JP6900414B2 - 酸化型β−1,4−グルクロン酸オリゴマーおよびその製造方法と使用 - Google Patents
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Description
ゴマーおよびその製造方法と使用に関する。
きない。微晶質セルロース(MCC)は精製された、部分的に分解したセルロースで、主要
成分はβ-1,4-グリコシド結合によって結合する直鎖の多糖類物質で、白色で、無臭・無
味で、多孔微粒子からなる結晶粉末で、セルロースの使用効率を向上させ、低い重合度および大きい比表面積などの特殊な性質を有するため、製薬、化粧品、食品、軽化学工業などの産業で幅広く応用されている。
およびその製造方法と使用を提供する。本発明において、自然界に豊富に存在するセルロースを利用し、臭化ナトリウム(NaBr)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(TEMPO)-次亜塩素酸ナトリウム(NaClO)の酸化系で作用させ、ヒドロキシ基を酸化してグルクロン酸を形成させると同時に、反応条件を制御することによって末端が開環した酸化型グルクロン酸オリゴマーを製造する。発明者は、すでに、当該化合物は1μMの濃度で顕著に酸素-グルコース欠乏海馬細胞の増殖率を向上させ、かつ顕著な投与量依頼性があり、
このような化合物は顕著な抗脳虚血活性を有し、潜在の抗脳虚血薬になる可能性があることを証明した。
本発明の一つの側面では、重合度が1〜20糖で、一般式Iの構造を有する、酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを提供する。
本発明のもう一つの側面では、上記の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物
であって、一般式I'の構造を有する酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーかるなるもの
を提供する。
、非整数でもよく、混合物における各グルクロン酸オリゴマーのnおよびmのモル量に基づいた算術平均値である。)
本発明のさらにもう一つの側面では、上記の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーま
たはその混合物の製造方法であって、
(1)微晶質セルロース(MCC)粉末を量って、マーセル化処理によってマーセル化されたMCC溶液を得、濃度が10-20 mg/mlである工程と、
(2)工程(1)で得られたマーセル化されたMCC溶液に順に2,2,6,6-テトラメチルピペ
リジンオキシド(TEMPO)および臭化ナトリウムを入れ、さらに塩基性pH調整剤でpHを10
〜11に調整した後、次亜塩素酸ナトリウム溶液を入れて40〜80℃の条件で5〜10時間反応
させ、最後に有機溶媒を入れて反応を終止させる工程と、
(3)500Daの透析バッグにおいて透析し、濃縮し、冷凍乾燥することによって、酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物を得るか、あるいは任意にクロマトグラフィー
によって分離して単独の前記酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを得る工程と、
を含む方法に関する。
また、本発明のもう一つの側面では、抗脳虚血薬または脳神経保護薬の製造における本発明の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーまたはその混合物の使用を提供する。これ
らは、卒中、心筋梗塞、脳ショック、新生児窒息や脳外傷によるニューロンの虚血性損傷の治療または予防に使用することができる。
含む方法を提供する。
本発明の突出した効果は、自然界で豊富に存在するセルロースを原料として酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを製造することができる、製造方法が簡単、条件が温和、コ
ストが低い、産業化しやすいといったことを含む。同時に、このような化合物は、顕著な抗脳虚血活性を有し、1μMで顕著に酸素-グルコース欠乏海馬細胞の増殖率を向上させ、
かつ顕著な投与量依頼性があり、抗脳虚血、たとえば卒中、心筋梗塞、脳ショック、新生児窒息や脳外傷によるニューロンの虚血性損傷の潜在薬物になる可能性がある。
以下、本発明の方法を具体的に実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ここで、m=0の場合、末端のグルコース分子は酸化によって2つの-CH(OH)-単位が脱去されたことを、m=1の場合、末端のグルコース分子は酸化によって1つの-CH(OH)-単位が脱去されたことを、m=2の場合、末端のグルコース分子は-CH(OH)-が脱去されず、ヒドロキシ
基の酸化だけが生じたことを表す。一つの酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマー、すな
わち、nがある数値の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーにおいて、mが0、1および2の産物は混在してもよく、単独で存在してもよい。異なるm値の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーは類似の生物活性を有する。
