DE69829280T2

DE69829280T2 - Blutstillende aerosol-zubereitung

Info

Publication number: DE69829280T2
Application number: DE69829280T
Authority: DE
Inventors: Ivan Santar; Frantisek Kiss; Jiri Briestensky
Original assignee: ALLTRACEL DEVELOPMENT SERVICES Ltd SALLYNOGGIN; Alltracel Dev Services Ltd
Current assignee: ALLTRACEL DEVELOPMENT SERVICES Ltd SALLYNOGGIN; Alltracel Dev Services Ltd
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-30
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2018-01-31
Also published as: DE69829280D1; CA2279648C; EP0973504B1; GB2337201B; ATE290368T1; IE980057A1; CA2279648A1; EP0973504A1; GB9916277D0; AU725625B2; ES2238756T3; AU6004298A; JP2001509801A; US6372196B1; WO1998033479A1; GB2337201A; ZA98784B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung aus Polyanhydroglucuronsäure (PAGA) und ihren Salzen. Der Ausdruck Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben wie hierin verwendet, beinhaltet Copolymere derselben, insbesondere mit Anhydroglucose.
Einführung
Bei Menschen und in der Veterinärpraxis auftretende Wunden involvieren oft kleinere Läsionen, wie etwa Schnitte, Abschürfungen, Verbrennungen, Verbrühungen und verschiedene Arten von Ausschlägen, seien diese ekzematösen oder bakteriellen Ursprungs. Solche Läsionen erfordern rasche Abdeckung, um die Blutung zu stoppen, den Wundbereich zu desinfizieren und sekundäre bakterielle Kontamination zu unterdrücken.
Es ist weitgehend akzeptiert, dass die Heilung im wesentlichen aus drei Stadien besteht, die einfach als: inflammatorische/exsudative Phase (Phase 1), proliferative Phase (Phase 2), Differenzierungsphase (Phase 3) definiert werden können.
Es ist besonders für den Heilungsprozess wichtig, die Blutung zu stoppen und eine sekundäre mikrobielle Kontamination der Wunde zu unterdrücken. Durch die Infiltration des Exsudats wird die Wunde mit Leukozyten, neutrophilen Granulozyten und Monozyten, die nachfolgend in Makrophagen umgewandelt werden, versorgt. Eine unzureichende Behandlung selbst kleiner Läsionen kann daher zu massiven Infektionen und beachtlichen Komplikationen des Heilungsprozesses führen.
Der hämostatische Effekt von oxidierter Cellulose, welche in die Gesundheitspraxis durch die Pionierarbeit von Kenyon, Nevell, Rogovin, Jasnitzky und anderen eingeführt worden ist, ist seit den 1940er Jahren bekannt. Die der hämostatischen Aktivität von PAGA unterliegenden Mechanismen sind jüngst explizit von beispielsweise von V. A. Stelmah et al., (Vestn. Beloruss. Gos. Univ., Ser. 2 (1993), (2) 43–5, vgl. CA 1994: 570118) als in einer Beschleunigung der Thrombibildung bestehend berichtet worden. Die oxidierte Cellulose wird vorrangig in Form von gewebtem oder gestricktem Gewebe (wie etwa Surgicel oder Interceed von Johnson & Johnson, USA) hergestellt. Ihr Einsatz ist daher meistens auf spezialisierte Institutionen, wie chirurgische Kliniken oder Ambulanzen beschränkt. Auch haben existierende Produkte aufgrund ihres relativ hohen Säure-Charakters gewisse Kontraindikationen. Ein anderer Nachteil der existierenden Produkte liegt an der Tatsache, dass das Öffnen der sterilen Verpackung außerhalb eines sterilen Bereichs eine bakterielle Kontamination sowohl des sterilen Produktes als auch der Wunde mit sich bringen kann; dasselbe Problem gilt natürlich auch für beispielsweise in Pulverform in Kunststoffflaschen verpackte und sterilisierte Produkte.
Eine detaillierte Diskussion bezüglich Polyanhydroglucuronsäure und Salzen derselben ist in unserer ebenfalls anhängigen Patentanmeldung mit dem selben Anmeldedatum wie diese Anmeldung enthalten.
Unter Druck stehende Aerosolverpackungen sind seit den 1930er Jahren erhältlich gewesen, ursprünglich als Insektensprays auch während des 2. Weltkriegs verwendet, die Chlorfluoralkane als Treibgas verwenden. Sie sind seit den 1950er Jahren bei pharmazeutischen Produkten eingesetzt worden, und in den letzten Jahrzehnten hat es eine beachtliche Entwicklung hin zu anderen Arten von Treibmitteln gegeben, die die Ozonschicht weniger abbauen und die weniger zur globalen Erwärmung beitragen. Jedoch weiß man nichts von einem Aerosol-verpackten Hämostaten vom Polyanhydroglucuronsäuretyp, der auf Basis oxidierter Cellulose hergestellt ist.
Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein auf Polyanhydroglucuronsäure und ihren Salzen basiertes Produkt zur Verwendung als ein steriles absorbierbares lokales Hämostatikum zur Massenverwendung durch sowohl Laien als auch professionelle Öffentlichkeit bereitzustellen, was den leichten und raschen Einsatz bei üblichen Wunden und Läsionen ermöglicht und schädliche Effekte für die Umwelt minimiert.
Erfindungsbeschreibung
Gemäß der Erfindung wird eine hämostatisch aktive Aerosolzusammensetzung bereitgestellt, die von 0,005 bis 0,25 Gew.-Teile mikrodispergierter/mikrodispergierbarer Polyanhydroglucuronsäure und/oder von Salzen derselben und von 0,75 bis 0,995 Gew.-Teile eines geeigneten Dispergier-/Treibsystems umfasst, wobei das Dispergier-/Treibsystem Flüssigkeiten enthält, die unpolar oder von niedriger Polarität sind und eine Oberflächenspannung von weniger als 30 mN/M und eine Permitivität bei 10 Kilohertz von weniger als 10 aufweisen. Der Ausdruck Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben beinhaltet Copolymere derselben, insbesondere mit Anhydroglucose.
Die hämostatisch aktive Aerosolzusammensetzung der Erfindung ermöglicht einfache und rasche Gabe und sichert die permanente Verwendungsbereitschaft, Sterilität bei wiederholter Anwendung und verbesserte Stabilität aufgrund des Ausschlusses von Luft- und UV-Licht-Zutritt zum Produkt in einer unter Druck stehenden Aerosolverpackung.
Die Zusammensetzung kann zumindest ein pharmazeutisches Adjuvans enthalten, das aus einer oder mehreren Substanzen ausgewählt sein kann, die geeignete antimikrobielle, antivirale, antimykotische und/oder antiparasitische Effekte aufweisen.
In einer Ausführungsform der Erfindung haben die stabile mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze derselben die Form von Partikeln von 0,1 bis 80 μm, vorzugsweise 5 bis 15 μm Größe.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das verwendete Treibmittel aliphatische und/oder alicyclische Kohlenwasserstoffe mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von 1 bis 6 und/oder aliphatischen Ethern und/oder fluorinierten und/oder perfluorinierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und/oder Ethern und/oder Kohlendioxid und/oder Stickstoff und/oder Inertgasen und, gegebenenfalls anderen Hilfssubstanzen.
Die Polyanhydroglucuronsäuresalze sind vorzugsweise ausgewählt aus Calcium-, Magnesium-, Natrium- und/oder Kaliumsalzen.
Die Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze derselben werden vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, bei dem ein Polyanhydroglucuronsäure-enthaltendes Material einer partiellen oder vollständigen Hydrolyse und einer Neutralisation in einer oxidativen Umgebung unterworfen wird, wobei das Hydrolysat eine fraktionelle Koagulation unterläuft, um ein stabiles mikrodispergiertes Produkt zu bilden.
Dieses Verfahren stellt stabile Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben in im wesentlichen einen einzelnen, in einem einzelnen Gefäß ausgeführten Prozess dar.
Vorzugsweise wird die Hydrolyse in einer wässrigen Lösung von anorganischen und/oder organischen Salzen und/oder Basen ausgeführt. Am bevorzugtesten sind die anorganischen und/oder organischen Salze und/oder Basen, die für die Hydrolyse verwendet werden, Chloride, Sulfate, Carbonate, Formiate oder Acetate von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, Hydroxiden von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, Alkylaminen, oder Alkanolaminen in Konzentrationen im Bereich von 1 × 10^–3 bis 5 mol/l.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die oxidative Umgebung während der Hydrolyse durch die Anwesenheit von Agenzien hergestellt, die ausgewählt sind aus einem oder mehreren von Wasserstoff, Natrium- oder Magnesiumperoxid, Peroxaziden und ihren Salzen, Hypochloriten und Chloriten.
Vorzugsweise wird das Verfahren bei einem pH von 1 bis 12 und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C ausgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Polyanhydroglucuronsäure enthaltende Material durch Oxidation eines geeigneten Polysaccharids, wie etwa nativer oder regenerierter Cellulose oder Stärke erhalten.
Die Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben enthalten vorzugsweise in ihrer Polymerkette 8 bis 30 Gew.-% Carboxylgruppen, wobei zumindest 80 Gew.-% dieser Gruppen vom Urontyp sind, höchstens 5 Gew.-% Carbonylgruppen und höchstens 0,5 Gew.-% gebundener Stickstoff.
Vorzugsweise enthält das Produkt höchstens 0,2 Gew.-% gebundenen Stickstoff in der Polymerkette.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung reicht die Molekularmasse der Polymerkette von 1 × 10³ bis 3 × 10⁵ Dalton, am bevorzugtesten von 5 × 10³ bis 1,5 × 10³ Dalton.
Der Gehalt der Carboxylgruppen liegt im Bereich von 12 bis 26 Gew.-% und zumindest 95% dieser Gruppen sind vom Urontyp.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Produkt höchstens 1 Gew.-% Carbonylgruppen. Typischerweise sind die Carbonylgruppen intra- und intermolekular 2,6 und 3,6 Hemiacetale, 2,4-Hemialdale und C2-C3-Aldehyde.
Weil die Neutralisierung und die Verfeinerung in einem einzelnen Vorgang durchgeführt wird, ist der Prozess kosteneffektiv.
Da das Produkt in einer mikrodispergierten Form vorliegt, gibt es eine verstärkte Sorption und größere Zugänglichkeit für Blut. Daher ist die biologische Verfügbarkeit erhöht und ein raschen Einsetzen der Hämostase. Wir haben auch beobachtet, dass das Produkt ebenfalls bei der Wundheilung hilft, da ein großer Oberflächenbereich präsentiert wird, der rasch durch Körperflüssigkeiten penetriert wird und in diesen Fluiden in Lösung geht. Wir glauben, dass das Produkt dann chemisch abgebaut wird, um eine raschere Absorption und eine Verbesserung des Wundheilungsprozesses zu erreichen.
Die Gesamthomogenität der Verteilung von oxidierten Gruppen innerhalb des Produktes wird gesteigert. So hat das Produkt eine verbesserte Reaktivität und Zugänglichkeit für reaktive Orte zum Zwecke des Bindens anderer Substanzen, wie etwa pharmakologisch aktiver Substanzen, am Produkt. Der Durchschnittsgrad an Polymerisation ist herabgesetzt. Die Polymerisationsverteilung ist eingeengt und die Menge an Cellulosefraktionen vermindert. Auch dies hilft bei dem Bioabbau.
