CS272002B1 - Mikroembolizační prostředek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká mikroembolizačního prostředku, který je vhodný zejména k aplikaci společně s léčivem v jednom systému injekční i infúzní technikou, v humánní nebo veterinární medicíně. Prostředek je tvořen polyanhydroglukuronovou kyselinou obsahující 1 - 24 % hmotnostních karboxylových skupin a/nebo její vápenatou, sodnovápenatou nebo draselnovápenatou nebo sodnodraselnovápenatou solí ve formě vysoce porézních částic o středním polymeračním stupni v rozmezí 10 až 200, předem určeném tvaru a,velikosti v rozmezí 1,0 . 10’ až 5,0 . 10 specifickém povrchu v rozmezí 1 až 200 nr/g, fyziologické hodnotě pH v rozmezí 3,1 až 7,5 a řiditelné rychlosti jejich resorpce v organismu. Aplikací tohoto prostředku je možno podstatně zkrátit dobu léěby a tím omezit komplikace, které tuto léčbu někdy provázejí.

Description

Předmětem vynálezu je mikroembolizační prostředek, vhodný zejména k aplikaci společně s léčivem v jednom systému injekční i infuzní technikou v humánní nebo veterinární medicíně.

Při intraarteriální aplikaci některých léčiv, zejména vysoce koncentrovaných cytostatik při cílené léčbě zhoubných nádorů, lokálně zaměřené na nádorovou tkáň, je nezbytné v zájmu omezení výživy a podstatného zvýšení koncentrace léčiva v nemocné tkáni zpomalit cévní průtok blokováním cévního povodí. Toho se dosahuje pomocí embolizace, zejměna mikroembolizace cév. Při dočasném místním zablokování cévného povodí pomocí mikroembolizace při současné intraarteriální aplikaci léčiva dochází k dočasnému nárazovému místnímu zvýšení koncentrace léčiva v zablokovaném cévním řečišti a vlivem přestupu látky i ve vlastní nemocné tkáni.

Výběr látek schopných embolizovat příslušný cévní systém je značně široký, avšak většina takovýchto materiálů vykazuje z hlediska reakce organismu nebo z aplikačního hlediska řadu nevhodných vlastností.

Preparáty použitelné pro embolizaci musí mít vysokou adhezi k cévnímu endotelu, nesmí vyvolávat nežádoucí reakce organismu, dále musí mít vysokou hemostatickou účinnost, vhodnou velikost částic a její distribuci, vysokou sorpční mohutnost a relativně snadnou odbouratelnost s rychlostí odbourání v organismu podle požadavku, s následnou časově řiditelnou resorpcí po splnění funkce. Krom toho musí umožnit rychlé odstranění vytvořeného embolu a obnovení průchodnosti krevního řečiště při eventuálně vzniklých příznacích ischemie nebo při nutnosti opětovné aplikace cytostatika.

Literatura uvádí řadu polymerních látek, například polymerů olefinických, akrylových, pólyvinylchloridu, polyakryloamidu, polyakrylonitrilu, polyuretanů, polyamidů, polyesterů, polysiloxanů, polyvinylalkoholu jakož i derivátů celulózy, jako jsou například acetáty nebo étery celulózy. Například publikace V.P. Chuang: AJR 136: 729-733, April 1981 uvádí použití drcené pěny na bázi polyvinylalkoholu. Současný stav dobře dokumentuje taká patentový spis EP 0086 627, podle kterého je vhodné výše uvedené látky kombinovat s plasmatickými koagulačními faktory pro zajištění hemostázy.

Společnou nevýhodou těchto polymerů je skutečnost, že jsou organismu cizí, některé po aplikaci irritují tkáně, takže mohou vyvolat řadu následných komplikací. Samotné nemají většinou hemostatický účinek, což lze sice částečně eliminovat aplikací srážecích krevních faktorů, jak je uvedeno výše, ale tím dochází k nárůstu výrobních operací a zvýšení výrobních nákladů. Organismem nejsou tyto materiály resorbovány, což je jejich další značnou nevýhodou.

