CN107668062B - 基于透明质酸的奥兰西丁水溶液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，尤其涉及一种基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，其包括相互混合的奥兰西丁以及至少等物质的量的透明质酸；其中，在该奥兰西丁水溶液中，奥兰西丁的质量体积浓度为0.1％～20％。根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液其中含有高含量的奥兰西丁及其透明质酸加成盐，从而使得其中的奥兰西丁的浓度足以表现出有效的杀菌作用，并且能够在高浓度条件下保持溶液体系稳定而不会发生奥兰西丁沉淀析出的不良状况；由此，根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液可通过稀释或添加其他试剂而形成消毒剂。本发明还提供了上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的制备方法。

Description

基于透明质酸的奥兰西丁水溶液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体来讲，涉及一种基于透明质酸的奥兰西丁水溶液及其制备方法、以及具有该奥兰西丁水溶液的消毒剂。
背景技术
奥兰西丁是一种具有高杀菌活性的化合物，其化学名称为1-(3，4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍。
奥兰西丁极难溶于水中，迄今已知的奥兰西丁的盐也难溶于水。例如，已经测定奥兰西丁盐酸盐在0℃时的水中溶解度小于0.05％(W/V)，并且游离奥兰西丁的溶解度量级比该值还小。因此，不能期望仅含有溶解于其中的奥兰西丁的水溶液具有足够的杀菌活性，而且杀菌活性取决于奥兰西丁可以沉淀出来的条件，即杀菌活性主要取决于游离奥兰西丁及其盐，而非奥兰西丁沉淀。
目前，在制备奥兰西丁水性制剂时，为了使奥兰西丁的浓度足以表现出有效的杀菌活性，并且为了减少奥兰西丁沉淀出来的可能性，一般会使用如表面活性剂等溶解助剂来提高其溶解度。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了另一种全新的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，该奥兰西丁水溶液其中含有高含量的奥兰西丁及其透明质酸加成盐，从而使得其中的奥兰西丁的浓度足以表现出有效的杀菌作用，并且能够在高浓度条件下保持溶液体系稳定而不会发生奥兰西丁沉淀析出的不良状况。
为了达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，包括相互混合的奥兰西丁以及至少等物质的量的透明质酸；其中，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为0.1％～20％。
其中，“质量体积浓度”具体表示每100mL奥兰西丁水溶液中所含有的奥兰西丁的质量(以g计)，如奥兰西丁的质量体积浓度为0.1％则表示每100mL奥兰西丁水溶液中含有0.1g奥兰西丁，奥兰西丁的质量体积浓度为20％则表示每100mL奥兰西丁水溶液中含有20g奥兰西丁；以下涉及奥兰西丁水溶液中的质量体积浓度均类似。
进一步地，所述奥兰西丁水溶液中还包括奥兰西丁加成盐，所述奥兰西丁加成盐选自奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
进一步地，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁加成盐的质量体积浓度不超过0.05％。
进一步地，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为6％～20％。
本发明的另一目的在于提供一种消毒剂，其包括如上任一所述的奥兰西丁水溶液。
进一步地，所述消毒剂通过以水为溶剂稀释所述奥兰西丁水溶液获得；其中，在所述消毒剂中，所述奥兰西丁的质量体积浓度不低于0.005％。
进一步地，所述消毒剂通过以醇为溶剂稀释所述奥兰西丁水溶液获得，其中，在所述消毒剂中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为0.005％～6％。
进一步地，所述消毒剂中还包括防腐剂、保湿剂、增稠剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、抗氧化剂、香料、着色剂中的至少一种。
进一步地，所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆或
Figure BDA0001447856820000021
HS 15。
进一步地，在所述消毒剂中，所述非离子表面活性剂的质量体积浓度为0.01％～10％。
本发明的另一目的还在于一种如上任一所述的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的制备方法，其包括下述步骤：
S1、采用强碱性阴离子交换树脂碱化奥兰西丁加成原盐的醇溶液获得碱化液；
