JPH0217182A - ロイコトリエン―d↓4拮抗化合物 - Google Patents
ロイコトリエン―d↓4拮抗化合物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(発明の分野)
本発明は2,2−ジ置換りaマノニル(ベンゾピラン)
環構造を有する式【で示される新規化合物に関し、これ
らの化合物&グロイコトリエン\D4(LTD、 )お
よびアナフイラキシイの遅反応性物質(5R8−A )
の拮抗化合物である。特(、本発明の化合物はアレルザ
ー反応および炎症症状のようなLTD4ftf¥−なう
症状の予防または軽減に医薬として有用である。
環構造を有する式【で示される新規化合物に関し、これ
らの化合物&グロイコトリエン\D4(LTD、 )お
よびアナフイラキシイの遅反応性物質(5R8−A )
の拮抗化合物である。特(、本発明の化合物はアレルザ
ー反応および炎症症状のようなLTD4ftf¥−なう
症状の予防または軽減に医薬として有用である。
LTD 4は5−リポキシrナーゼ経路の生成物であり
、アレルヤー反芯中に放出される強力な気管支収縮物質
であるアナフイラ牛シーの遅反応性物質(8R8−A
)の主要活性成分である。この点についてはR,A、
Lewisおよびに、F、 Au5tenによるNat
ure、 293 、103〜108頁(1961年)
を参照できる。人間およびモルモットに投与されると、
LTD4は2つのメカニズム、(IIR婢的<h、平滑
筋を1W11激することにより、および(2)間接的に
は、呼吸器系平滑筋の収w−を生じさせるトロンボキサ
ンA2の放出によって、気管支収縮を生じさせる。抗ヒ
スタミン薬は喘息の処理に無効であることから、アレル
ヤー攻撃中に生じる気管支収縮に対して、5R8−A
i仲介体であるが、ヒスタミンげそうでないものを考え
られる。LTD 、はまたリウマチ性関節炎のような他
の炎症症状にも関与することができる。さらにまた、L
TD4は強力な血管収縮物質であり、心筋の収略力およ
びM1離心臓の冠状血管血液流速に対して作用する。こ
の点については、F、 Michelassi等による
B(ience。
、アレルヤー反芯中に放出される強力な気管支収縮物質
であるアナフイラ牛シーの遅反応性物質(8R8−A
)の主要活性成分である。この点についてはR,A、
Lewisおよびに、F、 Au5tenによるNat
ure、 293 、103〜108頁(1961年)
を参照できる。人間およびモルモットに投与されると、
LTD4は2つのメカニズム、(IIR婢的<h、平滑
筋を1W11激することにより、および(2)間接的に
は、呼吸器系平滑筋の収w−を生じさせるトロンボキサ
ンA2の放出によって、気管支収縮を生じさせる。抗ヒ
スタミン薬は喘息の処理に無効であることから、アレル
ヤー攻撃中に生じる気管支収縮に対して、5R8−A
i仲介体であるが、ヒスタミンげそうでないものを考え
られる。LTD 、はまたリウマチ性関節炎のような他
の炎症症状にも関与することができる。さらにまた、L
TD4は強力な血管収縮物質であり、心筋の収略力およ
びM1離心臓の冠状血管血液流速に対して作用する。こ
の点については、F、 Michelassi等による
B(ience。
217.841N(1982年) 、J、A、 Bur
ke等によるJ、 Pharmacol、 and E
xp、 Therap、 22L235頁(1982年
)を参照できる。
ke等によるJ、 Pharmacol、 and E
xp、 Therap、 22L235頁(1982年
)を参照できる。
(従来技術)
Apple ton等によるJ、 Med、 Chem
、 20.571〜ろ79頁(1977年)には5R3
−Aの拮抗物質である、2位置に1個の置換基を有する
一連のクロモン−2−カルざン酸化合物が記載されてい
る。
、 20.571〜ろ79頁(1977年)には5R3
−Aの拮抗物質である、2位置に1個の置換基を有する
一連のクロモン−2−カルざン酸化合物が記載されてい
る。
詳細には、ナトリウム7−C5−C4−アセチル−6−
ヒドaキシ−2−プaビルフェノキシ)−2−ヒドロキ
ングaボキシ〕−4−オキソ−8−グaピに一4H−1
−ペン・tピラ/−2−カルdeギシレー) (FPL
、 55712 )は者初に報告された5R8−AI−
よびLTD、の特定の拮抗化合物であると見做される。
ヒドaキシ−2−プaビルフェノキシ)−2−ヒドロキ
ングaボキシ〕−4−オキソ−8−グaピに一4H−1
−ペン・tピラ/−2−カルdeギシレー) (FPL
、 55712 )は者初に報告された5R8−AI−
よびLTD、の特定の拮抗化合物であると見做される。
Miyano等(米[’1%許第4.54 (S、19
4号)はLTD4阻害剤として有用である置換りaマノ
ノー2−イルアルカノール化合物およびその誘導体を開
示している。1Jiyano Kよる、このLTD 、
阻害物質はそれらのりaマン環の2つの位置に2個の置
換基を有し、この置換基のうちつ一つはアルキルである
。さらにまた、Miyanoはその末端に置換基として
4−アセチル−6−ヒドロキシ−2−グoピルフェノキ
シを有し、7位置がジエーテルテある化合物を開示して
いる。
4号)はLTD4阻害剤として有用である置換りaマノ
ノー2−イルアルカノール化合物およびその誘導体を開
示している。1Jiyano Kよる、このLTD 、
阻害物質はそれらのりaマン環の2つの位置に2個の置
換基を有し、この置換基のうちつ一つはアルキルである
。さらにまた、Miyanoはその末端に置換基として
4−アセチル−6−ヒドロキシ−2−グoピルフェノキ
シを有し、7位置がジエーテルテある化合物を開示して
いる。
LTD、拮抗物質として有用であるりaマン化合物全開
示している同様の刊行物には次のものがある:ヨー〇ツ
バ特許出願第0079637号、同第129.9136
号および同第150,447号;米国特許第4.595
,882号;日本国特許60/4257BおよびC,A
、 103 (19)、1(So 389G。
示している同様の刊行物には次のものがある:ヨー〇ツ
バ特許出願第0079637号、同第129.9136
号および同第150,447号;米国特許第4.595
,882号;日本国特許60/4257BおよびC,A
、 103 (19)、1(So 389G。
C本発明の9旨)
本発明は次式1で示される化合物またはその医薬的に許
容される付加塩を包含する: (各式中、XlおよびX2は同一または異なることがで
き、水素、−C1s −Br 、−CF3、−NH2
または−NO2、あるいは炭素壓子1〜3個を有する直
鎖状または分校鎖状アルキルである)であり、mげ1〜
9の整数であり、 nは1〜5の整数であり、 VはンC=O1−CH(OH)−または−CH2−テア
リ、Wは水素であるか、または炭素原子1〜6個を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、たはCM20
R’であり、ただし式I中に存在する2基の一つがCO
OR2である場合に、他の2店は場合によりCOR3で
あることができ、 R2H水素、医薬的に許容されるカチオン、炭であり、
ただし2が−COOR2である場合に、1個の一〇〇〇
R2基中に存在するR2置換基は他のCOOR2基中に
存在するR21jl換基と同一または蹟なるこは異なる
ことができ、水素または炭素原子1〜6個を有する直鎖
状または分枝鎖状低級アルキルよりなる群からの一員で
あり、あるいはNS R7bよびR8蝶−緒になって、
式−NJcH2)p C式中、pは4または5である)
を形成することができ、R4は水素または一屯−R6で
あり、 R5は水素またはベンジル−であるか、あるいは炭素原
子1〜3個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであ
り、そして R6は炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルよりなる群の一員である〕。
容される付加塩を包含する: (各式中、XlおよびX2は同一または異なることがで
き、水素、−C1s −Br 、−CF3、−NH2
または−NO2、あるいは炭素壓子1〜3個を有する直
鎖状または分校鎖状アルキルである)であり、mげ1〜
9の整数であり、 nは1〜5の整数であり、 VはンC=O1−CH(OH)−または−CH2−テア
リ、Wは水素であるか、または炭素原子1〜6個を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、たはCM20
R’であり、ただし式I中に存在する2基の一つがCO
OR2である場合に、他の2店は場合によりCOR3で
あることができ、 R2H水素、医薬的に許容されるカチオン、炭であり、
ただし2が−COOR2である場合に、1個の一〇〇〇
R2基中に存在するR2置換基は他のCOOR2基中に
存在するR21jl換基と同一または蹟なるこは異なる
ことができ、水素または炭素原子1〜6個を有する直鎖
状または分枝鎖状低級アルキルよりなる群からの一員で
あり、あるいはNS R7bよびR8蝶−緒になって、
式−NJcH2)p C式中、pは4または5である)
を形成することができ、R4は水素または一屯−R6で
あり、 R5は水素またはベンジル−であるか、あるいは炭素原
子1〜3個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであ
り、そして R6は炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルよりなる群の一員である〕。
(詳細な説明)
本発明はクロマン環構造を有し、そしてこのクロマン環
に2,2−ジ置換を有する式■で示される新規なり、T
D、 @害物゛護に関する。本発明のゾ置換基り式−(
CH2)、−Zで示される塙であり、2は−CH0,−
COOR2また[ −COR’ (1’)ようナカルボ
ニル含有法、すなわちそれぞれアルデヒド、エステルま
たはアミドであるか、あるいはアルコール、すなわち上
記カルffニルの還元生成物であるか、あるいは上記ア
ルコールの相当する低級アルキルエステルである。
に2,2−ジ置換を有する式■で示される新規なり、T
D、 @害物゛護に関する。本発明のゾ置換基り式−(
CH2)、−Zで示される塙であり、2は−CH0,−
COOR2また[ −COR’ (1’)ようナカルボ
ニル含有法、すなわちそれぞれアルデヒド、エステルま
たはアミドであるか、あるいはアルコール、すなわち上
記カルffニルの還元生成物であるか、あるいは上記ア
ルコールの相当する低級アルキルエステルである。
本明細書において使用されている「低級アルキル」の用
語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、被ンチル、ヘ
キシルおよびその異性体形のよつな炭素原子1〜6個を
存する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味する。
語はメチル、エチル、プロピル、ブチル、被ンチル、ヘ
キシルおよびその異性体形のよつな炭素原子1〜6個を
存する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味する。
R2の定義に関して本明細書で使用されている「医薬的
に許容されるカチオン」の用語はアンモニウム、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム
、第−秩、アニン、鋼、第−Vンがン、アルミニウム、
第二鉄、第二マンがン、アンモニウム、テトラアルキル
アンモニウムなどのようなカチオ′ンを表わす。
に許容されるカチオン」の用語はアンモニウム、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム
、第−秩、アニン、鋼、第−Vンがン、アルミニウム、
第二鉄、第二マンがン、アンモニウム、テトラアルキル
アンモニウムなどのようなカチオ′ンを表わす。
「医薬的に許容される付加塩」は本明細書に記載のカル
ボン酸基を有する化合物のそれぞれの塩基誘導塩あるい
は本明細書に記載のアミド基を有する化合物のそれぞn
の酸誘導txt表わす。
ボン酸基を有する化合物のそれぞれの塩基誘導塩あるい
は本明細書に記載のアミド基を有する化合物のそれぞn
の酸誘導txt表わす。
塩基誘導塩は医薬的に許容される非毒性の無機または有
機塩基から誘導することができる。このような医薬的に
許容される塩の生成に使用される無機1基の中には、前
記の医薬的に許容されるカチオ/のとrロキシド塩基が
ある。
機塩基から誘導することができる。このような医薬的に
許容される塩の生成に使用される無機1基の中には、前
記の医薬的に許容されるカチオ/のとrロキシド塩基が
ある。
上記医薬的に許容される塩の生成に使用される有機塩基
の中には、−級、二級および三級のアミンの医薬的に許
容される非毒性の塩基がある。特に好適な非毒性塩基は
イングロビルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。
の中には、−級、二級および三級のアミンの医薬的に許
容される非毒性の塩基がある。特に好適な非毒性塩基は
イングロビルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。
酸誘導塩は医薬的に許容される非毒性の有機捷たは無機
酸から誘導することができる。11梗当な医薬的に許容
される有機酸基はマレイン酸塩、フマール散塩、酒石酸
塩、(メタン−エタン−およびペン上1ン)スルホン酸
塩、クエン酸塩およびリンデ酸塩のような塩を包含する
。適当な僚機酸(鉱酸)塩はクロライド、ブロマイドお
よび硫酸塩を包含する。
酸から誘導することができる。11梗当な医薬的に許容
される有機酸基はマレイン酸塩、フマール散塩、酒石酸
塩、(メタン−エタン−およびペン上1ン)スルホン酸
塩、クエン酸塩およびリンデ酸塩のような塩を包含する
。適当な僚機酸(鉱酸)塩はクロライド、ブロマイドお
よび硫酸塩を包含する。
医薬的に許容される非毒性の付加塩はいずれも、当業者
に周知の使用の方法により製造される。
に周知の使用の方法により製造される。
LTD4 f1モルモットおよび人間の両方において、
気管支収kaを生じさせることにより作用する。この気
管支双筒は2つの要素、すなわちrll LTD、が呼
吸器系平滑筋全刺激して収縮させる直接的要素、お工び
121 LTD、がトロンボキサンA2の故山を生じさ
せ、このトロンボキサンA、がまた、呼吸器系平滑aを
収縮させる間接的要素を有する。本発明の化合物はLT
D 4によるこの直接的呼吸器平滑筋収縮に拮抗するこ
とによって作用する。
気管支収kaを生じさせることにより作用する。この気
管支双筒は2つの要素、すなわちrll LTD、が呼
吸器系平滑筋全刺激して収縮させる直接的要素、お工び
121 LTD、がトロンボキサンA2の故山を生じさ
せ、このトロンボキサンA、がまた、呼吸器系平滑aを
収縮させる間接的要素を有する。本発明の化合物はLT
D 4によるこの直接的呼吸器平滑筋収縮に拮抗するこ
とによって作用する。
木発−の化合物のしTD4拮抗活性はインビボ卦よびイ
ンド)a試験でモルモットにおいて測定しt0インピザ
評価の一つでに、体重300〜360yの成熟し九雄の
絶食させeHartlyモルモットをピリラミンおよび
インドメタシンで前処置して、内因性ヒスタミンの気管
支収縮作用およびトロンボキサンA2の合成をそれぞれ
連断する。本発明ノ化合物tj LTD420001位
o r ’I (静脈内)投与の前の適当な時点で、I
G(胃内)投与する。
ンド)a試験でモルモットにおいて測定しt0インピザ
評価の一つでに、体重300〜360yの成熟し九雄の
絶食させeHartlyモルモットをピリラミンおよび
インドメタシンで前処置して、内因性ヒスタミンの気管
支収縮作用およびトロンボキサンA2の合成をそれぞれ
連断する。本発明ノ化合物tj LTD420001位
o r ’I (静脈内)投与の前の適当な時点で、I
G(胃内)投与する。
ベンドパルビタールで麻酔させ啜歯類用呼吸器を付けt
f121物における気管支内圧i T、、TD4の投与
前−と投与後に引続いて測定する。被験化合物線、該化
合物がLTD4によって生じた気管支内通気圧の増加を
抑制した場合に、呼吸器系平FIf簡に対するLTD、
の直接要素作用に拮抗するものと評lid した。
f121物における気管支内圧i T、、TD4の投与
前−と投与後に引続いて測定する。被験化合物線、該化
合物がLTD4によって生じた気管支内通気圧の増加を
抑制した場合に、呼吸器系平FIf簡に対するLTD、
の直接要素作用に拮抗するものと評lid した。
本発明の化合物は10η/ゆの投与:邊でLTD 4拮
抗活性を示すことが見い出されt0 本発明の化合物のLTD、拮抗活性を評価するために使
用されたインビトロ評価の一つは切除したモルモットの
回wk(平滑筋)に対して行なった。
抗活性を示すことが見い出されt0 本発明の化合物のLTD、拮抗活性を評価するために使
用されたインビトロ評価の一つは切除したモルモットの
回wk(平滑筋)に対して行なった。
この評価方法では、モルモット回腸(「回鳴」)i L
TD、の溶液中でインキユペーションシ、次イでLTD
、に応答する収縮の数yk:測定することにより対照収
縮値を得た。本発明の化合物全含有する溶液または懸濁
液の1(ジに対照溶液全使用し、回#全30分間インキ
ュベートした。七〇t!、一定蔚のLTD4を加乏、対
照にほぼ邦しい収縮が得らnるまで、L’rD4の添加
量を必要に応じて増加する。投与f/被験化合物比と各
試験結果から計算する。被験化合物の11度は一連のブ
ランク処置試験で得られた投与量比より有意に大きい投
与量比が得られた場合に、活性であると判断した。被験
化合物に対して各濃度において二重試験を行なつ之。本
発明の化合物の初期スクリーニングf13Xi o−’
uで開始した。本発明の化合物は3×10″″6V〜
I X 10−’ Mの被験濃度範囲でLTD4拮抗活
性を示すことが測定された。
TD、の溶液中でインキユペーションシ、次イでLTD
、に応答する収縮の数yk:測定することにより対照収
縮値を得た。本発明の化合物全含有する溶液または懸濁
液の1(ジに対照溶液全使用し、回#全30分間インキ
ュベートした。七〇t!、一定蔚のLTD4を加乏、対
照にほぼ邦しい収縮が得らnるまで、L’rD4の添加
量を必要に応じて増加する。投与f/被験化合物比と各
試験結果から計算する。被験化合物の11度は一連のブ
ランク処置試験で得られた投与量比より有意に大きい投
与量比が得られた場合に、活性であると判断した。被験
化合物に対して各濃度において二重試験を行なつ之。本
発明の化合物の初期スクリーニングf13Xi o−’
uで開始した。本発明の化合物は3×10″″6V〜
I X 10−’ Mの被験濃度範囲でLTD4拮抗活
性を示すことが測定された。
LTD4阻害物質としてのそれらの活性の観点から、式
■で示される化合物は乾せん、りa−ン病、気管支喘息
、潰瘍性大腸炎などのLTD、が役割を演じる哺乳動物
における炎症症状の処置に有用である。通常の技術を有
する医師および獣医師は対象が炎症41v状を示してい
るかどうかを容易に決定することができる。好適な用途
は潰瘍性大腸炎の処置に関するものである。
■で示される化合物は乾せん、りa−ン病、気管支喘息
、潰瘍性大腸炎などのLTD、が役割を演じる哺乳動物
における炎症症状の処置に有用である。通常の技術を有
する医師および獣医師は対象が炎症41v状を示してい
るかどうかを容易に決定することができる。好適な用途
は潰瘍性大腸炎の処置に関するものである。
本発明の化合物は錠剤、カプセル、軟′t2ル、丸剤、
粉末、顆粒、エレキシルまたはシロップのような経口投
与形態で投与することができる。これらの化合物はまた
、調剤技術で既知の静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内また
は局所投与することができる。一般に、好ましい投与形
式は経口投与または当該阻害剤を局限的に作用させるよ
うな方法である。たとえば、喘1の場合に、これらの化
合物はエアデルまたはその他の適当なOf霧形を用いて
吸入させることができる。リウマチ性関節炎のような炎
症症状の場合には、これらの化合物は被、’tA iA
m中に直接に注入することができる。
粉末、顆粒、エレキシルまたはシロップのような経口投
与形態で投与することができる。これらの化合物はまた
、調剤技術で既知の静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内また
は局所投与することができる。一般に、好ましい投与形
式は経口投与または当該阻害剤を局限的に作用させるよ
うな方法である。たとえば、喘1の場合に、これらの化
合物はエアデルまたはその他の適当なOf霧形を用いて
吸入させることができる。リウマチ性関節炎のような炎
症症状の場合には、これらの化合物は被、’tA iA
m中に直接に注入することができる。
本発明による軽口投与医薬組成物および経口投与方法で
は、前記活性成分を代表的VCは、意図する投与形態、
すなわち経口錠剤、カプセル、軟質ビル、エレキシル、
シロップ滴剤などに対しておよび慣用の調剤技法1c関
連して適当に選ばれる適当な調剤担体賦形剤または担体
(これらlta合して、以下で「担体」物質と称する)
と混合する。
は、前記活性成分を代表的VCは、意図する投与形態、
すなわち経口錠剤、カプセル、軟質ビル、エレキシル、
シロップ滴剤などに対しておよび慣用の調剤技法1c関