Je známo i použití biosorbovatelných polymerů, zejména na bázi polysacharidů, jako dextranu, chitinu, oxidované celolózy nebo na bílkovině bázi, jako jsou kolagěn nebo želatina. Nevýhodou.těchto dosud vyráběných preparátů je skutečnost, že je jen s obtížemi možné připravit materiály o požadované distribuci velikosti částic, většinou potom o nízkém specifickém povrchu, a tím s malou sorpční schopností, protože jsou většinou připravovány drcením a mletím tuhých homogenních nebo pěnových polymerů. Při použití se obtížně dispergují do aplikačního roztoku, mají relativně vysokou sedimentační rychlost,·což ztěžuje použití. Při mechanickém zpracování tuhých polymerů může také dojít k jejich kontaminaci těžkými kovy otěrem mlecího zařízení.

Rychlost odbourání těchto materiálů organismem je většinou nahodilá, takže může dojít k ne dokonalému uzávěru arterií z důvodu rychlého odbourání, například při použití želatinové pěny (V.P.Chuang akol.: AJR 138: 289-294, February 1982). Preparáty na bílkovinné bázi potem mohou dále vyvolat nežádoucí immunolagické reakce organismu.

Průvodními komplikacemi při mikroembolizační technice léčby při použití některého typu výše jmenovaných látek mohou být zejména kruté ischemické bolesti při předávkování a někdy jejich obtížná likvidace, dále potom horečka a přechodná změna funkce jater (V.P. Chuang and S. Wallace: Radiology 140: 51-58, July 1981).

CS 272 002 Bl

Známé je také použití autogenní tkáně,' jako například autogenní krevní sraženiny, svalové tkáně a podobně, jako mikroembolizaěního prostředku. Nevýhodou tohoto způsobu je opět poměrně rychlé rozpouštění vzniklého trombu, čímž dochází k rekanalizaci.

Shora uvedené nedostatky samotných preparátů používaných k danému účelu, jakož i nedostatky vyskytující se při aplikaci mikroembolizační techniky odstraňuje mikroembolizační prostředek, vhodný zejména k aplikaci společně s léčivem v jednom systému injekční technikou v humánní nebo veterinární medicíně, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že mikroembolizační prostředek je tvořen polyanhydroglukuronovou kyselinou obsahující 1 až 24 % hmot karboxylových skupin a/nebo její vápenatou, sodnovápenatou nebo dnaselnovápenatou nebo sodnodraselnovápenatou solí ve formě vysoce poréznÉh částic o středním polymeračním stupni v rozmezí 10 až 200, předem určeném tvaru a velikosti v -13 7 rozmezí 1,0 . 10 až 5,0 . 10 /jm, specifickém povrchu v rozmezí 1 až 200 m/g, fyziologické hodnotě pH v rozmezí 3,1 až 7,5 a řiditelné rychlosti jejich resorpce v organismu .

Pod pojmem polyanhydroglukorunové kyseliny jsou v uvedené souvislosti i v dalším textu rozuměny také kopolymery anhydroglukuronové kyseliny s anhydroglukosou, charakterizované uvedeným obsahem karboxylových skupin a hodnotou polymeračního stupně.

Polyanhydroglukuronové kyseliny a jejich vápenaté a vápenatoalkalické soli pro použití k danému účelu je možno získat selektivní oxidací celulózy oxidy dusíku a dalším hydrolyzačním srážecím procesem podle čs. autorského osvědčení č. 242 920. Takto připravené mikrodisperzní preparáty vykazují řadu vynikajících vlastností, které je předurčují právě pro použití v mikroembolizační technice, zejména k léčbě nádorových onemocnění. Především jsou to jejich snadná dispergovatelnost do fyziologických roztoků a velmi malá sedimentační rychlost, což umožňuje snadnou aplikaci jak nárazovou injekční, tak infuzní technikou. Další předností je skutečnost, že vzhledem ke své inaktivitě k používaným léčivům lze mikroembolizační prostředek a léčivo aplikovat společně v jednom systému.

Velkou výhodou potvrzenou řadou zkoušek je úplná kompatibilita mikrodisperzních hydrolyzovaných preparátů k organismu v dávkách, které přicházejí při aplikaci v úvahu.