S2、所述碱化液经浓缩析晶后溶解于透明质酸水溶液中，获得所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
进一步地，所述奥兰西丁加成原盐选自奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
进一步地，所述步骤S1的具体方法包括：将所述奥兰西丁加成原盐溶于体积浓度为75％的乙醇溶液，获得所述奥兰西丁加成原盐的醇溶液；采用201×7型强碱性阴离子交换树脂碱化所述奥兰西丁加成原盐的醇溶液，获得所述碱化液；
所述步骤S2的具体方法包括：采用阳离子交换树脂酸化透明质酸盐的水溶液，获得所述透明质酸水溶液；所述碱化液在45℃～50℃下减压浓缩并析晶12h～15h后溶解于所述透明质酸水溶液中，获得所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
本发明提供的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液具有以下优势之处：其一，具有宽的抗菌谱，并且表现出迅速起效和长期保持的杀菌活性；其二，即使在高奥兰西丁浓度的情况下，该奥兰西丁水溶液也是非常稳定的，由此可以长时间保存；其三，该奥兰西丁水溶液由于其低刺激性和低毒性，安全性优异；其四，该奥兰西丁水溶液具有无腐蚀性的优点，可以广泛地用于给金属医疗设备等消毒；其五，该奥兰西丁水溶液没有颜色、气味或味觉方面的问题，可以容易地制成制剂，并由此形成具有该奥兰西丁水溶液的消毒剂。
具体实施方式
以下，将来详细描述本发明的实施例。然而，可以以许多不同的形式来实施本发明，并且本发明不应该被解释为限制于这里阐述的具体实施例。相反，提供这些实施例是为了解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够理解本发明的各种实施例和适合于特定预期应用的各种修改。
本发明提供了一种含有奥兰西丁的水溶液，其包括相互混合的奥兰西丁以及至少等物质的量的透明质酸；其中，在该奥兰西丁水溶液中，奥兰西丁的质量体积浓度为0.1％～20％，优选为6％～20％。
优选地，在该奥兰西丁水溶液中，透明质酸的物质的量与奥兰西丁的物质的量之比为1∶1～1.5∶1。
值得说明的是，根据本发明的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的质量体积浓度是指水溶液中游离形式的奥兰西丁(与沉淀形式的奥兰西丁相对)的质量体积浓度，其一般利用高效液相色谱法测定水溶液中游离奥兰西丁的含量，该种测定方法无法区分奥兰西丁及其对应的阳离子，因此此处以及下文所述的“奥兰西丁的质量体积浓度”其实质包括奥兰西丁及其对应的阳离子的总质量体积浓度。
奥兰西丁是化学名称为1-(3，4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍的化合物，如式(1)所示：
Figure BDA0001447856820000041
值得说明的是，在本发明的奥兰西丁水溶液中，奥兰西丁和透明质酸可以形成奥兰西丁透明质酸盐，或者二者可以以游离形式存在，或者奥兰西丁透明质酸盐与游离奥兰西丁及游离透明质酸共存。
进一步地，该奥兰西丁水溶液中还可以包括其他奥兰西丁加成盐，如奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
优选地，在该奥兰西丁水溶液中，上述奥兰西丁加成盐的质量体积浓度不超过0.05％。
根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液是含有奥兰西丁的稳定溶液，其中奥兰西丁的浓度明显高于使用除透明质酸之外的酸使游离奥兰西丁或奥兰西丁加成盐溶解于水中所获得的浓度；因此，基于本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，为了获得高奥兰西丁的浓度，即可不必再使用表面活性剂。
由此，通过采用透明质酸使难溶于水的奥兰西丁溶解，从而使本发明获得的奥兰西丁水溶液具有突出的优点，其可以稳定地用于药物制剂的诸如液体、软膏等多种形式，并具有更好的消毒和杀菌效果。同时，由于透明质酸优秀的保持水分的效果和稳定性，使本发明水溶液还具有保护皮肤、无任何刺激性的优点。
另外，值得说明的是，虽然目前有非常多种类的奥兰西丁加成盐，如奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐等，但本发明所提供的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液中所存在的奥兰西丁透明质酸盐与上述奥兰西丁加成盐在提高奥兰西丁溶解度获得高浓度奥兰西丁水溶液时的机理并不相同。在目前现有技术中的奥兰西丁加成盐中，其所基于的增溶机理均在于奥兰西丁所呈现的碱性与其加成盐所对应的酸的酸性进行酸碱反应形成盐而促进了奥兰西丁的溶解，但是在本申请中的奥兰西丁水溶液中，透明质酸仅能体现出较弱的酸性，其一方面利用其微弱的酸性与奥兰西丁的碱性成盐而促进溶解，更主要的方面在于透明质酸作为一种生物大分子，在其分子结构中具有非常多的羟基，因此呈现出更好的增溶效果，即能够促使形成的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的质量体积浓度更高。