Die Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben können aus Partikeln gemacht sein, die von 0,1 bis 100 μm bemaßt sind und/oder aus Fasern von 5 bis 30 μm Durchmesser und bis zu 30 mm Länge.
Vorzugsweise lässt man das Hydrolysat eine partielle Koagulation mittels eines geeigneten wassermischbaren organischen Lösungsmittels durchlaufen, das koagulierte Produkt wird unter Verwendung eines geeigneten wassermischbaren organischen Lösungsmittels gewaschen oder dehydriert, und/oder in einer geeigneten Weise für den beabsichtigten nachfolgenden Einsatz umgewandelt.
Vorzugsweise sind die für die Hydrolyse verwendeten anorganischen und/oder organischen Salze und/oder Basen Chloride, Sulfate, Carbonate, Formiate oder Acetate oder Alkali- und/oder Erdalkalimetalle, Hydroxide von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, Alkylamine und/oder Alkanolamine, in Konzentrationen im Bereich von 1 × 10^–3 bis 5 mol/l.
Vorzugsweise wird die oxidative Umgebung während der Hydrolyse durch die Anwesenheit oxidativer Agenzien hergestellt, wie etwa Wasserstoff, Natrium- oder Magnesiumperoxid, Peroxaziden und ihren Salzen, Hypochloriten oder Chloriten.
Diese und andere Ausführungsformen der Erfindung sind in den anhängigen Ansprüchen dargestellt.
Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung wird aus der nachfolgenden Beschreibung derselben, die nur exemplarisch gegeben wird, besser verstanden.
Die Essenz der Erfindung besteht in der Fähigkeit der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben, stabile Dispersionen in physiologisch indifferenten Flüssigkeiten auszubilden, die eine niedrige oder keine Sedimentationsrate, niedrige Viskosität dieser nicht-wässrigen Kolloid-Dispersions-Systeme, und keine Tendenz zur Agglomeration bei Konzentrationen von 0,5 bis 15 Gew.-% zeigen.
Ein wichtiger Vorteil ist die Tatsache, dass die physikochemischen Eigenschaften der mikrodispergierten Polyanhdroglucuronsäure gesteuert werden können, um zur dispergierenden Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten zu kommen, was es gestattet, als Sprayfüllungen geeignete stabile Systeme herzustellen.
Ausgedehnte Tests haben gezeigt, dass die mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben, die durch kontrollierte Hydrolyse und Fraktionierung hergestellt wird, meistens in der Form von Partikeln kleiner als der Größe eines Erythrozyten, in der Lage ist, die Aktivität von Histiozyten und Makrophagen zu stimulieren, was einen anderen maßgeblichen Vorteil des Einsatzes von solchen Substanzen darstellt. Gleichzeitig stoppen sie effektiv die Kapillarblutung des Wundbereichs, während sie in das sich bildende Fibrinnetz inkorporiert werden. Aufgrund der kleinen Größe in der Größenordnung von Mikrons erfahren die Partikel der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben abhängig von der chemischen Zusammensetzung und physikochemischen Eigenschaften relativ rasch eine enzymatische Hydrolyse in der Wundumgebung, was Glucose und Glucuronsäure als Endprodukte erzeugt, für Lebendorganismen inhärente Substanzen; tatsächlich zeigen histologische Beobachtungen, dass sie wahrscheinlich in Körper-Mukopolysaccharide inkorporiert werden. Ein fast neutraler pH-Wert von Extrakten von Salzen mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure trägt auch maßgeblich zu ihrer Biokompatibilität bei; es sind bei ihren Anwendungen keine negativen sekundären Effekte aufgrund der Säurenatur berichtet worden.
Die Anwesenheit reaktiver Carboxylgruppen in der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben ist die Grundlage ihrer Fähigkeit, Substanzen mit antibakteriellen Effekten chemisch zu binden, wie etwa z.B. Derivate von Biguanid, quaternäre Ammoniumsalze und Aminosaccharid-basierten Antibiotika.
Bakterizidale Aktivität wird auch für Salze oder Komplexsalze gewisser Kationen, wie etwa Zn⁺⁺, Cu⁺⁺ und bis zu einem begrenzten Ausmaß Ag^– mit mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure beobachtet.
Ähnlich haben wir beobachtet, dass auf mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure und Salzen derselben basierende Präparationen gewisse insektizidale Aktivität zeigen. Diese Aktivität kann unter Verwendung der hydrophoben Reaktivität von Polyanhydroglucuronsäuremolekülen verstärkt werden, die es gestatten, auf der Pulversubstanz nicht-toxische synthetische Derivate natürlicher Pyrethrine, wie etwa Pyrethroide, namentlich Permethrin (cis/trans-Isomerverhältnis 1:3) zu verankern. Ein anderer Vorteil von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wird daher durch die Möglichkeit repräsentiert, in einem einzelnen Produkt hemostatische, bakteriostatische und insektizide Funktion zu kombinieren. Dies ist in der Veterinärmedizin für die Behandlung von sowohl traumatischen als auch künstlichen Läsionen beispielsweise bei Schafen und Rindern wichtig, dahingehend dass es einen temporären Schutz gegen mikrobielle Infektion und Insektenattakten während der Heilung bereitstellt.
Ein Beispiel einer erfolgreichen Kombination eines Antibiotikums mit einem Hämostatikum kann durch den Einsatz von Neomycin ut sulfas und an ein Natrium/Calciumsalz von mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure gebundenem Bacitracinium zincicum dargestellt werden.
Das Hauptproblem, das mit der Erfindung gelöst worden ist, betrifft die Auswahl dispergierter Flüssigkeiten und in Aerosolverpackungsformulierungen der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben zu verwendenden Treibmittel.
Ausgedehnte Tests haben überraschenderweise ergeben, dass die Verwendung von mehreren verschiedenen Substituenten oder hochpolaren Substituenten enthaltenen Organosolen das System veranlasste, leicht Coacervate so bilden oder sogar zu koagulieren.
Wir haben herausgefunden, dass beispielsweise alkoholische Dispersionen eine relativ niedrige Stabilität mit einer raschen Koagulation und/oder Sedimentation von Partikeln zeigen. Die Stabilität wird mit anwachsender Größe der aliphatischen Kette des Moleküls vergrößert, aber der Einsatz von höheren Alkoholen ist vom physiologischen Standpunkt aus limitiert. Wir haben auch gefunden, dass die hämostatische Effektivität der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure-basierten Produkte in der Anfangsphase unmittelbar nach Sprühauftrag durch die Anwesenheit von Wasser oder Polyhydroxyverbindungen, wie etwa Glycerin und seinen Derivaten, Glykolen und Polyglykolen, vermindert wird. Einwertige Alkohole, wie etwa Ethanol, können einen stechenden Schmerz beim Aufbringen auf die Wunde induzieren. Substanzen der letzteren Arten werden daher in der Formulierung vorzugsweise vermieden.
Die Koagulation und/oder Sedimentation wurde überraschenderweise gleichermaßen bei Systemen beobachtet, wo eine Substanz mit einer niedrigen Polarität verwendet worden ist, aber das Molekül enthielt mehrere verschiedene Substituenten, was zu einem elektrostatischen Nichtgleichgewicht führte, wobei Beispiele dafür Dichloretetrafluorethan oder Trichlorfluormethan waren. Im Gegensatz dazu ergaben niederpolare Substanzen, wie etwa Alkane, C_1-8-Cycloalkane oder ihre fluorinierten und perfluorinierten Derivate stabile Dispersionssysteme mit einer niedrigen Sedimentationsrate. Beispiele sind Methan, Ethan, Propan, Butan, Isobutan, Pentan, 2-Methylbutan, 2-Methylpropan, 2,2-Dimethylpropan und dergleichen. Dabei können vorzugsweise Substanzen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie etwa Pentan, Neopentan oder eine reine Erdölfraktion frei von Mercaptanen und Aromaten verwendet werden, um den Verlust bei der Verabreichung zu vermindern, um die Fixierung der Substanz auf der behandelten Fläche zu verbessern.
Wir haben weiterhin gefunden, dass das organische Flüssigkeitsmolekül auch ein Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff, in der Hauptkette enthalten kann, ohne die Systemstabilität zu beeinträchtigen. Solche Substanzen würden Ether, wie etwa Dimethylether, Diethylether involvieren, aber auch perfluorinierte Ether vom Methoxy- oder Ethoxynonfluorbutan-Typ.
Ausgedehnte Tests haben gezeigt, dass das Produkt durch das Involvieren einer wichtigen Anzahl von hydrophilen polaren Gruppen am besten in niederpolaren oder unpolaren Flüssigkeiten mit einer niedrigen Oberflächenspannung und einer niedrigen relativen Permitivität dispergiert werden kann. Im Gegensatz dazu haben wir gefunden, dass Flüssigkeiten mit höherer Polarität und höherer Oberflächenspannung dazu tendieren, die Agglomeration der Produktpartikel zu fördern und damit die korrekte Funktion der Aerosolverpackung zu gefährden. Neben dem Effekt von Mikropartikeln mit einer großen spezifischen Oberflächenfläche kann die gute Dispergierbarkeit der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben auf ihre Fähigkeit zurückgeführt werden, trotz der Anwesenheit von hydrophilen Gruppen in hydrophobe Interaktionen mit den dispergierenden Flüssigkeiten zutreten. Die Ergebnisse zeigen an, dass stabile Dispersionssysteme unter Verwendung solcher der obigen Substanzen erhalten werden können, die einen Wert relativer Permitivität (dielektrische Konstante bei 25°C und 10 kHz) von weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5, und denjenigen einer Oberflächenspannung von weniger als 30 mN/m, vorzugsweise weniger als 18 mN/m, zeigen. Somit beinhalten die zur Verwendung empfohlenen Substanzen vorzugsweise C_3-5-Alkane, Isoalkane oder Cycloalkane, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, Dimethylether, Methoxy- und Ethoxynonafluorbutan und Mischungen derselben.
Neben der Fähigkeit, niedrig sedimentierende Dispersionssysteme zu bilden, beinhalten die die Auswahl von geeigneten Dispergier/Treibsystemen limitierende Kriterien: physiologische Indifferenz (niedrige Toxizität, keine oder minimale Haut- und Herzreizungen bei Expositionen bis zu 100.000 ppm, keine Mutagenizität und Karzinogenizität, minimale Löslichkeit in Wasser und Körperflüssigkeiten), Indifferenz bei Kontakt mit der aktiven Substanz, hohe Flüchtigkeit und niedrige Verdampfungswärme, die Fähigkeit, die aktive Substanz in der ersten Phase unmittelbar nach Aufbringen auf der Wundoberfläche zu fixieren, Umweltakzeptanz und Kosten.
Es ist schwierig, eine scharfe Demarkationslinie zwischen dem für die nitrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben geeigneten Dispergiermedium und dem Treibmittel zu ziehen, da in einigen Fällen beide Funktionen durch ein und dieselbe Substanz bereitgestellt werden können, wie etwa z.B. n-Butan oder Isobutan. Im allgemeinen können die relevanten Substanzen insbesondere involvieren:

a) Aliphatische und alicyclische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aliphatische Ether, namentlich Dimethylether, Diethylether und Diisopropylether. Während aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wohl als Dispergiermittel für die mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben dienen könnten, wenn unter Druck, verdampfen sie unmittelbar am Ausgang des Sprayauslasses und vergrößern damit die Pulverdissipation beim Sprühen und fixieren das Pulver unzureichend auf der Wundoberfläche. Es wird daher bevorzugt, höhere Kohlenwasserstoffe wie n-Butan, Isobutan, n-Pentan oder Isopentan für den gegebenen Zweck zu verwenden. Diese Gruppe kann auch Petrolether, Pentan/Isopentanfraktion aus der Petroleumdestillation oder eine Mischung von flüssigen Kohlenwasserstoffen enthalten, die derzeit unter dem Namen medizinisches Mineralöl vertrieben werden, unter der offensichtlichen Bedingung, hinreichend rein von aromatischen Kohlenwasserstoffen und Mercaptanen zu sein. Aus der Ethergruppe kann Dimethylether vorzugsweise in Bezug auf seinen geeigneten physikochemischen Eigenschaften verwendet werden.
b) Nichtentflammbare Verbindungen, die als Fluorhydrokohlenstoffe (HFC), Perfluorkohlenstoffe (PFC) und die jüngst eingeführten Hydrofluorether (HFE) bekannten. Im Vergleich zu Chlorfluorkohlenstoffen (CFC) zeigen die HFCs, PFCs und HFEs erheblich verminderte Haltbarkeiten in der Atmosphäre und kein oder ein sehr niedriges Ozonabbauendes Potential (ODP = ozone-depleting potential) und globales Erwärmungspotential (GWP). Einige können eine etwas erhöhte Toxizität und Bioreaktivität haben, jedoch ist ihr Kontakt mit der Wunde aufgrund der raschen Verdampfungsrate sehr kurz. Die geeignetste Wahl in Bezug auf die Eigenschaften mag durch 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC 134a) oder Hydrofluorether wie etwa Methoxynonafluorethan (HFE 7100) oder 1,1,1,2,3,3-Hexafluor-3-methoxypropan repräsentiert werden, wobei alle diese Substanzen sowohl vom physiologischen als auch vom Umweltstandpunkt her akzeptabel sind. Repräsentativ für die beiden obigen Gruppen sind Flüssigkeiten oder bei niedrigen Drücken (0,2–1,4 MPa) unter Normalbedingungen verflüssigbare Substanzen. Weitere Alternativen enthalten:
c) Gasförmige Substanzen, die bei Normalbedingungen nicht verflüssigt werden können, aber zumindest teilweise in der pulverförmigen aktiven Substanz oder im Flüssigdispersionssystem absorbiert werden können. Diese enthalten namentlich Kohlendioxid und Stickstoffoxid.
d) Gasförmige Substanzen, die bei Normalbedingungen nicht verflüssigbar sind und eine sehr limitierte Absorptionsfähigkeit im Flüssigdispersionssystem zeigen, wie etwa Inertgase, Luft und Stickstoff.

