PT89445B - Processo de preparacao de 1-hidroxialquil-2-metil-5-nitro-imidazois - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se ao processo de preparação de 1-hidroxialquilnitro-imidazóis de fórmula geral (I) por reacção de um ácido fojte (ácido sulfúrico), em presença do sulfito ou do diacetato de um alquilenodiol de fórmula geral (II), com um derivado de imidazol de fórmula geral (III) , seguida da hidrólise ou da alcoólise do produto obtido.
Nas fórmulas (i) e (III), R representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarboneto.
Nas fórmulas (i) e (li) , n é igual a 2 ou 3.
Na fórmula (III), X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise.
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-2MEMORIA descritiva
A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de l-hidroxialquil-5-nitro-imidazóis.
De entre os derivados do imidazol, o 1-hidroxietil-2-meti 1-5-nitro-imidazol (ou metronidazol) , o 1-( 2 - hid rox ip rop il)-2-me til_ -5-nitro-imidazol (ou secnidazol) ou o 1-( 5-hidrox ipropil)-2-meti_l -5-nitro-imidazol (ternidazol) apresentam um interesse muito parti, cular pelo facto de terem propriedades terapêuticas notáveis.
E conhecida a preparação do metronidazol por reacção de um excesso de óxido de etileno com o 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol , nas condições descritas na Patente francesa FR 1 379 915. No entanto os rendimentos não são satisfatórios.
z
E conhecida a preparação do 2-(4-fiuorofenil)-1-hicroximetil-5-nitro-imidazol por reacção de sulfato de etileno com o 2-(4-f1uorofenil)-4- (ou 5-) nitro-imidazol de acordo com o processo descrito na Patente americana US 3 743 653. No entanto neste caso o rendimento é inferior a 10%.
Foi agora verificado, e constitui o objecto da presente i_n venção, que os l-hidroxialquilnitro-imidazóis de fórmula geral:
(I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais alquilo e alcenilo eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticas ou diferentes, escolhidos de entre os radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos oxigenados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventual mente substituído por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhi dos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo
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a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo ccntém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro, ou então um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, podendo os radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos estar eventualmente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos da cadeia alquileno pode estar sub£ tituído por um radical metilo, podem ser obtidos com bons rendimeri tos por reacção de um ácido forte em presença do sulfito ou do di. acetato de um alquilenodiol de fórmula geral:
HO - (CH2)n - OH (II) na qual n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um djs rivado de imidazol de fórmula geral:
na qual R é definido como anteriormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise, tal como um radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alcoilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou aci1oximetil o, cuja par te acilo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical etilénico alílico, tal como o radical alilo, ou um radical arilmetilo tal como o radical benzilo, seguida da hidrólise ou da alcoólise do produto de condensação assim obtido.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se à preparação do l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol e do l-(2-hidro xipropil)-2-metil-5-nitro-irnidazol.
Geralmente, o ácido forte é escolhido de entre os ácidos sulfúrico, metanossulfónico ou p-toluenossulfónico.
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-4Geralmente, a condensação é efectuada a uma temperatura compreendida entre 80 e 14 03 C utilizando uma mole de ácido e uma mole de éster por mole de derivado de imidazol de fórmula (III) car regado .
Por outro lado, quando se utiliza o diacetato do alquilenc; glicol de fórmula geral (li), é particularmente vantajoso utilizar um ácido desidratado por exemplo por meio de anidrido acético e destilando o ácido acético formado.
produto de condensação pode ser solubilizado:
quer numa solução aquosa de um ácido mineral forte, por exemplo o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico, quer num álcool tal como, por exemplo, o metanol ou o etanol.
Quando o produto de condensação está solubilizado na água acidificada, o 1-hidroxialquilnitro-imidazol é extraído de acordo com as técnicas habituais após alcalinização da mistura reaccional a um pH próximo de 10.
Quando o produto de condensação é solubilizado num álcool, o 1-hi droxial quilonitro-imidazol é isolado de acordo com as técn_i cas habituais sem tratamento prévio da mistura reaccional.
Para a realização do processo, não é necessário isolar o produto de condensação intermediário, podendo a hidrólise ou a alcoólise ser encadeada no mesmo aparelho.
derivado de imidazol de fórmula (III), na qual X represen ta um radical hidroximetilo, metoximetilo ou alcoximetilo ou acil.o x ime til o, pode ser preparado nas condições descritas na Patente inglesa G8 1 026 631.
Os exemplos que se seguem, dados a título não limitativo, mostram como se pode pôr em prática a invenção.
EXEMPLO 1
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 0,9 g de sulfito de etileno (0,0083 mol), 0,2 g de l-acetoximetil-2-metil)-4-nitro-imidazol (0,001 mol) e 60 microlitros de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,83) (0,001 mol). A mistura reaccional é aque-
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cida a 12G3C durante 4 horas. A hidrólise é então realizada, ju_n tando uma solução de 6G microlitros de ácido sulfúrico em 2 cm^ de água e em seguida aquecendo a solução obtida a 9090 durante 8 horas.
Após diluição da mistura reaccional, doseia-se por cromato grafia líquida de elevado rendimento (CLER) com aferimento externo 6G mg de metronidazol.