本发明还提供了上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的制备方法，其参照下述步骤：
S1、采用强碱性阴离子交换树脂碱化奥兰西丁加成原盐的醇溶液，获得碱化液。
具体来讲，首先将奥兰西丁加成原盐溶于醇中，获得奥兰西丁加成原盐的醇溶液；然后采用强碱性阴离子交换树脂碱化奥兰西丁加成原盐的醇溶液，获得碱化液。
更为具体地，奥兰西丁加成原盐选自奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
上述醇优选为体积浓度为75％的乙醇，并且强碱性阴离子交换树脂的型号优选为201×7型。
一般地，当获得碱化液后，可以采用诸如甲醇、乙醇、异丙醇等常用醇来冲洗使用后的强碱性阴离子交换树脂。
S2、碱化液经浓缩析晶后溶解于透明质酸水溶液中，获得基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
具体来讲，首先采用阳离子交换树脂酸化透明质酸原盐的水溶液，获得透明质酸水溶液；然后将碱化液在45℃～50℃下减压浓缩，并析晶12h～15h后溶解于上述获得的透明质酸水溶液中，获得基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
值得说明的是，当碱化液在减压浓缩析晶后，应当保证此时获得的产物中尽量不含有上述奥兰西丁加成原盐或该加成原盐所对应的酸，否则极有可能在最终获得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液中不会有奥兰西丁或所使用的奥兰西丁加成原盐析出而沉淀下来，从而降低所获得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的浓度；为此，一般优选对减压浓缩析晶后的产物采用去离子水洗涤1～2次后并真空干燥，再置入透明质酸水溶液中。
另外，值得说明的是，基于本发明的上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的制备方法，可见其原料采用现有技术中的奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐等奥兰西丁加成原盐，但由于制备工艺的限制，在最终获得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液产品中必然会夹带部分上述奥兰西丁加成原盐，但这并不影响本发明的上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液；换句话说，本申请的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的重点在于该产品中含有透明质酸和/或透明质酸与奥兰西丁形成的奥兰西丁透明质酸盐。
以下将参照具体的实施例说明根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液及其制备方法。
实施例1
首先，将10.5g(25mmol)奥兰西丁盐酸盐溶解在100mL 75％(V％)的乙醇水溶液中，再加入20.2g活化好的201×7型强碱性阴离子交换树脂，室温搅拌25min后过滤，用20mL无水乙醇洗涤滤饼后，合并滤液。
然后，将滤液在50℃减压浓缩至有固体析出，室温下静置析晶15h，过滤并用去离子水洗涤滤饼后，50℃下真空干燥6h。
第三步，取10.0g超低分子量的透明质酸钠(分子量小于10000)溶解于100mL去离子水中，加入18.4g活化好的阳离子交换树脂，于室温下搅拌30min，过滤，滤饼用20mL去离子水浸洗，合并滤液得到透明质酸水溶液备用。
最后，将干燥所得固体加入到透明质酸水溶液中，室温下强烈搅拌，直至固体溶解，再加入去离子水稀释定容至150mL即获得基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
采用高效液相色谱法测定上述获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的浓度。具体测试条件如下：
色谱柱：不锈钢管，内径4.6mm，长度250mm，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，粒径5μm；
温度：40℃；
流动相：乙腈-0.05％(V％)磷酸混合物(pH调至2.03)(体积比为78：22)。
检测方法具体为用紫外吸收检测器测定该奥兰西丁水溶液在237nm处的吸收。
经测定，本实施例获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的质量体积浓度为6％。
为了验证本实施例获得的如此之高浓度的高兰西丁水溶液的稳定性，将其在室温下置于空气中数月后，发现该奥兰西丁水溶液仍然保持透明无色的，说明在如此之高浓度奥兰西丁的情况下，其可稳定保存，不会因长久保存而出现奥兰西丁和/或其加成盐析出沉淀的不良现象。
实施例2
首先，将31.5g(75mmol)奥兰西汀盐酸盐溶解在100mL 75％(V％)的乙醇水溶液中，加入60.6g活化好的201×7型强碱性阴离子交换树脂，室温下搅拌25min后过滤，用60mL无水乙醇洗涤滤饼后，合并滤液。