Značnou předností mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny, připravené hydrolytickým srážecím postupem o vysoké hodnotě specifického povrchu 1 až 200 m^/g, při použití v mikroembolizační technice léčby nádorů je to, že vlivem velikosti svých částic s výhodou 1 až 250 zim jsou při aplikaci bezpečně embolizovány i arterie mihimálních průměrů. Postupem času dochází k aglomeraci mikročástic v krevním řečišti, takže jsou potom blokovány i arterie větších průměrů a při aplikaci dostatečného množství preparátů dochází k bezpečné totální embolizaci nádorového krevního řečiště s vynikající adhezí embolu a zároveň jeho inaktivitou k cévnímu endotelu. Doba uzávěru řečiště závisí také na poměru rozsáhlosti nasycovaného řečiště k množství aplikovaného prostředku. Lze ji řídit v rozsahu několika hodin až několika měsíců.

Rychlost odbourání vzniklého embolu lze ovlivnit fyzikálně chemickými vlastnostmi preparátu, zejména výší polymeračního stupně v rozsahu 10 až 200, výhodně 10 až 50 a obsahem karboxylových skupin v rozsahu do 24 % hmot tak, že mikroembolizační zákrok může mít krátkodobý až dlouhodobý charakter, což je další ne nepodstatnou výhodou aplikace mikrodisperzní hydrolyzované polyanhydroglukuronové kyseliny.

Další značnou výhodou těchto preparátů o vysokém specifickém povrchu se značnou sorpční mohutností je vysoká hemostatická účinnost, takže nevyžadují kotvení srážecích krevních faktorů, což lze dokumentovat zastavením krvácení u jinak neztišitelných homorhagií u pacientů trpících angiomatosou, kdy krvácení resistentní na všechny dousud působící léky, například i na dietylamonium-1,4 dyhydroxybenzensulfonát (etamsylát) bylo nasazením hydrolyzované mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny ve formě vápe3

CS 272 002 Bl .

naté soli bezpečně zastaveno.

Velice významnou vlastností preparátů aplikovaných pro mikroembolizaci podle vynálezu je jejích vysoká sorpční schopnost nejen tělních tekutin, ale i dalších látek, například kontrastních látek na bázi aduktu vzniklého adicí halogenu, zejména jodu na nenasycené mastné kyseliny, jako kyselinu olejovou, linolovou, linolenovou, eleostearovou a jejich estery, například makový olej. Sorpcí těchto látek na hydrolyzované mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny použité pro mikroembolizaci, se usnadní rentgenologické sledování průběhu léčby. Tyto látky mohou být fixovány na mikrodisperzní preparáty již během jejich přípravy nebo s výhodou až při jejich aplikaci vnesením do suspenzního systému pro mikroembolizaci spolu s léčivy.

Aplikací hydrolyzované mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny byla podstatně zkrácena doba aplikace cytostatik do nádorového povodí a tím byly omezeny komplikace, které někdy provází dlouhodobé ponechání cévky v příslušném cévním řečišti.

Vynález je výsledkem výzkumných prací, které se zabývají výběrem látek, vhodných pro intraarteriární aplikace, a artificiální obliterace cév při regionální chemoterapii zhoubných nádorů. Technikou angiografických a mikroangiografických vyšetření pacientů a kontrolních nástřiků byla prokázána vysoká embolizační účinnost a kompatibilita, dalšími analýzami krve a moče potom výrazně nízká toxicita aplikované hydrolyzované mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny.

Výhody použití hydrolyzované mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny a jejích derivátů pro mikroembolizační techniku léčby podle vynálezu lze ozřejmit níže uvedenými příklady, kterých jsou uvedeny specifikace mikroembolizačního prostředku a jeho kompletní použití (% údaje představují % hmot.):

Příklad 1

Specifikace: specifický povrch velikost částic obsah COOH skupin obsah Ca pH vodného extraktu polymerační stupeň obsah vázaného N₂

U pacienta narozeného v roce 1921 (63

98,5 m²/g % : 2 až 10 ^um % : 25 až 60 yum 12,38 %

4,83 % 4,92 42 '