連して適当に選ばれる適当な調剤担体賦形剤または担体
(これらlta合して、以下で「担体」物質と称する)
と混合する。
−例として、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する
九めには、活性医薬成分を乳糖、デンプン、ショ糖、セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸シカルシ
ウム、硫酸カルシウム、マンニトールなど、あるいはそ
の種々の組合せのようないずれかの経口非毒性の医薬的
に許容される担体と組合せることができる。軟質ビル、
エレキシル、シロップ、滴剤などのような液体形態で経
口投与する場合には、活性医薬成分を水、塩類溶液、エ
タノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリゴ
ール、トウモロコシm、n実m、g花生前、イマ油、ベ
ンジルアルコール、種々の緩衝剤など、あるいはその種
々の組合せのようないずれかの経口非慢性の医薬的に許
容される不活性担体と組合せることができる。さらにま
た、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑
剤、崩llJ!削、および着色剤(i−混合物eこ配合
することができる。i〜桶な結合剤はデ/プ/、ゼラチ
ン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のが
ム、たとえばアラビアゴム、アルザ二ン酸ナトリウム、
カルボキンメチルセルロース、ポリエチレングリコール
およびワックス、あるいはその組合せを包含する。これ
らの投薬形態に使用する滑剤ばホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、順化ナトIJウムなど、あるい
にその組合せを包含する。崩壊剤はこれらに制限されな
いが、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアが
ム、など、あるい框その組合せを包含する。甘味剤およ
び風味付与剤ならびに保存剤をまた必9に応じて添加す
ることができる。
九めには、活性医薬成分を乳糖、デンプン、ショ糖、セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸シカルシ
ウム、硫酸カルシウム、マンニトールなど、あるいはそ
の種々の組合せのようないずれかの経口非毒性の医薬的
に許容される担体と組合せることができる。軟質ビル、
エレキシル、シロップ、滴剤などのような液体形態で経
口投与する場合には、活性医薬成分を水、塩類溶液、エ
タノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリゴ
ール、トウモロコシm、n実m、g花生前、イマ油、ベ
ンジルアルコール、種々の緩衝剤など、あるいはその種
々の組合せのようないずれかの経口非慢性の医薬的に許
容される不活性担体と組合せることができる。さらにま
た、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑
剤、崩llJ!削、および着色剤(i−混合物eこ配合
することができる。i〜桶な結合剤はデ/プ/、ゼラチ
ン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のが
ム、たとえばアラビアゴム、アルザ二ン酸ナトリウム、
カルボキンメチルセルロース、ポリエチレングリコール
およびワックス、あるいはその組合せを包含する。これ
らの投薬形態に使用する滑剤ばホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、順化ナトIJウムなど、あるい
にその組合せを包含する。崩壊剤はこれらに制限されな
いが、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアが
ム、など、あるい框その組合せを包含する。甘味剤およ
び風味付与剤ならびに保存剤をまた必9に応じて添加す
ることができる。
筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内またはエア・ビル投与の
場合には、活性医薬成分を水、塩類溶液、デキストロー
ス水溶液などのような適当な担体と組合せることができ
る。1′j!沢された投与経路にll係なく、本発明の
化合物は当業者に既知の慣用の方法によって医薬的に許
容される投薬形振に調剤することができる。これらの化
合物はまた、医薬的に許容されるrIRまたは塩基の付
加塩を用いて調剤することができる。さらにまた、これ
らの化合物あるいはそれらの塩は適当に水和された形態
で使用することもできる。
場合には、活性医薬成分を水、塩類溶液、デキストロー
ス水溶液などのような適当な担体と組合せることができ
る。1′j!沢された投与経路にll係なく、本発明の
化合物は当業者に既知の慣用の方法によって医薬的に許
容される投薬形振に調剤することができる。これらの化
合物はまた、医薬的に許容されるrIRまたは塩基の付
加塩を用いて調剤することができる。さらにまた、これ
らの化合物あるいはそれらの塩は適当に水和された形態
で使用することもできる。
選択された投与経路に関係なく、本発明の化合物の一種
または二種以上の非毒性であるが、治療的に有効なit
各処置に使用することができる。
または二種以上の非毒性であるが、治療的に有効なit
各処置に使用することができる。
本発明の化合物による炎症症状の予防または処置の投薬
計画は患者の種類、年令、体重、性別および医療状帽、
炎症症状の型温度、投与経路および処置に使用される特
定の化合物を包含する種々の因子によって通ばれる。通
常の技術分有する医師または咽医師は症状の進行の予防
ちるいは軽減に曖する医薬の有効せを容易に決定するこ
とができ、指示することができる。このような処身にお
いて、医師まなは獣医師は初めに、比較的低い没与肴を
使用し、引続いて、最高応答が得られるまで、その投与
1tを増加することができる。
計画は患者の種類、年令、体重、性別および医療状帽、
炎症症状の型温度、投与経路および処置に使用される特
定の化合物を包含する種々の因子によって通ばれる。通
常の技術分有する医師または咽医師は症状の進行の予防
ちるいは軽減に曖する医薬の有効せを容易に決定するこ
とができ、指示することができる。このような処身にお
いて、医師まなは獣医師は初めに、比較的低い没与肴を
使用し、引続いて、最高応答が得られるまで、その投与
1tを増加することができる。
本発明の化合物は下記反応経路A−gに例示されている
一般的方法により製造される。これらの反応経路の説明
において、クロマン環の慣用の位か番号は下記式n i
−こ承丁よ5 K使用する:は当$酋Klス知の方法ン
こより容易に変えることができる。−例として、エステ
ル化合′F2!7ハ相当するカルビン酸化合物(および
それらの各付7IO堰)に加水分解することができ、あ
るいは水素化リチウムアルミニウム(t、1AtH,)
のような反応剤によってアルコール化合物VC還元する
ことができる。
一般的方法により製造される。これらの反応経路の説明
において、クロマン環の慣用の位か番号は下記式n i
−こ承丁よ5 K使用する:は当$酋Klス知の方法ン
こより容易に変えることができる。−例として、エステ
ル化合′F2!7ハ相当するカルビン酸化合物(および
それらの各付7IO堰)に加水分解することができ、あ
るいは水素化リチウムアルミニウム(t、1AtH,)
のような反応剤によってアルコール化合物VC還元する
ことができる。
こ几らの生成物卦りび中間体が同様に相反変換す2.4
−ソヒげロキシルアセトフエノン化合物(式中、Wおよ
びYは前記定義のとおりである)ばツメチル4〜オキソ
ビメレートのような弐Mで示されるケトソエステル化合
物(n=2)と容易に反応させて、反応条件I/I:応
じて式■で示される融合環状化合物ちるいぼ式YJiお
よび弐X1llで示される融合環状化合物を生成するこ
とができる。式■で示さnる化合fllJ全生成する縮
合お工び環化の好適反応条件灯式Xで示される化合物と
弐Mで示される化合物とをトルエン中でピロリジンの工
うな塩基の存在において、Dean−8tark )ラ
ップのような装置を用いて水を除去しながら加熱するこ
と全包含する。
−ソヒげロキシルアセトフエノン化合物(式中、Wおよ
びYは前記定義のとおりである)ばツメチル4〜オキソ
ビメレートのような弐Mで示されるケトソエステル化合
物(n=2)と容易に反応させて、反応条件I/I:応
じて式■で示される融合環状化合物ちるいぼ式YJiお
よび弐X1llで示される融合環状化合物を生成するこ
とができる。式■で示さnる化合fllJ全生成する縮
合お工び環化の好適反応条件灯式Xで示される化合物と
弐Mで示される化合物とをトルエン中でピロリジンの工
うな塩基の存在において、Dean−8tark )ラ
ップのような装置を用いて水を除去しながら加熱するこ
と全包含する。
別法として、式■で示さnる化合物と式X111で示さ
れる化合物との両方の化合物?生成するためには、この
縮合および環化を室温で、ピロリジンのような二級アミ
ンの存在の下に、−夜にわたり進行させ、欠いて約5〜
4時間吋流させる。
れる化合物との両方の化合物?生成するためには、この
縮合および環化を室温で、ピロリジンのような二級アミ
ンの存在の下に、−夜にわたり進行させ、欠いて約5〜
4時間吋流させる。
ることができ、あるいはこれらの化合物は当業者に既知
の方性にエリ関連する式XfV訃よび式XVで示される
中間体に′v換するCとができる。−例として、炭素上
のパラジウム(Pd/C)上で、ジヒドロベン・戸ビラ
ンー4−オン化合物(式xMま之は式X1lf )のケ
ト官熊苓?相当する一CH2−に水素添加すると、弐X
IYで示されるジヒドロベンゾビラン化合物が得られる
。榛性溶媒中でNaBH4により部分的水嵩添加するか
、または鏝元すると、式XVで示される相当する4−ヒ
ドロキシ化合物が得られる。これらの後者の二工程の反
応は式■で示される化合物中の「v」の誘導に必要な手
段をれるアルコール化合物(XSTa)aアルキル止剤
m)および塩基の存在の下でアルキル化して、エーテル
を生成することができる。「ヒトミキシアリール」の用
語ハフエノール、ナフトール、5y6+7.8−テトラ
ヒトミナフトール、あるいはその置換されている同族体
全意味し、この(r’i 4基り1−tJH2、N02
、C1XBr 、 CF”3 :t、−よび1〜4堺
の炭素原子き有する低級アルキル金包含rろ。好斗しく
げ、アルキル化剤は弐X−(CH2)m−X (式中X
框Br、CL−之たは■でち9、そしてmは1〜9の整
数でちる)で示さnるソバQアルカン:Cちる。
の方性にエリ関連する式XfV訃よび式XVで示される
中間体に′v換するCとができる。−例として、炭素上
のパラジウム(Pd/C)上で、ジヒドロベン・戸ビラ
ンー4−オン化合物(式xMま之は式X1lf )のケ
ト官熊苓?相当する一CH2−に水素添加すると、弐X
IYで示されるジヒドロベンゾビラン化合物が得られる
。榛性溶媒中でNaBH4により部分的水嵩添加するか
、または鏝元すると、式XVで示される相当する4−ヒ
ドロキシ化合物が得られる。これらの後者の二工程の反
応は式■で示される化合物中の「v」の誘導に必要な手
段をれるアルコール化合物(XSTa)aアルキル止剤
m)および塩基の存在の下でアルキル化して、エーテル
を生成することができる。「ヒトミキシアリール」の用
語ハフエノール、ナフトール、5y6+7.8−テトラ
ヒトミナフトール、あるいはその置換されている同族体
全意味し、この(r’i 4基り1−tJH2、N02
、C1XBr 、 CF”3 :t、−よび1〜4堺
の炭素原子き有する低級アルキル金包含rろ。好斗しく
げ、アルキル化剤は弐X−(CH2)m−X (式中X
框Br、CL−之たは■でち9、そしてmは1〜9の整
数でちる)で示さnるソバQアルカン:Cちる。
アルキル化剤としては、sr−(CI(2)。1−I3
r J’ Wに好ましい。好適な反応条件は屹燥ジメチ
ルホルムアミr(DIJF )中ンζおける無水塩基、
炭酸カリウムの存在の下での反応全包含−rる。
r J’ Wに好ましい。好適な反応条件は屹燥ジメチ
ルホルムアミr(DIJF )中ンζおける無水塩基、
炭酸カリウムの存在の下での反応全包含−rる。
式XV11で示される中間体は代表的には、シリカビル
におけるカラムクロマトグラフィ+Cよっテ端製する。
におけるカラムクロマトグラフィ+Cよっテ端製する。
弐XVIIで示される化合物を塩基の存在の下で、極性
の非10トン性溶媒中で、弐℃1で示される7−ヒドロ
キシベン・lビラン−4−オン化合物とさらVこ反応さ
せると、本発明のジエステルピラノ/エーテル化合物(
X’V1)が得られる。同様トC1ジエステルビラン化
合物およびビラノールエーテル化合物は式x−11で示
される化合物を式Xffで示さnるビラン化合物および
式XVで示されるビラノール化合物とそn−tル反応さ
せることにより得ることができる。このエーテル生成に
好適な反応条件は乾燥01.(F中における炭酸カリウ
ムのような無水の存在の下で相当するジ酸塩(X$)に
加水分解することができることが示されている。好まし
く 12、この塩基は本明細マtに前記されているよう
な医薬的に許容されるカチオンを有する水酸化物である
。
の非10トン性溶媒中で、弐℃1で示される7−ヒドロ
キシベン・lビラン−4−オン化合物とさらVこ反応さ
せると、本発明のジエステルピラノ/エーテル化合物(
X’V1)が得られる。同様トC1ジエステルビラン化
合物およびビラノールエーテル化合物は式x−11で示
される化合物を式Xffで示さnるビラン化合物および
式XVで示されるビラノール化合物とそn−tル反応さ
せることにより得ることができる。このエーテル生成に
好適な反応条件は乾燥01.(F中における炭酸カリウ
ムのような無水の存在の下で相当するジ酸塩(X$)に
加水分解することができることが示されている。好まし
く 12、この塩基は本明細マtに前記されているよう
な医薬的に許容されるカチオンを有する水酸化物である
。
好jl役−’!溶媒系はメタノール水溶液のようなアル
コール水溶液である。生成するジ酸塩(XIX)は化合
物XIXを水性アルコール性溶液中で酸性にすることに
よって相当する一/醪化合物(XX) K変換すること
ができる。好ましい酸性化剤はHCt、 H2SO,、
示される化合物の製造が例示されている。式■で示され
る化合物を先ず、極性溶媒中で塩基の存在の下に式X−
(C’H2)m−Xで示されるジハロアルカンと同様に
、このエーテル生成に好ましい条件は乾燥ジメチルホル
ムアミド(DMF)中における奏水炭酸カリウム(K2
CO3)の存在の下での反応を包含する。同一の一般的
エーテル生成方法によって、上記式■で示される化合物
の代りに弐X’Gで示される化合物を使用し、式X寸で
示される化合物と式Xで示される化合物と2wl性溶媒
中で塩基の存在の下に反応させ、弐Xvlで示される本
発明の目り、この反応は式Xで示される2、4−ジヒげ
ロキシアセトフエノン化合物全弱塩基の存在の下に、非
極性醇媒中において加熱しながら式XXXで示されるケ
トジエン化合物と反応させ、式xxx rで示さnる相
当する2、2−ピスーエニルピラノン化合物を生成する
反応である。好ましい反応条件は溶媒としてトルエンお
よび弱塩基としてビaリジンを包含する。式XXX T
で示される化合物hi性溶媒、好ましくはジメチルホル
ムアミ)F (DMF )中で塩基、好捷しく h K
2CO3の存在の下で式X■で示されるハライドと反応
させ、求核置換を経て、式XXX ffで示される相当
するビス−(エニル)エーテル全生成する。式XXXf
fで示される化合物のエニル基ハ水性アルコール性テト
ラヒrロフラン(THF )中でN−メチルモルホリン
−■−オキシドの存在の下で0s04により式XXX[
ffで示される隣位ジオール化合物に酸化する。好まし
くは、この金物を反応させて、本発明の化合物を生成さ
せるもう一つの反応が例示されている。弐XXXIIT
で示されるビス−ジオール化合物はこのビス−ジオール
化合物を弱塩基、好ましくはピリジンの存在の下で過剰
鎗の無水アルキルまたはアリール、九とえば無水酢醒と
のアシル化反応により、式XXXIVで示されるテトラ
エステルにエステル化することかできる。別法として、
式xxxmで示されるビス−ジオール化合物はビスーア
ルデヒrKffi化することができ、この場合に、酸化
されfc、側鎖は1個の炭素原子を失なう。好ましい酸
化剤ばH+またはアルカリ金属カチオンと組合さ几てい
るバーヨーデー1− (IO; )である。
コール水溶液である。生成するジ酸塩(XIX)は化合
物XIXを水性アルコール性溶液中で酸性にすることに
よって相当する一/醪化合物(XX) K変換すること
ができる。好ましい酸性化剤はHCt、 H2SO,、
示される化合物の製造が例示されている。式■で示され
る化合物を先ず、極性溶媒中で塩基の存在の下に式X−
(C’H2)m−Xで示されるジハロアルカンと同様に
、このエーテル生成に好ましい条件は乾燥ジメチルホル
ムアミド(DMF)中における奏水炭酸カリウム(K2
CO3)の存在の下での反応を包含する。同一の一般的
エーテル生成方法によって、上記式■で示される化合物
の代りに弐X’Gで示される化合物を使用し、式X寸で
示される化合物と式Xで示される化合物と2wl性溶媒
中で塩基の存在の下に反応させ、弐Xvlで示される本
発明の目り、この反応は式Xで示される2、4−ジヒげ
ロキシアセトフエノン化合物全弱塩基の存在の下に、非
極性醇媒中において加熱しながら式XXXで示されるケ
トジエン化合物と反応させ、式xxx rで示さnる相
当する2、2−ピスーエニルピラノン化合物を生成する
反応である。好ましい反応条件は溶媒としてトルエンお
よび弱塩基としてビaリジンを包含する。式XXX T
で示される化合物hi性溶媒、好ましくはジメチルホル
ムアミ)F (DMF )中で塩基、好捷しく h K
2CO3の存在の下で式X■で示されるハライドと反応
させ、求核置換を経て、式XXX ffで示される相当
するビス−(エニル)エーテル全生成する。式XXXf
fで示される化合物のエニル基ハ水性アルコール性テト
ラヒrロフラン(THF )中でN−メチルモルホリン
−■−オキシドの存在の下で0s04により式XXX[
ffで示される隣位ジオール化合物に酸化する。好まし
くは、この金物を反応させて、本発明の化合物を生成さ
せるもう一つの反応が例示されている。弐XXXIIT
で示されるビス−ジオール化合物はこのビス−ジオール
化合物を弱塩基、好ましくはピリジンの存在の下で過剰
鎗の無水アルキルまたはアリール、九とえば無水酢醒と
のアシル化反応により、式XXXIVで示されるテトラ
エステルにエステル化することかできる。別法として、
式xxxmで示されるビス−ジオール化合物はビスーア
ルデヒrKffi化することができ、この場合に、酸化
されfc、側鎖は1個の炭素原子を失なう。好ましい酸
化剤ばH+またはアルカリ金属カチオンと組合さ几てい
るバーヨーデー1− (IO; )である。
ム
HEに示されているもう一つの反応1埠では、弐x壇で
示されるジエステル化合物を先ず、チオニルクロライド
(802C1)との反応によりジアシルクロライドに変
換し、次いでこのジアシルクロライド全1,3−ジベン
ジルオキシ−2−プロパノールとの反応により式XXX
VIで示されるビス−(ジベンジルエステル)に変換す
る。式XxXVIで示される化合物fr、1Q4Pd/
C上で部分的に水素添加すると式XXxvIlで示され
るテトラ−オールが生成される。別法として、式Xll
′Nで示されるジエステルはベンジル−トリメチルアン
モニウムハイドロオキサイドの存在の下でグリシドール
との反応に工り式xxx■で示される末端ビス−(ジオ
ールエステル)に変換することができる。
示されるジエステル化合物を先ず、チオニルクロライド
(802C1)との反応によりジアシルクロライドに変
換し、次いでこのジアシルクロライド全1,3−ジベン
ジルオキシ−2−プロパノールとの反応により式XXX
VIで示されるビス−(ジベンジルエステル)に変換す
る。式XxXVIで示される化合物fr、1Q4Pd/
C上で部分的に水素添加すると式XXxvIlで示され
るテトラ−オールが生成される。別法として、式Xll
′Nで示されるジエステルはベンジル−トリメチルアン
モニウムハイドロオキサイドの存在の下でグリシドール
との反応に工り式xxx■で示される末端ビス−(ジオ
ールエステル)に変換することができる。
本発明の化合物がり、C1およびり、L形で存在できる
ことは認識される。これらの立体異性体はそれらの光学
活性シアステレオマ−の再結晶およびりaマドグラフィ
のような当技術で周知の技法によシソれらの各エナンチ
オマーに分離することができる。
ことは認識される。これらの立体異性体はそれらの光学
活性シアステレオマ−の再結晶およびりaマドグラフィ
のような当技術で周知の技法によシソれらの各エナンチ
オマーに分離することができる。
次側は本発明を例示するだけの目的で示すものであり、
本発明をその精神または範囲のどちらの点でも制限しよ
うとするものではなく、本明細書の記載にもとすいて、
かなりの変更は当業者にとって明白である。
本発明をその精神または範囲のどちらの点でも制限しよ
うとするものではなく、本明細書の記載にもとすいて、
かなりの変更は当業者にとって明白である。
(好適態様の説BA)
例 1
ジエチル3,4−ジヒドロ−4−オキンー7−ヒドpキ
シー8−プロピル−2H−1−ペン・tビラン−2,2
−ジグロパノエ〜ト トルエン62R1中のジエチル4−オキソピメレー