然后，将滤液于50℃下减压浓缩至有固体析出，室温下静置析晶15h，过滤用去离子水洗涤滤饼后，于50℃下真空干燥6h。
第三步，取28.7g超低分子量的透明质酸钠(分子量小于10000)溶解于100mL去离子水中，加入52.8g活化好的阳离子交换树脂，于室温下搅拌30min，过滤，滤饼用20mL去离子水浸洗，合并滤液得到透明质酸水溶液备用。
最后，将干燥所得固体加入到透明质酸水溶液中，室温下强烈搅拌，直至固体溶解，再加入去离子水稀释定容至150mL即获得基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
采用与实施例1中相同的测试方法及测试条件测试本实施例获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的含量，本实施例所获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的质量体积浓度为18％。
为了验证本实施例获得的如此之高浓度的高兰西丁水溶液的稳定性，将其在室温下置于空气中数月后，发现该奥兰西丁水溶液仍然保持透明无色的，说明在如此之高浓度奥兰西丁的情况下，其可稳定保存，不会因长久保存而出现奥兰西丁和/或其加成盐析出沉淀的不良现象。
实施例3
首先，将35.2g(84mmol)奥兰西汀盐酸盐溶解在110mL 75％(V％)的乙醇水溶液中，加入22.6g活化好的201×7型强碱性阴离子交换树脂，室温下搅拌25min后过滤，用22mL无水乙醇洗涤滤饼后，合并滤液。
然后，将滤液在50℃下减压浓缩至有固体析出，室温下静置析晶15h，过滤用去离子水洗涤滤饼后，于50℃下真空干燥6h。
第三步，取32.0g超低分子量的透明质酸钠(分子量小于10000)溶解于100mL去离子水中，加入58.9g活化好的阳离子交换树脂，于室温下搅拌30min，过滤，滤饼用20mL去离子水浸洗，合并滤液得到透明质酸水溶液备用。
最后，将干燥所得固体加入到透明质酸水溶液中，室温下强烈搅拌，直至固体溶解，再加入去离子水稀释定容至150mL即获得基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
采用与实施例1中相同的测试方法及测试条件测试本实施例获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的含量，本实施例所获得的奥兰西丁水溶液中奥兰西丁的质量体积浓度为20％。
为了验证本实施例获得的如此之高浓度的高兰西丁水溶液的稳定性，将其在室温下置于空气中数月后，发现该奥兰西丁水溶液仍然保持透明无色的，说明在如此之高浓度奥兰西丁的情况下，其可稳定保存，不会因长久保存而出现奥兰西丁和/或其加成盐析出沉淀的不良现象。
由此可见，根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液通过将奥兰西丁与至少等物质的量的透明质酸相混合，从而获得其中奥兰西丁的质量体积浓度可高达20％的奥兰西丁水溶液，大幅提高了奥兰西丁的溶解度；由此，将该奥兰西丁水溶液应用于制备消毒剂等产品时，即可在同等消毒杀菌作用下的取用量更少，节约用量，方便使用。
根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液中含有质量体积浓度至少为0.1％的奥兰西丁，并因此表现出有效的消毒和杀菌作用，即抑制细菌(原核细胞)和酵母菌(真核细胞)生长的能力，且最低抑菌浓度在4μg/mL～30μg/mL之间，从而可用作消毒剂。例如，上述本发明的奥兰西丁水溶液可以就其本身而用作消毒剂。
此外，该奥兰西丁水溶液中所含有的高分子量的透明质酸(分子量范围1-20万)可以使该奥兰西丁水溶液更加粘稠，并因此可以将该奥兰西丁水溶液制成为粘稠的消毒剂。
由此，本发明还提供了一种含有上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的消毒剂，该消毒剂可以是液体制剂，也可以是诸如软膏、乳霜、凝胶、泡沫、气溶胶、擦洗剂等其他合适剂型。
当该消毒剂为液体制剂时，其可以是水制剂，也可以是醇制剂。
当该消毒剂为水制剂时，一般可以水为溶剂，将上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液直接稀释至其中奥兰西丁的质量体积浓度不低于0.005％即可。
当该消毒剂为醇制剂时，一般可以醇为溶剂，将上述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液直接稀释至其中奥兰西丁的质量体积浓度为0.005％～6％即可。
优选地，本发明的消毒剂中还可包含非离子表面活性剂泊洛沙姆(即聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)或
Figure BDA0001447856820000091
HS 15(又名
Figure BDA0001447856820000092
HS 15，是15mol环氧乙烷和1mol 12-羟基硬脂酸反应制得的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，是新型非离子型增溶剂和乳化剂)，可使该消毒剂产生令人惊奇的效果，即在不降低杀菌活性的情况下进一步提高了该消毒剂的稳定性。
