PT87674B - Processo para a preparacao de derivados de fenol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
ÂMBITO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados do fenol e à sua utilização. Os novos derivados do fenol da presente invenção têm uma actividade terapêutica e profiláctica contra doenças do sistema circulatório cerebral, cardíaco, renal e pulmonar, doen ças respiratórias, alergia, choque anafiláctico, choque de endo toxina, inflamação e semelhantes e também uma actividade inibidora da vascularização por oncócitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Demonstrou-se que 0 tromboxano Ag, os leucotrianos e oxigénio activo sao grandemente responsáveis por piorarem uma lesão basal e qualquer excesso da sua produção
pode tornar-se um factor prejudicial para o corpo vivo. Por exemplo, o tromboxano A2 θ principalmente sintetizado a partir do ácido araquidónico em plaquetas e leucócitos do sangue e sa be-se que ele tem uma forte actividade de agregação de plaquetas e actividade de constrição contra um vaso sanguíneo e músculo bronquial macio. Ϊ?, considerou-se que a produção excessiva de tromboxano A2 e o desequilíbrio na produção de tromboxano A2 e postraciclina causava a trombose, infarte do miocárdio, infarte cerebral, úlcera péptica, asma, edema cerebral, esclero se arterial, doenças hepáticas, doenças renais e semelhantes. Além disso, considerou-se que os leucotrienos sao fortes mediadores químicos de respostas alérgicas ou inflamatórias e assim podem causar principalmente a constrição das vias aéreas periféricas pulmonares e darem origem a dispneia acompanhada por asma bronquial. Os leucotrienos têm permeabilidade capilar esténica e forte capacidade migratória em leucócitos e assim eles também estão profundamente ligados ao edema ou humidificação das células que é um dos sintomas principais da inflamação, As fortes actividades de constrição contra um vaso sanguíneo e musculo cardíaco exercidas pelo leucotriano são consideradas como responsáveis pela insuficiência coronária e angina de peito.
Além disso, entre os prostanóides, notou-se a prostaglandina H2, prostaglandina D2, prostaglandina P 2 << ou 11-epi-prostaglandina P 2ot que exercem actividades: Õe constrição contra um vaso sanguíneo e músculo bronquial macio com respeito á clarificação da sua participação nas doen ças acima referidas.
Recentemente, tornou-se claro que um tipo de oxigénio activo joga um papel importante como factor prejudicial na progressão de uma lesão num tecido isquémico
Pridoviçh, Annual.Review of Rharmacology and Toxicology,
23, 239 (1983); J.M. McGord and G. Ghai, American Journal of Physiology, 246, H776 (1984)_/. Considera-se que o superóxido, radical hidroxilo, oxigénio atómico, radical peróxido e semelhantes estão incluídos neste tipo de oxigénio activo no corpo vivo. Pensa-se, particularmente, que na formação do superóxido no corpo vivo e dano subsequente de células ou de um tecido pelo oxigénio activo, a produção excessiva de perôxido tem uma significação importante como factor substancial.
Assim, fizeram-se estudos avançados de síntese de substancia para antagonizarem o receptor de èic sanóides tais como tromboxano Ag, prostaglandina Hg, prostagl ndina Dg θ semelhantes envolvidos na cascata, do ácido araquidónico j substâncias para inibir a 5-lipoxigenase que é uma enzima incipiente para a biossíntese de leucotrienos; substâncias para a eliminação do oxigénio activo ou inibição da formação de oxigénio activo; e semelhantes. Por exemplo, na Publica ção Aberta fla Patente Japonesa Nos. 61-148144, 61-148174 e 61-183264, referem-se certos derivados do benzeno com activida des de gordura anti-peroxidada.
OBJECTOS DA INVENÇÃO
Um objecto da presente invenção é proporcionar novos derivados do fenol que têm actividade de eliminação do oxigénio activo juntamente com a actividade anta gonista para o receptor de eicosanóides tais como tromboxano Ag, prostaglandina Hg, prostaglandina Dg e semelhantes ou acti vidade inibidora da 5-lipoxigenase e têm portanto actividades terapêuticas e profilácticas contra doenças do sistema circula tório cerebral, cardíaco, renal e pulmonar, doenças respiratórias, alergias, choque anafiláctico, choque de endotoxina, inflamação e semelhantes como também actividades inibidoras contra a vascularização por oncócitos.
Outro objecto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de derivados do fenol.
Ainda outro objecto da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica útil para o tratamento, prefenção e inibição das doenças acima referidas que contêm os derivados do fenol.
Estes objectos como também outros objectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão aparentes aos especialistas a partir da seguinte descrição.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO |tn fo
derivado do fenol da presente inven ção é representado pela fórmula geral;
:d na qual R1 é ufi grupo hidroxi opiconalmente protegido, R é um átomo de hidrogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alquilo opcionalmente substituido com a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo opiconalmente substituido, um átomo de halogéneo, um grupo formilo opcionalmente protegido, um grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, um grupo ttcarboxilo opcionalmente esterificado ou amidado, um grupo w 6 z
GH=CHR (em que R é um grupo alquilo inferior ou um grupo aci o inferior) ou -CH=NR (em que R' é um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inberior, um grupo alceniloxi inferior ou um grupo benzhidráloxi), R4 é um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido, um grupo aralquilo opcionalmente 1 substituido,/ um átomo de halogéneo, um grupo formilo opcionalmente protegido, um grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, um grupo carboxilo opcionalmente esterificado ou amidado, -CH=CHR (em que R e como acima definido), ou -CH=RR (em que R e como àcima definido), R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui2 3 4 3 lo inferior, ou dois radicais R , R , R e R adjacentes podem ligar-se entre si para formarem um grupo -(CH0) - (em que a é 3 ou 4), um grupo -CHj=CH-CH=CH-, um grupo -(CHg )^-C0- (em que b é ou 3) ou um grupo -(CH2)j-CO-O- (1 é 1 ou 2), ϊ é um grupo fe silo opcionalmente substituido com um átomo de halogéneo, um ’ grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior na sua posição para ua gm grupo tienilo, Y é um grupo metilo, um grupo hidroximetilo opcionalmente substituido, um grupo carboxilo opcio almente esterificado ou amidado, um grupo ciano ou um grupo te razolilo, e n é um inteiro de 3 a 15.
Htlè «β
Exemplos do grupo hidroxi opcionalmente substituídos em R1 dos novos derivados do fenol represen tados pela fórmula geral (I) da presente invenção incluem o gru po hidroxi, um grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi), metoximetiloxi, benziloxij.um grupo aciloxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo formiloxi, acetoxi, propioniloxi), tetrahidropira niloxi e produtos semelhantes.
Exemplos do grupo alquilo inferior o
representados por ά incluem alquilos com 1 a 4 átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo e semelhantes. Exemplos do grupo alcoxi inferior, incluem alcoxi com 1 a 4 átomos de cartono tal como mete xi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi e semelhantes.
Exemplos do grupo alquilo opcionalmente substituido como 1 a 8 átomos de carbono representado poi
4
R e R incluem grupos alquilo não substituidos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e semelhantes bem como os grupos alquilo substituidos com ou mais grupos hidroxi, grupos alcoxi como definido com respeito a R , átomos de halogéneo (por exemplo flúor, cloro, bromo) e/ou grupos carboxilo (por exemple hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoximetilo, trifluorometilo, clorometilo, etc.). Exemplos do grupo aralquilo opcionalmente substituido incluem os que têm 7 a 15 átomos de carbono tal como benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo e semelhantes e esses grupos podem ter 1 a 5 substituintes, preferivelmente 1 a 3 substituintes em qualquer das suas posições. Como substituintes
por exemplo, há átomos de halogéneo tais como flúor, cloro, bromo e semelhantes. Exemplos do átomo de halogéneo representado por R^ e R* incluem flúor, cloro, bromo e semelhantes. Como grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, existem alquilcarbonilos tais como acetilo, priopionilo, butirilo, valerilo e semelhantes. Cohíí) grupo formilo opcionalmente protegido representado por R e R, em adição ao grupo formilo não substituido, existem, por exemplo, 1,3-dioxolano, propileno acetal, 1,3-oxatiolano, dialquil acetal (alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) e semelhantes. Como grupo carboxilo esterificado representado por R^ e , existe o alcoxicarbonilo inferior com 2 a 5 átomos de carbono (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), aralquiloxicarbonilo com 8 a 10 átomos de carbono (por exemplo benziloxicarbonilo, etc,) e ariloxicarbonilo com 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo fenoxicarbonilo, 4-metil-feniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, etc.). Como grupo carbonilo amidado representado porR^ e r\ em adição ao aminocarbonilo não substituido, existe aminocarbonilo substituido na qual o grupo amino é substituido com hidroxilo ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, i-propilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, hidrc xiaminooarbonilo, etc.) e aminocarbonilo cíclico (por exemplo, morfolinooarbonilo, piperidinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, etc.). 0 aminocarbonilo cíclico pode ter um alquilo oom 1 a 2 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 2 átomos de carbono numa posição opcional no anel.
Exemplos do grupo alquilo inferior representado-por R? e R incluem os que foram definidos com 2 respeito ao R de cima. E, como grupo acilo inferior representa z ~ do por R , existem uns com 2 a 6 átomos de carbono tais como acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes.
Exemplos do grupo alcoxi inferior representado por R' incluem uns com 1 a 8 átomos de carbono tais como metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, octlloxi e semelhantes. E, como grupo alceniloxi inferior, por exemplo, existem uns com 2 a 6 átomos de carbono tais como eteniloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi e semelhantes.
Exemplos de átomos de halogéneo como substituintes do feniio representados por X incluem os que foram definidos com respeito ao acima mencionado r\ Exemplos dos grupos alquilo inferior como substituintes do feniio representados por X incluem os que foram definidos con: respeito ao
R de eimaè Exemplos dos grupos alcoxi inferior como substituin tes do fenilp representados por X incluem os que foram definidos com respeito ao R£
Ο grupo hidroximetilo representado por Y pode ser substituido e, em adição ao grupo hidroximetilo nao substituido, os seus exemplos incluem metoximetilo, acetoxi metilo, 2-têtrahidropiraniloximetilo, benziloximetilo, nitroxi, aminocarboniloximetilo, aminocarboniloximetilo substituido (e.g., metilèminocarboniloximetilo, etilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, fenilaminocarboniloximetilo, etc.), aminocarboniloximetilo ciclico (e.g., morfolinocarbonilo ximetilo, pj^peridinocarboniloximetilo, pirrolidinocarboniloxime tilo, piperaèinocarboniloximetilo, etc.), t-butildimetilsililoximetilo e produtos semelhantes. Como grupo carboxilo esterificado, por exemplo, existe o alcoxicarbonilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e semelhantes. 0 grupo carboxilo amidado representado por Y pode eer um aminocarbonilo substituido na qual o grupo amino é substituido, ou pode ser aminocarbonilo cíclico. Como substituinte do grupo amino do aminocarbonilo substituido, por exemplo, existe alquilo com 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e semelhantes, arilo oom 6 ; 10 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo e semelhantes (podem ter ainda um ou mais substituintes tais como hidroxi, amino, nitro, halogéneo, metilo, metoxi, etc. nas posições opjcionais), hidroxi e semelhantes, Exemplos especificos do grupo
ί' * carboxilo amidado incluem aminocarbonilo, mono- ou dialquilami/ao-(e.g., metilamino-, etilamino-, isopropilamino-, dimetilami,r'’no-) carbonilo; aralquilamino- ^/ê.g., benzilamino-, <(. -fenetilamino-, |9-fenetilamino-, l-(eí - naftiljetilamino^/carbonilo; fenilaminocarbonilo; fenilamino substituido-(e.g., p-hidroxifeζ nilamino-, pnmetoxifenilamino-, m-clorofenilamino, p-bromofenilamino-)carbonilo; difeniloaminocarbonilo; hidroxiaminocarboniL‘ loj H-hidroxi-W-metilaminocarbonilo; N-hidroxi-N-fenilamõnocarbonilo; um resíduo de aminoácido no qual um hidrogénio é removi Ido do aminoácido correspondente (por exemplo residuo de glicina, í* resíduo de arginina, resíduo de histidina, resíduo de asparagina, resíduo de prolina, resíduo de fenilalanina, resíduo de ala fc· nina, resíduo de metionina, resíduo de leucina)carbonilo, e semelhantes. COmo aminocarbonilo cíclico, por exemplo, existem ^morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo
Ρ.
t ί$·!
r ·;
Í8ft
piperazinocarbonilo e semelhantes.