1 1 2.3 g (53,5ミ リ
モ ル ) 、 2 、 4 − シフ ヒトa
キシ−3−10ビルアセトフエノン10.4 g(53
,5ミリモル)およびピロリジン3.8.9 (55ミ
リモル)の遣拌溶液金水分離器の下でR流させる。4時
間後に、混合物を冷却させる。溶媒全減圧の下で除去し
、生成した油状物をシリカール上で溶出液として酢酸エ
チル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理する。標
題のジエステル(4,98g)n?Mi層クロマトグラ
フィ(シリカビルf上で20容身チ酢酸エチル/ヘキサ
ンを使用する)により均質であることが見い出され九。
シー8−プロピル−2H−1−ペン・tビラン−2,2
−ジグロパノエ〜ト トルエン62R1中のジエチル4−オキソピメレー
1 1 2.3 g (53,5ミ リ
モ ル ) 、 2 、 4 − シフ ヒトa
キシ−3−10ビルアセトフエノン10.4 g(53
,5ミリモル)およびピロリジン3.8.9 (55ミ
リモル)の遣拌溶液金水分離器の下でR流させる。4時
間後に、混合物を冷却させる。溶媒全減圧の下で除去し
、生成した油状物をシリカール上で溶出液として酢酸エ
チル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理する。標
題のジエステル(4,98g)n?Mi層クロマトグラ
フィ(シリカビルf上で20容身チ酢酸エチル/ヘキサ
ンを使用する)により均質であることが見い出され九。
この生成物はさらに精製することなく、後続の反応に使
用する。
用する。
IHNMR(CDCl2):δ8.13 (広いs、I
HG 7.60 (a。
HG 7.60 (a。
J=9Hz、 1)(); 6.50 (d、 J=
9Hz、 IH); 4.12 ((1,、T−7H
z、4)(); 2.65 (br s、 2H):
2.53−1−83 (m、10H); 1.52 (
to、 2H); C22([11,J=7H2,6H
);および0.95 (t、 3H)。
9Hz、 IH); 4.12 ((1,、T−7H
z、4)(); 2.65 (br s、 2H):
2.53−1−83 (m、10H); 1.52 (
to、 2H); C22([11,J=7H2,6H
);および0.95 (t、 3H)。
例 2
ジメチル6.4−ジヒドロー4−オキソ−7−ヒドaキ
ン−8−プロピル−2H−1−ペン1戸ピラン−2,2
−ジブaパノエート と メチル5.4−ジヒ1.”o−4−オギンー2−(3−
オキソ−3−〔1−ピロリジニル〕グロビル)−8−グ
aピル−7−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾビラン−2
−プロパンエートυ との混合物 トルエン6211Il中の2,4−ジヒドロキシ−6−
ブロピルアセトフエノ79.709 (50ミリモル)
、ジメチル4−オキソビメレート10.19(50ミリ
モル)およびピロリジン1.8gの攪拌溶液全室−で−
麦にわたり攪拌し、次いで水分離器の下で3.5時間還
流する。混合物を冷却させ、溶媒を減圧の下で除去する
。残留物をシリカール上で溶出液として20%0%酢酸
エチル/トルエン金石りaマドグラフィ処理し、標題の
ジエステルL39 、F t−得る。精製したこのジエ
ステルは薄層クロマトグラフィ(シリカビル板上で20
容奢チ酢酸エチル/トルエンを使用)により均質である
ことが見い出された。この生成物はさらに精製すること
なく、後続の反応に使用する。標題のエステル−アミ)
”<590n9)が不純物として得られるが、後続の反
応に使用するのには適している。
ン−8−プロピル−2H−1−ペン1戸ピラン−2,2
−ジブaパノエート と メチル5.4−ジヒ1.”o−4−オギンー2−(3−
オキソ−3−〔1−ピロリジニル〕グロビル)−8−グ
aピル−7−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾビラン−2
−プロパンエートυ との混合物 トルエン6211Il中の2,4−ジヒドロキシ−6−
ブロピルアセトフエノ79.709 (50ミリモル)
、ジメチル4−オキソビメレート10.19(50ミリ
モル)およびピロリジン1.8gの攪拌溶液全室−で−
麦にわたり攪拌し、次いで水分離器の下で3.5時間還
流する。混合物を冷却させ、溶媒を減圧の下で除去する
。残留物をシリカール上で溶出液として20%0%酢酸
エチル/トルエン金石りaマドグラフィ処理し、標題の
ジエステルL39 、F t−得る。精製したこのジエ
ステルは薄層クロマトグラフィ(シリカビル板上で20
容奢チ酢酸エチル/トルエンを使用)により均質である
ことが見い出された。この生成物はさらに精製すること
なく、後続の反応に使用する。標題のエステル−アミ)
”<590n9)が不純物として得られるが、後続の反
応に使用するのには適している。
ジエステル: 1HNIJR(CDC13):δ0.9
9(t、 5H):11−211−75(、2H):
1.91−2.75(to、 10H); 2−66C
s。
9(t、 5H):11−211−75(、2H):
1.91−2.75(to、 10H); 2−66C
s。
2H); 3.68(s、 6H): 5.91(広い
s、 1H): 6.45(d。
s、 1H): 6.45(d。
jH)および7,63(d、 IH)。
い8. IH); 7.56(d、 IH); 6.6
4(d、 IH); 5.68(a。
4(d、 IH); 5.68(a。
5H); 2.82 (広い8.2H); 1.57(
m、 2E1);および1.01(t、3H)。
m、 2E1);および1.01(t、3H)。
例 3
3−(4−りQc1フェノキシ)−1−ブロモプロパン
乾燥ジメチルホルムアミド5Qm中の水素化ナトリウム
1.53g(63,8ミリモル)の懸濁液に、4−りo
aミツエノール、23 、? (63,8ミリモル)の
溶液を20分間にわたって加える。室温で1時間攪拌し
た後に、1,3−ジブロモプロパン16g(77ミリモ
ル)を少しづつ加える。混合物を68時間攪拌し、次い
で溶媒を減圧で除去する。
1.53g(63,8ミリモル)の懸濁液に、4−りo
aミツエノール、23 、? (63,8ミリモル)の
溶液を20分間にわたって加える。室温で1時間攪拌し
た後に、1,3−ジブロモプロパン16g(77ミリモ
ル)を少しづつ加える。混合物を68時間攪拌し、次い
で溶媒を減圧で除去する。
残留物tジエチルエーテル中に溶解し、次いで水で洗浄
する。水性相を次いでエーテルで2回抽出する。集めた
有機抽出液を水で3回、プラインで1回洗浄し、次いで
乾燥させる( MgSO4)。濾過後に、溶剤を減圧の
下で除去する。残留物をシリカビル上で、溶出液として
109!+塩化メチレン/ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィ処理し、標題の化合物710ダを得る。この生成
物は薄層クロマトグラフィ(シリカゾル板上で10容惜
憾壌化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であつt
oIHNIJR(CDC13):δ7.27(d、 J
=9Hz、 2H): 6.85(t。
する。水性相を次いでエーテルで2回抽出する。集めた
有機抽出液を水で3回、プラインで1回洗浄し、次いで
乾燥させる( MgSO4)。濾過後に、溶剤を減圧の
下で除去する。残留物をシリカビル上で、溶出液として
109!+塩化メチレン/ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィ処理し、標題の化合物710ダを得る。この生成
物は薄層クロマトグラフィ(シリカゾル板上で10容惜
憾壌化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であつt
oIHNIJR(CDC13):δ7.27(d、 J
=9Hz、 2H): 6.85(t。
J−9Hz、 2H); 4.07(t、 2H)、3
−60(t、2H): bよび2−28 (quint
et、 2H)。
−60(t、2H): bよび2−28 (quint
et、 2H)。
例 4
3−(2−す7トキシ)−1−デaモプロパンジメチル
ホルムアミド中の2−ナフトール3,60fI(25ミ
リモル)および1,3−ジデaモプロパン6.0.9
(30ミIJモル)の溶液に微粉砕し九無水炭酸カリウ
ム7.25 g(52,5ミリモル)を加える。混合物
を一夜にわたり激しく攪拌する。
ホルムアミド中の2−ナフトール3,60fI(25ミ
リモル)および1,3−ジデaモプロパン6.0.9
(30ミIJモル)の溶液に微粉砕し九無水炭酸カリウ
ム7.25 g(52,5ミリモル)を加える。混合物
を一夜にわたり激しく攪拌する。
溶媒を減圧の下で除去する。残留物?酢酸エチルと水と
に分配する。水性相は酢酸エチルで2回、さらに抽出す
る。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで濾過した後に、溶剤を減圧の下で除去する。残
留物を次いで、クリカール上で溶出液として10チ塩化
メチレン/ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理し、
標題の化合物1.66gを得る。この生成物は薄層クロ
マトグラフィ(シリカダル板上で5容tチ酢酸エチル/
ヘキサンを使用)により均質であった。
に分配する。水性相は酢酸エチルで2回、さらに抽出す
る。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで濾過した後に、溶剤を減圧の下で除去する。残
留物を次いで、クリカール上で溶出液として10チ塩化
メチレン/ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理し、
標題の化合物1.66gを得る。この生成物は薄層クロ
マトグラフィ(シリカダル板上で5容tチ酢酸エチル/
ヘキサンを使用)により均質であった。
lHNMR(CDCI、);δ7.75−6.90(r
n、 7H); 4.03(t。
n、 7H); 4.03(t。
2H); 3.50(t、 2H);および2.22(
quintet、、 2H)。
quintet、、 2H)。
例 5
3−(1−ナフチルオキシ)−1−デロモグロノゼ ン
例4の方法に工9.2−ナフトールの代りに、1−ナフ
トールL80112.5ミリモル)を使用して、標題の
化合物を製造した。クロマトグラフィの後に、標題の化
合物o、a o gを得た。この生成物はH層りaマド
グラフィ(シリカ板上で10容f1%トルエン/ヘキ伊
ンを使用)により均質であった。
トールL80112.5ミリモル)を使用して、標題の
化合物を製造した。クロマトグラフィの後に、標題の化
合物o、a o gを得た。この生成物はH層りaマド
グラフィ(シリカ板上で10容f1%トルエン/ヘキ伊
ンを使用)により均質であった。
IHNIJR(CDC13):δ8.40−6.67(
m、 7H); 4.22(t。
m、 7H); 4.22(t。
2H); 3.65(t、 2H); kよび2−38
(quintet、 2H)。
(quintet、 2H)。
例 6
3−(3,4−シクoaフェノキS/)l−ブロモプロ
パン 3.4−ジクa口フェノール3.26 g(20ミリモ
ル)、1,3−ジブ0モプaパフ 20,2.9(10
0ミリモル)、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウ
ム6.80 g(20ミリモル)、1NN水化化ナトリ
ウム4Qおよび塩化メチレン4゜dの混合物を還流の下
で急速に攪拌する。2時間後に、混合物を冷却させ、層
を分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧の下で除去す
る。残留物をシリカダル上で溶出液として塩化メチレン
/ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理する。標題の
化合物(1,58g)は薄層りαマドグラフィ〔シリカ
ゾル板上で10容li優塩化メチレン/ヘキサンを使用
〕によや均質であることが見い出された。
パン 3.4−ジクa口フェノール3.26 g(20ミリモ
ル)、1,3−ジブ0モプaパフ 20,2.9(10
0ミリモル)、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウ
ム6.80 g(20ミリモル)、1NN水化化ナトリ
ウム4Qおよび塩化メチレン4゜dの混合物を還流の下
で急速に攪拌する。2時間後に、混合物を冷却させ、層
を分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧の下で除去す
る。残留物をシリカダル上で溶出液として塩化メチレン
/ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理する。標題の
化合物(1,58g)は薄層りαマドグラフィ〔シリカ
ゾル板上で10容li優塩化メチレン/ヘキサンを使用
〕によや均質であることが見い出された。
”HNMR(CDC13)y δ7−29(d、 J
−9Hz、 IH); 6.97(d。
−9Hz、 IH); 6.97(d。
J−5H3+ IHL 6.71(ad、 J−3+
J−9Hz* IH): 5.970+ 3H); 3
.57(t、 2H); 2.27(quintet、
2H)。
J−9Hz* IH): 5.970+ 3H); 3
.57(t、 2H); 2.27(quintet、
2H)。
例 7
3−(4−7”ロモフエノキシ)−1−7”ロモグロパ
ン 例6の方法により、6,4−ジクロロフェノールの代り
に、4−ブロモフェノールを使用して標題の化合物ta
造し、仕上げt0クロマトグラフィの後に、標題の化合
物は薄層クロマトグラフィ(シリカビル板上で10容着
チ塩化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であるこ
とが見い出された。
ン 例6の方法により、6,4−ジクロロフェノールの代り
に、4−ブロモフェノールを使用して標題の化合物ta
造し、仕上げt0クロマトグラフィの後に、標題の化合
物は薄層クロマトグラフィ(シリカビル板上で10容着
チ塩化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であるこ
とが見い出された。
lHNMR(CDC13)+ δ7.31(d、 2
H); 6.71(a、 2)():3.98(t、
2H); 3.50(t、 2H);および2−20
(quint8t、。
H); 6.71(a、 2)():3.98(t、
2H); 3.50(t、 2H);および2−20
(quint8t、。
2H)。
例 8
3−(4−クロロ−1−ナフトキシ)−1−ブロモグロ
ノぐン 例6の方法に従い、6,4−ジクロロフェノールの代り
に、4−りao−1−ナフトール(L79g)を使用し
て、標題の化合物を製造し、仕上げ友。クロマトグラフ
ィの後に、標題の化合物(2,09Ii)は薄層クロマ
トグラフィ(シリカビル板上で10容i[塩化メチレン
/ヘキサンを使用)VCより均質であることが見い出さ
れ之。
ノぐン 例6の方法に従い、6,4−ジクロロフェノールの代り
に、4−りao−1−ナフトール(L79g)を使用し
て、標題の化合物を製造し、仕上げ友。クロマトグラフ
ィの後に、標題の化合物(2,09Ii)は薄層クロマ
トグラフィ(シリカビル板上で10容i[塩化メチレン
/ヘキサンを使用)VCより均質であることが見い出さ
れ之。
IHNMR(CDCI、);δ8.13(m、 2H)
、 7.47(m、 2H)ニア、30(dt J−8
Hz、 IH); 6.50(d、 J−8Hz、 I
H); 4.00(t、 2H); 3.55(tl
2H);および2.27(quintet、 2H)。
、 7.47(m、 2H)ニア、30(dt J−8
Hz、 IH); 6.50(d、 J−8Hz、 I
H); 4.00(t、 2H); 3.55(tl
2H);および2.27(quintet、 2H)。
例 9
3−1−トリフルオロメチルフェノキシ)−1−プロモ
グロパン 例6の方法に従い、3.4−ジクロロフェノールの代り
に、3−トリフルオロメチルフェノール<1.629)
を使用して標題の化合物を製造し、仕上げ処理し九。ク
ロマトグラフィの後に、標題の化合物(1,241)
H薄層クロマトグラフィ(シリカ碇鴫おいて10容I塩
化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であることが
見い出された。
グロパン 例6の方法に従い、3.4−ジクロロフェノールの代り
に、3−トリフルオロメチルフェノール<1.629)
を使用して標題の化合物を製造し、仕上げ処理し九。ク
ロマトグラフィの後に、標題の化合物(1,241)
H薄層クロマトグラフィ(シリカ碇鴫おいて10容I塩
化メチレン/ヘキサンを使用)により均質であることが
見い出された。
AHNMR(CDCI3); δ7.40−6.93
(m、 4H); 4.10(t。
(m、 4H); 4.10(t。
2I(); 3.57(t、 2H); bよび2.3
0(quintet、、 2H)。
0(quintet、、 2H)。
例10
3−(4−ニトロフェノキシ)−1−、*ロモプロパン
例11
3−(2−プロピルフェノキン)−1−−toモグaノ
fン 例6の方法により、3.4−ジクロaフエノルの代りに
、2−プロピルフェノール(1,36g)を使用して、
標題の化合物を製造した。クロマト例6の方法に従い、
3,4−ジクロロフェノールの代りに、4−ニトロフェ
ノール(1,391を使用して、標題の化合物を製造し
、仕上げた。
fン 例6の方法により、3.4−ジクロaフエノルの代りに
、2−プロピルフェノール(1,36g)を使用して、
標題の化合物を製造した。クロマト例6の方法に従い、
3,4−ジクロロフェノールの代りに、4−ニトロフェ
ノール(1,391を使用して、標題の化合物を製造し
、仕上げた。
いて10〜20容fil酢酸エチル/ヘキサンを使用)
により均質であることが見い出され九。
により均質であることが見い出され九。
la NMR(CDCI3);δ8.16(dt 2H
); 6.94(d、 2H);4.22(t、 2H
); 3.62(t、 2H); bよび2,37(q
uintet。
); 6.94(d、 2H);4.22(t、 2H
); 3.62(t、 2H); bよび2,37(q
uintet。
2H)。
容1% )ルエン/ヘキサンを使用)により均質である
ことが見い出された。
ことが見い出された。
”HNMR(CDCI3)tδ7.25−6−70Cr
n、 4H); 4.07(t。
n、 4H); 4.07(t。
2H)* 3−60(t、 2H); 2.60(t−
2H): 2−32(quintet。
2H): 2−32(quintet。
2H); 1.55(m、 2H); bよび0.95
(t、 3H)。
(t、 3H)。
例12
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトキシ
)−1−プロモプ口パン 例6の方法により、3,4−ジクロロフェノールの代り
に5.6.7.8−テトラヒトa−1−ナフトールを使
用して、標題の化合物を製造した。
)−1−プロモプ口パン 例6の方法により、3,4−ジクロロフェノールの代り
に5.6.7.8−テトラヒトa−1−ナフトールを使
用して、標題の化合物を製造した。
水炭酸カリウム2,980121ミlJモル)の混合物
を室温で4時間、急速に攪拌する。酢酸エチルを加λ1
、存在する塩を種別する。溶媒を減圧の下で除去し、残
留物?シリカビル上でクロマトグラフィ処理する。15
g6酢酸エチル/ヘキサンでにエリ均質であるCとが見
い出された。
を室温で4時間、急速に攪拌する。酢酸エチルを加λ1
、存在する塩を種別する。溶媒を減圧の下で除去し、残
留物?シリカビル上でクロマトグラフィ処理する。15
g6酢酸エチル/ヘキサンでにエリ均質であるCとが見
い出された。
IHNkイR(CDC13)* δ7.Q5(dd、
J =8Hz、 IH); 6−68(d、J
−8Hz、iHG 6.53(d、 J−13Hz+
IH); 4−03(t。
J =8Hz、 IH); 6−68(d、J
−8Hz、iHG 6.53(d、 J−13Hz+
IH); 4−03(t。
2H); 5−60(も−2H): 2−68(n++
4H): 2.28(quintet、。
4H): 2.28(quintet、。
2H):および1.75(m、 4H)。
例13
3−(4−アセトキシフェノキシ)l−ブロモ10パン
いて、15容惜憾酢酸エチル/ヘキサンを使用)により
均質であつ九。
均質であつ九。
IHN曲(C’DC13):δ6.87(m、4)()
: C02(t、3H);3.53(t、2H)p 2
.33(qulnもet、 2H); bよび2.22
(s、5H)。
: C02(t、3H);3.53(t、2H)p 2
.33(qulnもet、 2H); bよび2.22
(s、5H)。
例14
4−(6−プロモプ、aボキシ)−6−ブロビルー2−
ヒドロキシアセトフェノン ジメチルホルムアミド中の4−アセトキシフェノール1
.52 g(10ミリモル)、1,6−ジプロモ7oパ
ン2.22 & (11ミリモル)および無例6の方法
により、5,4−ジクロロフェノールの代!7に、2,
4−ゾヒドaキシー3−プaピルアセトフェノン25.