0,09

t) byl zjištěn v malé pánvi rozsáhlý nádor nejasné ho původu. Byla provedena angiografie, která prokázala, že nádor vyrůstá ze stěny osovité kličky a vyplňuje celou malou pánev v rozsahu 25 až 30 cm v průměru. Nádor byl mimořádně hypervaskularizovaný a přerůstal na močovody a na stěnu močového měchýře. Jednorázově byla provedena mikroembolizace 0,15 g preparátu ve formě suspenze v 10 ml fyziologického roztoku spolu s dávkou 10 mg antibiotikálního cytostatika - Adriablastinu. Již při kontrolním nástřiku bylo patrno vymizení valné části patologické vaskularizace s blokádou venózního systému po dobu více než dvou hodin. Od další cílené léčby bylo upuštěno vzhledem k nutnosti nejprve operačně evidovat zjištěný nález. Při operaci byl nádor zmenšen již na méně než polovinu původní velikosti, byl odebrán vzorek tkáně pro histologické vyšetření a vzhledem k úzkému vztahu k močovým cestám byla doporučena další cílená léčba. Histologické vyšetření prokázalo adenokarcinom. Nová katetrizace prokázala stejně jako operace zmenšení nádoru a další cílená léčba po dobu 5 dní s opakovanou mikroembolizaci vedla k takovému zmenšení nádoru, že při operaci byla provedena pouze resekce stěny tlustého střeva v délce 8 cm, přičemž zbylá nádorová infiltrace lemovala stěnu střevní v maximální šíři 1 cm. Zbylé konce tlustého střeva bylo možno vzájemně spojit a zajistit jeho normální funkci.

CS 272 002 Bl

Příklad 2

Specifikace: specifický povrch	48,3 m2/g
velikost částic	40 % : 2 až 10 /um
	50 % : 40 až 60 /um
	10 % : 80 až 90 >Jm
obsah COOH skupin	18,6 %
obsah Ca	3,7 %
obsah sodíku	2,3 %
pH vodného extraktu	3,8
• polymerační stupeň	33
obsah vázaného N2	0,19

Pacientka narozená v roce 1933 byla léčena od roku 1983 pro karcinom pravého prsu. V květnu 1985 byla přijata pro těžkou dušnost, která přetrvávala již dva měsíce. Byla léčena cytostatiky aplikovanými celkově a hormony. Nález potíží postupně progradoval. Při přijetí byly zjištěny na RTG plic rozsáhlé změny v plicním parenchymu i v hilech vyvolané nádorovou lymfongoitis. Pacientka byla natolik dušná, že po většinu dne byla pod kyslíkem s opakovanými injekcemi bronchodilatancia. Cílená cytostatická léčba do plicních žil s mikroembolizací s dávkou 0,10 g výše uvedeného preparátu v 5 ml fyziologického roztoku byla provedena kombinací tří cytostatik. Extremní dušnost začala postupně ustupovat, pacientka mohla být již po určitou dobu bez kyslíku a později byla bez známek dušnosti propuštěna do domácího ošetřování.

Příklad 3

Specifikace: specifický povrch 7,1 m /g

velikost částic	20 % : 59 % : 8 % : ’ 13 % :	1 až 10 /um 40 až 75 /um 90 aŽ 100 /Jm 100 až 165 ,um
obsah COOH skupin	9,0%
obsah Ca	3,4 %
obsah K	0,25	O, 'o
pH vodného extraktu	4,1
polymerační stupeň	46

obsah vázaného N₂

Pacientka narozená 1900 byla přijata pro rozsáhlý nádor pravého předloktí hodnocený histologicky jako histiocytom. Nádor se rozpadl a opakovaně masivně krvácel z arodovaných arterií a vén. Byl přiložen kompresivní obvaz k zastavení krvácení bez Velkého efektu. Pacientka byla z opakovaných ztrát krve těžce anemická. Byla provedena katetrizace brachiální arterie a nejprve byla provedena prostá mikroembolizace při dispergaci výše specifikovaného mikroembolizačního preparátu podle vynálezu do fyziologického roztoku. Došlo k rychlému zastavení krvácení a později aplikovaná cytostatika vedla ke zmenšování nádoru bez recidiv opakovaných krvácení. ·'

Příklad 4

Specifikace: specifický povrch	74,5	m2/g
velikost částic	85 %	: 2 až 10 /um
	12 %	: 20 až 45 ZJm
	3 %	: 70 až 90 zum
obsah COOH skupin	13,9	O. *0
obsah Ca	6,8	%
pH vodného extraktu	6,2

