PT89445A - Processo de preparacao de 1-hidroxialquil-2-metil-5-nitro-imidazois - Google Patents
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Description
t 68 575 BC 4916 PATENTE N9. "Processo de preparação de 1-hidroxialquil--2-rnetil-5-nitro-imidazóis" para que A * RHONE-POULENC SANTE, pretende obter privi-légio de invenção em Portugal.
RESUMO A presente invenção refere-se ao processo de preparação de l-hidroxialquilnitro-imidaz<5is de fórmula geral (I) por reacção de um ácido fo^te (ácido sulfúrico), em presença do sulfito ou do diacetato de um alquilenodiol de fórmula geral (II), com um derivado de imidazol de fórmula geral (III), seguida da hidrólise ou da alcoólise do produto obtido.
Nas fórmulas (i) e (III), R representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarboneto.
Nas fórmulas (I) e (II), n é igual a 2 ou 3.
Na fórmula (III), X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise.
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H · S d) (Ili Ui:: 68 575 SC 4916 jf w*· -rf"
-2-
MEMQRIA DESCRITIVA A presente invenção refere-se a um nove processo de prepa-raçlo de l-hidroxialquil-5-nitro-imidazóis.
De entre os derivados do imidazol, o 1-hicroxietil-2-metil--5-ni tro-imidazol (ou matronidazol) , o 1-( 2- hidroxip ropil)-2-meti_l -5-nitro-imidazol (ou secnidazol) ou o 1-(3-hidroxipropil )-2-metil_ -5-nitro-imidazol (ternidazol) apresentam um interesse muito parti_ cular pelo facto de terem propriedades terapêuticas notáveis, * E conhecida a preparação do metronidazol por reacção de um excesso de óxido de etileno com o 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imida-zol , nas condições descritas na Patente francesa FR 1 379 915. No entanto os rendimentos não são satisfatórios. E conhecida a preparação do 2-(4-fluorofenil)-1-hidroxime-til-5-nitro-imidazol por reacção de sulfato de etileno com o 2-(4--f1uorofenil)-4- (ou 5-) nitro-imidazol de acordo com o processo descrito na Patente americana US 3 743 653. No entanto neste caso o rendimento é inferior a 10%.
Foi agora verificado, e constitui o objecto da presente i_n vençãa, que os l-hidroxialquilnitro-imidazóis de fórmula geral:
N N - (CH„) - OH (I) / 2 n
R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais alquilo e alcenilo eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticas ou diferentes, escolhidos de entre os radicais fenilo, fenoxi ou hetero-cíclicos oxigenados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventual mente substituído por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolfu dos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo
68 575 5 C 4 916 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo ccntém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro, ou então um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, podendo os radicais fenilo, fenoxi ou heteroclclicos estar eventualmente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogáneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos da cadeia alquileno pode estar subs_ tituído por um radical metilo, podem ser obtidos com bons rendimer» tos por reacção de um ácido forte em presença do sulfito ou do djL acetato de um alquilenodiol de fórmula geral: HO - (CH2)n - OH (II) na qual n á igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um djs rivado de imidazol de fórmula geral: no2
R na qual R é definido como anteriormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoóli-se, tal como um radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alcoilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou aci 1 ox ime til o, cuja pa_r te acilo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical etilénico alílico, tal como o radical alilo, ou um radical arilmetilo tal como o radical benzilo, seguida da hidrólise ou da alcoólise do produto de condensação assim obtido.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se à preparação do l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol e do l-(2-hidr^ xipropil)-2-rnetil-5-nitro-imidazol.
Geralmente, o ácido forte é escolhido de entre os ácidos sulfúrico, metanossulfónico ou p-toluenossulfónico. 68 575 SC 4916 1 Â
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Geralmente, a condensação á efectuada a uma temperatura compreendida entre 80 e 14 02 C utilizando uma mole de ácido e uma mole de áster por mole de derivado de imidazol de fórmula (III) car regado .