A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 74/.
rendimento em metronidazol é de 35?o em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de 47/ em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 2
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 0,46 g de
1- acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol (0,023 mol), 2,5 cn? de diacetato de glicol e 0,30 cm^ de ácido sulfúrico concentrado (d - 1,83) (0,0028 mol). A mistura reaccional é aquecida a 140°C durante 3 horas. A hidrólise é então realizada juntando uma solui ção de 0,15 cm de ácido sulfúrico em 2,5 ci? de água, e em segu_i da aquecendo a solução obtida a 80SC durante 4 horas.
Após diluição, doseia-se por CLER com aferimento externo 0,218 g de metronidazol na mistura reaccional.
A taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 92%.
rendimento em metronidazol é de 55% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de 60% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 3
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 0,334 g de
2- metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol (0,0026 mol), 2,5 cri? de diacetato de glicol e de 0,15 cr? de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,83) (0,0028 mol). A mistura reaccional é aquecida a 1403C durante 3 horas. A hidrólise é então realizada juntando uma sol_u ção de 0,15 cn? de ácido sulfúrico Bm 2,5 cm5 de água e em seguida
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aquecendo a solução obtida a 8020 durante 4 horas.
Após diluição, doseia-sa por CLER com aferimento externo 185 mg de metronidazol na mistura reaccional.
A taxa de transformação de 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol é de 61 ·□.
rendimento em metronidazol é de 41% em relação ao 2-metil_ -4- (ou 5-) nitro-imidazol carregado e de 68% em relação ao 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 4
Num aparelho de destilação, cujo receptor está mergulhado num banho de acetona-neve carbónica, introduzem-se 4,38 g de diacetato de et11eno-glicol (0,03 mol), 2 g de 1-acetoximeti1-2-metil-4-nitro-imidazol (0,02 mol), 1,56 g de ácido sulfúrico concen trado (d = 1,83) (0,016 mol) e 0,45 cm^ de anidrido acético a fim de eliminar a água presente no ácido sulfúrico. Estabelece-se no aparelho uma pressão de 150 mm de mercúrio (20 kPa) e em seguida aquece-se a mistura reaccional durante 9 noras a 9520. Durante o aquecimento, destilam-se 0,94 g de ácido acético. 0 aparelho de destilação é reposto à pressão atmosférica e após arrefecimento da massa reaccional, adicionam-se 15 cíi? de etanol no destilador. 0 aparelho de destilação é substituído por um refrigerante. A s_o lução obtida após adição do etanol é aquecida ao refluxo durante 4 horas.
Após arrefecimento, doseia-se por CLER com aferimento exter. no, 1 g de metronidazol na mistura reaccional.
A taxa de transformação do 1-acetoxime til-2-me ti 1-4-nitro-imidazol é de 71%.
rendimento em metronidazol é de 59% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nítro-imidazol carregado e de 83% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 5
Num balão munido de agitação, introduzem-se 12 g (0,06 mol) de l-acetoximetil-4-nitro-imidazol, 26 g (0,18 mol) de diacetato de glicol e 9,4 g (0,09 mol) de ácido sulfúrico concentrado. A mis
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-7tura é aquecida cúrio (20 kPa).
durante 6 horas sob uma da diacetato de glicol.
água e em seguida aquece-se ao refluxo
pressão de l?0 mm
Adicionam-se 30 durante 4 horas.
de mercm tura de
3 vado
Após diluição, a dosagem por cromatografia líquida de elerendimento (CLER) com aferimento externo mostra que:
taxa de transformação do 1-acetoximeti 1-4-nitro-irnidazol é de 87,8 o rendimento em l-hidroxietil-5-nitro-imidazol é de 85% em re- ação ao l-acetoximetil-4-nitro-imidazol transformado.
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-8REIUINDICAÇÕE5
- Processo de preparação de um l-hidroxialquilnitro-imidazol de fórmula geral:
R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais alquilo e alcenilo eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos ox_i genados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono eventual mente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de car bono, fenilo, fenoxi ou nitro, ou então um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, podendo os radicais fenilo, fe noxi ou heterocíclicos estar, eventualmente, substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 át_o mos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, caracterizado por se fazer reagir um ácido forte, em presença do sulfito ou do diacetato de um alquilenodiol de fórmula geral:
HO - (CH„) - OH n
na qual n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um de_ rivado de imidazol de fórmula geral:
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Claims (6)
- na qual R é definido como anteriormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise, tal como o radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alco ílo contém 1 a 4 átomos de carbono ou aciloximetilo cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical etilénico alílico ou um radical arilmetilo, a uma temperatura compreendida entre 80 e 14G9C, e em seguida se hidrolisar ou se submeter a alcoólise o produto de condensação obtido e se isolar o 1-hidroxialquilnitro-imidazol.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido forte ser escolhido de entre os ácidos sulfúrico, metanossulfónico e p-toluenossulfónico.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar uma mole de ácido forte e uma mole de diéster por mole de derivado de imidazol utilizado.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise do produto de condensação ser efectuada em pre sença de um ácido forte escolhido de entre o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a alcoólise se efectuar por aquecimento em presença de um álcool escolhido de entre o metanol e o etanol.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o l-hidroxialquilnitro-imidazol obtido ser o metronidazol (l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol), o secnidazol (l-(2-hidro xipropil)-2-meti1-5-nitro-imidazol) ou o ternidazol (l-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-nitro-imidazol).63 575SC 4916
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Family Cites Families (8)
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-
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