体的に、式Iの酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーにおいて、nが20場合、酸化1糖に、nが1の場合、酸化2糖に、nが2の場合、酸化3糖に、nが3の場合、酸化4糖に、nが4の場合
、酸化5糖に、nが5の場合、酸化6糖に、nが6の場合、酸化7糖に、nが7の場合、酸化8糖に、nが8の場合、酸化9糖に、nが9の場合、酸化10糖に、nが10の場合、酸化11糖に該当する。これらの酸化した糖オリゴマーは、一種または複数種の混合物の様態で使用することができる。
原子数のグルクロン酸オリゴマーの構造を有することにある。一つの実施形態において、末端が開環した異なる炭素原子数のグルクロン酸オリゴマーは混合物の様態で存在してもよく、異なる重合度のグルクロン酸オリゴマーも混合物の様態で存在してもよい。
ロン酸オリゴマーに関する。
ばれる。
の混合物に、80%以上、好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上の末端が開環したβ-1,4-グルクロン酸の1〜11個の重合体(nが0〜10のものに該当する)が含まれ、ここで、m'は0.8〜1.5である。
1.セルロースのマーセル化
本発明の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを製造するために、原料である微晶質
セルロースをマーセル化させ、溶液とし、溶液の濃度は約10〜20 mg/mLである。出願者は、溶液の濃度が高すぎると、酸化過程が完成しにくく、溶液の濃度が低すぎると、酸化産物が不均一になりやすいことを見出した。
本発明は、臭化ナトリウム(NaBr)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(TEMPO)-次亜塩素酸ナトリウム(NaClO)の酸化系を使用する。反応条件の調整によって、当該酸化系の酸化性は特に本発明のβ-1,4-グルクロン酸オリゴマーを得るに適する。通常の酸
化剤と比べ、本発明の酸化系は酸化反応をより完全にさせ、末端が開環した反応産物を得ることができるが、反応系の均一性を損なわない。また、モル量で換算する酸化系における各物質の比率は、たとえばTEMPO:NaBr=1:5〜1:50で、セルロースにおけるグルコース
単位:活性NaClO = 1:0.5〜1:5で、TEMPO:セルロースにおけるグルコース単位= 1:1〜1:5でもよい。本発明の一つの実施形態において、次亜塩素酸ナトリウム溶液における次亜
塩素酸ナトリウムの重量百分率は1〜20%、好ましくは2〜15%、より好ましくは3〜12%
である。
ン酸オリゴマーを得ることに不利であることを見出した。反応温度が高すぎると、原料の生物活性を損ない、反応産物の利用に不利である。
ロン酸オリゴマーを精製し、特に、使用された材料を透析して分子量が500Daの物質を残
すことによって、本発明のオリゴ糖を精製することができる。精製は、ほかの本分野で既知の手段を使用してもよいが、透析で得られるグルクロン酸オリゴマーの純度が99%超、より好ましくは99.5%以上になるようにできればよい。
物成分として抗脳虚血薬の製造における使用に関する。
脳血管疾患は、我が国で高齢者の死亡につながる一番の病因で、世界衛生戦略の研究の重点の一つでもある。脳血管疾患では、虚血性疾患の発症率が一位を占め、通常、軽度の虚血/酸欠の場合、脳の代償機序は中枢神経系を損傷から保護するが、虚血の程度が重く
なると、不可逆的な神経損傷が生じ、一連の臨床症状につながり、死亡に至る。臨床では、脳血管意外(たとえば卒中)、心筋梗塞、脳ショック、新生児窒息や脳外傷はいずれもニューロンの虚血性損傷を引き起こす可能性がある。そのため、脳虚血症状を緩和し、脳細胞の生存率を向上させる天然由来の物質の開発は有意義である。
吸収と利用が容易である。
学的に許容される賦形剤とを含む組み合わせ薬物を提供する。
様々な比率で活性成分を含有する色々な組み合わせ薬物を製造する方法は既知であるか、本発明の公開内容によって当業者に当然である。たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載の
通りである。前記薬物組成物を製造する方法は、適切な薬学的賦形剤、担体、希釈剤などを配合することを含む。
本発明の薬物組成物は、患者に選ばれた施用様態に適する様々な経路、たとえば経口または胃腸外(静脈内、筋肉内、局部または皮下の経路)によって施用される。
きる。これらは硬殻または軟殻のゼラチンカプセルに封じ、錠剤にプレスすることができる。経口投与による治療の施用に対し、本発明の活性化合物は、一種または複数の賦形剤と合わせ、呑めるような錠剤、トローチ錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、丸剤などの形態で使用することができる。このような組成物および製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含む。もちろん、このような組成物および製剤の比
率は変わるが、所定の単位剤形重量の約1%〜約99%を占めてもよい。このような治療に
有用な組成物において、活性化合物の量は、有効投与量のレベルが得られるようなものである。
