissolvendo-se tecido Surgicel1*1 a uma concentração de 20 mg/ml em hidróxido de sódio 6M. A solução foi incubada a 37°C durante 45 minutos, após o que a reacção foi parada adicionando-se HC1 6 M até ocorrer a precipitação e o pH variou de alcalino para pH 7 ou menor. Deixou-se o precipitado assentar durante a noite e em seguida - 7 - o excesso de liquido foi removido. 0 precipitado foi dialisado contra água em tubos, com um corte de peso molecular a 1000, e em seguida foi liofilizado para produzir um pó. 0 tamanho molecular do oligossacarideo, determinado por electroforese em gel e por cromatografia liquida de alto desempenho, mostrou uma gama que se estende aproximadamente de 1000 até 15000 daltons.

Exemplo 2

Foi preparada uma solução de ORC dissolvendo-se tecido Surgicel™ a uma concentração de 10 mg/ml em bicarbonato de sódio 0,1 Μ. A solução foi incubada a 37°C durante alguns dias (2 a 3) até toda a ORC se ter dissolvido. A reacção foi parada por adição de HCl 6 M até ocorrer a precipitação e o pH variou de alcalino para pH 7 ou menor. Deixou-se o precipitado assentar durante a noite e em seguida o excesso de liquido foi removido. O precipitado foi dialisado contra água em tubos, com um corte de peso molecular a 1000, e em seguida foi liofilizado para produzir um pó. 0 tamanho molecular, determinado como foi descrito acima, apresentava uma gama desde aproximadamente 1000 até 30000 daltons.

Exemplo 3

Foi preparada esponja de carboximetil-celulose oxidada, do seguinte modo: em 500 g de água são adicionados, mediante agitação, 7,5 g de carboximetilcelulose (CMC) da Aqualon Corporation. Quando o polímero está dissolvido a solução é submetida a desaeração durante uma noite para remover as bolhas de ar retidas. A solução é vertida em tabuleiros de 3*4xH polegadas (7,5x10x0,6 cm) e é liofilizada durante 24 horas num liofilizador. São - 8 - Γ

Lc. obtidas com este processo esponjas de CMC macias, brancas, solúveis, em água. A oxidação das esponjas de CMC é realizada colocando-se 5,8 g de esponjas secas numa caldeira de resina, à qual é ligado um pequeno balão contendo 8 g de tetróxido de azoto. Deixa-se o tetróxido de azoto evaporar do pequeno balão para a caldeira de resina e envolver as esponjas de CMC numa atmosfera de gás. As esponjas são mantidas na caldeira de resina durante 24 horas, após o que o gás é evacuado para um dispositivo de retenção cáustico e as esponjas são removidas e colocadas em 50 0 ml de água. As esponjas de CMC oxidadas não são solúveis em água. São lavadas com água durante 15 minutos, e em seguida são colocadas em água fresca para uma nova lavagem. Esta lavagem das esponjas oxidadas é repetida até que o pH da água de lavagem seja superior a 3. As esponjas brancas de carboximetilcelulose oxidada são secas colocando-as em álcool isopropilico a 100¾ durante 15 minutos. Isto é repetido para um total de duas lavagens e em seguida deixam-se secar as esponjas ao ar. As esponjas de CMC oxidadas são macias e ajustáveis em forma, e são capazes de absorver 14 vezes o seu próprio peso de soro fisiológico isotónico. São solúveis em hidróxido de sódio 0,5 N e são caracterizadas pelo seu teor de ácido carboxilico, o qual é determinado por titulação como sendo de 26,3%.

Foi preparada uma solução da carboximetilcelulose oxidada dissolvendo-se o material da esponja até uma concentração de 10 mg/ml em hidróxido de amónio 0,1 Μ. A solução foi incubada a 37°C durante 2 horas e a reacção foi então parada através da adição de HC1 6 M até ter ocorrido uma precipitação. O precipitado foi recolhido e dialisado extensivamente contra água destilada em tubos, com um corte de peso molecular a 1000, e em seguida foi liofilizado para produzir um pó. - 9 - u O peso molecular foi determinado por electroforese em gel, tendo-se verificado que estava compreendido entre 1000 e 30 000 daltons.