09 k使用して、標題の化合物k ’EJ 令し、仕
上げ)た。クロマトグラフィの後エチル/ヘキサン全使
用)により均質であることが見い出されto 1H?JMR(CDC13);δ7.6Q(a、 1H
); 6.47(d、 jH):4.19(t、 21
(); 3.62(t、 2H); 2.63(tl
2H); 2.56CB、 3H); 2.36(qu
intet、 2H); 1.57(m、 2H):お
よび0.94(t、、 3H)。
ヒドロキシアセトフェノン ジメチルホルムアミド中の4−アセトキシフェノール1
.52 g(10ミリモル)、1,6−ジプロモ7oパ
ン2.22 & (11ミリモル)および無例6の方法
により、5,4−ジクロロフェノールの代!7に、2,
4−ゾヒドaキシー3−プaピルアセトフェノン25.
09 k使用して、標題の化合物k ’EJ 令し、仕
上げ)た。クロマトグラフィの後エチル/ヘキサン全使
用)により均質であることが見い出されto 1H?JMR(CDC13);δ7.6Q(a、 1H
); 6.47(d、 jH):4.19(t、 21
(); 3.62(t、 2H); 2.63(tl
2H); 2.56CB、 3H); 2.36(qu
intet、 2H); 1.57(m、 2H):お
よび0.94(t、、 3H)。
例15
2.2−ビス(5−カルポエトキシグロビル)−7−ヒ
トロキシベンデピランー4−オントルエン38d中の2
.4−ジヒドロキシアセトフェノン4.629 (30
,4ミリモル)、ジエチル4−オキソビスレート7.0
09 (30,4ミリモル)およびピaリジン2.2
g(30ミリモル)の攪拌溶液を水分離器の下で6.5
時間1流させろ。
トロキシベンデピランー4−オントルエン38d中の2
.4−ジヒドロキシアセトフェノン4.629 (30
,4ミリモル)、ジエチル4−オキソビスレート7.0
09 (30,4ミリモル)およびピaリジン2.2
g(30ミリモル)の攪拌溶液を水分離器の下で6.5
時間1流させろ。
混合物を冷却させt後に、シリカビル上で溶出液として
酢酸エチル/ヘキサンを使用して直接にりaマドグラフ
ィ処理し、標題の化合物3.829 e固形物として得
た6a点: 108,5〜11) 9.5°C3lHN
MR(C’DC’13);δ8.ろO(広いs、 lH
); 7.76((3゜J=8Hz、 iH): 6.
58(dd、 J=8H7,、J−2Hz、 1)()
; 6−40(d、 J=2Hz、IH): 4.20
(q、 4HL 2−78 (広イs。
酢酸エチル/ヘキサンを使用して直接にりaマドグラフ
ィ処理し、標題の化合物3.829 e固形物として得
た6a点: 108,5〜11) 9.5°C3lHN
MR(C’DC’13);δ8.ろO(広いs、 lH
); 7.76((3゜J=8Hz、 iH): 6.
58(dd、 J=8H7,、J−2Hz、 1)()
; 6−40(d、 J=2Hz、IH): 4.20
(q、 4HL 2−78 (広イs。
IH)y 2,68−C98(m、8H):および1.
32(t、 3H)。
32(t、 3H)。
元素分析: C19H2407(MW −364−40
)として計算して、計算値: C,62,62; H
,6,64実測値: c+ 62.62; H,6,
39例16 ジメチル3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(5−)
二ノキングロボキシ)−8−プロビル−2H−1−ベン
ゾピラン−2,2−ジグ口パノエート ジメチルホルムアミド23献中の例2の棉題のエステル
1.00g(2,65ミリモル)、6−7二ノキシー1
−デaモグaパフ684〜(3,18ミリモル)および
無水炭酸力IJ fy A 769yti (5,57
ミリモル)の混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。溶
供を減圧の下で除去し、残留物を酢酸エチル75酊と水
25m1とに分配し、水性層は分離する。水性層を3N
塩酸で酸性にし、)&を再び振りまぜる。水性相は酢酸
エチル25I111でさらに抽出する。集めた有機抽出
液をプラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、乾燥
剤を濾別し、溶剤を次いで回転蒸発器で除去する。TA
留物をシリカビルにおいて溶出液として酢酸エチルを使
甲してクロマトグラフィ処理する。溶剤を除去しt後に
、生成物を3:1酢酸エチル/ヘギサンから結晶化させ
、生成物945m9を生成する、榊点:10o〜100
.5°C0 元素分析’ C29H3608(MW −512−61
) Ic N L で、計算値: c、 67.95;
H,7,08実測値: c、 68.00; H
,7,11例17 3.4−ジヒドロ−4−オキンー7−(3−フェノキシ
プロポキシ)−8−グaビル−2H−1−ペン・lビラ
ン−2,2−ジグロパン酸例16の標題の生成物611
や(1,19ミリモル)、50%水酸化ナトリウム水溶
a O,72mt卦工び水11.7Nの混合物を還流の
下で撹拌する。
)として計算して、計算値: C,62,62; H
,6,64実測値: c+ 62.62; H,6,
39例16 ジメチル3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(5−)
二ノキングロボキシ)−8−プロビル−2H−1−ベン
ゾピラン−2,2−ジグ口パノエート ジメチルホルムアミド23献中の例2の棉題のエステル
1.00g(2,65ミリモル)、6−7二ノキシー1
−デaモグaパフ684〜(3,18ミリモル)および
無水炭酸力IJ fy A 769yti (5,57
ミリモル)の混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。溶
供を減圧の下で除去し、残留物を酢酸エチル75酊と水
25m1とに分配し、水性層は分離する。水性層を3N
塩酸で酸性にし、)&を再び振りまぜる。水性相は酢酸
エチル25I111でさらに抽出する。集めた有機抽出
液をプラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、乾燥
剤を濾別し、溶剤を次いで回転蒸発器で除去する。TA
留物をシリカビルにおいて溶出液として酢酸エチルを使
甲してクロマトグラフィ処理する。溶剤を除去しt後に
、生成物を3:1酢酸エチル/ヘギサンから結晶化させ
、生成物945m9を生成する、榊点:10o〜100
.5°C0 元素分析’ C29H3608(MW −512−61
) Ic N L で、計算値: c、 67.95;
H,7,08実測値: c、 68.00; H
,7,11例17 3.4−ジヒドロ−4−オキンー7−(3−フェノキシ
プロポキシ)−8−グaビル−2H−1−ペン・lビラ
ン−2,2−ジグロパン酸例16の標題の生成物611
や(1,19ミリモル)、50%水酸化ナトリウム水溶
a O,72mt卦工び水11.7Nの混合物を還流の
下で撹拌する。
1時間後に、さらに水2Mを加え、反応混合物をさらに
2時間加熱する。混合物全冷却させ、次いで酢酸エチル
75suと3N塩酸50tRtとに分配する。水性層を
各回25m1の酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集
めた有機抽出液を水で、次いでプラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム−ヒで乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を回
転蒸発器で除去し、標題の生成物501ダを得九、融点
: 161.5〜162°C6 元素分析’ C27H3zOs (VW = 484−
55) K対して、計/に値: C,66,92;
H,6,66実測値: c、 67AD; H,6,
70例18 ジメチル6.4−ジヒドーー4−オキソ−7−(フェニ
ルメトキシ)−8−7”Ωビル−2H−1−ベンゾビラ
7−2.2−ツブaバノエートジメチルホルムアミ#y
10rILt中の例2の標題の生成物378η(1,0
0ミリモル)、ベンジルデミマイ)’190η(1,1
ミリモル)および無水炭酸カリウム290j#9(2,
10ミリモル)の混合物を室温で60時間々拌する。溶
媒全減圧の下で除去し、残留物を酢酸エチルと3N塩酸
とに分配する。水性層は酢酸エチルで抽出する。集めた
有・1抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤
をは別し、次いで溶剤を減圧の下で除去する。シリカビ
ルにおいて40容量幅酢酸エチル/ヘキサ/を使用する
フラッシュクロマトグラフィのff1K、標題の生成物
0.439が油状物として得られた。
2時間加熱する。混合物全冷却させ、次いで酢酸エチル
75suと3N塩酸50tRtとに分配する。水性層を
各回25m1の酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集
めた有機抽出液を水で、次いでプラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム−ヒで乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を回
転蒸発器で除去し、標題の生成物501ダを得九、融点
: 161.5〜162°C6 元素分析’ C27H3zOs (VW = 484−
55) K対して、計/に値: C,66,92;
H,6,66実測値: c、 67AD; H,6,
70例18 ジメチル6.4−ジヒドーー4−オキソ−7−(フェニ
ルメトキシ)−8−7”Ωビル−2H−1−ベンゾビラ
7−2.2−ツブaバノエートジメチルホルムアミ#y
10rILt中の例2の標題の生成物378η(1,0
0ミリモル)、ベンジルデミマイ)’190η(1,1
ミリモル)および無水炭酸カリウム290j#9(2,
10ミリモル)の混合物を室温で60時間々拌する。溶
媒全減圧の下で除去し、残留物を酢酸エチルと3N塩酸
とに分配する。水性層は酢酸エチルで抽出する。集めた
有・1抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤
をは別し、次いで溶剤を減圧の下で除去する。シリカビ
ルにおいて40容量幅酢酸エチル/ヘキサ/を使用する
フラッシュクロマトグラフィのff1K、標題の生成物
0.439が油状物として得られた。
1)(N)JR(cDc13);δ7.69(d、 I
H); 7.40 (広いS。
H); 7.40 (広いS。
5H)t 6−59(d−jH): 5−1Hs−2H
):3.65(s、6H)32.64 (広い8+ 2
H)sおよび0.94(も、 3H)。
):3.65(s、6H)32.64 (広い8+ 2
H)sおよび0.94(も、 3H)。
元素分析: C27H3□0? (MW = 468.
55) K対して、計算値: C,69,21: H
,<5.88実測値: C,69,17; H,6,
91例19 ジメチル7−(3−(4−(アセチルオキシ)プエノキ
ク〕グロボキシ]−3,4−PとHe 。
55) K対して、計算値: C,69,21: H
,<5.88実測値: C,69,17; H,6,
91例19 ジメチル7−(3−(4−(アセチルオキシ)プエノキ
ク〕グロボキシ]−3,4−PとHe 。
−4−オキンー8−グロビル−2H−1−ベンゾピラン
ー2,2−ジグ口パノエート ジフェノキシ)プロポキシ〕−4−オキソー8−グロピ
ル−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ジグaパ/酸 例18の方法により、ベンジルブロマイドの代りに、例
16の標題の生成物(380ヤ、1.43ミリモル)を
使用して、標題の化合物(660η)を製造し、1//
4水和物として単離し友。
ー2,2−ジグ口パノエート ジフェノキシ)プロポキシ〕−4−オキソー8−グロピ
ル−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ジグaパ/酸 例18の方法により、ベンジルブロマイドの代りに、例
16の標題の生成物(380ヤ、1.43ミリモル)を
使用して、標題の化合物(660η)を製造し、1//
4水和物として単離し友。
IHNvR(coa 13) 二 δ7.70(d、
IH); 6.99(d、 2H);6.79C
d、 2H); 6.54(d、 IH); 4.19
(t、 2H); 4.13(t、2H);3.63(
S、6H);2,64(広いSS 2H): 2.25
(s、 5H):および0.91(t、 3H)。
IH); 6.99(d、 2H);6.79C
d、 2H); 6.54(d、 IH); 4.19
(t、 2H); 4.13(t、2H);3.63(
S、6H);2,64(広いSS 2H): 2.25
(s、 5H):および0.91(t、 3H)。
元素分析’ C5tH3eO+o”/4[(20(MW
−570,64)に対して、 計算値: C,64,72; H,6,75実測値二
c、 64.69; H,6,84例20 3.4−ジヒドa−7−[3(4−ヒドロキ例19の標
題の生成物(500■、0.8フロミリモル)t−、水
酸化ナトリウムの50%水溶液o、asyt合有するメ
タノール14111j中で1時間攪拌する。混合物を酢
酸エチル4Qmと3N堪酸3Qatとに分配し、水性I
dは各回2017の酢酸エチルでさらに2回抽出する。
−570,64)に対して、 計算値: C,64,72; H,6,75実測値二
c、 64.69; H,6,84例20 3.4−ジヒドa−7−[3(4−ヒドロキ例19の標
題の生成物(500■、0.8フロミリモル)t−、水
酸化ナトリウムの50%水溶液o、asyt合有するメ
タノール14111j中で1時間攪拌する。混合物を酢
酸エチル4Qmと3N堪酸3Qatとに分配し、水性I
dは各回2017の酢酸エチルでさらに2回抽出する。
集めた有機抽出液をプラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム(Mg5O4)上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶剤
を回転蒸発器で除去する。残留物をジエチルエーテルか
ら結晶化させ、標題の生成物(3211I9)を得t1
融点=160〜166℃。
ム(Mg5O4)上で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶剤
を回転蒸発器で除去する。残留物をジエチルエーテルか
ら結晶化させ、標題の生成物(3211I9)を得t1
融点=160〜166℃。
元素分析: CztH3zOe (四−500,55)
に対して、計算値: c、 64.78: H,6,
44実測値: C,64,59; H,6,84例2
1 ジエチル5.4−ジヒドロ−7−C3−(4−クロロフ
ェノキシ)10ボキシ〕−4−オキノー8−グロピルー
2H−1−ベンゾピラン−2゜2−ジプロパノエート 例22 7−C5−(4−りoaミツエノキシプaボキシ]−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−2H−1
−ベンゾピラン−2,2−ジ例18の方法により、例2
の標題の生成物の代りに例1の標題の生成物(512V
)を使用し、かつまたベンジルブロマイドの代りに、例
3の標題の生成物(355sy)e使用して、標題の化
合’IIJC620m9)t−製造シタ。
に対して、計算値: c、 64.78: H,6,
44実測値: C,64,59; H,6,84例2
1 ジエチル5.4−ジヒドロ−7−C3−(4−クロロフ
ェノキシ)10ボキシ〕−4−オキノー8−グロピルー
2H−1−ベンゾピラン−2゜2−ジプロパノエート 例22 7−C5−(4−りoaミツエノキシプaボキシ]−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−2H−1
−ベンゾピラン−2,2−ジ例18の方法により、例2
の標題の生成物の代りに例1の標題の生成物(512V
)を使用し、かつまたベンジルブロマイドの代りに、例
3の標題の生成物(355sy)e使用して、標題の化
合’IIJC620m9)t−製造シタ。
AHNMR(CDCI、);δ7.70(dt IH)
; 7.20(d、 2H);6.79(d、 2H)
; 6.54(d、 IH); 4−09(q、 4H
); 2.64(広いs、2H); C23(t、6H
)yおよび0.91(t、 !IH)。
; 7.20(d、 2H);6.79(d、 2H)
; 6.54(d、 IH); 4−09(q、 4H
); 2.64(広いs、2H); C23(t、6H
)yおよび0.91(t、 !IH)。
例20の方法に従い、例19の標題の生成物の代りに例
21の標題の生成物(620In9)を使用し、かつま
た室温で2時間の代t)Vc1還流の下で1時間、反応
を行ない、標題の化合物(510η)を製造し友、融点
=136〜134℃。
21の標題の生成物(620In9)を使用し、かつま
た室温で2時間の代t)Vc1還流の下で1時間、反応
を行ない、標題の化合物(510η)を製造し友、融点
=136〜134℃。
元素分析:C2ツH310108(hcw −519,
00)について、計算値二C,62,49; Hl
6.02: C1,6,83実測値: C,62−4
2: H,5,81; C1,7,78例26 ジエチル3,4−ジヒドQ−7−C5−(2−ナフタレ
ニルオキシ)プロポキシ〕−4−オキソー8−プロビル
−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ジグロパノエート 例24 3.4−クヒドロー7−[3−(2−す7タレニルオキ
シ)プロポキシツー4−オキンー8−プロピル−2H−
1−ベンゾビラン−212−7プロパン酸 例19の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物406■を使用し、かつまたベンジルプ
ロマイ「の代りに例4の標題の生成物299#Th使用
し、標題の化合物C569tny)を製造した。
00)について、計算値二C,62,49; Hl
6.02: C1,6,83実測値: C,62−4
2: H,5,81; C1,7,78例26 ジエチル3,4−ジヒドQ−7−C5−(2−ナフタレ
ニルオキシ)プロポキシ〕−4−オキソー8−プロビル
−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ジグロパノエート 例24 3.4−クヒドロー7−[3−(2−す7タレニルオキ
シ)プロポキシツー4−オキンー8−プロピル−2H−
1−ベンゾビラン−212−7プロパン酸 例19の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物406■を使用し、かつまたベンジルプ
ロマイ「の代りに例4の標題の生成物299#Th使用
し、標題の化合物C569tny)を製造した。
”HNMR(CDCl2);δ7−78−6.96(m
、 7H); 7.70(d。
、 7H); 7.70(d。
IH); 6.56(d、 IH); 4−09(q、
4)IC2・64(広いS。
4)IC2・64(広いS。
2H); L23(t、 6H):および0.93(t
、 3H)。
、 3H)。
例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
23の標題の生成物539〜を使用して標題の化合物を
製造した。5:1酢酸エチル:ヘキサンから再結晶させ
、303Wt−生成した、融点: 157.5〜158
℃。
23の標題の生成物539〜を使用して標題の化合物を
製造した。5:1酢酸エチル:ヘキサンから再結晶させ
、303Wt−生成した、融点: 157.5〜158
℃。
元素分析: 031H,,08(MY −534,61
)について、計算値: 0 、69.64 ; H、6
゜41実測値: a 、 69.49 ; H、6,2
5例25 3.4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(フェニルメトキ
シ)−d−プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2
−シブロバyば (6−フエツキシプロボキシ)−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−シプロパノエート例22の方法により、例
21の標題の生成物の代りに例18の*題の生成物(4
55■)t−使用し、Pつまた抽出溶剤として酢酸エチ
ルの代りに塩化メチレン七使用して、標題の化合物10
211191に製造し友、−点:202〜205℃。
)について、計算値: 0 、69.64 ; H、6
゜41実測値: a 、 69.49 ; H、6,2
5例25 3.4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(フェニルメトキ
シ)−d−プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2
−シブロバyば (6−フエツキシプロボキシ)−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−シプロパノエート例22の方法により、例
21の標題の生成物の代りに例18の*題の生成物(4
55■)t−使用し、Pつまた抽出溶剤として酢酸エチ
ルの代りに塩化メチレン七使用して、標題の化合物10
211191に製造し友、−点:202〜205℃。
元素分析: 0z5H2aOフ(MY−440,り0
)について、計算値: 0 、68.17 ; H、6
,41夾+11J*: 0 、67.83 ;H、6,
25例26 ンエチル6.4−ジヒドロ−4−オキソ−7−例16の
方法によ91例2の標題の生成物の代りに例15の標題
の生成物(664〜)を使用して、標題の化合物(50
0jIIi1!il造し友。
)について、計算値: 0 、68.17 ; H、6
,41夾+11J*: 0 、67.83 ;H、6,
25例26 ンエチル6.4−ジヒドロ−4−オキソ−7−例16の
方法によ91例2の標題の生成物の代りに例15の標題
の生成物(664〜)を使用して、標題の化合物(50
0jIIi1!il造し友。
”HNMR(CDCl3) ;δ7.74 (A 、
J−8Hz 、 IB);7.36−6.78 (m、
5B);6.53(dd 、 J = 8 Hg1.