Alle diese Substanzen können weiterhin geeigneterweise miteinander kombiniert werden, um eine optimierte Funktion des Sprays bereitzustellen. Basierend auf ausgedehnten Tests beinhalten bevorzugte Kombinationen Systeme wie etwa n-Butan oder n-Pentan/CO₂, medizinisches Mineralöl/HFC 134a, Isopentan/Dimethylether, medizinisches Mineralöl/HFE 7100/HFC 134a, HFE 7100/CO₂, n-Pentan/HFE 7100/N₂.
Zusammenfassend ist die der vorliegenden Erfindung unterliegende wichtige Tatsache, dass die Polyanhydroglucuronsäure und Salze derselben stabile Dispersionskonzentrate in Flüssigkeiten bilden, welche die Umwelt nicht kompromittieren, und keine oder niedrige Werte sowohl bezüglich ihrer ODP- als auch GWP-Potentiale zeigen.
Ein wichtiger Vorteil des Aerosol-gepackten Hämostatikums gemäß der Erfindung besteht in der Tatsache, dass der Inhalt der Verpackung ohne Verlust ihrer Sterilität wiederholt verwendet werden kann. Die Dosierung der aktiven Substanz kann exakt auf die Wundoberfläche gerichtet werden, wo das Pulver aufgrund der relativ hohen Geschwindigkeit des Aufpralls einer indifferenten Dispersion in einer Flüssigkeit, die mit den Körperflüssigkeiten unmischbar ist, und innerhalb weniger Sekunden verdampft, wohl verankert wird.
Gewisse nachteilige sekundäre Effekte werden für die oben aufgeführten dispergierenden und Treibmittelsubstanzen berichtet, wie etwa schwache narkotische Effekte oder Hautentfettung bei Kontakt mit C5-Kohlenwasserstoffen. Jedoch sind solche Effekte aufgrund der kleinen aufgebrachten Mengen und der kurzen Kontaktzeit während der intensiven Einsatztests der Sprays gemäß der Erfindung nicht beobachtet worden.
Ein zusätzlicher spezifischer Vorteil kann erzielt werden, wenn Substanzen, die unter a) oben oder Kombinationen von Substanzen, die unter a) und c) oben gelistet sind, zur Präparierung der stabilen Dispersionen der mikrodispergierten Polyanhydroglucuronsäure und von Salzen derselben verwendet werden. Solche Formulierungen der Sprays gestatten eine einfache Abschlusssterilisierung der fertiggestellten Aerosolpackungen durch gamma-Bestrahlung.
Beispiele
Beispiel 1
In diesem Beispiel war das Rohmaterial zur Herstellung eines Salzes aus mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure Baumwolllinter, der 99,1 Gew.-% α-Cellulose enthielt und in 60% Salpetersäure mit einer Beimischung von 3,6% salpetriger Säure bei einer Temperatur von 28°C analog zum Verfahren des GBP 709 684 oxidiert wurde. Das sich ergebende Produkt enthielt:

Carboxylgruppen 13,7 Gew.-%

Carbonylgruppen 4,2 Gew.-%

gebundener Stickstoff 0,48 Gew.-%
In einen 3000 ml Labormischer wurden 1000 ml Wasser und 0,158 g Calciumacetat auf 60°C erhitzt und bei 600 U/min gerührt. Nach Auflösung von Calciumacetat wurden 2 g des oben definierten oxidierten Baumwolllinter, der etwa 8% flüchtige Substanz enthielt, zugegeben.
Die Temperatur wurde auf 98°C erhöht und die Mischung bei 2800 U/min für 15 min gerührt, während die Temperatur gehalten wurde. Die Temperatur wurde dann wieder auf 60°C abgesenkt, der pH durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Es wurden 25 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und die Hydrolyse bei der verminderten Temperatur für weitere 15 min fortgesetzt. Nachfolgend wurde das Reaktionssystem auf 40°C abgekühlt, das Rühren auf 300 U/min reduziert, und es wurden 1500 ml 92%iges Ethanol schrittweise über etwa 10 min zugegeben. Die sich ergebende kolloidale Dispersionslösung wurde dann gefiltert, der Rückstand wurde in 50% Wasser/Ethanol-Mischung dispergiert, und es wurde ihm gestattet, für 1 h zu stehen. Nach einer weiteren Filtration wurde der Rückstand in 100 ml Isopropanol re-dispergiert und es wurde ihm gestattet, für 6 h zu stehen. Dieselbe Prozedur wurde noch einmal wiederholt und dann wurde das Produkt gefiltert und in einem Vakuumtrockner bei einer Temperatur von 40°C getrocknet.