Exemplo 4

Foi oxidada metilcelulose por um processo análogo ao descrito no exemplo 3, e foi preparada uma solução dissolvendo-se o material oxidado até uma concentração de 20 mg/ml em hidróxido de sódio 6M e incubando-se a 37°C durante 45 minutos. A solução foi centrifugada para remover qualquer material não dissolvido e os oligossacarideos foram precipitados, separando-se da solução, através da adição de HCl 6 Μ. O precipitado foi recolhido e extensivamente dialisado contra água destilada em tubos, com um corte de peso molecular a 1000. 0 peso molecular foi determinado por electroforese em gel, tendo-se verificado que estava compreendido entre 1000 e 5 000 daltons.

Exemplo 5

Uma coluna de extracção de fase sólida, de ácido fenil-borónico (PBA) (Bond Elut, Varian Associates), contendo 100 mg de material absorvente com um reservatório de 10 ml, foi activada utilizando-se 10 ml de metanol para humedecer a coluna, seguidos por 10 ml de ácido acético 0,1 M para equilibrar a coluna ao valor de pH correcto.

Foi preparada uma solução de ORC dissolvendo-se 1 g de material Interceed™ em 100 ml de solução 6M de hidróxido de sódio. Depois de o material Interceed™ se ter dissolvido completamente, a solução foi acidificada até pH 3,0 e qualquer precipitado foi removido por centrifugação. O sobrenadante foi tomado e fizeram-se passar 2 ml através de uma coluna de PBA activado. A coluna foi depois lavada com 2 ml de ácido acético -10- Γ L-Cj

0, 1 M e quatro porções de 2 ml de água destilada para remover qualquer sal ou outro material formado internamente. Os oligossacarideos de ORC foram eluidos da coluna utilizando-se duas porções de 2 ml de hidróxido de sódio 0,1 M. As diversas porções foram combinadas numa só, congeladas e liofilizadas, produzindo-se um pó. Depois da separação dos oligossacarideos oxidados por cromatografia de permuta iónica, a análise de espectrografia de massa mostra que aqueles possuem um peso molecular no intervalo de 600 até 1200 daltons.

Exemplo 6

Foi preparada uma esponja de colagéneo/oligossacarideo de ORC do seguinte modo. Fibras de colagéneo (0,8 g) foram postas em suspensão tipo pasta em 160 ml de HC1 0,01 M (pH 3,0) e foram adicionados 0,16 g de oligossacarideos de ORC, preparado como no exemplo 2. A mistura foi homogeneizada durante 15 segundos, adicionou-se HMDI (10% em peso de colagéneo) e a suspensão foi homogeneizada durante mais 2><5 segundos. A suspensão foi desgaseifiçada, foi vertida em duas placas de Petri de 9 cm de diâmetro, congelada e liofilizada, utilizando-se um programa de elevação de temperatura variando desde -30°C até 70°C durante 72 horas. A esponja de colagéneo/oligossacarideo de ORC foi depois ensaiada quanto à sua capacidade para fixar o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Para fins de comparação foram também ensaiados tecido Interceed™ e uma esponja de colagéneo simples (preparada como foi descrito acima, mas sem a adição do oligossacarideo de ORC) . Em cada caso pesou-se uma pequena secção do material de ensaio (quadrados de aproximadamente 1 cm2 do tecido Interceed™, e secções de aproximadamente 1 cm χ 0,5 cm χ 0,4 cm da esponja) e estas foram imersas em 100 mM de tampão de fosfato dibásico de sódio contendo 150 mM de cloreto de sódio (volume total 1 ml) durante pelo menos uma hora, à temperatura ambiente. As amostras foram depois incubadas com albumina de soro de bovino - 11 - p L· ^ a 2% (BSA) em soro fisiológico tamponizado com fosfato (PBS) durante 2 horas, à temperatura ambiente. Foram depois adicionados a cada amostra 25 ng de PDGF em 250 μΐ de PBS contendo 2% de BSA, e as amostras foram depois incubadas por mais uma hora a 37°C.