Entre os derivados do fenol representados pela fórmula geral (I) da presente invenção, aqueles em que X é fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo, 5-tienilo, etc., Y é carboxilo e o número de grupos metilenos (n) é 5 a 9 são preferidos do ponto de vista das suas actividades farmacológicas.
novo derivado do fenol representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser produzido fazendo reagir um composto com a fórmula geral.
3 4 5 na qual R , R , R , R e R são como acima definidos, com um composto com a fórmula geral:
A-CH(CH2)n-Y (III) na qual X, Y e n são como acima definidos, e A é mn grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo alcoxi inferior como por exemplo os acima descritos ou um átomo de halogeneo. C-eralmente, esta reacção pode ser efectuada por condensação dos reagentes na presença de um catalisador ácido. Por exemplo, esta reacção de condensação pode ser efectuada num solvente não polar tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetg no, benzeno, tolueno, 1,1,2,2-tetracloroetano ou semelhantes a uma temperatura de 10 a 110°0 na presença de um catalisador ta] como o trifluoreto de boro éter etílico, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, ácido p-toluenossulfónioo, ácido*à-canforsulfónico ou semelhantes. Particularmente, esta reacção de condensação depende da solubilidade no solvente do composto (li) e
da reactividade do catalisador ácido com o composto (III). Portanto, é preferível mudar o catalisador da reacção de acordo com uma combinação particular dos compostos (II) e (III), e a quantidade do catalisador ácido a utilizar está preferivelmente na gama de cerca de 1/20 a 1 mole com base no composto (II) a utilizar. Preferivelmente, esta reacção é efectuada na ausência de oxigénio.
composto (II) a tuilizar como mate rial de partida é conhecido ou produzido por um processo como referido nos Exemplos de Referência apresentados em seguida. 0 composto (Ijl) é também conhecido ou produzido de acordo com um processo conhecido.
Alternativamente, o composto com a fórmula geral (I) na qual Y é um grupo carbamoiloximetilo, um grupo carbamoiloximetilo N-substituido, um grupo hidroxiaminocarbonilo, um grupo hidroxiaminocarbonilo B-substituido, um grupo hidroXimetilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo aminocarbonilo, um grupo aminocarbonilo substituído, um grupo ciano ou um grupo tetrazolilo pode ser produzido do composto em que Y é um grupo hidroximetílo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo aciloximetilo de acordo com as reacções apresentadas no Esquema 1 que são conhecidas.
·-
Esquema 1
ζ - ch2ocorI U,IÍU„
OOOR 8 iiaqh4
R1OCNO
-> Z - ch2oh
-> z - CH20C0N /
R'
R'
H ,/
Ζ - ÔON' Ί2 <XR
Z - COOH
2) composto amino
No Esquema 1, Z é um grupo representa‘p:
&
* do pela formula:
na qual E1, R2, RJ, ,8
R4,
R , X e n são como atras definidos, R e Έ? são um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R10 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbo ‘í” no ou um grupo arilo; e R e R são átomos de hidrogénio, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidro li, grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou um gru 11 12 po arilo desde que pelo menos um de R e R seja um grupo di ferente de um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de cartono.
Além disso, entre os derivados do fe! --f Inol representados pela fórmula geral (I), aqueles em que E é
B átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo coxi inferior, e / é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior podem também ser produzidos a partir dos compos'1 /1 tos correspondentes em que Rh é não substituido de acordo com as reacções que se apresentam no Esquema 2 que são conhecidas.
F<^
L f’ í- ?
ca
| o | |
| ffl | |
| O | -P |
| «a | |
| Ch | i—1 |
| 3 | ca |
| Ό | |
| ω | ca tn |
| O ffl |
M· ffl
A ca ffl
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Ch ca •H
K o
Μ· π,-, ffl II ff|K\ O Orl <D ra ra o
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I
Rffl ffl in tt> ffl ffl ffl ffl 3 — tn ' CM ffl ffl
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| ffl | S | II | |
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CM (0 â
ol ®
ffl
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h ||
Ff/ £ι / iív
Além disso, no Esquema 2, quando R e um grupo hidróxi protegido, o grupo protector pode ser removido IJsuhmetendo o produto resultante a hidrólise ácida ou redução ca talítica conhecida após o fim da reacção para se obter o deriva do de fenol representado pela fórmula geral (I). Por outro ladq cotao se vê do Esquema 2, o composto representado pela fórmula geral (I) em que R^ é não substituido pode também ser obtido re duzindo o composto em que R^ é um átomo de halogéneo (cloro ou bromo). No esquema 2 E é -CH(CH2)n-Y (em que X, Y e n são como
X atrás definidos), R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, R^ é um grupo alquilo inferior com 1 a 6 áto_ _ , mos de carbono ou um grupo arilo, e R e um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arlio ou um grupo aralquilo.
Entre os derivados do fenol apresenta dos pela fórmula geral (I) da presente invenção, aqueles em que Y é um grupo carboxilo livre exercem actividades antagonistas do receptor de eicosanoidas como por exemplo tromboxano A2, pr£ staglandina E2 e produtos semelhantes num sistema experimental in vitro. Além disso, num sistema experimental in vivo, mesmo se Y for um grupo metilo, grupo hidroximetilo, um grupo hidróxi ffmetilo substituído, um grupo carboxilo esterificado ou amidado ou um grupo ciano, no oaso em que eles são convertidos no grupo carboxilo por oxidação no corpo vivo (por exemplo, «F-oxidação, ^-oxidação), estes derivados de fenol exercem actividades antaN gonistas ao receptor de eicosanóides como por exemplo tromboxano Ar tes.
prostaglandina H2, prostaglandina D2 e produtos ser íelhan
No corpo vivo, o tromboxano A2 é prin eipalmente biossintetizado a partir do ácido araquidónico em plaquetas ou leucócitos através da prostaglandina EL·,. As activi / |Í3ades fisiológicas do tromboxano A2 e prostaglandina H2 são de texercerem uma forte actividade de agregação de plaquetas e uma actividade de constrição contra um vaso sanguíneo e músculo macio bronquico numa concentração muito baixa. Por exemplo, sabese bem que a produção de tromboxano A2 é geralmente exagerada
ί’ . Γ ·
X em pacientes com trombose, enfarte do miocárdio, enfarte cere· bral, esclerose arterial, hipertensão diabética, asma e doenças semelhantes. Leste modo, considera-se que um composto com actividade antagonista ao receptor do tromboxano A2 ou prostaglandina A2 pode ser utilizado como agente anti-trombose, anti-vasoconstrição e agente de vasoespasmo, antihipertensivo, anti asmático e agente antiesclorose arterial para tratar e evitar várias doenças manifestadas pela vasoconstrição, vasoespasmo, agregação de plaquetas, trombo, constrição das vias aéreas, e doenças semelhantes.
Assim, os derivados do fenol de fór mula geral (I) da presente invenção inibem a agregação de plaquetas causada pelo ácido araquidónico, colagéneo, ácido adeno sino difosfónco (ALP), factor activante das plaquetas (PAP) e também inibem as actividades farmacológicas de U-44069 ou U-46619 que é um análogo da prostaglandina H2 conhecido como uma substância que causa a agregação das plaquetas, constrição das vias aéreas e vasoconstrição atravér do receptor do tromboxano A2 ou prostaglantina H2· Além disso, eles exercem uma melhoria na manifestação da arritmia ou no local do enfarte no modelo de refusao de isquémia cadíaca do rato e semelhantes. Além disso, eles exercem uma melhoria da função do rim isquémi co do rato e melhoria da isquémia cerebral por ataque do rato hipertensivo espontâneo.
A toxicidade dos derivados da presente invenção é baixa e eles podem ser seguramente administrados oralmente ou parentericamente tal e qual ou como composiçães farmacêuticas de formas conhecidas obtidas misturados com veículos e excipientes conhecidos, farmaceuticamente aceitávei e produtos semelhantes, por exemplo, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas macias e micro-cápsulas), líquidos, preparações para injecção, supositórios e produtos semelhantes, de acordo com processos farmaceuticamente aceitáveis. A dosagem é variada de acordo com os pacientes, vias de administração, condições das doenças a tratar e factores semelhantes. Contudo no caso de administração oral a, por exemplo, um paciente adulto, é habitual uma dose por cada administração de cerca de 0,1 a 20 mg/kg do peso corpóreo, preferivelmente, cerca de 0,1 a
Mi;
mg/kg de peso corpóreo e, convenientemente, a administração é efectuada uma a duas vezes ao dia.
derivado do fenol representado pela fórmula geral (I) da presente invenção tem um grupo pesado no átomo de carbono na posição alfa (o< ) da cadeia lateral do fenol e tem um centro assimétrico. Geralmente, qualquer dos isómeros ópticos devidos a este centro assimétrico tem especificamente uma forte actividade antagonista ao receptor de éico sanóides como por exemplo tromboxano A£, prostaglandina prostaglandina D2 θ produtos semelhantes. Dado que 0 isómero óptico que não apresenta actividade antagonista ao receptor nãc tem actividade semelhante à do tromboxano AQ, prostaglantina prostaglantina D2 θ produtos semelhantes, mesmo 0 seu c orn-
“2 * posto racémico não apresenta problemas do ponto de vista de actividade farmacológica.
Além disso, dado que o composto da presente invenção tem 0 grupo pesado no átomo de carbono da posição alfa da cadeia lateral, ele é pouco desactivado pelo metabolismo no corpo vivo. Assim, ele pode manter a concentração eficaz no sangue do medicamento durante um longo período de tempo e exercer actividade farmacológica superior com baixa dosagem.
A presente invenção é ainda ilustrada com detalhe nos seguintes Exemplos de Referência para ilustrar a preparação dos materiais de partida, Exemplos para ilus-j· trarem a preparação dos derivados de fenol representados pela fórmula geral (I) da presente invenção, e Experiências para ilustrarem gs actividades farmacológicas dos derivados (i). Exemplo de Referência 1
Preparação dos Compostos A-l e A-4
A uma solução de 4-bromo-2,5,5-trime tilanisole (4,0 g) em tetrahidrofurano anidro foi adicionado uma solução 1,6 M de n-butil lítio-hexano (12 ml) e em seguida uma solução de benzaldeido (2,04 g) em tetrahidrofurano (10 ml} a -78°C. Elevou-se a temperatura lentamente para a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução auqosa de hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Davrau
-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou -se com sulfato de magnésio anidro, e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida para se obter o álcool of-(4-metoxi-2,3»6-trimetilfenil)benzílico (4,4 g) (Oomposto A-l).
As propriedades físicas e o espectro de RMN são apresentados na Tabela 1.
Prepararam-se de modo idêntico os Compostos A-2 e A-4 apresentados na Tabela 1.
d ‘4. s
* * .
Exemplo de Referência 2
Preparação dos Compostos A-5 e A-8
IA uma solução de 4,7-dimetil-5-metoxiindano (3» 5 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (5,08 g) em diclorometano (2 ml) a -78°C. Elevou-se a temperatura lentamente para a temperatura ambiente e agitou-se a mesma mistura a esta temperatura durante 1 hora. Sxtraiu-se a mistura por adição de gelo-água (10 ml) e acetato de etilo (50 ml), lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e solução salina satu-J rada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o
I solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o residuo de hexano para se obter o 4,7-dimetil-5-hidroxiindano (3,2 g) (Composto A-5). As suas propriedades físicas e espectro de RMN são apresentados na Tabela 1.
Prepararam-se de modo idêntico os Compostos A-6 e A-8 como se mostra na Tabela 1.
