CN104945448B - 一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种氧化型β‑1,4‑寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途，属于医药化合物技术领域。本发明以自然界中丰富的纤维素为原料通过溴化钠(NaBr)‑2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物(TEMPO)‑次氯酸钠(NaClO)氧化体系作用，将纤维素这种β‑1,4‑多聚葡萄糖的所有6位羟基氧化成羧基形成葡萄糖醛酸，同时通过控制反应条件制备出氧化型寡聚葡萄糖醛酸，该类化合物有显著的抗脑缺血活性，可以发展成潜在的抗脑缺血药物。

Description

一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域，尤其涉及一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途。
背景技术
纤维素是一类聚合度为3000～5000，通过β1→4糖苷键结合的直链葡聚糖，分子结构呈直线状，具有一定的强度和刚性，不易被稀酸或碱水解，是植物细胞壁的主要组成成分。因为人类以及食肉类动物体内很少含有β糖苷酶，故无法消化利用纤维素。微晶纤维素(MCC)是一种纯化的、部分解聚的纤维素，主要成分以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末，提高了纤维素的使用效率，由于具有较低聚合度和较大的比表面积等特殊性质，被广泛的应用于制药、化妆品、食品、轻化工等行业。
葡萄糖醛酸是一种常见的糖类分子，在体内作为糖胺聚糖糖基组成的一部分，如硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素等；也出现在小分子糖苷的糖基部分，但是自然界中没有多聚或寡聚葡萄糖醛酸。
近年来，随着生活水平的提高以及人口结构日益老龄化，脑血管疾病的发病率和死亡率正呈上升趋势，已成为其中一大死因。其中，缺血性脑血管病在脑血管疾病种类中占主要部分。目前具有良好治疗抗脑缺血疾病的药物种类有中药组合物、中药等，但是临床疗效有待确证，因此研究新的抗脑缺血疾病药物具有重要意义。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途，该化合物在1μM下已经显著性提高了缺氧缺糖海马细胞的增值率，并且有着明显的剂量依赖关系，该类化合物有显著的抗脑缺血活性，可以成为一种抗脑缺血的潜在药物。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸，聚合度为1-20糖，其具有通式Ⅰ的结构：
其中，n＝0-19；m＝0、1或2。
一种上述的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取微晶纤维素(MCC)粉末，丝光化处理制得丝光化后的MCC溶液，浓度为10-20mg/ml；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化后的MCC溶液中依次加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钠，再使用碱性pH调节剂调节pH至10～11，之后加入次氯酸钠溶液于0～30℃条件下反应5～10小时，最后加入有机溶剂终止反应；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到所述氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
优选的，上述的制备方法，其中，所述步骤(2)中MCC粉末与TEMPO的质量比为1000:(5～50)。
优选的，上述的制备方法，其中，所述步骤(2)中溴化钠与TEMPO的质量比大于等于10:1。
优选的，上述的制备方法，其中，所述步骤(2)中MCC粉末与次氯酸钠溶液的质量体积比为1g:(5～15)ml。
优选的，上述的制备方法，其中，所述步骤(2)中的有机溶剂为无水乙醇或甲醇。
优选的，上述的制备方法，其中，所述步骤(2)中碱性pH调节剂为5～50％NaOH溶液。
一种上述的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸在研制抗脑缺血药物中的应用。
本发明的突出效果为：将自然界中丰富的纤维素作为原料用于制备氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸，制备方法简单，条件温和，成本较低，易于产业化。同时该类化合物有显著的抗脑缺血活性，在1μM下已经显著性提高了缺氧缺糖海马细胞的增值率，并且有着明显的剂量依赖关系，可成为一种抗脑缺血的潜在药物。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1是实施例5中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸总离子流图(TIC)和在210nm下的紫外色谱图；
图2为实施例5中峰0的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸11和10糖质谱图；
图3为实施例5中峰1的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸9糖质谱图；
图4为实施例5中峰2的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸8糖质谱图；
图5为实施例5中峰3的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸7糖质谱图；
图6为实施例5中峰4的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸6糖质谱图；
图7为实施例5中峰5的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸5糖质谱图；
图8为实施例5中峰6的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸4糖质谱图；
图9为实施例5中峰7的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸3糖质谱图；
图10为实施例5中峰8的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸2糖质谱图；
图11为实施例5中峰8的一级质谱图即氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸1糖质谱图；