Cada amostra foi depois lavada três vezes com 250 μΐ de PBS, seguidos por concentrações crescentes de cloreto de sódio. Finalmente, cada amostra foi lavada com 4,0 M de ureia. As análises ELISA da composição de PDGF original e das várias lavagens dos materiais de amostras forneceram os seguintes resultados:

QUADRO I: LIGAÇÃO DE PDGF-AB AMOSTRA COLAGÉNEO COL/ORC INTERCEED original 100% 100% 100% não ligado 20, 6% 22,9% 15, 4% lavagem PBS 1, 8% 11,1% 7,5% 0,3 M NaCl 4,50% 12,4% 1,9% 0, 5 M NaCl 22, 0% 22,2% 7,7% 1, 0 M NaCl 11, 91 15,2% 11,2% 2,0 M NaCl 3,0% 5,1% 7,8% 3,0 M NaCl 0% 4,3% 3, 4% 4,0 M ureia 0% 4,0% 9, 7% recuperado 63, 8% 97,1% 64, 6%

Os resultados mostram que os três materiais de ensaio fixam todos quantidades semelhantes de PDGF, mas o PDGF pode ser recuperado com o mais alto rendimento da esponja de colagéneo/oligossacarideo de ORC.

As caracteristicas de fixação também são singularmente diferentes para o material de colagéneo/oligossacarideo de ORC em comparação com os materiais de comparação individuais. Estas observações indicam que o complexo tem uma forma de - 12 - ligação de PDGF única, que pode ser utilizada apropriadamente, tanto para a ligação exógena como para a ligação endógena e para a libertação do factor de crescimento.

Lisboa, 25 de Agosto de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims

I REIVINDICAÇÕE S 1. Composição farmacêutica para a administração tópica, oral ou parentérica, compreendendo um oligossacarideo oxidado que tem um peso molecular médio no intervalo de 1000 até 50000 daltons.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um oligossacarideo oxidado derivado de um polissacarideo oxidado de origem bacteriana ou de plantas.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um oligossacarideo oxidado derivado de um polissacarideo animal oxidado ou de um polissacarideo sintético oxidado.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um oligossacarideo oxidado derivado de celulose oxidada ou de um derivado oxidado de celulose.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um oligossacarideo oxidado derivado de um derivado oxidado de dextrano, goma de gelano, goma de xantano, agar, amido, "konjac", carragenano, goma de guar, pectina, carboximetilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, acetato de celulose, metilcelulose, fosfato de celulose, etilcelulose ou inulina.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo um oligossacarideo oxidado que tem um peso molecular médio no intervalo de 5000 até 25000 daltons.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a composição de 1

f u oligossacarideo oxidado está ligada a um peptideo ou proteína farmacologicamente activos.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, na qual o peptideo ou a proteína é um factor de crescimento.
9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 para a preparação de uma composição para utilização como penso de ferida ou num penso de ferida.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9 na qual um agente farmacologicamente activo está distribuído de forma essencialmente uniforme por todo o referido penso de ferida.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 na qual o referido agente farmacologicamente activo é um antibiótico, um anti-séptico ou um factor de crescimento de proteína.
12. Processo para a preparação da celulose oxidada de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o referido processo os passos de: (a) o tratamento de uma celulose oxidada que tem um peso molecular médio de pelo menos 5000 com uma solução alcalina aquosa, a uma temperatura e por um período de tempo suficientes para resultar na hidrólise parcial da referida celulose oxidada, e (b) a recuperação, da referida solução, da celulose oxidada resultante.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12 no qual a solução alcalina é uma solução de um ' hidróxido ou bicarbonato de metal alcalino. - 2 -
14. Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13 no qual a celulose oxidada é recuperada da referida solução ajustando-se o pH a um valor de 7 ou menor, utilizando-se um ácido.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14 no qual o ácido é um ácido mineral concentrado.
16. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 15, compreendendo o referido processo os passos de: (a) se preparar uma solução alcalina da referida celulose oxidada; (b) se dissolver ou dispersar um agente terapeuticamente activo na referida solução alcalina; e (c) se reduzir o pH da referida solução ou dispersão para obrigar a referida celulose oxidada a ser precipitada.
17. Processo de acordo com a qualquer das reivindicações 12 a 15, compreendendo o referido processo os passos de: (a) se preparar uma solução alcalina da referida celulose oxidada; (b) se dissolver ou dispersar um agente terapeuticamente activo na referida solução alcalina; e (c) se remover o dissolvente da referida solução ou dispersão.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17 no qual o dissolvente é removido no passo (c) por liofilização. Lisboa, 25 de Agosto de 2000 O AGENTE ORCtAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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