Exemplo de Referência 3
Preparação dos Compostos A-9 a A-13
A uma solução de 4,7-dimetil-6-metoxi-l-indanol (4,0 g) em ácido acético (100 ml) foi adicionado paládio negro (600 mg) e efectuou-se a hidrogenação à temperatura ambiente durante 3 horas. Separou-se o catalisador por filtração e destilaram-se as águas mães a pressão reduzida. Adicionou-s® ao resíduo acetato de etilo, lavou-se com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e destilou-se o solvente a pressão reduzida para se obter o 4,7-dimetil-5-metoxindano (3,5 g) (Composto A-9). As suas propriedades físicas e espectro de RMN são apresentados na Tabela
1.
Prepararam-se de modo idêntico os Compostos A-10 a 13 como se mostra na Tabela 1.
Exemplo de Referência 4
Preparação dos Compostos A-14 a A-16
A uma solução de 4,7-dimetil-6-metoxi-l-indanona (7,0 g) num solvente misto de metanol (100 ml) e tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado borohidreto de sódio
Λ x (1,2 g) a 0 C e em seguida agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetona (10 ml) e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Adicionaram-se água (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a fase orgânica com água e solução de salina saturada. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente a pressão reduzida para se obter o 4,7-dimetil-6-metoxi-l-indanol (7,0 g) (Composto A-14). As suas propriedades físicas e dados de espectro de RMN são apresentados na Tabela 1.
De modo idêntico, prepararam-se os compostos A-15 e A-16 como se mostra na Tabela 1.
Exemplo de Referência 5
Preparação dos Compostos A-17 a A-2Q
A 4-0til-2,3,5-trimetilanisole (7,8
g) foi adicionada uma solução aquosa a 47$ de brometo de hidron génio e refluxou-ae a mistura durante 17 horas. Adicionou-se água à solução e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de hidrogénó carbonato de sódio, água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se por destilação a pressão reduzida o solvente e recristalizou-se o resíduo de hexano para se obter 4-etil-2,3,5-trimetilfenol (3,6 g) .(Composto A-17). As suas propriedades físicas e espectro de RMN são apresentados na Tabela 1.
Eoram preparados de modo idêntico os Compostos A-Í8 a A-20 como se mostra na Tabela 1.
Exemplo de Referência 6
Preparação do Composto A-21 fa'
A uma solução de l,4-dimetoxi-2,5-dimetil-3-clorometilbenzeno (2,5 g) em sulfóxido de dimetilo (S ml) foi adicionado cianeto de sódio (0,7 g) e a mistura foi agitada a 6Q°C durante 3 horas. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e a solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão redijizida para se obter o resíduo que se submeteu a cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o 1,4-dimetoxi-2,5-dimetilfenilacetonitrilo (1,4 g) (Composto A-21). As suas propriedades fisicas e espectro de RMN são apresentados na Tabela 1» o de Referência 7
Preparação do Composto A-22
Refluxou-se durante 25 horas uma mis-tura de 2,5-dimetoxi-3,6-dimetilbenzaldeido (5,0 g), ácido malénico (3,8 g), piridina (6 ml) e piperidina (0,3 ml). Deitou-se a mistuya reaccional em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico IN, água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e recristalizou-se de etanol para se obter o ácido 2,5-dimetoxi-3,6-dimej5ilcinâmico (4,1 g) (Composto A-22). As suas proprie dades físicas e espectro de RMN são apresentados na Tabela 1.
Exemplo de Referência 8 Preparação do Composto A-23
A uma solução do ácido 2,5-dimetoxi-3,6-dimetilcinâmico (2,0 g) em etanol (30 ml) foi adicionado paládio a 5$> em carvão (0,2 g) e efectuou-se a hidrogenação à temperatura ambiente. Filtrou-se o catalizador e lavou-se com etanol. A lavagem foi combinada com o filtrado e a mistura foi concentrada para se obter quase puro o ácido 2,5-dimetoxi-3,6-dimetilpropiónico (2,0 g) (Composto A-23). As suas propriedades físicas e especrto de RMN são apresentados na Tabela 1.
Exemplo de Referência 9 Preparação do Composto A-24
A uma solução do ácido 4-hidroxi-2,3, 6-trimetilfepilacético (2,5 g) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (0,5 g) a 0°G e aqueceu-se a mistura a 40°G durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura para 0°C. Adicionou-se ácido sulfúrico diluido e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato magné. sio anidro e destilou-se o solvente a pressão reduzida para se obter 2-(4~hidroxi-2,3»6-trimetilfenil)etanol (2,3 g) (Composto A-24). As propriedades físicas e espectro de RMN são apresentando® na Tabela 1.
Exemplo de Referência 10
Preparação dos Compostos 3-1 e B-2
De acordo com um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1 a seguir, o ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenil)heptanóico (1,2 g) (Composto B-l) foi preparado de 2,3,5-trimetilfenol (0,7 g) e ácido 7-(4-fluorofenil)-7-hÍdroxiheptanóico (1,3 g). As propriedades físicas e espectro de RMN são apresentadas na Tabela 1.
Rreparou-se de modo idêntico o Compos to B-2.
Exemplo de Referência 11 Preparação do Composto B-5 ft
A uma solução do ácido 7-(4-bromo-l-hidroxi-2-naftll)-7-(4-fluorofenil)heptanóico (1,70 g) em meta ol (10 ml) foi adicionado paládio a 5$ em carvão (200 mg) e [trietilamina (0,55 ml) e efectuou-se a hidrogenação à temperatu a ambiente durante 1,5 horas. Separou-se o catalisador por fil ração e destilou-se o filtrado a pressão redugida. Extraiu-se resíduo por adição de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase de acetato de etilo com solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, e separou-se o solvente por de_s tilação a pressão redugida. Purificou-se o resíduo submetendo a cromatografia em sílica gel e eluindo com acetato de etilo/hexa 7 íio (1 j 2) para se obter o ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(l-hidroxi -2-naftil)heptanóico (930 mg) (Composto B-3). As suas proprieda (3es físicas e espectro de RMN são apresentadas na Tabela 2.
Exemplo de Referência 12
Preparação do Composto B-4
Adicionou-se uma solução do ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenil)heptanóico (500 mg) em dimetilformamida (1 ml) a uma dispersão de hidreto de sódio (67 mg) em dimetilformamida (4 ml) a o°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (430 mg). Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se água (20 ml) e a mistura foi extraida com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada com sulfato de mag· nésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-(2-metoxi-3,4,6-trimetilfenil)heptanoato de metilo (530 mg) Composto B-4). As propriedades físicas e espectro de RI® são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 1
Comp.
No.
R1
R'
A-l OMe
Me
R'
Formula Molecular Propriedade písica p.f. (°C)
GHOH
RMN
TMS Padrão Interno <í (ppm) óleo
2,O9(6H), 2,25ÇLB) 2,30(3H), 3,79(3H) 6,31(1H), 6,55(1β) 7,13-7,4ó(5H)
Tabela 1 (continuação) i
||
Ί u
f;
fi/
Comp. η
TTA *
No.
R'
R'
Eormula
Molecular TMS Padrão Interno Propriedade (ppm)
Física
p.f. (°C)
A-2 OCHg’ Me P f Me Cg^Hg^Og
OHOH oleo
A-3 OMe Me Et Me Ο-^Η-^Ο oleo
À-4 OMe Me Hex Me C-^Hg^
A-5 OH
A-6 OH
Me •(gh9)
2'3
CHa
Me 0^180 oleo
Me CllHu0
112,0-112,5 oleo
A-7 OH
Me
-(ch2)5- cuh14o
2,08(3H), 2,16(3H), 2,2O(1H), 2,27(3H), 5,O4(2H), 6,27(1H)', 6,62(1H), 6,83-7,57 (9H) l,06(3H), 2,13(3H), 2,21(3H), 2,30(3H), 2,62(2H), 3,77(3H), 6,52(1H)
0,88(3H), 1,12-1,65 (8H), 2,13(3H), 2,2O(3H), 2,3O(3H), 2,67(2H), 3,77(311), 6,54(1H)
1,80-2,40(21), 2,13 (3H), 2,16(31), 2,63-2,96(4H), 4,50 (1H), 6,52(111)
2,10(3H), 2,15(6H), 3,98(2H), 5,15(1H), 6,5O(1H), 6,92-7,45 (5H) l,60-2,30(2H), 2,11 (3H), 2,15(31),
2,64-2,96(41), 4,54
SIS «pâ eiiS^ ili
K
Tabelai (oontinuação)
Comp. η r
No.
A-8 OH
A-9 OMe
A-1O OMe
A-ll OMe
A-12 OH
RMe
Me
Me
Me
Fórmula
Molecular TMS Padrão Interno Propriedade (ppm)
Física
P.f. (°C)
125,0-124,0
-(CH2)4- 012h160 (1H), 6,50(111)
1,50-1,96(411), 2,11 (5H), 2,14(511), 2,56-2,87(411), 4,45 (1H), 6,56(111)
104,5-105,5 (ch2)5-
Me 01γΗ2θ0
CH^
Me C12Hl60
94,0-95,0
1,71-2,56(211), 2,07 (5H), 2,19(511), 2,65-2,96(411), 5,75 (5H), 5,45(111)
2,10(5H), 2,15(511), 2,25(5H), 5,79(5H), 4,01(2H), 6,59(1H), 65,0-65,0 6,90-7,58(5H) (CH2)r c12h16o l,65-2,50(2H), 2,06 (6H), 2,68-5,95(411) 5,62(511), 6,5O(1H)
52,0-54,0
Me 016H17F0 óleo
2,08(5H), 2,14(611), 5,94(211), 4,78(111), 6,50(111), 6,85-7,00 (411) ga
Tabela 1 (continuação)
Comp.
No.
R’
R' ' I . A-15 OMe
5/ iii r
Me i U-14 OMe
IV í
OH
A-15 OMe
BSí li
4-16 OMe
Formula RMN
Molecular TMS Padrão Interno
Propriedade (ppm) písica
P-f. (°C) •(ch2)4- o15h18o
-oh-(ch2)2Me
Me
60,5-61,5 Me C12H16°2
193,0-195,0
OH C12H16O2 (ch2)2-ch1,55-2,OO(4H), 2,14 (3H), 2,16(3H), 2,48-2,87(4H), 3,78 (3H), 6,47(1H)
1,55(1H), 1,86-3,30 (4H), 2,52(6H), 3,78(3H), 5,29(1H), 6,6O(1H)
1,60-3,19(411), 1,72 (ÍH), 2,14(3H), 2,17(3H), 3,81(3H),
91,0-92,0 5,19(1H), 6,8O(1H)
L·· !!
h b
r s
4-17 OH
Me
4-18 OH
-(ch2)5-ch75,0-75,5
Et Me C11H160
1,6O-2,1O(5H), 2,13 (3H), 2,16(3H), 2,45-2,73(2H), 3,82 (3H), 4,6O-4,83(1H), 6,86(1H)
1,O5(3H), 2,13(3H), 2,21(6H), 2,60(2H), 4,73(1H), 6,42(1H)
57,0-57,5
Me
Hex Me C-^H^O
O,89(3H), 1,10-1,60 (8H), 2,12(3H),
2,19(3H), 2,21(3H),
| Tabela 1 | (oontinuação) |
| Comp. Hrt R Mo. | R5 R4 |
| pórmula | RMN |
| Molecular | TMS Padrão Interno |
| Propriedade | (ppm) |
| Física p.f. (°C) | 2,52(2H), 4,52(1H) |
| 81,0-82,0 | 6,44(1H) |
ÍA-19
OH
O Me lí
-ch2-c-oC1OH1O°3 2,O6(3H), 2,17(3H), 3,68(2H), 6,55(1H), 8,51(1H)
19O°C (dec. )
L-20
OH
O Me (ch2)2-c-oC11H12°3
2,14(3H), 2,20(3H), 2,45-3,05(411), 5,O4(1H), 6,55(1H)
165,0-170,0
A-21 OMe 0H2CN OMe
A-22 OMe GOOH OMe
Á-23 OMe OOOH OMe
| Me | c12h15no2 79,5-80,0 | 2,22(3H), 3,71(2H), 3,80(311), | 2,30(311), 3,76(31), 6,66(111) |
| Me | C13H16°4 | 2,23(311), 3,60(311), 6,55(1H), | 2,27(31), 3,79(311), 6,86(111), |
| 167,0-168,0 | 7,97(1H), | 9,52(111), | |
| Me | C15H18°4 | 2,16(3H), 2,27(3Hj, 2,35-2,74(211), 2,78-3,15(211), 3,7O(3H), 3,76(3H), | |
| 95,0-96,0 | 6,55(1H), | 7,48(1H) |
Ujr·’
Tabela 1 (continuação)
Μ
Η:
Comp,
Ho,
R'
RRpórmula EB
Molecular TMS Padrão Interno
Propriedade (ppm) písica
p.f. (°C)
A-24 OH
Tabela 2
Me
OH
Me (GH9)
2'2
2,O(1H), 2,13(5H), 2,25(6H), 2,90(2H), 5,70 (2H), 4,6(1h), 152,0-155,0 6,47(1H) C11H16°2
Comp. p HO.