可以根据需要适当选择泊洛沙姆的类型(如分子量、环氧乙烷的聚合度、环氧丙烷的聚合度等)。
优选地，泊洛沙姆具有约10～300(尤其是约15～200)的环氧乙烷(简称EO)聚合度、约10～100(尤其是约15～70)的环氧丙烷(简称PO)聚合度。
特别优选地，泊洛沙姆中EO聚合度为约15～200、PO聚合度为约15～70。
另外，根据实际需要，常用于制剂如普通液体制剂、软膏等中的添加剂可以适当加入到本发明的消毒剂中，只要它不对奥兰西丁在水中的溶解产生不利影响即可。这种添加剂具体包括防腐剂、保湿剂、增稠剂、除泊洛沙姆或
Figure BDA0001447856820000101
HS 15之外的其他非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、抗氧化剂、香料、着色剂等，还包括其他杀菌消毒剂和药剂等。但值得注意的是，应当避免使用可能与奥兰西丁形成难溶性的酸加成盐，如除透明质酸之外的酸和这些酸的盐，尤其是柠檬酸、磷酸及其盐等。
具体来讲，防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯等对羟苯甲酸酯，以及葡糖酸洗必泰等。
保湿剂包括丙二醇、1，3丁二醇、聚乙二醇、甘油等多元醇，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等合成大分子化合物，果胶、壳聚糖、甲壳质、黄原胶等天然大分子化合物，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等多糖，以及甘油三异辛酸酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油等脂肪酸酯。
增稠剂包括羟基乙烯基聚合物、纤维素类水溶性大分子化合物、聚维酮、聚乙烯醇等水溶性聚合物；其中，羟基乙烯基聚合物是通过聚合羧酸如丙烯酸或甲基丙烯酸而获得的大分子化合物，并且通常使用分子量为约1000000～3000000的羧基乙烯基聚合物，纤维素类水溶性大分子化合物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙甲基纤维素等。
其他非离子表面活性剂包括月桂酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸单乙醇酰胺、月桂酸单异丙醇酰胺、油酸单异丙醇酰胺、棕榈仁油脂肪酸二乙醇酰胺、聚氧乙烯椰子油脂肪酸单乙醇酰胺等。
阳离子表面活性剂包括月桂基二甲基氧化胺、烷基二甲基氧化胺等。
可与本发明消毒剂混合的其他杀菌消毒剂包括表面活性剂杀菌消毒剂和酚类杀菌消毒剂。
可与本发明消毒剂混合的其他药剂还包括局部麻醉剂、血管收缩剂、肾上腺皮质激素、抗组胺剂、收敛剂、止痒剂、止痛剂/消炎剂、抗癣剂、磺胺药、角质软化剂和维生素等。
本发明的消毒剂对于多种微生物具有宽的抗菌谱；例如，对于革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌以及李斯特菌和丙酸杆菌属，以及革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、志贺菌、沙门菌、柠檬酸杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、沙雷菌、变形菌、摩根菌、耶尔森菌、弧菌、假单胞菌、不动杆菌、奈瑟球菌、嗜血杆菌和拟杆菌属，该消毒剂具有有效的杀菌和消毒作用。
对于病毒如有包膜的流行性感冒等病毒、人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒和水泡性口炎病毒，该消毒剂还具有抗病毒作用，并且对于酵母样真菌如假丝酵母菌、新型隐球酵母和酿酒酵母具有抗真菌作用。
本发明的消毒剂可广泛用于杀灭、减少或控制如上所述各种微生物等目的。
本发明的消毒剂通过用有效量的消毒剂与含有微生物的物体接触面表现出杀菌和消毒活性，接触方法没有特别限制，其具体实例包括浸渍、喷雾等，所述物体包括人或动物的皮肤和/或手、医疗设备、洗手间、浴室、家具、物品等。
因此，本发明的消毒剂可以合适地用于给皮肤/手、经受手术的皮肤、受伤皮肤、医疗设备、手术室、病房、家具、设备和其他物品等消毒。
此外，根据本发明的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液或消毒剂可以通过将其浸渍到底基织物中使用；这些底基织物的实例包括药棉、纱布、纸、无纺布、其他织物等，可用的这种底基织物可以是水可分解的或非水可分解的。
以下将结合具体的实施例对本发明的消毒剂进行详细的描述，但本领域技术人员将理解的是，这些实施例仅是本发明的消毒剂的具体示例，而不对本发明的消毒剂进行具体的限定。
实施例4
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用去离子水稀释至120mL；将该稀释溶液装入药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制得消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.5％。