图12为实施例5中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸dp12-dp20质谱图；
图13为实施例6中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸核磁共振氢谱图；
图14为实施例6中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸核磁共振碳谱图；
图15为实施例7中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸对正常小鼠海马细胞的作用；
图16为实施例7中氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸对缺糖缺氧小鼠海马细胞的作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法
(1)称取1g MCC粉末，以50ml 10％NaOH溶液进行丝光化处理制得丝光化后的MCC溶液；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化后的MCC溶液中依次加入5mg TEMPO和50mg溴化钠，使用10％NaOH溶液调节pH至10，加入5ml次氯酸钠溶液，于0℃条件下反应5小时，加入无水乙醇终止反应；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
实施例2一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法
(1)称取1g MCC粉末，以50ml 10％NaOH溶液进行丝光化反应制得丝光化后的MCC溶液；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化后的MCC溶液中依次加入20mg TEMPO和250mg溴化钠，使用10％NaOH溶液调节pH至10，加入10ml次氯酸钠溶液，于10℃条件下反应8小时，加入无水乙醇终止反应；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
实施例3一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法
(1)称取1g MCC粉末，以100ml 10％NaOH溶液进行丝光化反应制得丝光化后的MCC溶液；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化后的MCC溶液中依次加入50mg TEMPO和500mg溴化钠，使用30％NaOH溶液调节pH至11，加入15ml次氯酸钠溶液，于25℃条件下反应10小时，加入甲醇终止反应；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
实施例4一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法
(1)称取1g MCC粉末，以100ml10％NaOH溶液进行丝光化反应制得丝光化后的MCC溶液；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化的MCC中依次加入50mg TEMPO和600mg溴化钠，使用50％NaOH溶液调节pH至11，加入15ml次氯酸钠溶液，于30℃条件下反应10小时，加入甲醇终止反应；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
实施例5一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸质谱检测
5.1方法
称取2mg的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸用1ml的纯水溶解后，用0.22μm的微孔滤膜过滤后，进行超高效液相串联四级杆飞行时间质谱(UHPLC/Q-TOF-MS)分析。
UHPLC/Q-TOF-MS分析使用Agilent 6540UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS(安捷伦公司，美国)系统。其色谱条件如下：ACQUITY UPLC BEH125分子排阻色谱柱(4.6×300mm，Waters)；检测波长：210nm；流动相：A为50mM乙酸铵水溶液，B为甲醇，比例为80％A；流速：0.1ml/min。质谱条件如下：负离子模式；扫描范围：100～3000；干燥气温度：350℃；干燥气流速：8L/min；毛细管电压：3500V；碎裂电压：80V。
5.2结果
氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸通过UHPLC/Q-TOF-MS分析后，得到如下的TIC图和紫外色谱图(见图1)。从图1中可以看出，各峰呈规则的波浪状分布，因为使用的是分子排阻色谱柱，推测波浪峰应是按照聚合度由大到小分布。进一步通过各色谱峰对应的一级质谱图(图2～11)推测其结构：图2为峰0的一级质谱图，其中m/z 655.7744、645.7753和635.7728都带3个电荷，经计算后得到这三个信号代表的化合物分子量分别为1970、1940和1910Da，对应的结构为氧化型糖醛酸寡糖11糖，如式Ⅰ(n＝10,m＝0、1或2)。此外，该质谱图中还有带3个电荷的质谱信号m/z 597.0981、587.0991和577.0951与2电荷的896.1517、881.1502和866.1462，经计算后确认它们分别为三种分子量为1794、1764和1734Da的氧化型糖醛酸寡糖10糖，对应式Ⅰ(n＝9,m＝0、1或2)。同理，图3～11为峰1～9的质谱图，经解析结构分别为氧化型糖醛酸寡糖9到1糖，如式Ⅰ(n＝8→0,m＝0、1或2)。在色谱图中12到20糖没有得到有效的分离，但是质谱中较清晰的信号，如图12所示。
实施例6一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸核磁结构确认
6.1方法
准确称取25mg样品用0.5ml重水(D≥99.96％)溶解，内标三甲基硅烷基丙酸钠(TSP)浓度为0.2μg/ml，用600MHz核磁共振仪(Agilent,美国)分析。氢谱扫描时间1h，试验温度为室温。碳谱扫描时间12h以上，试验温度为室温。
6.2结果
核磁结果如图13(1H-NMR)、图14(13C-NMR)所示。从氢谱中可以看出，a(4.70～4.71ppm)表示与开环糖醛酸直接相连或邻近的闭环的β构型葡萄糖醛酸1位H。区域b(4.47～4.60ppm)表示与开环糖醛酸相隔较远的闭环的β构型葡萄糖醛酸1位H和葡萄糖醛酸还原端开环脱2个-CH2O-后的羧基α位H。从碳谱中可以进一步看出区域1为羧基碳峰，而区域2为不同化学环境下的闭环糖醛酸1位C。结合氢谱、碳谱分析可以得出，β葡萄糖结构单元中的6位被成功氧化成羧基，且葡萄糖醛酸寡糖的还原端发生开环并伴随着一定程度的降解，进一步验证了质谱分析结果。