B-l
R'
R5 R1
Me H Me OH H
COOR pórmula RMN
Molecular TMS Padrão Interno Propriedade (ppm)
Písica
p.f. (°C) c22H27P05
128,0-129,0
1,OO-1,9O(6H), 1,92-2,55(4R), 2,04(5H), 2,21(5H), 2,51(5H), 4,55(1H), 6,0—9,5(211), 6,62 (1H), 6,84-7,45 (4Ií)
Tabela 2 (continuação)
x-'.„
Comp
No.
* 2 3 4- 5 1 7
R R9 R4 R9 R Rf
Fórmula HKR
Molecular TMS Padrão Interno Propriedade (ppm)
Física
p.f. (°0)
B-2 Me Me H Me OH Et c24h51fo5 oleo ill > r
B-5 -(CHeCH)o- Η H OH H
B-4 Me <e H Me OMe Me c23H23P03
47,0-49,0 C24Ii31I'°3 oleo
1,00-1,83(611), 1,21(3H), 1,86-2,52(4H), 2,03(31) 2,21(3H), 2,30(3H) 4,08(2H), 4,32(1H\ 4,48(1H), 4,48(11), 6,6O(1H), 6,83-7,42(4H)
1,00-1,78(61), 1,78-2,50(41), 4,32(1H), 6,73-7,58(8H), 7,60-7,85(111), 7,90-8,13(1H), 8,36(21-1}
1,00-1,77(61), 1,85-2,50(41), 2,11(6H), 2,17(31), 3,23(3H), 3,61(31), 4,42(1H), 6,70(lPI); 6,75-7,33(41)
Exemplo 1
Preparação do Composto 1
Adicionou-se trifluoreto de boro em ,o, éter etílico (0,56 ml) a 70°C a uma solução de 2,4,5-trimetilfenol (2,0 mg) e ácido 7-(4-fluorofenil)-7-hidroxiheptanóico (5,5 g) em tolueno (60 ml) e conduziu-se a reacção à mesma
· *
J te temperatura durante 6 horas. Após arrefecimento ao ar, extraiu-se a mistura reaccional por adição de água e acetata de etilo. Iavou-se a fase orgânica por sua vez com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro, e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica e eluiu-se com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1 : 5) θ recris talizou-se o composto pretendido a partir de acetato de etilo/hexano para se ohter o ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,5,6~trimqtilfenil)heptanóico (4,5 g) (Composto 1). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Prepararam-se de modo idêntico os oompostos 2 a 4, 6, 8 a 11, 14 a 16, 19 a 26 e 44 a 46.
Exemplo 2
Preparação do Composto 57
Adicionou-se monohidreto de p-tolueno sulfonato de sódio (455 ml) a uma solução de 4,5-dimetilcatecol (663 fflg) e ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(hidroxiheptanóico (1,15 g) em tolueno (18 ml) e conduziu-se a reacção a 100°C du-[ rante 20 horas. Após arrefecimento ao ar, extraiu-se a mistura reaccional por adição de água e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se por sua vez com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo subemetendo a cromatografia de coluna em gel de sílica e eluindo com acetato de etilo/hexano (1:7) para se obter o ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2,3-dihidroxi~5,6-dimetilfenil)heptanóico (530 mg) (Composto 57). As suas propriedades físicas e dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
De modo idêntico prepararam-se os Com postos 54 a 56.
Exemplo 3
Preparação do Composto 5
Adicionou-se hidreto de litio e alumínio (0,17 g) arrefecendo com gelo, a uma solução de 7-(2-hi-
W ir lll Hl 1^^ droxi-3,5»6-trimetilfenil)-7-fenileptanoato de etilo (1,12 g) em tettoaàidrpfurano (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ácido sulfúrico diluído à mistura reaccional e extraiu-se com acetato de etilo. Separou' -se a fase orgânica, lavou-se por sua vez cora água e solução sa lina saturada θ secou-se com sulfato de magnésio anidro, e sepa rou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Purificou -se o resíduo submetendo a cromatografia de coluna em gel de sí lica e eluindo com acetato de etilo/hexano (1 : 4) para se obf^Jlter o 7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetilfenil)-7--fenilheptanol (0,81 gj Compos to 5)· As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Exemplo 4
Ίι-r.·
Preparação do Composto 7
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,24 ml) a -10°C a uma mistura de diclorometano (10 ml) e dimetilfor , mamida (0,43 ml) e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 20 minutos. Adicionou-se a esta solução uma solução do ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetilfenil)heptanóico (1,0 g) em diclorometano (5 ml) e agitou-se à mesma tempe ratura durante 1 hora. Adicionaram-se isopropilamina (0,48 ml) e trietilamina (1,1 ml) e aumentou-se a temperatura lentamente para a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e lavou-se por sua ves com ácido clorídrico lh, água, solução aquosa de hidrogenocarboneto de sódio, água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de co luna em gel de sílica e recristalizaram-se os cristais resultan tes de éter Isopropílico para se obter a h-isopropil-7-(4-PluoOfenil)-7-(2-hidroxi-3,5,6-trimetilfenil)heptano amido (0,64 g) |{Composto 7)» As propriedades físicas e os dados do espectro Jsão apresentados nas Tabelas 3 e 4.
cemplo 5 preparaçao do Composto 12
Adicionou-se gota a gota uma solução
:Λ
Ses
de bromo (0,19 ml) em ácido acético (2 ml) arrefecendo com gelo a uma solução de ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6 -trimetilfenil)heptanóico (1,32 g) em ácido acético (10 ml). Após o fim da adição, agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura reaccional por adirão de água e acetato de etilo. Separou-se a fase organica e lavou-se por sua vez com água e solução salina saturada e seoou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de acetato de etilo/hexano para se obter o ácido 7-(5-bromo-2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenil)-7-(4-fluorofenil)heptanóicc (1,04 g) (Composto 12). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 θ 4.
/ ' Preparou-se de modo idêntico o Composto 13.
Exemplo 6
Preparação dfo Composto 41
Í Adicionou-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (5 ml) a uma solução de 7-(4-fluorofenil2 -7-ZZ -hidroxi-5“(3-oxobutenil)-3,4,6-trimetilfenil/heptanoato de etilo (0,95 g) em tetrahidrofurano (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e acidificou-se o · -resíduo por adição do ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânioa por sua vez com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio ani’/êJdro, e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo de acetonitrilo para se obter o ácido 7-(4-fluorofenil)-7-/2-hidroxi-5-(3-oxobutenil)-3,4,6-trimetilfenil/heptanóico (0,85 g) (Composto 41). As propriedades fijSicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 θ
4.
Compostos 17, 29 e 33.
Exemplo 7
Prepararam-se de modo idêntico os
Preparação do Composto 35
Adicionou-se gota a gota uma solução de 7-(3-aoe^il-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)-7-(4-fluorofenil)-7-hidroxiheptanoato de metilo (1,6 g) em diclorometano (15 ml) a uma solução de tribometo de boro (1,4 ml) em diclorometano (15 ml) a -78°C. Elevou-se lentamente a temperatura para a '' temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional oom gelo e adicionou-se água Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e seoou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o residuo de acetato de etilo/hexano para se obter o ácido 7-(3-acetil-6-hidroxi-2,4,5-trimetilfenil)-7-(4-fluorofenil)heptanóico (0,87 g) (Composto 35). As propriedades físicas e os dados de espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Prepararam-se de modo idêntico os
Compostos 40 e 43.
Exemplo 8
Preparação do Composto 32
Adicionou-se borohidreto de sódio (176 mg) a 0°C a uma solução do ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanóico (1,8 g) em tetrahidrofurano (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se acetona e destilou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Adicionaram-se água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com água e a solução salina saturada com sulfa· rto de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a [pressão reduzida para se obterem cristais. Recristalizaram-se os cristais de acetonitrilo para se obter o ácido 7-(4-fluoro· fenil )-7-( 6-hidroxi-3-hidroximetil-2,4,5-trimetilf enil )heptanói oo (740 mg) (Composto 32). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Exemplo 9 ibreparagao dffi Composto 18
Adicionou-se cloreto de sulfurilo
(Ο, 38 g) a O°C a 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil fenil)heptanoato (1,0 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água com gelo à mistura reaccional é extraiu-se a mistura com acetato de etilo. lavou-se a fase organica por sua vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio·, água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação para se obter o 7-(5-cloro-2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenil)-7-(4-rfluorofenil)heptanoato de etilo (4,5 g) (Composto 18). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 θ 4.
Exemplo 10
Preparação do Composto 27
Adicionou-se uma solução de tetracloreto de titânio (6,9 ml) em diclorometano (40 ml) durante cerca de 2 horas arrefecendo com uma mistura de gelo/cloreto de sódio a uma solução do ácido 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi -3,4,6“tí*imetilfenil)heptanóico (7,5 g) e éter diclorometil me tílico (5,7 ml) em diclorometano (80 ml). Adicionou-se a mistu ra reaccionâl a gelo com água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e recristalizaram-se os cristais re sultantes de acetonitrilo para se obter o ácido 7-(4-fluorofe..I Ir nil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanóico (7,8 g) (Composto 27). As propriedades físicas e ds dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 θ 4.
Prepararam-se de modo idêntico os
Compostos 28, 30, 31 e 61.
Exemplo 11
Preparação do Composto 34
Adicionou-se ácido sulfúrico concen trado (0,09 ml) a 0°C a uma solução do ácido 7-(4-fluoroíenil)-7-(2-hidroxí-5-hidroximetil-3,4,6-trimetilfenil)heptanóico (0,67 g) em metanol (20 ml) e agitou-se a mistura à tempera-
tura ambiente durante 30 minutos. Neutralizou-se a mistura com a adição de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e eon centrou-se a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e lâvou-se a fase orgânica por sua vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água, e solução salina isaturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o 7-{4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-5-met0ximetil~3,4,6-trimetilfe nil)heptanoato de metilo (0,5 g) (Composto 34). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3
Ie 4.
ceaplo 12 reparação dp Composto 36
Refluxou-se durante 18 horas uma mis itura de 7- (f luorof enil )-7-(2-metoxi-3,4,6-trimetil-5-valerilfeiljheptanoato de metilo (0,23 g), colidina (0,38 ml) e iodeto e lítio (0,2 g). Após arrefecer, acidifioou-se a mistura com «adição de ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etiG lo· Lavou-se a fase orgânica por sua vez com ácido clorídrico IN, água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a presao reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o ácido 7-(fluorofenil)-7-(2-hi/ ãroxi-3,4»6-trimetil-5-valerilfenil)heptanóico (0,1 g) (Compos1 (ío 36). As propriedades físicas e os dados do espectro sao apre
' sentados nas Tabelas 3 θ 4.
Preparou-se de modo idêntico o ;om;· ?osto 39· .o 13 ?eparação do Composto 42
Adicionaram-se pirrolidina (0,2 ml) acetona (0,26 ml) a acido acético (0,14 ml), A esta solução ’oi adicionado o 7-(4-fluorofenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetilfenilJheptanoato de etilo (1,0 g) e agitou-se a mistudurante 6,5 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura
com acetato ôe etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-/2-hidroxi-5-(3“Oxobutenil)-3,4,6-trimetilfenil/heptanoato de etilo (0,95 g) (Composto 42). As propriedades-físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 5 θ 4.