I H) ; 6.34 (d 、J −2Hz 、
I H) ; 4.09 (q 、 4 H);2.6
4 (広い812H);および1.23(t、6H)。
J−8Hz 、 IB);7.36−6.78 (m、
5B);6.53(dd 、 J = 8 Hg1.
I H) ; 6.34 (d 、J −2Hz 、
I H) ; 4.09 (q 、 4 H);2.6
4 (広い812H);および1.23(t、6H)。
例27
3.4−ジヒドロ−4−オキンー7−(6−フエツキシ
プロポキン)−2H−1−ベンゾビラン−2,21’ゾ
ロパ/酸 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
26の標題の生成物全使用して標題の化合物を製造した
。60容量%酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させ、2
191R9’に得た。f独点:132.5〜133°C
0 元素分析: 02.H2,08(MY −442,47
)に対して、計算値: 0 、65.15 ; H、5
,92実測値:C,64,86;H,5,77例28 ジエチル6,4−フヒドロー7−43−(1−ナスタレ
ニルオキシ)プロポキシ〕−4−オキノー8−プロピル
−2H−1−ベンゾビラン−2,2−ゾプロパノエート 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物(406■)t−使用し、η1つまたベ
ンシルブロマイドの代りに、例5の標題の生成物(29
91v)t−使用して、標題の化合物(54911v)
tl造Lり。
プロポキン)−2H−1−ベンゾビラン−2,21’ゾ
ロパ/酸 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
26の標題の生成物全使用して標題の化合物を製造した
。60容量%酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させ、2
191R9’に得た。f独点:132.5〜133°C
0 元素分析: 02.H2,08(MY −442,47
)に対して、計算値: 0 、65.15 ; H、5
,92実測値:C,64,86;H,5,77例28 ジエチル6,4−フヒドロー7−43−(1−ナスタレ
ニルオキシ)プロポキシ〕−4−オキノー8−プロピル
−2H−1−ベンゾビラン−2,2−ゾプロパノエート 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物(406■)t−使用し、η1つまたベ
ンシルブロマイドの代りに、例5の標題の生成物(29
91v)t−使用して、標題の化合物(54911v)
tl造Lり。
”HNMR(ODO13) ;δ8.28−6.71
(m 、 7 H);7.70(a、IH);6.56
(a、’IH);4.09(q、4B);2.63(広
いs、2H);1.23 (t = 6H) ;オヨヒ
0.93 (t 、3H)。
(m 、 7 H);7.70(a、IH);6.56
(a、’IH);4.09(q、4B);2.63(広
いs、2H);1.23 (t = 6H) ;オヨヒ
0.93 (t 、3H)。
例29
6.4−7ヒドロー7−(3−(1−す7タレニルオキ
シ〕プロポキシ〕−4−オキソ−8−プロピル−2H−
1−ベンゾビラン−2,2−7プロパン酸 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
28の標題の生成物(5491n9) t−使用し、酢
酸エチルから結晶化させ−fc後に、標題の化合物14
1rn9を得た、融点:164〜167℃。
シ〕プロポキシ〕−4−オキソ−8−プロピル−2H−
1−ベンゾビラン−2,2−7プロパン酸 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
28の標題の生成物(5491n9) t−使用し、酢
酸エチルから結晶化させ−fc後に、標題の化合物14
1rn9を得た、融点:164〜167℃。
元素分析: OX!IH3408(MY = 534.
61 )に対して、計算値: c 、 69.64 ;
H、6,41実測値: 0 、69.64 ; H、
6,47例60 ジエチル7−[3−(3,4−ンクロロフエノキシ)プ
ロポキシ]−3,4〜ゾヒドロ−4−オキソ−8−ゾロ
ぎルー2H−1−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエ
ート 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物266ηを使用し、かりまたベンシルブ
ロマイドの代りに例6の標題の生成物211〜を使用し
て、標題の化合物(370’my>を製造した。
61 )に対して、計算値: c 、 69.64 ;
H、6,41実測値: 0 、69.64 ; H、
6,47例60 ジエチル7−[3−(3,4−ンクロロフエノキシ)プ
ロポキシ]−3,4〜ゾヒドロ−4−オキソ−8−ゾロ
ぎルー2H−1−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエ
ート 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに例1
の標題の生成物266ηを使用し、かりまたベンシルブ
ロマイドの代りに例6の標題の生成物211〜を使用し
て、標題の化合物(370’my>を製造した。
例61
7−[3−(3,4−7クロロフエノキシ)プロポキシ
)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロぎルー2
H−1−ベンゾビラン−2゜2−ジプロパン酸 −2,2−シプロパノエート C1 例22の方法により、例21の標罎の生成物の代9に例
60の標題の生成饗(5704)’を使用し、塩化メチ
レンとすりませた後に、標題の化合物174IIvを装
造し、手水和物とじて単離した、重点: 136.5〜
137”G。
)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロぎルー2
H−1−ベンゾビラン−2゜2−ジプロパン酸 −2,2−シプロパノエート C1 例22の方法により、例21の標罎の生成物の代9に例
60の標題の生成饗(5704)’を使用し、塩化メチ
レンとすりませた後に、標題の化合物174IIvを装
造し、手水和物とじて単離した、重点: 136.5〜
137”G。
元素分析: c27H30C1208’ l/2H2t
ノ(M+# −b62.45)に対して、 i ′NイfL : C、57,65v f(、b
、b 6 + 01 、1 2.6 1実&I
J iQツ[:0.57.62;H,b、66;01.
12.77例32 ジエチル7−[3−(4−ブロモフェノキ7)ズロボキ
シ]−6.4−/ヒトa−4−オキノー8−プロピル−
2H−1−ペン!ビラン−例18の方法により、例2の
8題の生成物の代りに例1の標題の生成物(406〜)
を使用し、η1つまたペンクルブロマイドの代りに例7
の標題の生成物(653〜)全使用して、標題の生成物
(4401りt−製造した。
ノ(M+# −b62.45)に対して、 i ′NイfL : C、57,65v f(、b
、b 6 + 01 、1 2.6 1実&I
J iQツ[:0.57.62;H,b、66;01.
12.77例32 ジエチル7−[3−(4−ブロモフェノキ7)ズロボキ
シ]−6.4−/ヒトa−4−オキノー8−プロピル−
2H−1−ペン!ビラン−例18の方法により、例2の
8題の生成物の代りに例1の標題の生成物(406〜)
を使用し、η1つまたペンクルブロマイドの代りに例7
の標題の生成物(653〜)全使用して、標題の生成物
(4401りt−製造した。
lu NMR(apclz) ; J 7.69 (a
、 I H) : 7.35(4,2H);6.7.
4(d、2H);6.54(a。
、 I H) : 7.35(4,2H);6.7.
4(d、2H);6.54(a。
1g);4.09(q、4H);2.64(広い8゜2
H);1.23(t、6)1);おjび0.91(t。
H);1.23(t、6)1);おjび0.91(t。
3H)。
例63
7−[3−(4−ブロモフェノキシ)グロボキシ]−3
,4−7ヒドロー4−オキソ−8〜プロピルー2H−1
−ベンゾビラン−2,2−ゾプロパン酸 4−クヒrロー4−オキンー8−プロピル−2g−1−
ベンゾざラン−2,2−7グロパノエート 例22の方法にょシ、例21の標題の生成物の代りに例
62の標題の生成物を使用し、標題の生成物t−袈造し
、水和物として単離した。酢醒エチル/ヘキサンから結
晶化の後に、278ダ金イ4)yc。
,4−7ヒドロー4−オキソ−8〜プロピルー2H−1
−ベンゾビラン−2,2−ゾプロパン酸 4−クヒrロー4−オキンー8−プロピル−2g−1−
ベンゾざラン−2,2−7グロパノエート 例22の方法にょシ、例21の標題の生成物の代りに例
62の標題の生成物を使用し、標題の生成物t−袈造し
、水和物として単離した。酢醒エチル/ヘキサンから結
晶化の後に、278ダ金イ4)yc。
ω点:166〜136.5℃。
元素分析: 02.H3□Br0B・H2O(M! −
581,45) K対して、 計Xfil : C,57,55; 17.5.54
* Br 、14.60英側値” ’ * 57.42
+ H,5,54* L’r + 14.70例64 ジエチル7−[3−((4−クロロ−1−ナフタレニル
卓赤卓)オキシ〕プロポキシ〕−6゜例18の方法によ
ジ、例2の標題の生成物の代りに例1の8閣の生成物(
4o6〜)を使用し、ρ為りまた、ペンシルブロマイド
の代りに例8の標題の生成物(360a9)?使用して
、標題の化合物(525ダ)を委遺した。
581,45) K対して、 計Xfil : C,57,55; 17.5.54
* Br 、14.60英側値” ’ * 57.42
+ H,5,54* L’r + 14.70例64 ジエチル7−[3−((4−クロロ−1−ナフタレニル
卓赤卓)オキシ〕プロポキシ〕−6゜例18の方法によ
ジ、例2の標題の生成物の代りに例1の8閣の生成物(
4o6〜)を使用し、ρ為りまた、ペンシルブロマイド
の代りに例8の標題の生成物(360a9)?使用して
、標題の化合物(525ダ)を委遺した。
IB NMR(0’J)(313) ;δ8.21 (
m、2H);7.70(a 、 IH) ;7.5
9(m、 2B> : 743((1゜IH);
6.71 (d−IH)y6.56(d−11); 4
.09 (q 、 4 H) ; 2.63 (広いθ
、2H); 1.23 (t 、6]J) ;オヨび0
.91 (t 、3H)。
m、2H);7.70(a 、 IH) ;7.5
9(m、 2B> : 743((1゜IH);
6.71 (d−IH)y6.56(d−11); 4
.09 (q 、 4 H) ; 2.63 (広いθ
、2H); 1.23 (t 、6]J) ;オヨび0
.91 (t 、3H)。
例35
7−[3−((4−クロロ−1−ナフタレニル)オキシ
〕ゾロボキシ)−3,4−ジヒドロ−4−オキノー8−
プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2−ンプロパ
ン酸 例36 ジエチル6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル
−7−[3−C3−()リフルオロメチル〕フェノキシ
コブaボキシE−2H−1−ベンゾピラン−2,2−シ
プロパノエート例22の方法により、例21の標題の生
成物の代りに例34の標題の生成物(515ダ)を使用
して標題の化合物を製造し、ジエチルエーテルとすりま
ぜ友後に、固形物として652■を得た、融点: 17
0.5〜171℃。
〕ゾロボキシ)−3,4−ジヒドロ−4−オキノー8−
プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2−ンプロパ
ン酸 例36 ジエチル6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル
−7−[3−C3−()リフルオロメチル〕フェノキシ
コブaボキシE−2H−1−ベンゾピラン−2,2−シ
プロパノエート例22の方法により、例21の標題の生
成物の代りに例34の標題の生成物(515ダ)を使用
して標題の化合物を製造し、ジエチルエーテルとすりま
ぜ友後に、固形物として652■を得た、融点: 17
0.5〜171℃。
元素分析:03□B53010g (MY −569,
06)に対して、 計算値: O* 65.42 ;H、5,84; al
t 6.23実側値: 0.65.31 ;Hl 5.
77;01#6.22例18の方法により、例2の生成
物の代りに、例1の生成物(406ダ)を使用し、かつ
またペンクルブロマイドの代りに例9の生成物を使用し
て、標題の化合物(4971ui)を製造した。
06)に対して、 計算値: O* 65.42 ;H、5,84; al
t 6.23実側値: 0.65.31 ;Hl 5.
77;01#6.22例18の方法により、例2の生成
物の代りに、例1の生成物(406ダ)を使用し、かつ
またペンクルブロマイドの代りに例9の生成物を使用し
て、標題の化合物(4971ui)を製造した。
lHNMR(CDCl2) ;δ7.70(a、IB)
;7.48−6.90(m*3H);6.54(d、I
H);4.09 (q 、 4 H) : 2.63
(広いs # 2 H) ;1.23 (t 、6H)
;および0.90 (t 、 3H)。
;7.48−6.90(m*3H);6.54(d、I
H);4.09 (q 、 4 H) : 2.63
(広いs # 2 H) ;1.23 (t 、6H)
;および0.90 (t 、 3H)。
例37
6.4−ジヒドロ−4−オキンー8−プロピル−7−(
3−(1−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕フロボ
キシ]−2Er−1−ベンゾピラン−2,2−ゾプロパ
ン酸 例38 ジエチル6.4−ジヒドロ−7−C3−(4−二トロン
エノキシ)ゾロボキシ〕−4−オキソー8−ゾロぎルー
2H−1−ベンゾピラン−2゜2−シゾロパノエート 例22の方法によるが、例21の標題の生成物の代りに
例66の8A題の生成物(48711I9)t−使用し
て、標題の化合物t−i造した。ジエチルエーテルとす
夛まぜ、標題の化合物267■を固形物として得た。融
点:129〜129.5℃元索分析: 028H3□y
3o8(MW −552,55)に対して、計算値:
c 、 6.0.86 ; B 、 5.66央側値:
0 、60.74 ; H、5,56υ 例18の方法により、例2の生成物の代りに例1の生成
物406Tn9t−使用し、かつまたペンシルブロマイ
ドの代りに例10の標題の生成物612ダを使用して、
標題の生成物(470jI/)全表造した0 1HNMR(CDCl3) ;δ8.16(a、2H)
;7.70(d、11 ;6.94(d、2H);6.
54((L。
3−(1−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕フロボ
キシ]−2Er−1−ベンゾピラン−2,2−ゾプロパ
ン酸 例38 ジエチル6.4−ジヒドロ−7−C3−(4−二トロン
エノキシ)ゾロボキシ〕−4−オキソー8−ゾロぎルー
2H−1−ベンゾピラン−2゜2−シゾロパノエート 例22の方法によるが、例21の標題の生成物の代りに
例66の8A題の生成物(48711I9)t−使用し
て、標題の化合物t−i造した。ジエチルエーテルとす
夛まぜ、標題の化合物267■を固形物として得た。融
点:129〜129.5℃元索分析: 028H3□y
3o8(MW −552,55)に対して、計算値:
c 、 6.0.86 ; B 、 5.66央側値:
0 、60.74 ; H、5,56υ 例18の方法により、例2の生成物の代りに例1の生成
物406Tn9t−使用し、かつまたペンシルブロマイ
ドの代りに例10の標題の生成物612ダを使用して、
標題の生成物(470jI/)全表造した0 1HNMR(CDCl3) ;δ8.16(a、2H)
;7.70(d、11 ;6.94(d、2H);6.
54((L。
IH);4.09(q、4H)s2.65<広い8゜2
H)s 1.24(t 、6H);および0.91 (
t。
H)s 1.24(t 、6H);および0.91 (
t。
3H)。
例69
6.4−ジヒドロ−7−(3−(4−ニトロフェノキシ
)ゾロポキシ〕−4−オキソー8−プロピル−2H−1
−ベンゾtランー2,2−7プロパン酸 例40 ジエチル6.4−ジヒドロ−7−C3−(2−プロピル
フェノキシ)ゾロホ′キシ〕−4−オキノー8−プロピ
ル−2■−1−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエー
ト 例22の方法によυ、例21の標題の生成物の代りに例
68の標題の生成物(1101n9)’に便用して、標
題の化合物ti造した。酢酸エチル/ヘキサンとすりま
せ、標題の化合物46IR9を固形物として得た、1Δ
点二171.5〜172℃。
)ゾロポキシ〕−4−オキソー8−プロピル−2H−1
−ベンゾtランー2,2−7プロパン酸 例40 ジエチル6.4−ジヒドロ−7−C3−(2−プロピル
フェノキシ)ゾロホ′キシ〕−4−オキノー8−プロピ
ル−2■−1−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエー
ト 例22の方法によυ、例21の標題の生成物の代りに例
68の標題の生成物(1101n9)’に便用して、標
題の化合物ti造した。酢酸エチル/ヘキサンとすりま
せ、標題の化合物46IR9を固形物として得た、1Δ
点二171.5〜172℃。
元素分析: Oz?HsxNOxo (MY −529
,55)に対して、計算値: 0,61.231,5.