実施例1 酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの製造方法
(1)1 gのMCC粉末を量って、50 mlの10%NaOH溶液でマーセル化処理を行い、マーセル化されたMCC溶液を得た。
臭化ナトリウムを入れ、10%のNaOH溶液でpHを10に調整し、活性次亜塩素酸ナトリウムに換算した濃度が5重量%になるように5mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液を入れ、55℃の条件で5時間反応させ、無水エタノールを入れて反応を終止させた。
ロン酸オリゴマーを得た。
実施例2 酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの製造方法
(1)1 gのMCC粉末を量って、50 mlの10%NaOH溶液でマーセル化反応を行い、マーセル化されたMCC溶液を得た。
の臭化ナトリウムを入れ、10%のNaOH溶液でpHを10に調整し、活性次亜塩素酸ナトリウムに換算した濃度が5重量%になるように10mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液を入れ、40℃の
条件で8時間反応させ、無水エタノールを入れて反応を終止させた。
ロン酸オリゴマーを得た。
実施例3 酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの製造方法
(1)1 gのMCC粉末を量って、100mlの10%NaOH溶液でマーセル化反応を行い、マーセル化されたMCC溶液を得た。
の臭化ナトリウムを入れ、30%のNaOH溶液でpHを11に調整し、活性次亜塩素酸ナトリウムに換算した濃度が5重量%になるように15 mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液を入れ、70℃の条件で3時間反応させ、メタノールを入れて反応を終止させた。
ロン酸オリゴマーを得た。
実施例4 酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの製造方法
(1)1 gのMCC粉末を量って、100mlの10%NaOH溶液でマーセル化反応を行い、マーセル化されたMCC溶液を得た。
の臭化ナトリウムを入れ、50%のNaOH溶液でpHを11に調整し、15 mlの次亜塩素酸ナトリ
ウム溶液を入れ、60℃の条件で8時間反応させ、メタノールを入れて反応を終止させた。
ロン酸オリゴマーを得た。
実施例5 酸化型α-1,4-グルクロン酸オリゴマーの質量分析
5.1 方法
実施例1で得られた2 mgの酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを量って1 mlの純水で溶解させた後、0.22μmのミクロポアフィルターでろ過した後、超高速液体クロマトグラ
フィー/四重極飛行時間型質量分析(UHPLC/Q-TOF-MS)を行った。
子排除クロマトグラフィーカラム(4.6×300 mm,Waters)、検出波長:210 nm、移動相
:Aは50mMの酢酸アンモニウム水溶液で、Bはメタノールで、比率は80%Aで、流速:0.1ml/minであった。質量分析の条件は、マイナスイオンモード、走査範囲:100〜3000、乾燥
ガス温度:350℃、乾燥ガス流速:8L/min、キャピラリー電圧:3500V、フラグメンター電圧:80Vであった。
酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーをUHPLC/Q-TOF-MSによって分析したところ、以
下のようなTIC図および紫外線スペクトル(図1に示す)を得た。図1から、各ピークは規
則的な波状に分布することがわかり、使用したのは分子排除クロマトグラフィーカラムであるため、波状ピークは重合度の大きい順で分布すると推測される。さらに各クロマトグラフィーピークに相応する一段階の質量分析グラフ(図2〜11)によってその構造が推測
される。図2はピーク0の一段階の質量分析グラフで、ここで、m/z 655.7744、645.7753および635.7728はいずれも3つの電荷を帯び、計算して得られたこの三つの信号で表される
化合物の分子量はそれぞれ1970、1940および1910 Daで、相応する構造は11糖の酸化型グ
ルクロン酸オリゴマーで、式Iで表される(n=10、m=0、1または2)。また、当該質量分析グラフに3つの電荷を帯びた質量分析信号m/z 597.0981、587.0991および577.0951と2つの電荷を帯びた896.1517、881.1502および866.1462があり、計算したところ、これらは分子量がそれぞれ1794、1764および1734 Daである三つの10糖の酸化型グルクロン酸オリゴマ
ーで、式Iに該当する(n=9、m=0、1または2)。同様に、図3〜11はピーク1〜9の質量分析グラフで、分析したところ、構造はそれぞれ9糖〜1糖の酸化型グルクロン酸オリゴマーで、式Iで表される(n=8→0、m=0、1または1)。クロマトグラムでは、12〜20糖は有効に分離しなかったが、質量分析では、はっきりとした信号があり、図12に示す通りである。
6.1 方法
正確に実施例1で得られたサンプル25 mgを量って0.5 mlの重水(D≧99.96%)で溶解