Exemplo 14
Preparaçao dos Compostos 47 e 48
A uma solução do ácido 7—(4—fluorofenil)-7-(3-fcrmil-6-hidroxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanóico (1,3 g) em etanol (13 ml) foram adicionados acetato de sódio (1,3 g) cloridrato de hidroxilamina (0,26 g) e água (2,6 ml) e refluxou -se a misturja durante 4 horas. Separou-se o solvente por desti lação a pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo água e ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o ácido (Z)-7-(4-fluorof enil)-7-(2-hidroxi-5-hidroximinometil-3,4,6-trimetilfenil)heptanóico (0,55 g) e o ácido (E)-7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-5-hidroxiiminometil-3,4,6-trimetilfenil)heptanóico (0,75 g) (Compostos 47 θ 48). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Prepararam-se de modo idêntico os
Compostos 49 a 55.
Exemplo 15
Preparação do Composto 59
A uma solução de 7-(4-fluorofenil)-7-(2-metoxi-3»4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftil)heptanoato de metilo (0,4 g) em benzeno (12 ml) foi adicionado uma mistura de
Iclorocromato de piridlnio e cerite (1,8 g) e refluxou-se a mistura durante 5 horas. Após arrefecimento, separaram-se por filtração os materiais insolúveis e lavou-se o filtrado com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio ani-li'/ dro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-(6-metoxi-7,8-dimetil-1-oxç-l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)heptanoato de metilo (0,22 g) {Composto 59)· As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Exemplo 16
Preparação dp Composto 58
Uma solução de 7-(4-fluorofenil)-7-(2-hidroxi-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftil)heptanoato de metilo (0,5 g) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionado a uma mistura de hidreto de sódio a 60$ (51 mg) e dimetilformamida (2 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (82 ml) gota a gota e agitou-se a mistura à mesma temperatura duran te 2 horas. Adicionou-se água e extraiu-se com acetato de etilo lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cro matografia de coluna em gel de sílica para se obter o 7-(4-fluo rofenil)-7-(2-metoxi-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftil)hepta noato de metilo (0,4 g) (Composto 58). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4. m Preparou-se de modo idêntico o Composto^óO.
Exemplo 17
Preparação do Composto 62
A uma solução de 7-(4-fluorofenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanoato de metilo (1,0 g) em tetrahidrofurano anidro foi adicionado gota a gota ama solução de brometo de metil magnésio em tetrahidrofurano a -78°C até que o material de partida tivesse desaparecido. Adi.cionou-se solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e ex^traiu-se a mistura com acetato de etilo. lavou-se a fase orgâni ea com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro e separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida* Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-/3-hidroxietil)-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanoato de metilo (0,73 g) (Composto 62). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 θ 4. Preparou-se de modo idêntico o Composto 63.
Exemplo 18
Preparação do Composto 64
A uma solução de 7-(4-f luorof enilJ-7·-hiãroxietil)-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil/heptanoato de metilo (1,4 g) em benzeno foi adicionado dióxido de manganês activado (1,4 g) e agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Sepa rou-se o catalisador por filtração e lavou-se com etanol. Combinaram-se as lavagens com o filtrado e a mistura foi concentrada para se obter o 7-(3-acetil-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil}· —7—(fluorofôhil)heptanoato de metilo (1,3 g) (Composto 64). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Preparou-se de modo idêntico o Composto 66.
Exemplo 19
Preparação do Composto 65
A uma solução de 7-(4-fluorofenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanoato de metilo (3,7 g) em tetrahidrofurano anidro (75 ml) foi adicionada uma solução 1,6 M de n-butil lítio-hexano (6,2 ml) a -78°C durante 25 minutos. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante uma hora e adicionou-se solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se eom sulfato jle magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-^3-(1-hidroxipentil)-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)hep tanoato de metilo (2,8 g) (Composto 65). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresehtados nas Tabelas 3 e 4.
Exemplo 20 !'
Preparação do Composto 67
A uma solução de 7-(4-fluorofenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5-trimetilfenil)heptanoato de metilo (4,0 g) θ brometo de butil trifenilfosfónio (4,6 g) em tetrahi drofurano anidro (40 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (1,3 g) a 0°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica para se obter o 7-(4-fluorofenil)-7-metoxi-5,4,6-trimetil-5-(l-pentenil)fenil/heptanoato de ...e4 tilo (2,8 g) (Composto 67)· As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Exemplo 21
Exemplo do Composto 37
A uma solução de 7-(6,7-dimetil-5-hidroxindar.w4-il )-7-( 4-f luorof enil Jheptanoato de metilo (1,4 g) em benzeno (40 ml) foi adicionada uma mistura de clorometano de piridinio (3,8 g) e cerite (7 g) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o filtrado com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio. Adicionaram-se tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio IN (10 ml) ao resíduo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 13 horas. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e acidificou-se o resíduo con ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se a fase orgânica com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo para ate obter o ácido 7-(6,7-dimetil-5-hidroxi-l-oxoindan-4-il )-7-*(4-f luorof enil )heptanóico (0,4 g) (Composto 37).
As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Preparou-se de modo idêntico o Composto 38.
Exemplo 22
Preparação do Composto 68
A uma solução de 7-(2-benziloxi-5-formil-5,4,6-trimetilfenil)-7-(4-fluorofenil)heptanoato de ben zilo (2,3 g) em dioxano (20 ml) e água (2 ml) foi adicionado óxido de prata (II) (4,5 g) e agitou-se a mistura durante 12 dias. Separaram-se por filtração os materiais insolúveis e lava ram-se com acetato de etilo. Combinou-se a lavagem com o filira do e concentrou-se a mistura. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água e solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Separou-se o solvente por destilação a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna em gel de sílica para se obter o ácido benzil 7-(2-benziloxi-5-carboxi-3,4,6-trimetilfenil)-7-(4-fluorofenil Jheptanóico (1,5 g) (Composto 68). As propriedades físicas e os dados do espectro são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Tabela 3
Γ|
Comp. Ί β
So.
R5 R4
CH -(CH?) -Y
I 2 11 Σ
ΡΟΗ Me H Me Me
COOH
P
Formula p.f. ( C) π
de Propriedade
Composição PÍsica
C22H27PO3 142,0-145,0
Tabela 3 (continuação)
Comp. ·, p * x a r
.. Rx Tí Tr Tr Tr No.
Fórmula p.f. (°C)
X Y n de Propriedade
Composição Física
OH Me H Me Me
F
COOH 7 C24H51FO3 128,0-129,0
Me
OH Me H Me Me , COOH 7 C^H^O^ 125,0-126,0
OH Me H Me Me
COOEt 5 024H^20^ oleo
OH Me H Me Me CH20H 5 C22H30°2 °leo
OH Me H Me Me
F CH3 5 C22Ii29I’° oleo
0Ή Me H Me Me
C0NHisctPr5 C25H54FNO2 103,0-104,0 í
r
OH Η H t-Bu H
COOH 5 C25H2gFO5 óleo
Tabela 5 (continuação)
Mf
'—XW.U.MdaF*
Comp. -, 2 3 4 5 Ho. Rx ΙΓ R9 IC R9 pórmula p.f. (°C) de Propriedade
Composição písica
P
OH Me Me Me Me COOH 5 C23H2gPO3 161,0-163,0
OH Me Me Et Me COOMe 5 C25H55PO5 óleo
P
OH Me Me Hex Me
COOMe 5 G20H42_PO^ oleo
OH Me Me Br Me COOH 5 C22H26BiSb5 138,0-140,0
P
0H Me Br Me Me COOH 5 C^H^BrPC^ 44,5-46,5
P
OH Me H Br H
COOH 5 C2oH25BrO5 óleo
OH -(G^=CH)2-Br H COOH 5 C25H23BrO3 óleo
Tabela 3 (continuação)
Comp.
No.
R1 R2 R5 R4 R5 X Y n
Formula p.f. (°C) de Propriedade
Composição Física
OH -(CSbCH)2-Br H COOH
C^H^ErFO^ °leo
F
F
OH Me Me Cl Me r e COOH 5 O22H26C1FO5 165,0-166, C
OH Me Me Cl Me
F
COOEt 5 C24H5oCDíO5 óleo
OH Me Me CH? Me
COOH
F
C29H55FO5 166,0-167,C
7S|2O
I
V f”· i' fe
COOH 5 Conr
F
C2gi^2O5 151,0-152, C
OH Me -(CH2)5- Me Jx. COOH 5 G24H2gFO5 164,0-164,5
OH Me
F
Me -(0¾ )?·
COOH
F
C24H2gFO5 166,5-167,0
Tabela 3 (continuação)
No.
R1 R2 R5 R4 R5
Fórmula p.f. (°C) n de Propriedade
Composição Física
OH Me Me -(CH2)5-
COOMe
F
C25H51FO5 87,0-88,0
OH Me -(CH2)5- Me
COOMe
C25H51FO5 115,0-115,
F
OH t-Bu H -(CH2)5- COOH 5 C26H33FO5 140,0-141,0
OH Me Me -(CH2)4-
F
COOMe 5 C26H33FO5 oleo
OH Me Me GOOH 5 C23H27FO4 202,0-203,
OH -(CH=CH)2-CH0 H COOH 5 024H23F04 166,0-167,0
F
F
OH Me CHOMe Me COOH 5 C H FO 167,0-168,0
Tabela 3 (continuação)
X Y n
6ômp. i 234 5 „ IT R RJ R* RJ No.
Fórmula de
Composição
OH Me Me CHO Me
COOEt 5 C25H51FO4
p.f. (°C)
Propriedad
Física
66,0-67,0 rífcip· í
. -I.r
í-l ,1 -
F
OH Me CHO Me Me , n. COOMe 5 C24II2gFO4
OH Me Me GH2OH Me
COOH 5 C25H2gFO4
F óleo
184,0-185,0
OH Me Me CH20Me Me
OH Me Me CH20Me Me
COOH 5 C24H51FO4
F
COOMe 5 C25H55FQ4
OH Me Me 0 Me Me COOH
F
C24H2gF04
141,0-142,0 óleo
163,5-164,5
I:
| Tabela 3 | (continuação) | |
| Comp. -, | _2 _4 -r-H | |
| No. * | R ir R R^ | |
| 36 | OH | Me Me Me Me l (ch2)5 o=c I |
| 37 | OH | 1 Me Me 0 Ϊ |
| 38 | OH | Me 0 Me II -(ch2)2-o- |
| 39 | OH | Me Me 0 II -0-(¾^ |
F
F
Formula p.f. (°C) de Propriedade
Composição Física
S5P ΐ'Γ •r ·Ί ** Ί r * 1
F
F
000H 5 C27H55FO4 98,0-99,0
COOH 5 C24H27FO4 225,0-226,0
COOH 5 C24H27FO4 245,0-246,0
COOH 5 C25H2gF04 160,0-161,0
COOH 5 C27H55F05 óleo
OH Me Me 0 Me Me COOH 5 C26H51FO4 144,0-145,0 |2,:
OH Me Me 0 Me Me COOEt 5 C2gH55FO4 óleo
Tabela 3 (continuação)
Comp
No.