90;N、2.65j−−4ンfliJ イ直 :Q、
60.5’7;]巳1#5.78;N#2.39す 例18の方法によるが、例2のa題の生成物の代りに例
1の標題の生成物(406〜)を使用し、たつまたべ/
クルズロマイドの代りに例11の標題の生成物(308
IRf)t−使用して、標題の化合物(471mlj)
’t−i造し1こ。
,55)に対して、計算値: 0,61.231,5.
90;N、2.65j−−4ンfliJ イ直 :Q、
60.5’7;]巳1#5.78;N#2.39す 例18の方法によるが、例2のa題の生成物の代りに例
1の標題の生成物(406〜)を使用し、たつまたべ/
クルズロマイドの代りに例11の標題の生成物(308
IRf)t−使用して、標題の化合物(471mlj)
’t−i造し1こ。
IB NMR(CDCl2) ;δ7.70((L、I
B);7.166.69 (m= 4H) * 6.5
5 (d −I H) #4.09(q、4B);2.
63(広いe * 2H);1.21(t、6H);お
よび0.90 (t、6H)。
B);7.166.69 (m= 4H) * 6.5
5 (d −I H) #4.09(q、4B);2.
63(広いe * 2H);1.21(t、6H);お
よび0.90 (t、6H)。
例41
6.4−7ヒドロー7−〔乙−(2−プロピルフェノキ
シンプロ示ギシ〕−4−オキソ−8−フ口ピル−251
−1−ベンゾビラン−2,2−ゾグロパ/酸 例42 ジエチル6.4−ジヒドロ−4−オキン〜8−グロビル
−7−[3−C(5,6・7・8−テトラヒドロ−1−
ナフタレニル)オキシ3fロボキシ]−211!−1−
ベンゾビラン−2,2−ジプロパノエート 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
40の標題の生成物(446ダ)を使用して、標題の化
合物’11造した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せ、固形物として252ダが得られた、融点:163〜
165℃。
シンプロ示ギシ〕−4−オキソ−8−フ口ピル−251
−1−ベンゾビラン−2,2−ゾグロパ/酸 例42 ジエチル6.4−ジヒドロ−4−オキン〜8−グロビル
−7−[3−C(5,6・7・8−テトラヒドロ−1−
ナフタレニル)オキシ3fロボキシ]−211!−1−
ベンゾビラン−2,2−ジプロパノエート 例22の方法により、例21の標題の生成物の代りに例
40の標題の生成物(446ダ)を使用して、標題の化
合物’11造した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せ、固形物として252ダが得られた、融点:163〜
165℃。
元素分析: 03oHsa(js (MY = 526
.63 )に対して、計算値: C、68,42; H
、7,27笑#1値: 0 、68.06 ; H、7
,18し 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに@1
のiy:円の生成物(406〜)勿使用し、かつまたベ
ンツルブロマイドの代りに、fM12の標題の生成物(
626ダ)を使用して、樟踊の化合物(460Mg)t
−装造し几。酢酸エチルηλら結晶化させ、分析的に純
粋な標題の化合物【得た、―点: 87.5〜88℃。
.63 )に対して、計算値: C、68,42; H
、7,27笑#1値: 0 、68.06 ; H、7
,18し 例18の方法により、例2の標題の生成物の代りに@1
のiy:円の生成物(406〜)勿使用し、かつまたベ
ンツルブロマイドの代りに、fM12の標題の生成物(
626ダ)を使用して、樟踊の化合物(460Mg)t
−装造し几。酢酸エチルηλら結晶化させ、分析的に純
粋な標題の化合物【得た、―点: 87.5〜88℃。
元素分析: (33,H,,08(MY −594,7
5)について、計算値: 0 、70.68 ; B
、 7.80実測値: C、70,72; H、7,9
41)T NMR(CDCl3) ’δ7.69 (
a 、 IE+ ) ; 7.00(aa、 1H);
6.66(a、IH) :6.611jla、IH)
;6.54(d、IHン : 4.0 9 (q
。
5)について、計算値: 0 、70.68 ; B
、 7.80実測値: C、70,72; H、7,9
41)T NMR(CDCl3) ’δ7.69 (
a 、 IE+ ) ; 7.00(aa、 1H);
6.66(a、IH) :6.611jla、IH)
;6.54(d、IHン : 4.0 9 (q
。
4H);2.64(広いs、2H);1.24(t。
6H);および0.91(t、6H)n例46
6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−[
34(5,6,7,8−テトラヒト0−1−す7タレニ
ル)オキシ] f o d< キ’/ 」−2H−1−
ベンゾビラン−2,2−7プロパン醒 して標題の化合物を製造した。酢酸エチルとすりまぜ、
標題の化合物617η全固形物として得た。
34(5,6,7,8−テトラヒト0−1−す7タレニ
ル)オキシ] f o d< キ’/ 」−2H−1−
ベンゾビラン−2,2−7プロパン醒 して標題の化合物を製造した。酢酸エチルとすりまぜ、
標題の化合物617η全固形物として得た。
融点:1265〜127.5℃。
元素分析: C5IH:+sOe (MY −538,
64)について、計算値: 0 、69.12 ; H
、7,11実1引リイi#−:C,69,14;Iヨ’
、 7.2 4例44 ジエチル3.4−フヒドローf3− フa t ルー
7− ヒhc1’Fシー 2H−’l −ペアfビラ7
−2゜2−7プロパノエート 倹122の方法にエフ、例21の87.題の生成物の代
りにfi′J42のね粕の生成物(445■)七使用例
1の標題の生成物(4,19lI、 10.3ばリモ
ル)t−酢酸50mに溶解し、次いで水素の60pB1
および触仔として炭素上の10%0%パラジウム用し、
70℃で水系添加する。8時間後に、混合物′t−冷却
させ、不溶性物質全濾別する。極液全減圧の下で一縮す
る。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ処理
する。20%酢酸エチル/ヘキサンで浴出し、標題の化
合物(0,80、!i’)を得た。
64)について、計算値: 0 、69.12 ; H
、7,11実1引リイi#−:C,69,14;Iヨ’
、 7.2 4例44 ジエチル3.4−フヒドローf3− フa t ルー
7− ヒhc1’Fシー 2H−’l −ペアfビラ7
−2゜2−7プロパノエート 倹122の方法にエフ、例21の87.題の生成物の代
りにfi′J42のね粕の生成物(445■)七使用例
1の標題の生成物(4,19lI、 10.3ばリモ
ル)t−酢酸50mに溶解し、次いで水素の60pB1
および触仔として炭素上の10%0%パラジウム用し、
70℃で水系添加する。8時間後に、混合物′t−冷却
させ、不溶性物質全濾別する。極液全減圧の下で一縮す
る。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィ処理
する。20%酢酸エチル/ヘキサンで浴出し、標題の化
合物(0,80、!i’)を得た。
IHNMR(CDCl2) :δ6.67 ((1、I
E ) ; 6.27(a 、 I H) ; 5.
47 (広いs、IH);4.10(q、4H) ;2
112−2.23(m、8H);2.10−1.40
(m 、BE) : 1.20 (t 、6H)および
0.92(t、3H)。
E ) ; 6.27(a 、 I H) ; 5.
47 (広いs、IH);4.10(q、4H) ;2
112−2.23(m、8H);2.10−1.40
(m 、BE) : 1.20 (t 、6H)および
0.92(t、3H)。
工R:1718aa−”に1つの刀ルポキシル吸収。
例45
ビス(2,3−7ヒドロキシゾロピル)6,4−ジヒド
ロ−4−オキンー7−(6−フエツキシプロボキシ)−
8−プロピル−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ゾプ
ロバノエートH 例17の標題の生成物250!A9(0,515ミリモ
ル)、グリシドール153■(2,06ミリモル)およ
びペンシルートリメチルアンモニウムノ・イドロオキサ
イドの40%メタノール溶液9■のゾメテルホル人アミ
ド2.5d中の混合物をアルゴ、ンの下で70℃におい
て一夜にわたり攪拌する。さらに153ダのグリシドー
ルおよび1滴の40%メタノール性ペンシルトリメチル
アンモニウムノ1イドロオキサイドを加えた後、温度を
85〜90°Cに攪拌しながら高める。7時間攪拌した
後に、混合物全冷却させ、欠いて酢酸エチルと水とに分
配する。水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。
ロ−4−オキンー7−(6−フエツキシプロボキシ)−
8−プロピル−2H−1−ベンゾピラン−2,2−ゾプ
ロバノエートH 例17の標題の生成物250!A9(0,515ミリモ
ル)、グリシドール153■(2,06ミリモル)およ
びペンシルートリメチルアンモニウムノ・イドロオキサ
イドの40%メタノール溶液9■のゾメテルホル人アミ
ド2.5d中の混合物をアルゴ、ンの下で70℃におい
て一夜にわたり攪拌する。さらに153ダのグリシドー
ルおよび1滴の40%メタノール性ペンシルトリメチル
アンモニウムノ1イドロオキサイドを加えた後、温度を
85〜90°Cに攪拌しながら高める。7時間攪拌した
後に、混合物全冷却させ、欠いて酢酸エチルと水とに分
配する。水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。
集めた有機抽出液をプライ/で洗浄し、乾燥させ(Na
2804) 、乾燥剤を濾別し、次いで溶剤を回転蒸発
器で除去する。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィ処理する。溶出液として10%メタノール72.
5%酢酸/ 87.5%酢酸エチルを用いて溶出し、次
いで減圧の下で8時間乾燥させた後に、標題の生成物(
170〜)を手水和物として単離した。
2804) 、乾燥剤を濾別し、次いで溶剤を回転蒸発
器で除去する。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィ処理する。溶出液として10%メタノール72.
5%酢酸/ 87.5%酢酸エチルを用いて溶出し、次
いで減圧の下で8時間乾燥させた後に、標題の生成物(
170〜)を手水和物として単離した。
元素分析: 033H440工2・1/2H20(MY
−641,72)に対して、 計算値: C、6C77; H、7,07笑d1り値
: 0 、 6 1.7 3 i H、6,9
9例46 ビス[2−(フェニルメトキシ)−1−((フェニルメ
トキシ)メチル〕エチル13.4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−8−プロピル−7−〔6C(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1−す7タレニルノオキシ〕プロポキシ]−
2H−1−ベンゾビラン−2,2−57fロパノ工−ト
例46の標題の生成物500η(0,928ミリモル)
およびチオニルクロライド0.5dのぺyゼ/10d中
の混合物上1.5時間還流させる。混合物を冷却させ、
次いで溶媒を減圧の下で除去する。
−641,72)に対して、 計算値: C、6C77; H、7,07笑d1り値
: 0 、 6 1.7 3 i H、6,9
9例46 ビス[2−(フェニルメトキシ)−1−((フェニルメ
トキシ)メチル〕エチル13.4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−8−プロピル−7−〔6C(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1−す7タレニルノオキシ〕プロポキシ]−
2H−1−ベンゾビラン−2,2−57fロパノ工−ト
例46の標題の生成物500η(0,928ミリモル)
およびチオニルクロライド0.5dのぺyゼ/10d中
の混合物上1.5時間還流させる。混合物を冷却させ、
次いで溶媒を減圧の下で除去する。
残倫物を塩化メチレン((!H2C1z) 4 mlに
溶解し、塩化メチレン2Wj中の1,6−7ペンシルオ
キシー2−プロパツール1.19.FC4,38ミリモ
ル)の溶液およびピリジノ2111’に加え、混合物を
室温で3日間攪拌する。混合物に7エチルエーテル50
df加え、生成する混合物を稀塩酸、水およびプライン
で順次洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、乾燥剤を濾別し、次いで溶剤全回転蒸発器で除去する
。シリカゲルカラムで20%から50%まで増加する酢
酸エチル/ヘキサンの溶剤勾配を用いてクロマトグラフ
ィ処理し、標題の化合物37311得た。
溶解し、塩化メチレン2Wj中の1,6−7ペンシルオ
キシー2−プロパツール1.19.FC4,38ミリモ
ル)の溶液およびピリジノ2111’に加え、混合物を
室温で3日間攪拌する。混合物に7エチルエーテル50
df加え、生成する混合物を稀塩酸、水およびプライン
で順次洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、乾燥剤を濾別し、次いで溶剤全回転蒸発器で除去する
。シリカゲルカラムで20%から50%まで増加する酢
酸エチル/ヘキサンの溶剤勾配を用いてクロマトグラフ
ィ処理し、標題の化合物37311得た。
元素分析: C65Hフ40xz (Mw= 1047
.31 )に灼して、 計算値: C! 、 74.57 ; H、7,12*
測値: o、74.51 ; 13 、7.19’HN
MR(C!DC13) : δ7.71 (a
、 I H) ; 7.28(m、20H);
7.04(aa、IH);6.69(d、11();6
.63(a、IH);6.56(+1゜I H);
5.1 8 (quintet 、2H);4.4
9 (s+BB);4.22(t、2H);4.13(
t、2H);6.60(a、8H); 2.73(広’
/’ s + 2 ” ) ;2.62 (m=
4H) : 2.53 (t −2H);2.2
8(quintet s 2 H) i 2.04
(t 、4 B ) ; 1.75(m、4H)
; 1.48(m 、2B);および0.89(t、3
H)。
.31 )に灼して、 計算値: C! 、 74.57 ; H、7,12*
測値: o、74.51 ; 13 、7.19’HN
MR(C!DC13) : δ7.71 (a
、 I H) ; 7.28(m、20H);
7.04(aa、IH);6.69(d、11();6
.63(a、IH);6.56(+1゜I H);
5.1 8 (quintet 、2H);4.4
9 (s+BB);4.22(t、2H);4.13(
t、2H);6.60(a、8H); 2.73(広’
/’ s + 2 ” ) ;2.62 (m=
4H) : 2.53 (t −2H);2.2
8(quintet s 2 H) i 2.04
(t 、4 B ) ; 1.75(m、4H)
; 1.48(m 、2B);および0.89(t、3
H)。
−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−[3−(
(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7タレニAI
)オキシ〕プロポキシ)−2H−1−ベンゾぎラン−2
,2−ゾプロパノエート例46の標題の生成物(0,2
589,0,246ミリモル)全テトラヒドロフラン2
54に溶解し、次いで水素を大気圧で使用し、触媒とし
て炭素上の10%0%パラジウムpd/c ) f用い
て室温で水素添加する。不溶性物lXX全態別、次いで
溶媒を減圧で除去する。残怪物?シリカゲルカラムでク
ロマトグラフィ処理する。5%メタノール/酢酸エチル
を用いて溶出し、標題の化合物125In9’に得た・ 元素分析: Cr57H5oOzz (MY −61:
+6.80 )に対して、計算値: 0 、64.71
;H、7,35実II値: 0 、64.35 ;
H、7,41例48 ジエチル7− C3,−(4−アミノフェノキシ)ゾロ
ポヤシ)−3,4−7ヒドロー4−オキソ−8−プロピ
ル−2H−1−ベンゾビラン−2゜2−ゾプロパノエー
ト U チル−4−オキソ−8−プロピル−7−(3−L(5,
6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルンオキシ
〕ゾロボキシ)−2H−1−べ/ゾtランー2.2−ゾ
ゾロパンアミド例68の標題の生成物663ダ(0,6
2ミIJモル)のエタノール45.j中の溶液全ラネー
ニッケル661I+7で処理し、久いで大気圧および室
温で6.25時間水素添加する。反応混合物を濾過し、
次いで溶媒を減圧で除去する。i角物tシリカゲルで、
6出液として50−50酢酸エチル/ヘキサンを用いて
クロマトグラフィ処理し、標題の化合物全白色固形物と
して得た、融点: 125.5〜127”C9 元素分析: 031H4□No8(MY −555,6
8)に対して、計′算値:a、67.00;H,7,4
4;N、2.52災測値:0.67.431.7.29
;N、2.09例49 6.4−ゾヒドローN、N、N、N−テトラエ例46の
標題の生成物500rn9(0,928ミリモル)およ
びチオニルクロライド1dの混合物音1.5時間、還流
の下で攪拌する。混合物全冷却させ、揮発性成分全減圧
の下で除去する。残留物をベンゼンに溶解し、ンエチル
アミン1gj’に加える。
(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7タレニAI
)オキシ〕プロポキシ)−2H−1−ベンゾぎラン−2
,2−ゾプロパノエート例46の標題の生成物(0,2
589,0,246ミリモル)全テトラヒドロフラン2
54に溶解し、次いで水素を大気圧で使用し、触媒とし
て炭素上の10%0%パラジウムpd/c ) f用い
て室温で水素添加する。不溶性物lXX全態別、次いで
溶媒を減圧で除去する。残怪物?シリカゲルカラムでク
ロマトグラフィ処理する。5%メタノール/酢酸エチル
を用いて溶出し、標題の化合物125In9’に得た・ 元素分析: Cr57H5oOzz (MY −61:
+6.80 )に対して、計算値: 0 、64.71
;H、7,35実II値: 0 、64.35 ;
H、7,41例48 ジエチル7− C3,−(4−アミノフェノキシ)ゾロ
ポヤシ)−3,4−7ヒドロー4−オキソ−8−プロピ
ル−2H−1−ベンゾビラン−2゜2−ゾプロパノエー
ト U チル−4−オキソ−8−プロピル−7−(3−L(5,
6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニルンオキシ
〕ゾロボキシ)−2H−1−べ/ゾtランー2.2−ゾ
ゾロパンアミド例68の標題の生成物663ダ(0,6
2ミIJモル)のエタノール45.j中の溶液全ラネー
ニッケル661I+7で処理し、久いで大気圧および室
温で6.25時間水素添加する。反応混合物を濾過し、
次いで溶媒を減圧で除去する。i角物tシリカゲルで、
6出液として50−50酢酸エチル/ヘキサンを用いて
クロマトグラフィ処理し、標題の化合物全白色固形物と
して得た、融点: 125.5〜127”C9 元素分析: 031H4□No8(MY −555,6
8)に対して、計′算値:a、67.00;H,7,4
4;N、2.52災測値:0.67.431.7.29
;N、2.09例49 6.4−ゾヒドローN、N、N、N−テトラエ例46の
標題の生成物500rn9(0,928ミリモル)およ
びチオニルクロライド1dの混合物音1.5時間、還流
の下で攪拌する。混合物全冷却させ、揮発性成分全減圧
の下で除去する。残留物をベンゼンに溶解し、ンエチル
アミン1gj’に加える。
2時間攪拌し友後に、反応混合物t−3N塩酸および水
で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgS04)、乾燥剤を
濾別し、溶/IEを次いで回転蒸発器で除去する。
で洗浄する。溶液を乾燥させ(MgS04)、乾燥剤を
濾別し、溶/IEを次いで回転蒸発器で除去する。
残預物ヲシリカゲル力ラムでクロマトグラフィ処理する
。5%メタノール/[化メチレンで溶出し、標題の化合
物(2141v)ffi油状物として得た。
。5%メタノール/[化メチレンで溶出し、標題の化合
物(2141v)ffi油状物として得た。
元素分析: C3,H5,h+2o、 CMY −64
8,89)に対して、 計算1′I!f: C172,18;H2S、70;N
、4.32実測値:0.72.29:H,8,85;N
、4.26例50 3.4−7ヒドロー4−オキノー8−プロピル−7−(
3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾtラン
−2,2−ゾプロパン酸モノエチルエステル ジメチルホルムアミド(DMI’) 5 d中の例46
の標題の生成物(676〜、1.25?’Jモル)の溶
液に、1,8−クアデビシクロ(5,4,0)つ/デク
ー7−j7190Tn9C1,25ミリモル)全1次い
でヨードエタン5851+19(3,75ミリモル)を
加える。室温で一夜にわ7CD攪拌した後に、醪媒全波
圧の下で除去する。残佑物t(aH2c12に溶解する
。溶液t″次いで3 N塩酸で洗浄し、乾燥路せ(Na
2fJO4) 、濾過し、次いで溶11.を回転蒸発器
で除去する。残留物でシリカゲルカラムでクロ1トグラ
フイ処理する。溶出液として65%酢酸エチル/ 61
.5%へキサン72.5%酢酸で溶出し、得〜84.5
℃。
8,89)に対して、 計算1′I!f: C172,18;H2S、70;N
、4.32実測値:0.72.29:H,8,85;N
、4.26例50 3.4−7ヒドロー4−オキノー8−プロピル−7−(
3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾtラン
−2,2−ゾプロパン酸モノエチルエステル ジメチルホルムアミド(DMI’) 5 d中の例46
の標題の生成物(676〜、1.25?’Jモル)の溶
液に、1,8−クアデビシクロ(5,4,0)つ/デク
ー7−j7190Tn9C1,25ミリモル)全1次い
でヨードエタン5851+19(3,75ミリモル)を