实施例7一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸在缺氧缺糖(OGD)条件下对HT-22细胞的影响
7.1 OGD模型的建立及实验分组
取正常培养的HT-22细胞，调整细胞数目至2×104个/ml，按100μl/孔接种在96孔培养板上，每组设4个平行(n＝4)。预培养12h后，给药组分别加入10μL的用培养基配置的不同浓度的样品(1、10、100μM)，正常组加入相同体积的培养基。将培养板置于5％CO2、37℃恒温培养箱中培养12h，观察并测定细胞存活率以确定样品对正常培养的HT-22细胞的影响。
取正常培养的HT-22细胞，吸去原培养液，细胞用无糖DMEM培养液洗涤2次，加入DMEM无糖培养液调整细胞数目至2×104个/ml。按100μl/孔接种在96孔培养板上。给药组分别加入10μl的用培养基配置的不同浓度的样品(1、10、100μM)，模型组加入相同体积的培养液。将培养板置于缺氧罐中(冲入95％N2、5％CO2)、37℃恒温培养12h，观察并测定细胞存活率以确定样品在OGD下对HT-22细胞的影响。
7.2 MTT法测定细胞存活率
待上述各组细胞培养完毕后，每孔加入10μL MTT(5mg/ml)溶液，继续培养4h，加入100μl 10％SDS，待紫色结晶完全溶解后，测定其在570nm的OD值，并计算出细胞存活率。
7.3结果
通过MTT法计算出各组细胞存活率如表1、2和图15、16所示。从表1和图15中可以看出，加入低、中、高剂量的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸后细胞的存活率与正常组相比，无显著性差异，表明氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸对HT-22细胞无毒性。
从表2中可以看出，模型组与对照组相比HT-22细胞的存活率显著降低(p<0.001)，表明OGD对细胞的存活有明显的抑制作用。而加入氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸后细胞存活率与模型组相比显著升高(p<0.01)，并伴随着较好的剂量依赖关系，表明氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸有促进HT-22细胞生长存活的作用。
表1氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸对正常HT-22细胞存活率的影响
数据以mean±SEM表示
与对照组比较：p<0.05有显著性差异(LSD test)
表2氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸对OGD下HT-22细胞存活率的影响
数据以mean±SEM表示
###表示与对照组比较p<0.001(LSD test)
**表示与模型组比较p<0.01(LSD test)
***表示与模型组比较p<0.001(LSD test)
由上可见，本发明中的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸具有抗脑缺血的作用，在制备抗脑缺血药物中的可以得到应用。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸，其特征在于，聚合度为3-20糖，其具有通式I的结构：
其中，n＝2-19；m＝0、1或2。
2.一种根据权利要求1所述的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取微晶纤维素粉末，丝光化处理制得丝光化后的微晶纤维素溶液，浓度为10-20mg/ml；
(2)向步骤(1)中制得的丝光化后的微晶纤维素溶液中依次加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钠，再使用碱性pH调节剂调节pH至10～11，之后加入次氯酸钠溶液于0～30℃条件下反应5～10小时，最后，加入有机溶剂终止反应，
其中微晶纤维素粉末与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的质量比为1000:(5～50)，且溴化钠与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的质量比大于等于10:1；
(3)置于500Da的透析袋中透析，浓缩、冻干得到所述氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中微晶纤维素粉末与次氯酸钠溶液的质量体积比为lg:(5～15)ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂为无水乙醇或甲醇。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性pH调节剂为5～50％NaOH溶液。
6.一种根据权利要求1所述的氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸在研制抗脑缺血药物中的应用。
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US15/576,454 US10898508B2 (en) 2015-05-22 2016-05-20 Oxidized β-1,4-oligoglucuronic acid, and preparation method therefor and uses thereof
PCT/CN2016/082928 WO2016188381A1 (zh) 2015-05-22 2016-05-20 一种氧化型β-1，4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
CN201680029793.7A CN107922452A (zh) 2015-05-22 2016-05-20 一种氧化型β‑1,4‑寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
KR1020197020585A KR20190086595A (ko) 2015-05-22 2016-05-20 산화형 β-1,4-올리고글루쿠론산 및 이의 제조방법과 용도
KR1020177037123A KR102002058B1 (ko) 2015-05-22 2016-05-20 산화형 β-1,4-올리고글루쿠론산 및 이의 제조방법과 용도