V R2 R3 R4 R5 X Y n
FÓrmula de
Composto
p.f. ( C) Propriedade Física
OH Me Me COOH Me
COOH
C25H27FO5 159,0-160,0
OH Me Me COOH, Me
I
CHn
F
OOOH 5 C2z,H29FO5 155,0-153,5
OH Me 7 Me OH Me i
(ch2)2
F
COOH 5 C24H51FO4 144,0-145,0
OH -(CH=CH)2- Me H
F
COOH 5 024H25F05 óleo
OH Me Me E isaarMe OH
I ^N
F
OOOH 5 C25H28FN04 144,5-145,0
COOH 5 C25H28FNO4 133,0-134,0
F
COOH 5 C24H5QFNO4 146,0-150,0 gabela 3 (oontinuação)
3omp. -ι ο -ζ λ k lT» ΪΓ R^ R9 R^ R X
Formula de
Composição
OH
COOH 5 C27H56FH04
Me E + Z Me isomers
0^
V
N
F
COOH 5 C25H32FH04
COOH 5 C26H52F1ÍO4 >3 OH Me Me E+Z Me isomers
O-CHPh,
N
F
COOH 5 C56H58FH04 >4 OH Me
II ’CH2-COMe
F
COOH 5 C23H25FO5
Í5 OH
0 Me
II
-(ch2)2co-
COOH 5 C24H27F05
p.f. (°C)
Propriedade
Física
80,0-82,0
79,0-80,0
89,0-93,0
113,0-116,0
193,0-194,0
162,0-163,0
gabela 5 (oontinuaçao) rbfflP* τ 2 3 4. 3
O6” Ό-' τ?> Y
JX Xt Ja Λ A
MV*
OH OH H t-By- H
COOH
Formula p.f. (°C) de Propriedade
Composição Física 5 Ο2^Η^θΟ4 oleo
F
OH OH H Me Me . COOH 95,0-96,0
F
OMe ’Me Me -(0¾ )4~ < COOMe 5 C^H^FO^ óleo
OMe Me Me 0
I
-C-(0H2)j-
F
COOMe 5 027H55F04 óleo
COOMe 5 C^H^FO^ óleo íl OBz Me Me
COOBz 5 C^yH^gFO^ óleo
OMe Me Me
COOMe § C26H55FO4 óleo
Λ C
Tabela 3 (continuação)
Comp. 1234 5 „Λ R R R? R R X Ro.
FÓrmula p.f. (°C) de Propriedade
Composição Física
OBz Me Me HO Me Me y
P
COOBz 5 C58H45PO4 óleo (164 OMe Me Me 0 Me Me
p
COOMe 5 C26H55PO4 óleo
OMe Me Me Me
COOMe 5 C5oH41PO4 óleo
HO (CH?), 9 P
OMe Me Me Me Me o (ch9), γ 25
OMe Me Me Me Me
COOMe 5 Cj0H5qF04 óleo (CH2)2.
ΐ
OBz Me Me COOH Me
P
COOMe 5 C2gH2gPO^ óleo
P
COOBz 5 C^H-^FO, óleo 37 39 3
Tabela 4
RMN
TMS Padrão Interno ζ (ppm)
0,90-l,80(6H), l,82-2,50(4H), 2,12(3H), 2,22(611), 4,5O(1H), 6,75-7,5O(6H), 8,9O-9,9O(1H)
1.10- 1,;83(1OH), 1,95-2,50(411), 2,09 (3Η), 2,19(611), 4,48(1®), 3,5-8,5(2H), 6,76-7,38(4H), 6,SO(1H) l,05-2,60(14H), 2,09(3H), 2,22(311), $,26(311), 2,31(311),
4,47(1®), 6,0-13,0(211), 6,81(1H), 7,01-7,35(4H)
1.10- 1,9O(6ll), 1,22(3H), 2,00-2,6θ(4Η), 2,17(6H), 2,22(3H), 4,11(2H), 4,53(1H), 6,56(lH), 6,86(1H), 7,087,43(5®)
0,78-l,80(8H), l,80-2,60(2H), 2,07(3H), 2,20(6H), 3,49(2H), 4,55(1H), 4,75(1H), 6,80(111), 7,00-7,45(611)
1,83(3H), l,05-l,50(8H), 1,88-2,50(211), 1,88(3H), 2,16(6H), 4,30-4,70(2H), 6,65-7,36(511)
0,75-2,45(1011), 1,O7(6H), 2,11(6H), 2,16(3H), 3,704,30(1®), 4,51(1H), 5,28(1H), 5,74(lH), 6,70-7,38(4n), 6,79(1H)
1.10- l,80(6H), 1,27(9H), 1,86-2,17(211), 2,30(211), 4,2O(3H), 5,5-9,3(21-1), 6,63(111), 6,81-7,36(6H)
1.10- l,90(8H), l,90-2,40(2H), 2,O7(3H), 2,17(6H), 2,19(3®), 4,5O(1H), 6,75-7,45(5H), 8,3O-9,7O(1H)
0,95-l,80(6H), 1,07(311), 1,85-2,40(411), 2,05 2,18(3®), 2,23(3H) 2,66(2H), 3,60(311), 4,36(111), 4,48(1®), 6,83-7,35(4H)
0,90(32), l,05-l,82(14H), l,85-2,40(4H), 2,05(3H), 2,20(33), 2,26(3H), 2,62(211), 3,61(3H), 4,35(1H), 4,48(1H), 6,82-7,35(4H)
1,13-1,82(6H), 1,82-2,55(411), 2,12(311), 2,39(3H), 2,47(3®) 4,52(111), 6,80-7,40(6H)
Tabela 4 (continuação) ft.
-Λ
Comp
Ho.
Μ
T$S Padrão Interno á (ppm)
1,00-1,85(6H), l,85-2,60(4H), 2,25(3H), 2,33(3H), 2,75(3H), 4,92(1H), 6,71-7,55(5H), 7,60(111)
1,Q3-1,78(6H), 1,80-2,55 (4H»), 2,lO(3H), 4,1O(1H), 7,02-7,40(7H), 8,07(23)
0,96-l,72(6H), l,75-2,40(4H), 4,27(1H), 6,93-7,59(711), 7,66(13), 7,93-8,22(2H), 8,56(2H)
1.13- 1,82(6H), 1,92-2,48(4H), 4,28(13), 6,40-7,80(211), 6,84-7,60(63), 7,61(1H), 7,93-8,24(2H) l,00-l,78(6H), l,80-2,45(4H), 2,34(311), 2,21(311), 2,29(33), 4,56(111), 6,60-7,70(63) l,00-l,80(6H), l,20(3H), 1,82-2,50(4H), 2,09(3H), 2,32(3H), 2,40(3H), 2,09(211), 4,48(13), 4,51(1H), 6,84 7,40(43)
1,03-1,85(6H), 1,88-2,43(4H), 2,07(3H), 2,11(33), 2,17(3^), 4,06(2H), 4,O8(1H), 6,85-7,43(113) l,00-l,82(6H), 1,90-2,50(43), 2,31(611), 2,16(3H), 4,03(23), 4,5O(1H), 6,84-7,47(9H), 6,5O-9,2O(1H)
1,00-1,83(63), 1,83-2,45(6H), 2,03(311), 2,20(33), 2,66 3,00(43), 4,37(1H), 6,0-8,2(2H), 6,34-7,40(4H)
1,OO-2,42(12H), 2,06(3H), 2,14(33), 2,65-3,06(411), 4,21(13), 6,50-7,50(6h) l,00-l,78(6H), l,80-2,40(8H), 2,06(3H), 2,15(3H), 2,67 3,OO(4H), 3,63(3H), 4,20(13), 4,36(111), 6,81-7,50(411) l,0-l,8(6H), 1,85-2,83(6H), 2,03(311), 2,2o(3H), 2,73,0(4H), 3,61(3H), 4,3O(1H), 4,38(1H), 6,82-7,38(411) l,05-l,80(6H), 1,31(911), 1,82-2,45(611), 2,72-3,07(41), 4,22(13), 5,4-12,3(23), 6,86-7,40(53)
1.13- 2,42(14H), 2,06(33), 2,11(3H), 2,50-2,93(4H), 3,62(33), 4,37(1H6, 4,42(13), 6,82-7,13(2H), 7,16-
Tabela 4 (continuação)
Comp. RMN
Ho. TMS Padrão Interno d (ppm)
7,43(2H)
27* 0,80-1,-67(61), 1,90-2,56(41), 2,09(3H), 2,31(31),
2,34(3H), 3,4(11), 4,59(1H), 6,90-7,35(4H), 8,79(11) 1O,46(1H)
1,00-1,77(61), 1,85-2,40(41), 4,56(11), 6,60-8,00(12),
6,80-7,10(2H), 7,20-7,69(41), 7,83(111), 8,20-8,52(11), 9,16-9,35(11), 9,40-10,35(11), 10,17(11)
29* 0,70-1,71(61), 1,93-2,40(41), 2,10(3H), 2,33(61), 4,7Q5lM), 6,78-7,32(41), 7,57(1H), 1O,59(1H), 11,0ÍT
I
μ..* «ϊ»
Η
0,90-1,82(61), 1,22(31), 1,88-2,65(41), 2,10(31), 2,44(31), 2,51(31), 4,07(2H), 4,56(11), 5,21(11), 6,347,48(41), 10,61(11) l,00-l,82(6H), 1,90-2,50(41), 2,25(31), 2,30(31), 2,40(31), 2,62(31), 4,60(11), 4,65(11), 6,84-7,36(41), 10,57(11) l,00-l,75(6H), 1,85-2,60(41), 2,07(31), 2,21(31), 2,24(31), 2,60-3,70(116, 4,38-4,73(316, ,675-7,40(61)
0,95-1,83(61), 1,83-2,55(41), 2,04(31), 2,27(31), 2,34(31), 3,42(31), 4,35-5,$7(31), 6,70-7,37(51), 6-309,4O(1H)
1,O3-1,79(6H), 1,85-2,48(41), 2,06(31), 2,29(31), 2,35(31), 3,42(3H), 3,63(31), 4,30-4,65(11), 4,45(11), 4,56(11), 6,83-7,40(41)
1,06-1,77(6H), 1,90-2,45(41), 2,03(31), 2,10(31), 2,20(31), 2,45(3H), 4,37(11), 4,5-10,0(11), 6,817,38(41)
O,93(3H), 1,10-1,88(101), 1,95-2,55(41), 2,02(31), 2,06(31), 2,16(31), 2,70(21), 4,41(11), 5,5-9,5(21), 6,84-7,45(4H) r
Tabela 4 (continuação)
Comp. - No.