Por outro lado, quando se utiliza o diacetato do alquileno glicol de fórmula geral (11) , é particularmente vantajoso utilizar um ácido desidratado por exemplo por meio de anidrido acático e destilando o ácido acético formado. 0 produto de condensação pode ser solubilizado: quer numa solução aquosa de um ácido mineral forte, por exemplo o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico, quer num álcool tal como, por exemplo, o metanol ou o etanol.
Quando o produto de condensação está solubilizado na água acidificada, o 1-hidroxialquilnitro-imidazol é extraído de acordo com as técnicas habituais após alcalinização da mistura reaccional a um pH próximo de 10.
Quando o produto de condensação é solubilizado num álcool, o 1-hidroxialquilonitro-imidazol é isolado de acordo com as t écn_i cas habituais sem tratamento prévio da mistura reaccional.
Para a realização do processo, não á necessário isolar o produto de condensação intermediário, podendo a hidrólise ou a alcoólise ser encadeada no mesmo aparelho. 0 derivado de imidazol de fórmula (III), na qual X represejn ta um radical hidroximetilo, metoximetilo ou alcoximetilo ou adio, ximetilo, pode ser preparado nas condiçoes descritas na Patente inglesa G8 1 026 631.
Os exemplos que se seguem, dados a titulo não limitativo, mostram como se pode pôr em prática a invenção. EXEMPLO 1 IMum balão munido de um agitador, introduzem-se 0,9 g de sulfito de etileno (0,0003 mol), 0,2 g de l-acetoximetil-2-metil)--4-nitro-imidazol (0,001 mol) e 60 microlitros de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,83) (0,001 mol). A mistura reaccional é aque- 63 575 SC 4916
-5- cida a 12 0 2 C durante tando uma solução de de água e am seguida horas. 4 horas. A hidrólise é então realizada, jun 60 microlitros de ácido sulfúrico em 2 cm^ aquecendo a solução obtida a 902C durante 8
Após diluição da mistura reaccional, doseia-se por cromato grafia líquida da elevado rendimento (CLER) com aferimentc externo 60 mg de metronidazol. A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro--imidazol á de 74^. 0 rendimento em metronidazol é de 35fa em relação ao 1-ace-toximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de U7% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado. EXEMPLO 2
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 0,46 g de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol (0,023 mol), 2,5 cm^ de diacetato de glicol e 0,30 cm^ de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,83) (0,0028 mol). A mistura reaccional ê aquecida a 140°C durante 3 horas. A hidrólise ê então realizada juntando uma soljj ção de 0,15 cm^ de ácido sulfúrico em 2,5 cm^ de água, e em segu_i da aquecendo a solução obtida a 802C durante 4 horas.
Após diluição, doseia-se por CLER com aferimento externo 0,218 g de metronidazol na mistura reaccional. A taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro--imidazol é de 92%. 0 rendimento em metronidazol é de 55/□ em relação ao 1-ace-toximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de 60% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado. EXEMPLO 3
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 0,334 g de 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol (0,0026 mol), 2,5 cm"5 de diacetato de glicol e de 0,15 cm”* de ácido sulfúrico concentrado (d = 1,83) (0,0028 mol). A mistura reaccional é aquecida a 1403C durante 3 horas. A hidrólise é então realizada juntando uma soljj ção de 0,15 cm^ de ácido sulfúrico em 2,5 cm^ de água e em seguida 6 8 57 5 SC 4916
-6 - aquecendo a solução obtida a 8QQC durante 4 horas.