实施例5
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用去离子水稀释至600mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制得消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.1％。
实施例6
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用10％聚乙二醇400溶液稀释至200mL；将该稀释溶液在无菌条件下灌进药用塑料瓶中，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.3％。
实施例7
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用0.5％泊洛沙姆溶液稀释至120mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.5％。
实施例8
取20mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用0.5％泊洛沙姆溶液稀释至120mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为1.0％。
实施例9
取30mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用0.5％泊洛沙姆溶液稀释至120mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为1.5％。
实施例10
取10mL实施例2所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，用0.5％泊洛沙姆溶液稀释至90mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为2％。
实施例11
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入10mL 30％
Figure BDA0001447856820000121
HS 15溶液，然后加水稀释至120mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.5％。
实施例12
取20mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入5mL 30％
Figure BDA0001447856820000131
HS 15溶液，然后加水稀释至120mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为1.0％。
实施例13
取30mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入5mL 30％
Figure BDA0001447856820000132
HS 15溶液，然后加水稀释至200mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为1.5％。
实施例14
将10mL实施例2所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入5mL 30％
Figure BDA0001447856820000133
HS 15溶液，然后加水稀释至90mL；将该稀释溶液灌进药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽灭菌，制成消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为2％。
实施例15
取100mL实施例3所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入100mL 0.5％泊洛沙姆溶液；将该稀释溶液装入药用塑料瓶中，然后进行热压蒸汽消毒，制得在使用时进行稀释的消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为10％。
实施例16
取10mL实施例1所得的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，加入100mL 0.5％泊洛沙姆溶液，均匀混合该混合物，并向其中加入去离子水稀释至6L；将该稀释溶液在无菌条件下装入药用塑料瓶中，制得消毒剂。
经测定，该消毒剂中奥兰西丁的质量体积浓度为0.01％。
为了验证上述获得的消毒剂的性能，设计了以下皮肤刺激性测试实验；值得说明的是，在下述皮肤刺激性测试实验中，上述用于测试的消毒剂称为受试制剂。
具体来讲，该皮肤刺激性测试实验的测试方法为：将白色家兔背部脊柱两侧毛减掉，不可损伤表皮，并选择没有岛状皮肤或伤口的兔；取每种受试制剂0.5mL涂抹在一侧皮肤上，每天涂抹1次，连续涂抹14天；从第二天开始，每次涂抹前应剪毛，用水或无刺激性溶剂清除残留受试制剂，一小时后观察结果，每天一次对红斑和水肿进行评价；最后根据下列判断标准对红斑和水肿点的总数进行评分。