RMN
TMS Padrão Interno 6 (ppm)
0,95-l,80(6H), l,90-2,42(4H), 2,04(53), 2,18(3H), 2,26(33), 4,44(13), 6,5(1H), 6,82-7,36(43), 3,37(13)
O,9O-1,65(6H), 1,90-2,38(5H), 2,40-2,65(53), 2,682,95(23), 3,0-3,7(23), 4,49(1H), 6,5-10,0(23), 6,857,35(43)
0,95-2,44(123), 2,12(33), 2,44-2,68(23), 2,52(3H), 2,68-3,05(23), 4,50(13), 6,0-9,2(23), 6,83-7,35(43)
0,81(33), 1,02-2,70(143), 2,05(33), 2,11(33), 2,22(33), 4,48(13), 5,3-5,9(13), 6,33(13), 5,9-9,0(13), 6,87,4(4H)
0,90-1,83(63), 1,83-2,50(43), 2,07(53), 2,20(3H), 2,28(33), 2,38(33), 4,49(1H), 4,8-8,7(23), 6,16(13), 6,85-7,40(4H), 7,72(13)
0,90-1,80(63), 1,21(33), 1,80-2,56(43), 2,09(33), 2,20(3H), 2,28(3H), 2,38(3H), 4,09(23), 4,48(13), 5,29(13), 6,15(1H), 6,85-7,42(4H), 7,72(13) í,00-l,78(6H), 2,00-2,42(4H), 2,10(33), 2,21(63), 4,48(13), 5,5-9,0(33), 6,76-7,35(43)
1,05-1,78(63), 2,00-2,40(4H), 2,06(3H), 2,21(33), 2,29(33), 5,76(23), 4,50(13), 6,83-7,40(43), 7,5l0,0(3H)
0,96-l,90(6H), 1,95-2,50(4H), 2,06(33), 2,25(3H), 2,31(33), 2,98(2H), 3,70(2H), 4£Q(3H), 4,9j(3H), 6,857,40(43) l,00-l,81(6H), 1,83-2,45(4H), 2,58(3H), 4,38(13), 6,008,30(23), 6,83-7,56(73), 7,75-8,20(23)
0,95-l,80(6H), 1,90-2,43(43), 2,03(33), 2,18(3H), 2,28(33), 4,44(13), 5,0-7,5(33), 6,82-7,36(43),
8,37 (13)
1,00-1,83(63), 1,88-2,51()43). 2,06(33), 2,16(33),
Tabela 4 (opntinuagão)
Comp. RMN
No. IMS Padrão Interno 6 (ppm)
B 2,25(3H), 4,46(1H), 6,83-7,12(2H), 7,13-7,41(2H),
L 7,67(1H), 8,26(3H)
Βϊν,ΐ-
K.49 1,OO-1,76(6H), 1,86-2,45(444), 2,04(344), 2,14(E ou g Z) e 2,50 (E ou Ζ) (3H) 2,21(3H), 3,87(E ou Z) e
R 3,95(E ou Ζ) (3H), 4,5O(1H), 6,0-9,5(241), 6,80-7,33(411), t 7,53(Z) e 8,30(E)(lH)
C. 50 l,00-l,78(9H), 1,90-2,45(444), 2,04(3H), 2,13(E ou 2) r' e 2,29 (E ou Z)(3H), 4,0-4,4(241), 4,44(1H), 5,5£ 8,5(2H), 6,80-7,40(441) 7,54(Z) e 8,32(E)(1H)
K'51 O,95(3H), 1,09-1,82(1041), 2,00-2,50(414), 2,06(3H),
Ê 2,13(E ou Z) e 2,30 (E ou Ζ) (3H), 2,22(3H), 3,96L 4,26(241), 4,45(144), 6,5-9,5(2H), 6,83-7,33(444),
L 7,54(Z) e 8,33(E)(1H) |5 52 1,0-1,86(644), 1,88-2,50(1344), 4,30-4,75(311), 5,06t 5,50(2H), 5,5-7,5(244), 6,O(1H), 6,83-7,40(411),
F 7,56(Z) e 8,36(E) (144) !' 53 0,90-1,76(614), 1,78-2,45(1344), 4,40(114), 6,23(Z) e
E' 6,33(E)(1H), 5,7-9,0(2h), 6,85-?j53(1444), 7,65(Z) e
B 8,53(E)(1H) ί 54* 1,95-1,76(644), 1,9092,35(444), 2,l0(3H), 2,16(344),
L 3,56(244), 4,45(144), 6,6(244), 6,80-7,37(4H)
E<j 1 |L 55* 1,00-1,85(614), 1,90-2,42(444), 2,10(3H), 2,18(3H), 2,55B 3,04(444), 4,49(144), 6,2(244), 6,76-7,42(441)
K 56 1,05-1,78(614), 1,21(9H), 1,82-2,43(414), 4,16(1H), t 6,69(1H), 6,82(144), 6,60-7,80(744)
EJ57 1,00-1,80(614), 1,85-2,40(444), 2,07(3H), 2,12(314),
K| 4,44(144), 6,55(144), 6,86-7,38(441), 7,0(3?)
K«8 1,O2-2,94(18H), 2,10(314), 2,16(344), 3,16(314), 3,61(51.)
Rl 4,5O(1H), 6,77-7,40(411) ||j59 0,80-2,40(12H), 2,22(314), 2,40-2,95(414), 2,48(314), ' S
Rp1' ff r /->
Tabela 4 (oontinuagão)
Comp. RMN
No. TMS Padrão Interno (ppm)
3,33(316, 3,64(3H), 4,58(1H), 6,77-7,30(41)
0,96-l,83(6H), l,84-2,70(4H), 2,29(311), 2,30(31), 2,40(31), 3,30(3H), 3,63(31), 4,60(11), 6,80-7,30(41), 1O,61(1H) l,00~l,77(6H), 1,77-2,66(4H), 2,26(6H), 2,43(311), 4,46(2H), 4,73(1H), 5,09(2H), 6,77-7,6o(4H), 7,35(101) 1O,63(1H)
O,95-2,5O(1OH), 1,53(311), 1,59(1H), 2,19(6h), 2,36 e 2,38(3H), 3,31(31), 3,63(3H), 4,52(1H), 5,42(H), 6,797,33(41)
0,95-2,60(111), 1,54(3H), 2,11(3H), 2,22(3H), 2,40(31), 4,45(21), 4,74(1H), 5,O7(2H), 5,40(11), 6,75-7,50(41), 7,34(10H)
0,90-l,83(6H), 1,85-2,7O(4H), 2,01(31), 2,1O(3H), 2,16(3H), 2,62(3H), 3,28(31), 3,63(31), 4,51(1H), 6,777,35(41)
0,86(31), 1,00-2,65(1711), 2,20(6H), 2,38(31), 3,3O(3H), 3,63(31), 4,6O(1H), 5,21(11), 6,78-7,37(41) ·
0,94(31), 1,08-1,85(101), 1,88-2,50(41), 2,00(31), 2,07(31), 2,15(3H), 2,27(31), 2,65(21), 3,65(31), 4,50(11), 6,82-7,39(41)
0,60-1,79(111), 1,88-2,50(151), 3,30(31), 3,63(31), 4,57(11), 5,20-5,90(11), 6,27(11), 6,79-7,38(41)
0,95-1,78(61), 1,83-2,43(4H), 2,14(31), 2,23(31), 2,31(31), 4,42(2H), 4,65(11), 5,09(21), 5,5-6,5(11), 6,77-7,53(4H), 7,36(101) * ι DMSO-dg
Exemplo 25
Exemplo de uma Composição Farmacêutica
A) Cápsula
| (1) | Coftposto 21 | 50 | mg |
| (2) | Celulose em pó fino | 30 | mg |
| (3) | laçtose | 37 | mg |
| (4) | Estearato de Magnésio | 3 | mg |
| Total | 120 | mg |
mg 100 mg *í
Kr
H·'
HS
BB
Misturaram-se os ingredientes acima referidos (1), (2), (3) e (4), e introduziram-se numa cápsula de gelatina.
B) Cápsula Macia (1) Composto 16 (2) óleo de milho
Total * 150 mg
Misturaram-se os ingredientes acima referidos (lj e (2) e introduziram-se numa cápsula macia.
C) Comprimido (1) Composto 27 (2) laôtose (3) Amido de milho (4) Amido de milho (pasta) (5) Estearato de magnésio (6) Potássio carboxi metilcelulose mg 34 mg 10,6 mg 5 mg 0,4 mg
Total mg 120 mg
De acordo com um processo convencional, estes ingredientes foram misturados e comprimidos numa ma quina de prensar comprimidos.
As seguintes Experiências ilustram as actividades farmacológicas dos derivados de fenol de fórmula geral (I).
* Experiência 1
Antagonismo ao receptor de tromboxa-
UBcmiwn
?í no Á2 (TXA2).
Efeito inibidor na constrição da aorta do coelho pelo tromboxano A2 (TXA2)-mímicas.
Idétodoj Suspendeu-se uma tira espiral da aorta do coelho (2-3 mm de largura, cerca de 3 cm de eomprimento) numa solução de Krebs-Henseleit com a carga de 2 g. A solução de Krebs-Henseleit estava saturada com gás misto de 95$ de 02—5$ de C02 e foi aquecida a 37°C. Estudou-se a inibição da coutração da tira vascular causada por uma substan cia mímica TXA2 U-440691^ (10~7M) ou U-466192) (5x10 SM), por pretratamento com o Composto Ho. 13, 30 minutos antes.
1) u-44069: ácido (5Z, 9* , 11o* , 13E, 15S)-15-hidroxi: -9,ll-(epoximetano)-prosta-5,13-dienóico (produzido pela The Upjohn Company dos Estados Unidos da América)
2) U-46619: ácido (5Z, 9^ , 11* , 3E, 15S)-15-hidroxi-ll,9-(epoximetano)-prosta-5,13-dienóico (produzido pela Cayman Chemical Company)
Resultados; Os resultados obtidos sac apresentados na Tabela 5. Ra Tabela 5, representa adição de U-46619.
Tabela 5
Comp. Ro.
32*
37*
35*
52* feperiência 2
10_5M
100
100
100
100
| Inibição ($) 10βΜ | 10 |
| 56 | - |
| 27 | - |
| 99 | 5 |
| 45 | - |
| 79 | 12 |
| 98 | 12 |
| - | 98 |
| 100 | 95 |
| - | 100 |
| 98 | 23 |
| - | 96 |
Inibição da ligação específica
So
/7¾7 U-46619 a membranas de plaquetas de cobaia.
•i/
Metodo: Recolheu-se sangue de cobaias normais numai solução de citrato a 0,315$ contendo aspirina (concentração final 1 mM) e centrifugou-se a 300 r.p.m. duraria te 5 a 6 segundos. Centrifugou-se a PRP (plasma rico em plaqueF tas) a 4800 r.p.m. durante 10 min. a 4°C. Prepararam-se as mem· branas de acordo com o seguinte procedimento: para remover a proteina residual do plasma, lavou-se o aglomerado de plaquetas uma vez com 30 ml de tampão contendo 25 mM de Tris-II01/5 mM MgCl2 (pH 7,4) θ recentrifugou-se para se obter um aglomera-! fldo de plaquetas. As plaquetas foram em seguida ressuspensas em 20 ml do mesmo tampão, e as células foram rompidas por tratamento com som. 0 tratamento com som foi efectuado em gelo utilizando um Kontes Sonicator (Vineland, NJ). As plaquetas foram tratadas com som durante um total de 90 segundos com um choque de 15 segundos seguido por intervalo de 15 segundos. A mistura tratada com som foi centrifugada a 100 000 x g durante 1 hora e a fracção da membrana foi suspensa no mesmo tampão. A concentração no proteina foi ajustado a 1 mg/ml.
ensaio de ligação foi efectuado a 25°C durante 30 min. Incubou-se 1 ml da fracção da membrana -ressuspensa com 4 mM de /7¾7 U-46619. Piltrou-se a mistura de incubação attavés de uma membrana de fibra de vidro (GP/C, whatman) para separar a membrana ligada de /-¾7 U-46619 livre. As membranas foram rapidamente lavadas duas vezes com 5 ml de tampão frio, misturadas com 4 ml de fluido de cintilação AGS e contadas pará determinação de U-46619.
Resultados: Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 6.
I050 (M) (Concentração para 50$ de inibição)
2,4 X 10-7
1,3 x 107
1,6 χ 107
4,9 x 108
1,6 x 1O“7 i— /*
SK * ·
Tabela 6 (oontinuação)
| Comp. No. | ΙΟ^θ (M) (Concentração pa |
| 12 | 2,0 x 107 |
| 17 | 8,4 x 10“7 |
| 27 | 2,3 x IO9 |
| 32 | 3,2 χ IO’8 |
| 37 | 1,3 x 10“8 |
| 35 | 8,0 χ 10-8 -8 |
| 52 | 1,4 x 10 |
Experiência 3
Ra
ΐ.
Efeito inibidor na bronco-constrição induzida por U-46619 (TXA2 mímico) em cobaias.
/ Método: Utilizaram-se por cada grupo cobaias Hartley macho. A cobaia anestesiada com uretano (1»5 g/kg, i.p.) foi fixada na posição dorsal, submetida a traqueotomia e ligada a um respirador através de uma cânula. Iigou-se uma parte lateral da cânula traqueal a um respirador (dispositivo Harvard de respirador de roedores Tipo 680) â tai' xa de 70 pulsações/min. e a um volume constante de 3 a 5 ml.
Manteve-se constante a pressão de in euflação a 10 cm de H20.
Após tratamento com triiodeto de galamina (1 mg/kg, i.v.) administrou-se U-46619 (10 ug/kg) disso ^fvido numa solução salina fisiológica através de uma cânula de carótida e mediu-se a resistência das vias aéreas pela técnica de caudal máximo pelo método de Konzett-Rossler (Eonzett, LI. and Rossler, R., Naunyn-Schmiedegerg’s Arch, Exp. Path. Pharmak., 195, 71 - 74 (1940). Preparou-se uma suspensão do compos to de ensaio em 5/ óe solução de goma arábica e administrou-se oralmente 1 hora antes do tratamento com U-46619·
Alternativamente, dissolveu-se um íí composto de ensaio numa solução aquosa a 50/ de sulfóxido de dimetilo e âdministrou-se intravenosamente na dosagem de 0,1 ml/100 fe de peso corpóreo 9 minutos antes do tratamento com U-46619.