加える。室温で一夜にわ7CD攪拌した後に、醪媒全波
圧の下で除去する。残佑物t(aH2c12に溶解する
。溶液t″次いで3 N塩酸で洗浄し、乾燥路せ(Na
2fJO4) 、濾過し、次いで溶11.を回転蒸発器
で除去する。残留物でシリカゲルカラムでクロ1トグラ
フイ処理する。溶出液として65%酢酸エチル/ 61
.5%へキサン72.5%酢酸で溶出し、得〜84.5
℃。
元素分析: 033H420B(mw −566,70
)に対して、計算値:C,69,95;H,7,47実
測値:C,69,83;U、7.58例51 メチル6.4−7ヒドロー4−オキノー2−(6−オキ
ノー6−〔1−ピロリゾニル〕グロビル)−8−プロピ
ル−7−(3−((5、6゜7.8−テトラヒドロ−1
−す7タレニル)オキシ〕ゾロボキシ]−2H−1−ベ
ンゾピラン−2−グロパノエート 例2のアミド−エステル500〜(1,20ミリモル)
、例12の標題の生成物486rNi(1,8ミリモル
)および無水炭酸カリウム348 rn9(2,52ミ
リモル)のジメチルホルムアミド12d中の混合物を9
0℃(油浴)で、6時間攪拌する。混合換金?!4却さ
せ、久いて溶媒を減圧の下で除去する。
)に対して、計算値:C,69,95;H,7,47実
測値:C,69,83;U、7.58例51 メチル6.4−7ヒドロー4−オキノー2−(6−オキ
ノー6−〔1−ピロリゾニル〕グロビル)−8−プロピ
ル−7−(3−((5、6゜7.8−テトラヒドロ−1
−す7タレニル)オキシ〕ゾロボキシ]−2H−1−ベ
ンゾピラン−2−グロパノエート 例2のアミド−エステル500〜(1,20ミリモル)
、例12の標題の生成物486rNi(1,8ミリモル
)および無水炭酸カリウム348 rn9(2,52ミ
リモル)のジメチルホルムアミド12d中の混合物を9
0℃(油浴)で、6時間攪拌する。混合換金?!4却さ
せ、久いて溶媒を減圧の下で除去する。
残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水性層は酢酸エチ
ルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出液全ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで溶剤全減圧の下で除去する。残留物tシリカゲルに
おいて溶出液としてメタノール−塩化メチレン食用いて
クロマトグラフィ処7里1/ 、得られた固形物t7エ
チルエーテルとすりまぜ、圭う題の化合物(468〜)
t−得た、a点:106’〜107℃。
ルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出液全ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで溶剤全減圧の下で除去する。残留物tシリカゲルに
おいて溶出液としてメタノール−塩化メチレン食用いて
クロマトグラフィ処7里1/ 、得られた固形物t7エ
チルエーテルとすりまぜ、圭う題の化合物(468〜)
t−得た、a点:106’〜107℃。
元素分析: C36H,7NOフ(MW −605,7
8)について、計算値: a、71.38;a、7.8
2;u、2.31叉測値: 0,71.36;H,8,
OO;N、2.29例52 3.4−ノヒドa−4−オキソ−2−〔6−オキソ−3
−(1−ピロリゾニルンプロビル〕−8−プロピル−7
−C5−CC5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7
タレニル)オキシ〕!ロボキシ)−2H−1−ベンゾビ
ラン−2−ゾロパン改 例51の標題の生成物240M9(0,40ミリそル)
のメタノール4d中の溶液に50%水酸化ナトリウム水
浴液L1.15ajおよび水1d’(加える。
8)について、計算値: a、71.38;a、7.8
2;u、2.31叉測値: 0,71.36;H,8,
OO;N、2.29例52 3.4−ノヒドa−4−オキソ−2−〔6−オキソ−3
−(1−ピロリゾニルンプロビル〕−8−プロピル−7
−C5−CC5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7
タレニル)オキシ〕!ロボキシ)−2H−1−ベンゾビ
ラン−2−ゾロパン改 例51の標題の生成物240M9(0,40ミリそル)
のメタノール4d中の溶液に50%水酸化ナトリウム水
浴液L1.15ajおよび水1d’(加える。
混合物を’+ h、−p rrl、還流の下でもり押し
、次いで冷却させる。、冷却した反応混合物を酢酸エチ
ルと6N塩摩とに分配し、水性層は酢酸エチルで2回、
さらに抽出する。集めた有機抽出液をプラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、区過し、久いでiJ剤
を戚圧の下でしメ去する。′!5例物をシリ刀rルにお
いて、溶出液としてメタノール/酢眩ニナル/酢歳を用
いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物(61巧)
?固形物として得た、131点=160〜164℃。
、次いで冷却させる。、冷却した反応混合物を酢酸エチ
ルと6N塩摩とに分配し、水性層は酢酸エチルで2回、
さらに抽出する。集めた有機抽出液をプラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、区過し、久いでiJ剤
を戚圧の下でしメ去する。′!5例物をシリ刀rルにお
いて、溶出液としてメタノール/酢眩ニナル/酢歳を用
いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物(61巧)
?固形物として得た、131点=160〜164℃。
元素分析: Cs5HasNO7(MW −り91.7
5 )に対して、計算値:a、71.04;H,7,6
6:N、2.37笑gi11社:C,70,60;H,
7,6!!:+;N#2.29flJ 56 ろ、4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−7−(3−フェノ
キシプロ示キシ)−8−プロピル−2H−1−ベンゾビ
ラン−2,2−7プロパン酸H 水2d中のNaBH47k3 ”f (2,1ミリモル
)の攪拌m液に、0“C″T:例17の標題の生成物2
50ダ(0,!:) 1 bミリモルノのテトラヒドロ
7ラン(THす6d中の溶液を6分間にわ友り加える。
5 )に対して、計算値:a、71.04;H,7,6
6:N、2.37笑gi11社:C,70,60;H,
7,6!!:+;N#2.29flJ 56 ろ、4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−7−(3−フェノ
キシプロ示キシ)−8−プロピル−2H−1−ベンゾビ
ラン−2,2−7プロパン酸H 水2d中のNaBH47k3 ”f (2,1ミリモル
)の攪拌m液に、0“C″T:例17の標題の生成物2
50ダ(0,!:) 1 bミリモルノのテトラヒドロ
7ラン(THす6d中の溶液を6分間にわ友り加える。
0゛0で60分後に、混合’[−室温中で温め、次いで
嘔らにそれぞれ2dの水おLひTHF t−加える。1
時間後に、反応混合物t−3N塩酸で酸性にし、混合物
を酢酸エチルで6回抽出する。集めた有機抽出液tプラ
インで洗浄し、乾gI!!嘔せ(Na2804 ) 。
嘔らにそれぞれ2dの水おLひTHF t−加える。1
時間後に、反応混合物t−3N塩酸で酸性にし、混合物
を酢酸エチルで6回抽出する。集めた有機抽出液tプラ
インで洗浄し、乾gI!!嘔せ(Na2804 ) 。
乾燥剤會纏別し、次いで溶剤全減圧の下で除去する。f
im*t50%酢酸エテル/ヘキサンから結晶化させ、
標題の化合?l!I(150〜)′に得た、融点: 1
31.5〜132.5℃、 元素分析” 27H340Q (MW = 486.b
7 ) ニ対シテ、計算値: C、66,65; H、
7,04実鉤値: (3、66,78; H、6,64
例54 3.4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−8−グロビル−7
−45−[(b、6,7.a−テトラヒドロ−1−す7
タレニルノオキシ」プロポキシ3−’IH−1−ベンゾ
ピランー2.2−シブ620μ1115%水酸化ナトリ
ウム水溶液620μlおよび水960μ!の順次添加に
より止める。
im*t50%酢酸エテル/ヘキサンから結晶化させ、
標題の化合?l!I(150〜)′に得た、融点: 1
31.5〜132.5℃、 元素分析” 27H340Q (MW = 486.b
7 ) ニ対シテ、計算値: C、66,65; H、
7,04実鉤値: (3、66,78; H、6,64
例54 3.4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−8−グロビル−7
−45−[(b、6,7.a−テトラヒドロ−1−す7
タレニルノオキシ」プロポキシ3−’IH−1−ベンゾ
ピランー2.2−シブ620μ1115%水酸化ナトリ
ウム水溶液620μlおよび水960μ!の順次添加に
より止める。
LEhy、ちれた堪km別し、次いで溶剤を減圧の下で
除去し、標題の化合物(770■)を白色固形物とじて
得た、融点:123〜123.5℃。
除去し、標題の化合物(770■)を白色固形物とじて
得た、融点:123〜123.5℃。
冗糸分析:C3□H4406(MY = 512.69
)に対して、ル[真値: 0 、72.62 ; H
、8゜65芙興」値: 0 、72.b9 ;I(、8
,79例55 ンエテル6,4−7ヒドロー7−(3−フェノキシプロ
ポキシ)−8−fC1rピル−2H−1−ベンゾビラン
−2,2−yプロパノエートテトラヒドロフラン(TH
F)12d甲のLiA/H4319m9(8,40ミリ
モルノの撹拌したに1陶液に0℃で、f1142 Oa
!題O%g物1.C1O、? (7,68ミリモルノの
テトラヒドロ7ラン5Ill甲の′#Par加える。(
J、5時間後に、混合物′に室温lで温め、次いでさら
に2時間&押丁ha反応ケ次いで、水ジメチルホルムア
ミド101Lt中の例44の標題の生成物670η(0
,941ミリモル)、1−ブロモ−6−フエツキシプロ
パン243In9(1,13ミリモル〕および無水炭酸
カリウム273Tn9(1,98ミIJモル〕の混合物
全室温で一夜にわたり攪拌する。その後、溶媒を減圧の
下で除去し、TA留物を酢酸エチルと水とに分配する。
)に対して、ル[真値: 0 、72.62 ; H
、8゜65芙興」値: 0 、72.b9 ;I(、8
,79例55 ンエテル6,4−7ヒドロー7−(3−フェノキシプロ
ポキシ)−8−fC1rピル−2H−1−ベンゾビラン
−2,2−yプロパノエートテトラヒドロフラン(TH
F)12d甲のLiA/H4319m9(8,40ミリ
モルノの撹拌したに1陶液に0℃で、f1142 Oa
!題O%g物1.C1O、? (7,68ミリモルノの
テトラヒドロ7ラン5Ill甲の′#Par加える。(
J、5時間後に、混合物′に室温lで温め、次いでさら
に2時間&押丁ha反応ケ次いで、水ジメチルホルムア
ミド101Lt中の例44の標題の生成物670η(0
,941ミリモル)、1−ブロモ−6−フエツキシプロ
パン243In9(1,13ミリモル〕および無水炭酸
カリウム273Tn9(1,98ミIJモル〕の混合物
全室温で一夜にわたり攪拌する。その後、溶媒を減圧の
下で除去し、TA留物を酢酸エチルと水とに分配する。
水性相を分離し、6N塩酸で酸性にし、この層を再び振
りまぜる。水性相を酢酸エチルで2回、さらに抽出する
。集めた有機抽出液t−m酸マグネシウム上で乾燥させ
、久いて溶剤を減圧で除去する。クリカrルで、溶出液
として20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグ
ラフィの後に、標題の化合物(185M9)を得た。
りまぜる。水性相を酢酸エチルで2回、さらに抽出する
。集めた有機抽出液t−m酸マグネシウム上で乾燥させ
、久いて溶剤を減圧で除去する。クリカrルで、溶出液
として20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグ
ラフィの後に、標題の化合物(185M9)を得た。
元素分析: C3xH4207(MY −526,68
)に対して、計算値: a 、 70.69 ; H、
8,04災側値: c 、 70.67 ; H、7,
95例56 3.4−7ヒドロー7− (+−フェノキシf口承キシ
)−8−プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2−
クプロパン酸 例22の方法によジ、例21の標題の生成物の代りに例
55の標題の生成物(140if)を使用して、標題の
化合物(118即)t−製造した、融点: 130.5
〜132.5℃。
)に対して、計算値: a 、 70.69 ; H、
8,04災側値: c 、 70.67 ; H、7,
95例56 3.4−7ヒドロー7− (+−フェノキシf口承キシ
)−8−プロピル−2H−1−ベンゾビラン−2,2−
クプロパン酸 例22の方法によジ、例21の標題の生成物の代りに例
55の標題の生成物(140if)を使用して、標題の
化合物(118即)t−製造した、融点: 130.5
〜132.5℃。
7C”l&分析: C27H3407(MW = 47
L1.!:+7 ) K ツいテ、計算([: 0 、
68.91 ;H、7,28実側値: 0 、68.5
4 ; H、7,15例57 2−ブロモ−1−テトラヒドロピラニルオキシエタン amの化合物はJ、AlI3.ChOmJQc、+ 1
948年、70.4187貞に記載の方法(て従い製造
した。
L1.!:+7 ) K ツいテ、計算([: 0 、
68.91 ;H、7,28実側値: 0 、68.5
4 ; H、7,15例57 2−ブロモ−1−テトラヒドロピラニルオキシエタン amの化合物はJ、AlI3.ChOmJQc、+ 1
948年、70.4187貞に記載の方法(て従い製造
した。
例58
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトキシ
)−1−テトラヒドロピラニルオキシエタン 5.6.7.8−テトラヒドロ−1−す7トールi、4
8g(10ミリモル)、硫酸水素テトラ−n−ブチルア
ンモニウム0.34 g(1,0ミリモル〕、例57の
標題の生成物6.27.9 (30ミリモル)、塩化メ
チレン20d1水9 mlおよび1N水酸化ナトリウム
11−の混合物音−夜にわたり、還流の下で故しく攪拌
する。有機層全分離し、溶媒を減圧の下で除去する。残
留物をンエチルエーテルとすりまぜ、仄いで濾過し、不
漏性物質を除去する。
)−1−テトラヒドロピラニルオキシエタン 5.6.7.8−テトラヒドロ−1−す7トールi、4
8g(10ミリモル)、硫酸水素テトラ−n−ブチルア
ンモニウム0.34 g(1,0ミリモル〕、例57の
標題の生成物6.27.9 (30ミリモル)、塩化メ
チレン20d1水9 mlおよび1N水酸化ナトリウム
11−の混合物音−夜にわたり、還流の下で故しく攪拌
する。有機層全分離し、溶媒を減圧の下で除去する。残
留物をンエチルエーテルとすりまぜ、仄いで濾過し、不
漏性物質を除去する。
エーテルih Pal をf@ X 酸化す) IJウ
ム水溶液で2回、水で、次いでブライ/で順次洗浄する
。硫酸マグネシウム上で乾燥させた代に、訂液’kg過
し、次いで溶剤′に減圧の下で除去する。残留物全シリ
カゲルで、溶出液として5%酢酸エチル/ヘキサンを使
用してクロマトグラフィ処理し、標題の化合物760W
/全得た。
ム水溶液で2回、水で、次いでブライ/で順次洗浄する
。硫酸マグネシウム上で乾燥させた代に、訂液’kg過
し、次いで溶剤′に減圧の下で除去する。残留物全シリ
カゲルで、溶出液として5%酢酸エチル/ヘキサンを使
用してクロマトグラフィ処理し、標題の化合物760W
/全得た。
IHNMR(CDC’13) :δ7.01 (ad
、 J −7Hz 。
、 J −7Hz 。
I H) : 6.66 ((1、:J−7h
z 、 I H) :6.64(a 、J−7H
z 、I B) ;4.76(広vz s * IB)
;4.20−5.38(m、6H);2.69(m、
4H);および1.90−1.45 (m 、 10H
)。
z 、 I H) :6.64(a 、J−7H
z 、I B) ;4.76(広vz s * IB)
;4.20−5.38(m、6H);2.69(m、
4H);および1.90−1.45 (m 、 10H
)。
例59
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフトキシ
〕エタノール 酢酸9d、テトラヒドロフラン6dおよび水6dの混合
物中の飼58の標題の生成物700In9(2,54<
ljモル)の浴液を85〜90℃で持拌する。6.5時
間後に、濃硫酸4滴を加え、さらに0.5時間攪拌を続
ける。混合物全冷却させ、次いで炭酸す) IJウム1
水和uh 4 gk加える。生成する混合物をンエチル
エーテルと水とに分配する。
〕エタノール 酢酸9d、テトラヒドロフラン6dおよび水6dの混合
物中の飼58の標題の生成物700In9(2,54<
ljモル)の浴液を85〜90℃で持拌する。6.5時
間後に、濃硫酸4滴を加え、さらに0.5時間攪拌を続
ける。混合物全冷却させ、次いで炭酸す) IJウム1
水和uh 4 gk加える。生成する混合物をンエチル
エーテルと水とに分配する。
有機層1に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、水で、次い
でブラインでML返し洗浄する。溶液全硫酸マグネシウ
ム上で乾燥さ・じ、乾燥剤全鑑別し、次いで浴剤全威圧
の下で除去する。!に色物をシリカゲルで、溶出液とし
て15%酢酸エチル/トルエンを便用してクロマトグラ
フィ処理し、標題の化合物21<Sv’に得た。
でブラインでML返し洗浄する。溶液全硫酸マグネシウ
ム上で乾燥さ・じ、乾燥剤全鑑別し、次いで浴剤全威圧
の下で除去する。!に色物をシリカゲルで、溶出液とし
て15%酢酸エチル/トルエンを便用してクロマトグラ
フィ処理し、標題の化合物21<Sv’に得た。
lHNMR(cDOx3) :δ7.11 (ad 、
J−7BZ 。
J−7BZ 。
J = 7 Hz 、I B ) : 6.68 (d
、 J −7Hz 。
、 J −7Hz 。
I H) ;6.61 (a、、 J−7Dz、 I
H) ;4.04(m、4H):2.70(m、4])
;1.76(m。
H) ;4.04(m、4H):2.70(m、4])
;1.76(m。
4H);および1.56(s、IH)。
例60
ジエチル6.4−ゾヒドロー4−オキソ−8−ゾロピル
−7−[2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
す7タレニル)オキシ〕エトキシ1−2H−1−ベンゾ
ピラン−2,2−クプロパノエート CjB20/210−中の例59の柳題の生成物202
ダ(1,05−;IJモル)の溶液を攪拌しなから0℃
に冷却させ、次いでトリエチルアミン670WC5,7
0i’)モル」およびメタンスルホニルクロライド66
2■C,3,15ミリモル)で順次処理する。1時間後
に、混合物をさらに3701vのトリエチルアミンおよ
び662■のメタンスルホニルクロライドで処理する。
−7−[2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−
す7タレニル)オキシ〕エトキシ1−2H−1−ベンゾ
ピラン−2,2−クプロパノエート CjB20/210−中の例59の柳題の生成物202
ダ(1,05−;IJモル)の溶液を攪拌しなから0℃
に冷却させ、次いでトリエチルアミン670WC5,7
0i’)モル」およびメタンスルホニルクロライド66
2■C,3,15ミリモル)で順次処理する。1時間後
に、混合物をさらに3701vのトリエチルアミンおよ
び662■のメタンスルホニルクロライドで処理する。
0.5時間後に、混合物を水で、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で、稀塩酸水溶液で、久いて水で、順次洗浄する
。有機層全分離させ(Mg804) 、法過し、次いで
溶媒を減圧の下で除去する、残粥物全ツメチルホルムア
ミド10Mノに取る。生成する浴液に例1の標題の生成
物4061119(1,00ミIJモル)および無水炭
酸カリウム290ml!1it(2,10ミリモル)を
加える。混合物t−室温で一夜にわたp攪拌する。炭酸
カリウム290ηをさらに加え、撹拌を60℃で6時間
続ける。混合物全冷却させ、溶媒を減圧の下で除去する
。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。
水溶液で、稀塩酸水溶液で、久いて水で、順次洗浄する
。有機層全分離させ(Mg804) 、法過し、次いで
溶媒を減圧の下で除去する、残粥物全ツメチルホルムア
ミド10Mノに取る。生成する浴液に例1の標題の生成
物4061119(1,00ミIJモル)および無水炭
酸カリウム290ml!1it(2,10ミリモル)を
加える。混合物t−室温で一夜にわたp攪拌する。炭酸
カリウム290ηをさらに加え、撹拌を60℃で6時間
続ける。混合物全冷却させ、溶媒を減圧の下で除去する
。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。
水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有
機抽出液を水でおよびプラインで順次洗浄し、乾燥させ
(Na2bo4)、Ii&Jし、次イテ溶剤を減圧の下
で除去する。残留物tシリカゲル上でクロマトグラフィ
処理する。15%酢酸エテル/トルエンで溶出し、標題
の化合物152ダを固形物として得た。
機抽出液を水でおよびプラインで順次洗浄し、乾燥させ
(Na2bo4)、Ii&Jし、次イテ溶剤を減圧の下
で除去する。残留物tシリカゲル上でクロマトグラフィ
処理する。15%酢酸エテル/トルエンで溶出し、標題
の化合物152ダを固形物として得た。
IHNMR(cpa13) :δ7.71 (a、IB
);7.04(a、IH);6.75(d、11 ;6
.70(d。
);7.04(a、IH);6.75(d、11 ;6
.70(d。
IH);6.59(a、IH) :4.34(m、4H
)4.10 (q 、4H); 2.85−1.43
(m、22H); 1.24(t=6B);および0.