EP16799269.2A EP3336095A4 (en) 2015-05-22 2016-05-20 OXIDIZED BETA-1,4-OLIGOGLUCURONIC ACID, PROCESS FOR PREPARING SAME AND USES THEREOF
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892792B (zh) * 2015-05-22 2018-08-24 上海绿谷制药有限公司 一种氧化型α-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
CN104945448B (zh) 2015-05-22 2018-06-19 上海绿谷制药有限公司 一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
CN108264577B (zh) * 2017-01-04 2020-05-22 苏州大学 一种β-1,3-葡萄糖醛酸寡糖、及其制备方法和用途
CN107050508B (zh) * 2017-01-19 2020-12-18 深圳清华大学研究院 可注射骨修复材料及其制备方法
CN108938653B (zh) * 2018-09-28 2021-03-02 苏州大学 氧化型1,4-β-D-葡萄糖醛酸寡糖在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
CN110218267B (zh) * 2019-07-04 2020-08-07 汉邦环宇多糖生物科技（河源）有限公司 一种右旋糖酐铁的制备方法及用途
CN110499347B (zh) * 2019-09-30 2022-09-23 大连民族大学 一种表面负电荷分布的珊瑚状淀粉的制备方法
CN112876521A (zh) * 2021-03-17 2021-06-01 苏州大学 一种β-1，4型葡萄糖醛酸/甘露糖醛酸直链杂合寡糖及其制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831043A (en) * 1995-12-21 1998-11-03 Roquette Freres Process for the oxidation of sugars

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2314840B (en) * 1996-06-28 2000-09-06 Johnson & Johnson Medical Oxidized oligosaccharides and pharmaceutical compositions
JPH10195102A (ja) * 1996-12-30 1998-07-28 Lion Corp 無水グルコースを構成単位とする多糖類より誘導されるポリカルボン酸又はその塩及びそれを含む洗剤組成物
WO1998033822A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Alpenstock Holdings Limited Cellulose derivatives
DE69829280T2 (de) * 1997-01-30 2006-03-30 Alltracel Development Services Ltd., Sallynoggin Blutstillende aerosol-zubereitung
US6498269B1 (en) * 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
CZ2006161A3 (cs) * 2006-03-10 2007-09-05 Synthesia, A.S. Zpusob prípravy bioresorbovatelné oxidované celulózy
EP3437629A1 (en) 2010-01-22 2019-02-06 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. Viscous composition
JP5722556B2 (ja) * 2010-06-11 2015-05-20 花王株式会社 ポリウロン酸塩の製造方法
JP2014001271A (ja) * 2012-06-15 2014-01-09 Kao Corp ポリウロン酸塩の製造方法
JP2014001272A (ja) * 2012-06-15 2014-01-09 Kao Corp ポリウロン酸塩の製造方法
CN104892792B (zh) * 2015-05-22 2018-08-24 上海绿谷制药有限公司 一种氧化型α-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途
CN104945448B (zh) * 2015-05-22 2018-06-19 上海绿谷制药有限公司 一种氧化型β-1,4-寡聚葡萄糖醛酸及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831043A (en) * 1995-12-21 1998-11-03 Roquette Freres Process for the oxidation of sugars

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Production of oligocellouronates by biodegradation of oxidized cellulose;Cedric Delattre et al.;《Cellulose》;20061231;第13卷;63-71 *
Reaction of enamines and mediated anodic oxidation of carbohydrates with the 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxoammonium ion (TEMPO+);M. Schamann et al.;《Electrochimica Acta》;20050706;第50卷;4956-4972 *
TEMPO-mediated oxidation of maltodextrins and D-glucose: effect of pH on the selectivity and sequestering ability of the resulting polycarboxylates;Jean-Francois Thaburet et al.;《Carbohydrate Research》;20111231;第330卷;21-29 *

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