Resultados: ôs resultadosobtidcs sao
*3 f
μ. , & -
Sf apresentados na Tabela 7·
Tabela 7
| íomp. | Dose | Via de admi. | NÚnero de | / Inibi |
| fo. | (mg/kg) | nistração | animais | Ção |
| 1 | 5 | p. 0. | 7 | CC** 55 |
| 9 | 0,31 | i.v. | 5 | 65** |
| 21 | 5 | p.O. | 9 | 76** |
| 21 | 0,31 | i.v. | 5 | 51** |
| 22 | 5 | p.o. | 7 | 83** |
| 22 | 1,25 | i.v. | 5 | 43** |
| 12 | 0,31 | i.v. | 4 | 96** |
| 17 | 1,25 | i.v. | 6 | |
| 27 | 5 | p. 0, | 10 | 84** |
| 32 | 0,31 | p.o. | 7 | 57** |
| 37 | 1,25 | p.o. | 7 | 59** |
| 35 | 5 | p.o. | 6 | 76** |
| 52 | 0,31 | p.o. | 7 | 36** |
ί P<0,01 vs grupo de controlo
M^erlênoía 4 f Acção inibidora na produção de peróxidos lípidos em homogeneizados de cérebro de ratos.
Método: Utilizou-se tecido do cérebro de ratos SD machos na forma de um homogeneizado a 5/ numa ;eolução tamponada com fosfato. Após incubação do homogeneizado durante 1 hora a 37°C, determinou-se a quantidade de peróxidos lípid os produzidos pelo método do ácido tiobarbitúrico de acor do com a descrição de Ohkawa et al. (Analytical Biochemistry, 95í 551, 1979).
Os compostos de ensaio foram utiliza dos como solução em sulfóxido de dimetilo. A acção inibidora na produção de peróxidos lípidos foi expressa como percentagem da inibição comparada com a quantidade da produção no grupo tratado com o veículo.
Resultados: Os resultados obtidos são -apresentados na Tabela 8. Como se vê na Tabela 8, o composto fde ensaio inibia marcadamente a peroxidação dos lípides.
gabela 8
Inibição ($) 92,0 100
100
100
100
100
74,5 , —5 imposto de ensaio e de 10 M.)
Comp. No.
(A concentração de cada Experiência 5 se
Actividade inibidora da 5-lipoxigena
Método: Preparou-se uma suspensão de 10' células RBL-1 (células da leucemia basofílica do rato) em 0,5 ml de MCM (meio de células mastro), e adicionaram-se soluções de ensaio (feitas de 0,5 ml de MCM, 50 ug de ácido araquidónico, 10 ug de A-23187 (cálcio ionoforo) e 1 uM, 0,01 uM e 0,001 uM como concetração final do composto do fenol, respectivamente) preparado previamente, respectivamente à suspensação, seguido da reacção a 37°C durante 20 minutos. Após o fim da reacção, adicionaram-se à solução reaccional 4 ml de etanol e l,4-dimetoxi-2-metil-3-(3-metoxipropil)-naftaleno como medicamento de referência interno, e agitou-se bem a mistura e deixou-se em repouso à temperatura ambinnte durante 10 mi nutos. Em seguida centrifugou-se (2000 r.p.m. )durante 10 minu-
tos, e separou-se o fluido sobrenadante e concentrou-se à secu ra a pressão reduzida. Adicionaram-se 0,5 ml de uma solução aquosa a 60$ de metanol, e retomaram-se 100 ul da solução resultante e submeteu-se a cromatografia líquida de alto rendimento para determinar a quantidade de 5-HETE (ácido 5-hidroxi-eicosatetraenóico). A determinação de 5-HETE foi feita por me dida da absorção a 237 nm com um monitor de absorção de UV.
Exprimiu-se o efeito inibidor da pro dução de 5-HETE (IE) por 1- - x 100, em que a é a altura do pi co ou área do pico corrigida pelo pico para a referência inter na quando o composto de fenol não está contido; b é a altura dc, pico ou área do pico corrigida pelo pico para a referência interna quando o composto de fenol está contido.
Resultados: Os resultados obtidos São apresentados na Tabela 9.
Tabela 9
| Comp. No. | Efeito inibidor Concentração 105M | na produção do composto 10“6M | de de | 5-HETE ($) ensaio 10’7M |
| 57 | 100 | 90 | 27 | |
| 56 | 93 | 93 | 66 | |
| 12 | 96 | 22 | — |
Experiência 6 p:, Actividade inibidora da angiogénea
Itíétodo: Ensaio das membranas corioalantóicas sem parede.
Efectuou-se o ensaio da membrana corioalantóica (CAM) sem parede pelo método de Taylor and Eolkman /s. Taylor and J. Eolkman; Nature, 297, 307 (1982)_J7 com uma pequena modificação. Assim, removeram-se embriões de galinha com 3 dias das suas cascas e cultivaram-se em taças de plástico em vasos embalados em plástico. Oolocaram-se amostras juntamente com EGGS (suplemento de crescimento das células endoteliais, (3ollaborative Research Inc.) em discos de plástico
(polipropileno, 6 mm de diâmetro). Após a solução estar seca, colocaram-se os discos no CAM dos embriões com 10 dias. Passados 3 dias, observou-se a inibição da formação neovascular pela fumagilina utilizando um estereoscópio (x 20, SMZ-10 Nikon), e eomparou-®e com o disco do controlo contendo EGGS como esti mulante da angiogénese sem amostras.
Resultados: Os resultados obtidos
| são apresentados na | Tabela 10. | ||
| Tabela 10 | |||
| Comp. No. Dose | Numero do | Numero de | Avaliaç |
| disco | disco que | ||
| ensaiado | apresentava | ||
| inibição da | |||
| angiogénese | |||
| 1 20 | 6 | 6 | ++ |
| 4 | 6 | 3 | +++ |
| +í eficaz a 100 ug; | ++: eficaz a 20 | ug; +++: eficaz | a 4 ug |
rf.
Extensão do tempo de hemorrogia. Método: Administraram-se oralmente os compostos de ensaio a ratos 1 hora antes das experiências. Anestesiaram-se os ratos e cortou-se a cauda a 1,5 mm da ponta. Imediatamente a seguir, suspendeu-se a cauda numa solução sa lina fisiológica aquecida a 37°C. Mediu-se o tempo necessário para o início da paragem da hemorragia (tempo de hemorragia).
Resultados: Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 11.
Tabela 11
| 5 a·---> * i | Comp. No. | Dose | Tempo de hemorragia | Controlo |
| t | (mg/kg) | (seg. ) | (seg. ) | |
| -· | 21 | 30 | 529 + 154** | 164 + 27 |
| • I | , io | 235 + 38 | 173 ± 25 | |
| í*· i,1 ...... |
Tabela 11 (continuação)
| Comp. No. | Dose | Tempo de hemorragia | Controlo |
| (mg/kg) | (seg.) | fseg. ) | |
| 12 | 30 | 258 + 14** | 164 + 27 |
| 10 | 272 + 52* | 173 + 23 |
Cada grupo continha 5 animais.
x: P<0,05, **ί p 40,01 grau de confiança do grupo de controlo.
Hkperiência/6
Efeito inibidor de vasoconstrição por PGD2.
Método: Suspendeu-se uma tira espirrai da aorta de coelho (2 - 3 mm de largura, cerca de 3 ca de -comprimento) numa solução de Krebs-Henseleit com uma carga de 2 g, A solução de Krebs-Henseleit foi saturada com um gás mis'to de 95$ 0o ~ 5$ de C09 e aquecida a 37°C. E tudou-se a inibi b!-a. t . <— O .'Ção da contração da tira vascular causada pela adição de RGD9 '(3 x 10 m) por pré-tratamento com o composto Ho. 13, 30 minuJtos antes.
Resultados:
são apresentados na Tabela 12.
Os resultados obtidos
Tabela 12
Comp. No. Ooncentração (M) Taxa de Inibição ($) ; 21 io7 54 (n=2)
1/ 27 lo7 100 (n=2)
Bt:' . -c •’η” é o número de lotes.
Processo para a preparação de uru derivado do fenol com a fórmula geral (I):
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES isCH(CH2)n-YX (I) na qual Rx é um grupo hidroxi opcionalmente protegido, R é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alquilo infe•z rior ou um grupo alcoxi inferior, íc é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alquilo opcionalmente substituido com 1 a 8 átomos de carbono, um grupo aralquilo opcionalmente substituido, um átomo de hidrogéneo, um grupo formilo opcionalmente protegido, um grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado ou amidado, um grupo fi fi-CH=CHR° (em que R° é um grupo alquilo inferior ou um grupo aci7 7 z lo inferior) ou -CH=NR (em que R é um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, um grupo alceniloxi inferior ou um grupo benf . i zidriloxi), R4 θ um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido, um grupo aralquilo opcionalmente substituido,; um átomo de halogêneo, um grupo formilo opcionalmente protegido, um grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado ou amidado, -GI-I=CHR (em que R é como acima definido), ou -CH=NR (em que R e como 'acima definido), R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiΐ. , 2 lo inferior, ou dois radicais R , ligar-se um ao outro para formarem um grupo -(CH9) - (em que a é 3 ou 4, um grupo -CH=CH-0H=CH-, um grupo -(CH2)^-00- (em que b é 2 ou 3) ou um grupo -(CH2)j-CO-O- (X é 1 ou 2), X é um gru : ·|ρο fenilo opcionalmente substituido com um átomo de halogêneo um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior na sua posição-para ou um grupo tienilo, Y é um grupo metilo, um grupo hidroximetilo opcionalmente substituido, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado ou amidado, um grupo ciano ou um grupo tetrazolilo, e n é um inteiro de 3 a 15, caracterisado por se fazer reagir um composto com a fórmula geral:1 2 na qual S , R , com um composto com4 5R e R são como anteriormente definidos, a fórmula geral:A-CH(CHo) -YI n (III)X na qual X, f e n são como anteriormente definidos, e A é um grupo hidroxi, um grupo acetoxi, um grupo alcoxi inferior como por exemplo o acima descrito ou um átomo de halogéneo.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo, ou 3-tienilo, Y ser carboxilo e n ser um in teiro de 5 a 9.- 3s Processo de acordo com a reivindicação2 caracterizado por X ser 4-fluorofenilo.Processo de acordo com a reivindicaq 2 3 5 jão 3 caracterizado por R ser hidroxi, R , R e R serem metiLo, R4 ser fcrmilo, e n ser 5.- 5§ Processo de acordo com a reivindiea1 2 3 5 jão 3 caracterizado por R ser hidroxi, R , R e R serem metilo, R4 ser hídroximetilo e n ser 5.- 6ê Processo de acordo com a reivindica1 2 3 5 jão 3 caracterizado por R ser hidroxi, R , R e R serem meti 4Lo, Ir ser acetilo e n ser 5._ 7a «.Processo de acordo com a reivindica1 2 3 5 $ão 3 caracterizado por R ser hidroxi, R , Ry e R serem metiLo , R4 ser -GH=N0GH2CH=GH2 e n ser 5.- 8ê Processo de acordo com a reivindica~ ί 2 3 ?ao 3 caracterizado por R ser hidroxi, R e R^ serem metilo,SÍJ..· 5 Z i juntamenté com Ry formar -GO-(CH2)2- e n ser 5.Processo de acordo com a reivindica1 2 5 ção 3 caracterizado por R ser hidróxi, R e R serem metilo, R^ juntamente com R^ formar -(CH2)^- θ n ser 5.- 1O§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado de fenol com a fórmula geral:(I) quando preparado com a reivindicação 1 em associação com veícu los e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.- llê Processo de acordo com a reivindicação 10 oaraoterizado por se ohter a composição sob a forma de um medicamento adequado para o tratamento e prevenção de doenças do sistema circulatório cerebral, cardíaco, renal e pulmonar, medicamento antiasmático, antialérgico ou medicamento para a inibição da vascularização.A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados no Japão em 9 de Junho te 1987 e em 2 de Maio de 1988, sob os n^s. 144506/1987 e
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