表1皮肤刺激反应评分
Figure BDA0001447856820000141
表2皮肤刺激强度分级
Figure BDA0001447856820000142
不同受试制剂的测试结果以n次试验的平均值(n＝6)来表示，测试结果如表3所示。
表3不同受试制剂的测试结果
Figure BDA0001447856820000151
从表3可明显可见，本发明的消毒剂基本上没有关于皮肤刺激性的问题，具体而言，加入了泊洛沙姆和
Figure BDA0001447856820000152
HS 15的消毒剂，在皮肤刺激性方面是非常优异的。
此外也可看出，消毒剂对应于其中奥兰西丁的浓度而表现出杀菌作用，与是否加入了其他成份并无关系。
虽然已经参照特定实施例示出并描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解：在不脱离由权利要求及其等同物限定的本发明的精神和范围的情况下，可在此进行形式和细节上的各种变化。

Claims (12)

1.一种基于透明质酸的奥兰西丁水溶液，其特征在于，包括相互混合的奥兰西丁以及至少等物质的量的透明质酸；其中，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为0.001g/mL～0.20g/mL；所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液是通过以下制备方法制得的：S1、采用强碱性阴离子交换树脂碱化奥兰西丁加成原盐的醇溶液获得碱化液；S2、所述碱化液经浓缩析晶后溶解于透明质酸水溶液中，获得所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
2.根据权利要求1所述的奥兰西丁水溶液，其特征在于，所述奥兰西丁水溶液中还包括奥兰西丁加成盐，所述奥兰西丁加成盐选自奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的奥兰西丁水溶液，其特征在于，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁加成盐的质量体积浓度不超过0.0005g/mL。
4.根据权利要求1-3所述的奥兰西丁水溶液，其特征在于，在所述奥兰西丁水溶液中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为0.06g/mL～0.20g/mL。
5.一种消毒剂，其特征在于，包括如权利要求1-4任一所述的奥兰西丁水溶液。
6.根据权利要求5所述的消毒剂，其特征在于，所述消毒剂通过以水为溶剂稀释所述奥兰西丁水溶液获得；其中，在所述消毒剂中，所述奥兰西丁的质量体积浓度不低于0.00005g/mL。
7.根据权利要求5所述的消毒剂，其特征在于，所述消毒剂通过以醇为溶剂稀释所述奥兰西丁水溶液获得，其中，在所述消毒剂中，所述奥兰西丁的质量体积浓度为0.00005g/mL～0.06g/mL。
8.根据权利要求5-7任一所述的消毒剂，其特征在于，所述消毒剂中还包括防腐剂、保湿剂、增稠剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、抗氧化剂、香料、着色剂中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的消毒剂，其特征在于，所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆或
Figure FDA0002576758300000011
HS 15。
10.根据权利要求9所述的消毒剂，其特征在于，在所述消毒剂中，所述非离子表面活性剂的质量体积浓度为0.0001g/mL～0.10g/mL。
11.一种如权利要求1-4任一所述的基于透明质酸的奥兰西丁水溶液的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
S1、采用强碱性阴离子交换树脂碱化奥兰西丁加成原盐的醇溶液获得碱化液；
S2、所述碱化液经浓缩析晶后溶解于透明质酸水溶液中，获得所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液；
其中，所述奥兰西丁加成原盐选自奥兰西丁盐酸盐、奥兰西丁甲磺酸盐、奥兰西丁硫酸盐、奥兰西丁硝酸盐、奥兰西丁乳酸盐、奥兰西丁乙醇酸盐、奥兰西丁氢溴酸盐、奥兰西丁磷酸盐、奥兰西丁二甲磺酸盐、奥兰西丁二盐酸盐、奥兰西丁葡糖酸盐中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的具体方法包括：
将所述奥兰西丁加成原盐溶于体积浓度为75％的乙醇溶液，获得所述奥兰西丁加成原盐的醇溶液；
采用201×7型强碱性阴离子交换树脂碱化所述奥兰西丁加成原盐的醇溶液，获得所述碱化液；
所述步骤S2的具体方法包括：
采用阳离子交换树脂酸化透明质酸盐的水溶液，获得所述透明质酸水溶液；
所述碱化液在45℃～50℃下减压浓缩并析晶12h～15h后溶解于所述透明质酸水溶液中，获得所述基于透明质酸的奥兰西丁水溶液。
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