Após diluição, doseia-se por CLER com aferimento externo 185 mg de metronidazol na mistura reaccional. A taxa de transformação da 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol é de 614 0 rendimento em metronidazol é de 41,4 em relação ao 2-metil_ -4- (ou 5-) nitro-imidazol carregado e de 68> em relação ao 2-me-til-4- (ou 5-) nitro-imidazol transformado. EXE r-'PL 0 4
Num aparelho de destilação, cujo receotor está mergulhado num banho ds acetona-neve carbónica, introduzem-se 4,38 g de di-acetato de etileno-glicol (0,03 mol), 2 g de l-acetoximetil-2-me-til-4-nitro-imidazol (0,02 mol), 1,56 g de ácido sulfúrico conceri trado (d = 1,83) (0,016 mol) e 0,45 cm^ de anidrido acético a fim de eliminar a água presente no ácido sulfúrico. Estabelece-se no aparelho uma pressão de 150 mm de mercúrio (20 kPa) e em seguida aquece-se a mistura reaccional durante 9 noras a 952C. Durante o aquecimento, destilam-se 0,94 g de ácido acético. 0 aparelho de destilação é reposto à pressão atmosférica e após arrefecimento da massa reaccional, adicionam-se 15 cm^ de etanol no destilador. 0 aparelho de destilação é substituído por um refrigerante. A s_o lução obtida após adição do etanol é aquecida ao refluxo durante 4 horas.
Após arrefecimento, doseia-se por CLER com aferimento exte_r no, 1 g de metronidazol na mistura reaccional. A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-meti 1-4-nitro--imidazol é de 714· 0 rendimento em metronidazol é de 59)6 em relação ao 1-ace-toximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de 8 3/6 em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado. EXEMPLO 5
Num balão munido de agitação, introduzem-se 12 g (0,06 mol) de l-acetoximetil-4-nitro-imidazol, 26 g (0,18 mol) de diacetato de glicol e 9,4 g (0,09 mol) de ácido sulfúrico concentrado. A mis 69 57?
-7- tura ê aquecida durante ó horas sob uma pressão de 1 ? C mm de mercúrio (20 kPa). Durante o aquecimento, destiia-sa uma mistura de ácido 3cético e de diacetato de giicol. Adicionam-se 30 cm'"' de água e em seguida aquece-se ao refluxo durante h horas.
Após diluição, a dosagem por croma tografia líquida de elevado rendimento (CLER) com aferimento externo mostra que: a taxa de transformação do 1-acetoximeti1-4-nitro-imidazol é de 87,8% o rendimento em l-hidroxietil-5-nitro-imidazol á da Q5% em relação ao l-acetoximetil-4-nitro-imidazol transformado.
Claims (6)
- 68 575 5C 4916-8- REIUIIMDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de um 1-hidroxialquilnitro-imi-dazol de fórmula geral:OH R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais alquilo e 3lcenilo euentualmente substituídos por um ou v/ários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre radicais fenilo, fenoxi ou heterocí cl icos oxjL genados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono eventual mente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogénao e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de car bono, fenilo, fenoxi ou nitro, ou então um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, podendo os radicais fenilo, fe noxi ou heterocíclicos estar, eventual mente, substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 áto mos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e n á igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, caracterizado por se fazer reagir um ácido forte, em presença do sulfito ou do diacetato de um alquilenodiol de fórmula geral: HO - (CH0) - OH 2 n na qual n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um d_e rivado de imidazol de fórmula geral: 68 575 SC 4916 -9-NO, /T\ N N - X R na qual R é definido como ante riormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise, tal como o radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alcoílo contém 1 a 4 átomos de carbono ou aciloximetilo cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical etilênico alílico ou um radical arilmetilo» a uma temperatura compreendida entre 80 e 14GSC, e em seguida se hidroli-sar ou se submeter a alcoólise o produto de condensação obtido e se isolar o 1-hidroxialquilnitro-imidazol.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o ácido forte ser escolhido de entre os ácidos sulfúrico, metanossulfónico e p-toluenossulfónico.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se utilizar uma mole de ácido forte e uma mole de diéster por mole de derivado de imidazol utilizado.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por a hidrólise do produto de condensação ser efectuada em pre sença de um ácido forte escolhido de entre o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por a alcoólise se efectuar por aquecimento em presença de um álcool escolhido de entre o metanol e o etanol.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o 1-hidroxialquilnitro-imidazol obtido ser o metronidazol (l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol)j o secnidazol (l-(2-hidrjg xipropil)-2-meti1-5-nitro-imidazol) ou o ternidazol (l-(3-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol). -10- 68 575 5 C 4 916 Lisboa, ; ,-ι Por RHONE-PQULENC 5APJTE - 0 AGENTE OFICIAL -3.'
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