CS 272 002 Bl polymerační stupeň obsah vázaného N₂

0,12 %

Pacient narozený v roce 1933 byl léčen v posledních pěti letech pro angiomatósu. Opakovaně neztišitelně krvácel převážně ze sliznice dutiny nosní. V roce 1985 byl zjištěn mediastiální nádor, pro který byl léčen aktinoterapií a později cytostatiky s mikroembolizací. Po ústupu nádoru došlo k dlouhodobé neztišitelně recidivě krvácení, a to jak z dutiny nosní, tak ze zažívacího traktu. Cílená angiografie prokázala postižení drobných arteriol ve viscerální oblasti a cíleně provedená mikroembolizace samotnou mikrodisperzí polyanhydroglukuronovou kyselinou vedla k zastavení krvácení v této lokalizaci. Později došlo k profúznímu krvácení z dutiny nosní, které bylo resistentní na všechny dosud působící léky. Byla podána výše specifikovaná hydrolyzovaná mikrodisperzní polyanhydroglukuronová kyselina ve formě suspenze ve fyziologickém roztoku a to opakovaně do žíly. Terapeutický efekt byl promptní s úplným zastavením krvácení.

Příklad 5
Specifikace: specifický povrch	1,5 m2/g
velikost částic	12,5 /um/v průměru
	délka 20 až 130 ^m
tvar částic	vláknitý
obsah COOH skupin	14,2 %
obsah Ca	5,6 %
obsah Na	0,6 %
obsah K	0,2 %
pH vodného extraktu	6,92
polymerační stupeň	48
obsah vázaného N2	0,04 %

U 11 letého chlapce vznikla hematurie trvající prakticky 6 měsíců s výkyvy intenzity krvácení. Při cílené angiografii byl prokázán zkrat arteriovenózní v horním pólu pravé ledvniny jasně traumatického původu bez známek kongenitálních malformací. Po aplikaci výše specifikovaného mikroembolizačního preparátu podle vynálezu (cca 0,5 g = 6 ml preparátu + 14 ml fyziologického roztoku) došlo k angiografickému vymizení zkratu a v klinickém průběhu do 48 hodin k vymizení hematurie. Po dobu 3 měsíců zůstala ledvina zcela bez známek hematurie.

Aplikace výše popsaného mikroembolizačního prostředku podle vynálezu, osvětlená shora uvedenými příklady, není přirozeně omezena pouze na léčbu nádorů. Paleta léčebných zásahů je značně široká, předně u případů akutního krvácení, ať již jde o krvácení s příčinou zánětlivou, traumatickou nebo tumorózní. Volba preparátu, zejména co se týče velikosti jeho specifického povrchu, typu soli, obsahu karboxylových skupin a tvaru velikosti částic, které mohou být nevláknitého charakteru o velikosti základních částic v rozmezí 0,1 až 15/um nebo v rozmezí 15 až 15 000 /um sférického nebo nepravidelného tvaru, vzniklých vhodnou aglomerací základních částic, popřípadě vláknitého charakteru o délce vlákna v rozmezí 15 až 15 000 um, závisí na angiografickém nálezu s určením šíře cévního řečiště, ve kterém ke krvácení dochází a na druhu cévního povodí potřebného k vyřazení, a to od drobných arterií přes arterioly, prekapilátory až po kapiláry.

V průběhu výzkumných prací bylo také zjištěno, že mikroembolizační preparáty na bázi hydrolyzovaná mikrodisperzní polyanhydroglukuronové kyseliny a jejich solí podle vynálezu lze použít nejen pro cílené intraarteriální obliterace, ale u krvácivých stavů lze ovlivnit krvácení i při celkové aplikaci - při aplikaci do žíly.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Mikroembolizační prostředek, vhodný zejména k aplikaci společně s léčivem v jednom systému injekční i infuzní technikou v humánní nebo veterinární medicíně, vyznačující se tím, že je tvořen polyanhydroglukuronovou kyselinou, obsahující 1 až 24 % hmot karboxylových skupin a/nebo její vápenatou, sodnovápenatou nebo draselnovápenatou nebo sodnodraselnovápenatou solí ve formě vysoce porézních částic o středním polymeračním stupni v rozmezí 10 až 200, předem určeném tvaru a velikosti v rozmezí 1,0 . 10~^ až 5,0 . 10^ um, 2 specifickém povrchu v rozmezí 1 až 200 m /g, fyziologické hodnotěpH v rozmezí 3,1 až t 7,5 a řiditelné rychlosti jejich resorpce v organismu.