させ、内部標準であるトリメチルシリルプロパン酸ナトリウム(TSP)の濃度は0.2μg/mlで、600MHzの核磁気共鳴装置(Agilent、米国)によって分析した。水素スペクトルの走
査時間は1hで、試験温度は室温であった。炭素スペクトルの走査時間は12h以上で、試験
温度は室温であった。
核磁気共鳴の結果は図13(1H-NMR)、図14(13C-NMR)に示す。水素スペクトルから、a(4.70〜4.71ppm)は開環したアルドウロン酸と直接連結するか隣接する閉環のβ配置の
グルクロン酸の1位Hを表すことがわかる。領域b(4.47〜4.60ppm)は開環したアルドウロン酸と離れた閉環のβ配置のグルクロン酸の1位Hおよびグルクロン酸の還元末端が開環して2つの-CH2O-が脱去したカルボキシ基のα位Hを表すことがわかる。炭素スペクトルから、さらに、領域1はカルボキシ基の炭素ピークで、領域2は異なる化学環境における閉環グルクロン酸の1位Cであることがわかる。水素スペクトル、炭素スペクトルを合わせて分析したところ、βグルコース構造単位における6位はカルボキシ基に酸化され、かつグルク
ロン酸の還元末端が開環してある程度の分解が伴ったことがわかり、質量分析の結果がさらに証明された。
におけるHT-22細胞に対する影響
7.1 OGDモデルの構築および実験の群分け
正常に培養したHT-22細胞を取り、細胞数を2×104個/mlに調整し、100μl/ウェルで96
ウェールプレートに接種し、各群に4つの平行ウェルを設けた(n=4)。12h予備培養した
後、投与群はそれぞれ10μLの実施例1で得られた産物を培地で調製した異なる濃度のサンプル(1、10、100μM)を入れ、正常群は同じ体積の培地を入れた。培養プレートを5% CO2、37℃の恒温インキュベーターで12h培養し、観察して細胞生存率を測定することによ
ってサンプルの正常に培養したHT-22細胞に対する影響を確認した。
れた。培養プレートを酸素欠乏缶(95%N2、5% CO2を吹き込んだもの)に置き、37℃で12h恒温培養し、観察して細胞生存率を測定することによってサンプルのOGDにおけるHT-22細胞に対する影響を確認した。
上記各群の細胞の培養が終了後、各ウェルに10μLのMTT(5mg/ml)溶液を入れ、続いて4h培養し、100μlの10%SDSを入れ、紫色の結晶が完全に溶解した後、その570nmにおけるOD値を測定し、そして細胞生存率を算出した。
MTT法で算出した各群の細胞生存率は表1、2および図15、16に示す。表1および図15から、低、中、高の投与量の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを入れた後の細胞の生存
率は正常群と比べ、有意差がなかったことがわかり、酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴ
マーはHT-22細胞に対して毒性がないことが示された。
<0.001)ことがわかり、OGDは細胞の生存に対して顕著な抑制作用を有することが示された。一方、酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーを入れた後の細胞生存率はモデル群と
比べて顕著に上昇し(p<0.01)、かつ優れた投与量依頼性が伴い、酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーはHT-22細胞の生長・生存を促進する作用を有することが示された。
**はモデル群と比べてp<0.01であることを表す(LSDテスト)。
***はモデル群と比べてp<0.001であることを表す(LSDテスト)。
作用を有することがわかる。実験から、各分離された酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴ
マーは類似の実験でも類似の結果があり、抗脳虚血薬の製造に応用することができることがわかる。
Claims (4)
- 脳神経保護薬の製造における、一般式Iの構造を有する酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマー、または酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物の使用であって、
前記酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物は、一般式I'の構造を有し、
前記酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物は、少なくとも、重合度が3〜20糖で、一般式Iの構造を有する酸化型β−1,4−グルクロン酸オリゴマーを含む、使用。
- n'は2〜10.0から、m'は0.5〜1.8から選ばれる請求項1に記載の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物の使用。
- n'は2〜10.0から、m'は0.8〜1.5から選ばれる請求項2に記載の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物の使用。
- nが2〜10のグルクロン酸オリゴマーは重量で計算すると前記混合物の80%以上を占める請求項1〜3のいずれか1項に記載の酸化型β-1,4-グルクロン酸オリゴマーの混合物の使用。
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