Eine Analyse des erhaltenen Produktes ergab:

Verlust beim Trocknen	1,25 Gew.-%
Carboxylgruppengehalt	16,8 Gew.-%
Carbonylgruppen	0,5 Gew.-%
gebundener Stickstoffgehalt	0,13 Gew.-%
Calciumgehalt	2,1 Gew.-%
Natriumgehalt	5,2 Gew.-%
Partikelgröße	2 bis 5 μm
spezifische Oberfläche	98 m²/g
Molekulargewicht	6 × 10⁴ Dalton

Das Produkt kann direkt als ein hämostatisches Pulver oder als eine Komponente eines Aerosolpulversprays verwendet werden.
Beispiel 2
Eine hämostatische Zusammensetzung in unter Druck stehender Aerosolverpackung ist unter Verwendung stabiler mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure in Form ihres Calcium/Natrium-Salz hergestellt worden, wie in Beispiel 1 oben beschrieben. Die verwendete Ausrüstung beinhaltete einen Edelstahl-Mischer von 1000 l mit einem Propellerrührer, einer Edelstahlmesspumpe 30 l/min mit Innenzirkulation und eine Aerosolbefüllmaschine (Pamasol-Typ) mit einem Füllkopf für das Dispersionskonzentrat und zwei Füllköpfen für das Treibmittel.

Die in diesem Beispiel verwendete Massensubstanz war ein Calcium/Natriumsalz mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure mit den folgenden Eigenschaften:

Partikelgröße 20–60 μm	2 Gew.-%
10–20 μm	32 Gew.-%
< 10 μm	66 Gew.-%
spezifische Oberfläche	105 m²/g
Carboxylgruppengehalt (insgesamt)	20,2 Gew.-%
Carboxylgruppengehalt (Uronisch)	18,2 Gew.-%
freies Formaldehyd	0 Gew.-%
Fremdpartikel	0 Gew.-%
Calciumgehalt	3,9 Gew.-%
Natriumgehalt	5,6 Gew.-%
gebundener Stickstoffgehalt	0,02 Gew.-%

Es wurde Chlorhexidinhydrochlorid (Ferrosan) in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% als bakteriostatisches Adjuvans zugegeben. Das Dispergier-/Treibmittelsystem involvierte eine flüssige Kohlenwasserstoffmischung (als medizinisches Mineralöl bekannt) mit einer Dichte von 652 kg/m³, einem Siedepunkt von 55°C und einem Rückstand nach Verdampfen < 2 ppm, und 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC 134a).
40 kg der aktiven Substanz wurden im Mischer platziert. Es wurden 150 l der flüssigen Kohlenwasserstoffmischung zugegeben und das System bei 600 U/min 5 min gerührt. Nach Zugabe von 1 kg Chlorhexidinhydrochlorid und weiteren 250 l der Flüssigkohlenwasserstoff-Mischung wurde das System weiter gerührt, bis eine gleichförmige Dispersion erhalten wurde. Die Messpumpe wurde verwendet, um die Dispersion über den Füllkopf der Füllmaschine in Aerosolkannen von 80 ml Nominalvolumen in Portionen von 31 g pro Dose zu dosieren. Nach Einsetzen eines geeigneten Ventils wurde ein anderer Füllkopf verwendet um 18 g pro Dose des 1,1,1,2-Tetrafluorethan-Teibmittels zuzugeben.
Das fertiggestellte Spray kann für die Behandlung von blutenden Wunden sowohl durch Professionelle als auch Laien verwendet werden.
Beispiel 3
Es wurde dieselbe Ausrüstung wie in Beispiel 2 verwendet. Die aktive Substanz bestand aus 2 Komponenten, MDOC1, mit den selben Eigenschaften wie in Beispiel 2, und MDOC2, die ein Zink/Calcium/Natriumsalz mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure mit den folgenden Eigenschaften involvierte:

Carboxylgruppengehalt 19,5 Gew.-%

freies Formaldehyd 0 Gew.-%

Zinkgehalt 9,5 Gew.-%

Calciumgehalt 3,9 Gew.-%

Natriumgehalt 5,6 Gew.-%

gebundener Stickstoffgehalt 0 Gew.-%
Als antibakterielle Adjuvantien wurden Neomycinum ut sulfas und Bacitracinum zincicum verwendet, als Dispergiermittel n-Pentan mit einer Dichte von 625 kg/m³ und einem Siedepunkt von 36°C und als Treibmittel Kohlendioxid (Speisegradqualität).
Es wurden 38,8 kg MDOC1 und 1,2 kg MDOC2 zusammen mit 0,132 kg Neomycinum ut sulfas und 0,143 kg (10⁷ IE) Bacitracinum zincicum im Mischer platziert, 200 Liter n-Pentan zugegeben und das System gründlich gerührt. Es wurden dann weitere 200 l n-Pentan zugegeben und für weitere 10 min gerührt. Aerosoldosen mit 80 ml Nominalvolumen wurden dann in Portionen von 31 g pro Dose befüllt und nach Einsetzen der Ventile wurde ein anderer Befüllkopf verwendet, um die Dose durch Zugabe von 2 g komprimiertem Kohlendioxid unter Druck zu setzen.
Das fertiggestellte Spray kann für die professionelle Behandlung von blutenden Wunden und Läsionen verwendet werden.
Beispiel 4
Eine gründlich homogenisierte, gleichförmige Pulvermischung von mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure in Form von Magnesium/Calcium/Natrium- und Zink/Calcium/Natriumsalzen im Massenverhältnis von 32:1 wird in Aerosoldosen von 210 ml Nominalvolumen in Portionen von 8 g pro Dose auf einer Pulverdosiermaschine (Bosch) eingefüllt. Nach Schließen der Dose mit einem geeigneten Ventil wird die Dose auf der Aerosol-Befüllmaschine durch Zugabe von 20 g n-Butan und 30 g Dimethylether unter Druck gesetzt. Fertiggestellte und gamma-sterilisierte Sprays können dann für die Behandlung von kleineren Verbrennungen oder Verbrühungen eingesetzt werden. Sie kann auch bei z.B. urologischer oder gynäkologischer Chirurgie eingesetzt werden.
Beispiel 5
In den wie in Beispiel 2 beschriebenen Mischer werden 25 kg Calcium/Natriumsalz mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure (Beispiel 1), 5,0 kg Calciumstearat, 0,4 g Chlorhexidinhydrochlorid und 7,7 g Permethrin mit einem cis/trans-Verhältnis von 25:75 (ICI Pflanzenschutz) nacheinander platziert. Nach Zugabe von 400 l n-Pentan und 99 kg Methoxynonafluorbutan (HFE 7100) wird der Inhalt des Mischers für 15 min gerührt. Die gleichförmige Dispersion wird dann in Aerosoldosen von 210 ml Nominalvolumen in Portionen von 110 g pro Dose auf einer Befüllmaschine befüllt und mit einem geeigneten Ventil verschlossen. Ein weiterer Füllkopf wird dann verwendet, um 50 g pro Dose Dimethylether zuzugeben.
Das fertiggestellte Spray ist zur Verwendung in der Veterinärpraxis zur Behandlung von Wunden und Läsionen bei z.B. Schaf und Rind ausgelegt und stellt gleichzeitig einen vorläufigen Schutz gegen mikrobiale und/oder Insektenattakten dar.
Beispiel 6
Ein hydrophilisiertes Addukt (MDOC-ACV) von 9-[(2-Hydroxymethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) und einem Calcium/Natriumsalz von mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei der Gehalt an Acyclovir im MDOC-ACV-Addukt 50,5 Gew.-% ist.
Eine homogenisierte Mischung des Adduktes, des Magnesium/Calcium/Natriumsalzes von mikrodispergierter Polyanhydroglucuronsäure gemäß Beispiel 1 und das Zink/Calcium/Natriumsalz derselben gemäß Beispiel 2 im Massenverhältnis von 8,7:0,3:1,0 wird in Aerosoldosen von 120 ml Nominalvolumen in Portionen von 4 g pro Dose auf einer Pulverdosiermaschine (Bosch) eingefüllt. Nach Schließen der Dose mit einem geeigneten Ventil wird die Aerosolbefüllmaschine verwendet, um die Dose durch Zugabe von 25 g 2,2-Dimethylpropan (Neopentan) mit einer Dichte von 625 kg/m³ und einem Siedepunkt von 9,6°C auf dem Befüllkopf 1 und 23 g Dimethylether mit einer Dichte von 668 kg/m³ unter Druck zu setzen.
Das fertiggestellte Spray wird verpackt und durch gamma-Bestrahlung mit einer Dosis von 25 kGy sterilisiert und als Bestäubungspulver in der Behandlung von beispielsweise Herpes Zoster verwendet, was eine einfache Aufbringung und eine gute Effektivität selbst in haarigen Bereichen des Körpers ermöglicht.

Claims

Hämostatisch aktive Aerosol-Zusammensetzung umfassend von 0,005 bis 0,25 Gewichtsteile mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und/oder verträgliche Salze davon und von 0,75 bis 0,995 Gewichtsteile eines geeigneten Dispergier-/Treibmittel-Systems, worin das Dispergier-/Treibmittel-System Flüssigkeiten einschließt, die nicht polar oder von geringer Polarität sind und eine Oberflächenspannung von weniger als 30 mN/m und eine Permittivität bei 10 Kilohertz von weniger als 10 bei 25°C aufweisen.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Oberflächenspannung weniger als 18 mN/m beträgt.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Permittivität bei 10 Kilohertz weniger als 5 beträgt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Dispergier-/Treibmittel-System kein(e) Wasser oder Polyhydroxy-Verbindungen einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das System keinen einwertigen Alkohol einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Dispergier-/Treibmittel-System aus einem oder mehr von Alkanen, C₁- bis C₈-Cycloalkanen, fluorierten oder perfluorierten Derivaten davon ausgewählt ist, wobei das Dispergier-/Treibmittel-System bevorzugt aus einem oder mehr von Methan, Ethan, Propan, Butan, Isobutan, Pentan, 2-Methylbutan, 2-Methylpropan und 2,2-Dimethylpropan ausgewählt ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin das System aus einem oder mehr von C₃- bis C₅-Alkanen, Cycloalkanen, Derivaten davon und einer Benzinfraktion, die weitgehend frei von Mercaptanen und Aromaten ist, ausgewählt ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Dispergier-/Treibmittel-System ein Heteroatom in der Hauptkette einschließt, wobei das Heteroatom bevorzugt Sauerstoff darstellt, wobei das System bevorzugt Ether und perfluorierte Derivate davon umfasst, wobei das System bevorzugt aus einem oder mehr von Dimethylether, Diethylether und perfluorierten Ether, besonders Methoxy- oder Ethoxynonafluorbutan ausgewählt ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das System eines oder mehr von C₃- bis C₅-Alkanen, -Isoalkanen oder -Cycloalkanen, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, Dimethylether, Methoxy- und Ethoxynonfluorbutan umfasst.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das System einen oder mehr aliphatische(n) Kohlenwasserstoff(e), alicyclische(n) Kohlenwasserstoff(e) auf C₁ bis C₆, aliphatischen Ethern oder Gemische davon einschließt, wobei die aliphatischen Kohlenwasserstoffe bevorzugt aus denen ausgewählt sind, die von 4 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die aliphatischen Ether bevorzugt aus Dimethylether, Diethylether und Diisopropylether ausgewählt sind, wobei der Ether am bevorzugtesten Dimethylether darstellt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das System einen oder mehr Fluorkohlenwasserstoff(e), Perfluorkohlenstoff(e) oder Hydrofluorether einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das System einen oder mehr Fluorkohlenwasserstoff(e) oder Hydrofluorether einschließt, wobei der Fluorkohlenwasserstoff bevorzugt 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC 134a) darstellt, oder die Hydrofluorether aus Methoxynonafluroethan (HFE 7100) und 1,1,1,2,3,3-Hexafluor-3-methoxypropan ausgewählt sind.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das System eine gasförmige Substanz einschließt, die bei normalen Aerosol-Betriebsbedingungen nicht verflüssigbar ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die gasförmigen Substanzen mindestens teilweise durch die mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze davon absorbierbar sind, wobei die gasförmige Substanz bevorzugt aus entweder Kohlendioxid und/oder Distickstoffoxid ausgewählt ist oder die gasförmige Substanz im System eine begrenzte Absorbierbarkeit aufweist und bevorzugt aus einem oder mehr Edelgasen, Luft oder Stickstoff ausgewählt ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das System n-Butan und Kohlendioxid einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System n-Pentan und Kohlendioxid einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System medizinisches Benzin und HFC 134a einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System Isopentan und Dimethylether einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System medizinisches Benzin, HFE 7100 und HFC 134a einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System HFE 7100 und CO₂ einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das System n-Pentan, HFE 7100 und N₂ einschließt.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Adjuvans einschließt, wobei das Adjuvans bevorzugt aus einer oder mehr Substanzen) mit geeigneten antimikrobiellen, antiviralen, antimykotischen und/oder antiparasitären Wirkungen ausgewählt ist.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die stabile mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze davon in der Form von Partikeln mit einer Größe von 0,1 bis 80 μm vorliegt, wobei die stabile mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze davon bevorzugt in der Form von Partikeln, die eine Größe von 5 bis 15 μm aufweisen, vorliegen.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Salze der Polyanhydroglucuronsäure aus Calcium-, Magnesium-, Natrium- und/oder Kaliumsalzen ausgewählt sind.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die mikrodispergierte Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon in ihrer polymeren Kette von 8 bis 30 Gew.-% Carboxylgruppen enthalten, wobei mindestens 80 Gew.-% dieser Gruppen vom Uronsäuretyp, höchstens 5 Gew.-% Carbonylgruppen und höchstens 0,5 Gew.-% gebundener Stickstoff sind.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon in ihrer Polymerkette höchstens 0,2 Gew.-% gebundenen Stickstoff enthalten, wobei die Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon bevorzugt eine Molekularmasse der Polymerkette von 1 × 10³ bis 3 × 10⁵ Dalton aufweisen, wobei die Polyanhydroglucuronsäure und Salze davon bevorzugt eine Molekularmasse der Polymerkette von 5 × 10³ bis 1,5 × 10⁵ Dalton aufweisen, wobei der Gehalt von Carboxylgruppen bevorzugt im Bereich von 12 bis 26 Gew.-% liegt, wobei mindestens 95% dieser Gruppen vom Uronsäuretyp sind, wobei die Polymerkette bevorzugt höchstens 1 Gew.-% Carbonylgruppen enthält, wobei die Carbonylgruppen bevorzugt intra- und intermolkulare 2,6- und 3,6-Halbacetale, 2,4-Halbacetale und C₂-C₃-Aldehyde darstellen.
Aerosol-Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Polyanhydroglucuronsäure und/oder Salze davon anhand eines Verfahrens hergestellt werden, worin ein Polyanhydroglucuronsäure enthaltendes Material teilweise oder vollständig der Hydrolyse und Neutralisation in einem oxidativen Milieu ausgesetzt wird, wobei das Hydrolysat zur Bildung eines stabilen mikrodispergierten Produkts der fraktionierten Koagulation unterzogen wird.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin die Hydrolyse in einer wässrigen Lösung von anorganischen und/oder organischen Salzen und/oder Basen durchgeführt wird, wobei die für die Hydrolyse verwendeten anorganischen und/oder organischen Salze und/oder Basen bevorzugt Chloride, Sulfate, Carbonate, Formiate oder Acetate von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, Hydroxide von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, Alkylaminen oder Alkanolaminen in Konzentrationen darstellen, die im Bereich von 1 × 10^–3 bis 5 mol/l liegen, wobei das oxidative Milieu bevorzugt während der Hydrolyse durch die Anwesenheit von Mitteln etabliert wird, die aus einem oder mehr von Sauerstoff, Natrium- oder Magnesiumperoxid, Peroxosäuren und ihren Salzen, Hypochloriten und Chloriten ausgewählt sind, wobei das Hydrolysat bevorzugt der fraktionierten Destillation mithilfe eines geeigneten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels unterzogen wird, wobei das koagulierte Produkt unter Verwendung eines geeigneten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bevorzugt gewaschen oder dehydratisiert und/oder auf eine angemessene Weise umgewandelt wird, wobei das Verfahren bevorzugt bei einem pH von 1 bis 12 durchgeführt wird, wobei das Verfahren bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt wird.
Aerosol-Zusammensetzung nach Anspruch 27 oder 28, worin das Polyanhydroglucuronsäure enthaltende Material durch Oxidation eines geeigneten Polysaccharids, wie zum Beispiel nativer oder regenerierter Cellulose oder Stärke erhalten wird.