90 (t 、31゜例61 6.4−ゾヒドa−4−オキソー8−プロピル−742
((5,6,,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニ
ル)オキシ〕エトキシ]−2H−1−ベンゾビラン−2
,2−ゾプロパン酸例60の標題の生成物1501R9
(0,277ビリモル)、メタノール64およびIN*
酸化ナトリウム6dの混合物を還流の下で1時間攪拌す
る。
)4.10 (q 、4H); 2.85−1.43
(m、22H); 1.24(t=6B);および0.
90 (t 、31゜例61 6.4−ゾヒドa−4−オキソー8−プロピル−742
((5,6,,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニ
ル)オキシ〕エトキシ]−2H−1−ベンゾビラン−2
,2−ゾプロパン酸例60の標題の生成物1501R9
(0,277ビリモル)、メタノール64およびIN*
酸化ナトリウム6dの混合物を還流の下で1時間攪拌す
る。
反応混合物全冷却させ、欠いて酢酸エチルと3N塩酸と
に分配する。水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出す
る。集め次有機抽出液全プラインで洗浄し、乾燥させ(
Mg804) 、濾過し、次いで溶剤を減圧の下で除去
する。残留物を酢酸エチルρλら結晶化させ、標題の化
合物241R9ft固形物として得t1融点: 159
.5〜161.5℃。
に分配する。水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出す
る。集め次有機抽出液全プラインで洗浄し、乾燥させ(
Mg804) 、濾過し、次いで溶剤を減圧の下で除去
する。残留物を酢酸エチルρλら結晶化させ、標題の化
合物241R9ft固形物として得t1融点: 159
.5〜161.5℃。
元素分析: 0soH3aOs (MY = 524.
62 )に対して、計算値: C、68,68; )I
、 6.92笑611I値: 0 、 68.4
3 ; l(、6,96例62 N−(2−プロビリデ/)シクロヘキシルアミン 標題の化合物はJ、Org、Chem、 19.105
47((1954年)に記載の方法により製造した。
62 )に対して、計算値: C、68,68; )I
、 6.92笑611I値: 0 、 68.4
3 ; l(、6,96例62 N−(2−プロビリデ/)シクロヘキシルアミン 標題の化合物はJ、Org、Chem、 19.105
47((1954年)に記載の方法により製造した。
例66
ノナー1.8−ゾエ/−5−オン
〆\”rヘンN
テトラヒドロフラン150d中のジインゾロピルアミン
16.0&(158ミリモル〕の溶液に、n−ブチルリ
チウムのヘキサン中の1.0M溶液158dl−加える
。反応混合物t−−30℃に冷却させ、そこにテトラヒ
ドロフラン75yxl中の例62の標題の生成物20.
2g(144(リモル)の溶液を加える。−60°Cで
1,0時間後に、混合物を一70℃に冷却させる。生成
する混合物に、次いでテトラヒドロフラン38tl中の
アリルブロマイド26.1 Il″ft加える。10分
後に、混合*fc室温まで温め、次いで2時間後に、ブ
ライン中に注ぎ入れる。水性層はジエチルエーテルでさ
らに抽出する。集め友有機抽出液に体酸ナトリウム上で
乾燥させ、次いで濾過した後に、溶剤を除去し、残留棒
金蒸留し、粗生成物(8,5,1’)全得る。
16.0&(158ミリモル〕の溶液に、n−ブチルリ
チウムのヘキサン中の1.0M溶液158dl−加える
。反応混合物t−−30℃に冷却させ、そこにテトラヒ
ドロフラン75yxl中の例62の標題の生成物20.
2g(144(リモル)の溶液を加える。−60°Cで
1,0時間後に、混合物を一70℃に冷却させる。生成
する混合物に、次いでテトラヒドロフラン38tl中の
アリルブロマイド26.1 Il″ft加える。10分
後に、混合*fc室温まで温め、次いで2時間後に、ブ
ライン中に注ぎ入れる。水性層はジエチルエーテルでさ
らに抽出する。集め友有機抽出液に体酸ナトリウム上で
乾燥させ、次いで濾過した後に、溶剤を除去し、残留棒
金蒸留し、粗生成物(8,5,1’)全得る。
この生成物はさらに和製することなく使用する。
上記粗生成物4.14gのテトラヒドロ7ラン16d中
の溶液t−−30℃で、ジイソプロピルアミ/2.57
、S+ 、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.0
M溶液25.4 dおよびテトラヒドロフラン25dの
混合物に加える。生成する混合物を1時間、−60℃に
保持し、その後、アリルブロマイド3.0 gk加える
。室温で一夜にわたり攪拌し交後に、混合物全プライン
中に注ぎ入れ、水性層をジエチルエーテルで抽出し、集
めた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後
に、溶剤全除去し、残留物を次−でジエチルエーテル5
0t(と6N塩?Ii!504との混合物中で一夜にわ
たシ攪拌する。混合物1i−次いでプライン中に注ぎ入
れ、水性層はジエチルエーテルでさらに抽出する。集め
た有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
濾過する。溶剤k Vigreauxカラムに通して大
気圧で留去する。残留物t−56の圧力で蒸留し、標題
の化合物(719#)t−得た。この生成物は次の工程
で使用するのに適していた。
の溶液t−−30℃で、ジイソプロピルアミ/2.57
、S+ 、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.0
M溶液25.4 dおよびテトラヒドロフラン25dの
混合物に加える。生成する混合物を1時間、−60℃に
保持し、その後、アリルブロマイド3.0 gk加える
。室温で一夜にわたり攪拌し交後に、混合物全プライン
中に注ぎ入れ、水性層をジエチルエーテルで抽出し、集
めた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後
に、溶剤全除去し、残留物を次−でジエチルエーテル5
0t(と6N塩?Ii!504との混合物中で一夜にわ
たシ攪拌する。混合物1i−次いでプライン中に注ぎ入
れ、水性層はジエチルエーテルでさらに抽出する。集め
た有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
濾過する。溶剤k Vigreauxカラムに通して大
気圧で留去する。残留物t−56の圧力で蒸留し、標題
の化合物(719#)t−得た。この生成物は次の工程
で使用するのに適していた。
HINMR(ODO13) : a6.05〜4.83
(m 、 6 H);および2.68〜2.05(m
、BB)。
(m 、 6 H);および2.68〜2.05(m
、BB)。
工R(cHa13) : 1 71 5−″l 、
1642−a″″1例64 2.2−ビス(ブドー3−エニル)−2,3−7ヒドロ
ー8−プロピル−7−ヒドロキシ−4H−1−ベンゾビ
ラン−4−オン 例66の標題の生成物7191v(5,21ミリモル)
、2.4−ジヒドロキシ−6−プロビルアセトフェノン
970■(5,00ミリモル)、ピロリ7ン360η(
5,00?リモル)および6大分子82.09 含有)
ルエy 5.5 wの混合物を還流の下で6時間も!拌
し、次いで室温で一夜にわ7tり保持する。溶液を傾斜
により分子篩から取り出し、分子篩を次いで塩化メチレ
ンで洗浄する。溶媒を次いで減圧の下で除去する。残留
物をシリカゲル上で、溶出液として14:5:1塩化メ
チレン:ヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
ィ処理し、a題の化合物(439#) ?固形物として
得た〇 元素分析: 02゜H2oO3(MY −314,43
)に対して、計算値: c 、 76.40 ; )!
、 8.54実側値: C、76,51;H、8,4
7例65 2.2−ビス(ブドー6−エニル)−2,3−7ヒドロ
ー8−プロピル−7−(3−C(5゜6.7.8−テト
ラヒドロ−1−す7テレニル)オキ7〕プロポキク]−
4H−1−べ/ゾビランー4−オン 例640標題の生成物666ダ(1,17ミリモル)お
よび例12の標題の生成物695m9(2−04ミリモ
ル)の乾燥クメチルホルムアミド11d中の溶液を無水
炭酸ガリウム3381v(2,45ミリモル)で処理す
る。混合物を80℃で2時間債拌し、次いで冷却させる
。溶媒全減圧の下で除去し、残留物全酢酸エチルと水と
に分配する。水性層を新鮮な酢酸エチルで抽出する。集
めた有機抽出液をプラインで況浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を蒸発させる。残留
物をシリ77ゲルでクロマトグラフィ処理し、標題の化
合物503ダを得た。
1642−a″″1例64 2.2−ビス(ブドー3−エニル)−2,3−7ヒドロ
ー8−プロピル−7−ヒドロキシ−4H−1−ベンゾビ
ラン−4−オン 例66の標題の生成物7191v(5,21ミリモル)
、2.4−ジヒドロキシ−6−プロビルアセトフェノン
970■(5,00ミリモル)、ピロリ7ン360η(
5,00?リモル)および6大分子82.09 含有)
ルエy 5.5 wの混合物を還流の下で6時間も!拌
し、次いで室温で一夜にわ7tり保持する。溶液を傾斜
により分子篩から取り出し、分子篩を次いで塩化メチレ
ンで洗浄する。溶媒を次いで減圧の下で除去する。残留
物をシリカゲル上で、溶出液として14:5:1塩化メ
チレン:ヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
ィ処理し、a題の化合物(439#) ?固形物として
得た〇 元素分析: 02゜H2oO3(MY −314,43
)に対して、計算値: c 、 76.40 ; )!
、 8.54実側値: C、76,51;H、8,4
7例65 2.2−ビス(ブドー6−エニル)−2,3−7ヒドロ
ー8−プロピル−7−(3−C(5゜6.7.8−テト
ラヒドロ−1−す7テレニル)オキ7〕プロポキク]−
4H−1−べ/ゾビランー4−オン 例640標題の生成物666ダ(1,17ミリモル)お
よび例12の標題の生成物695m9(2−04ミリモ
ル)の乾燥クメチルホルムアミド11d中の溶液を無水
炭酸ガリウム3381v(2,45ミリモル)で処理す
る。混合物を80℃で2時間債拌し、次いで冷却させる
。溶媒全減圧の下で除去し、残留物全酢酸エチルと水と
に分配する。水性層を新鮮な酢酸エチルで抽出する。集
めた有機抽出液をプラインで況浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を蒸発させる。残留
物をシリ77ゲルでクロマトグラフィ処理し、標題の化
合物503ダを得た。
lHNMR(CD01.) :δ7.70(a、IH)
;7.01(dd、 I H) ;6.64 ((1,
I H) ;6.58((L。
;7.01(dd、 I H) ;6.64 ((1,
I H) ;6.58((L。
111);6.54(cl、IH);6.01〜4.8
1(m、6H);4.20(t、2H);4.13(t
。
1(m、6H);4.20(t、2H);4.13(t
。
2H);2.80〜1.23(my 2411);およ
び0.90<t、6H)。
び0.90<t、6H)。
例66
2.2−ビス(3,4−ジヒドロキシジチル)−2,6
−シヒドロー8−プロピル−7−〔6−C(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プロ
ポキシ]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン t−ブタノール4.84とテトラヒドロフラン(THF
) 1.51Llとの混合物中の例58の標題の生成物
500η(1,00ミリモル〕の溶液に、水0.5wl
、N−メチルモルホリン−N−オキシド288rり(2
,13ミリモル)2よびt−ブタノール中のオスミウム
テトラオキサイド(0804)の1%溶a O,2wt
を順次加える。2.5時間後に、反応混合物全直接に、
シリカゲルカラムに通す。カラムを15%メタノール/
塩化メチレンでだ出し、得られ几8年酸物tクエチルエ
ーテルとすり才ぜ、標題の化合物(456■)を生水和
物として得た。
−シヒドロー8−プロピル−7−〔6−C(5,6,7
,8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プロ
ポキシ]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン t−ブタノール4.84とテトラヒドロフラン(THF
) 1.51Llとの混合物中の例58の標題の生成物
500η(1,00ミリモル〕の溶液に、水0.5wl
、N−メチルモルホリン−N−オキシド288rり(2
,13ミリモル)2よびt−ブタノール中のオスミウム
テトラオキサイド(0804)の1%溶a O,2wt
を順次加える。2.5時間後に、反応混合物全直接に、
シリカゲルカラムに通す。カラムを15%メタノール/
塩化メチレンでだ出し、得られ几8年酸物tクエチルエ
ーテルとすり才ぜ、標題の化合物(456■)を生水和
物として得た。
融点−113°〜115℃。
元素分析: C3sHa60s’l/2H20(MY
−579,74) K対して、 計算値: c 、 68.38 ;I(、8,17実測
値: C、6B、02 ; IT 、 7.93例6
7 6.4−シ”ヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−
(3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタ
レニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−シブロバナル t−ブタノール6.7Ml中の例66の標題の生成物9
0!n9c、 0.158ミリモル)の溶液に、H2O
1、Od中の過ヨー素酸ナトリウム165rIF?(0
,629ばリモル)の溶液を加える。室温で2時間攪拌
した後に、混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、
水性層は新鮮なエーテルで抽出する。集めた有機抽出液
をゾライ/で洗浄し、硫酸マグネシウム上で′f、i2
させ、濾過し、仄いて溶剤を減圧の下で除去する。残留
物をジエチルエーテルとすりまぜ、標題の化合物(61
P9)上沓た。
−579,74) K対して、 計算値: c 、 68.38 ;I(、8,17実測
値: C、6B、02 ; IT 、 7.93例6
7 6.4−シ”ヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−
(3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタ
レニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−シブロバナル t−ブタノール6.7Ml中の例66の標題の生成物9
0!n9c、 0.158ミリモル)の溶液に、H2O
1、Od中の過ヨー素酸ナトリウム165rIF?(0
,629ばリモル)の溶液を加える。室温で2時間攪拌
した後に、混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、
水性層は新鮮なエーテルで抽出する。集めた有機抽出液
をゾライ/で洗浄し、硫酸マグネシウム上で′f、i2
させ、濾過し、仄いて溶剤を減圧の下で除去する。残留
物をジエチルエーテルとすりまぜ、標題の化合物(61
P9)上沓た。
Φ点=107°゛〜108℃。
元素分析: 031H3BO6(MY ”’ 506.
65 )に対して、計算値: c 、 73.48 ;
h 、 7.b 6*側値: C、73,09;B
、 7.76例68 ウンデカ−1,10−ジエン−6−オ1ジイソゾロビル
アミン10.7gのテトラヒドロフラン100d中の溶
液に、0℃でn−プチルリチクムのヘキサン中1.43
M溶液74.1dl−加える。15分後に、溶液を一
60℃に冷却させる。
65 )に対して、計算値: c 、 73.48 ;
h 、 7.b 6*側値: C、73,09;B
、 7.76例68 ウンデカ−1,10−ジエン−6−オ1ジイソゾロビル
アミン10.7gのテトラヒドロフラン100d中の溶
液に、0℃でn−プチルリチクムのヘキサン中1.43
M溶液74.1dl−加える。15分後に、溶液を一
60℃に冷却させる。
混合物に次りで、テトラヒドロフラン501ILl中の
例62の標題の生成物13.5gの浴液を加え、生成す
る混合物t−60℃で1時間保持する。混合物を次いで
一65℃に冷却させ、そこにテトラヒドロフラン25d
中の4−プロモー1−ブテン19.69の溶液を加える
。混合物上次いで、室温まで一夜にわたり温める。混合
物tプライン中に注ぎ入れ、水性JZtジエチルエーテ
ルで2回、抽出する。集めた有機抽出液を硫酸ナトvウ
ム上で乾燥させ、濾過し、次いで訂剤を減圧の下で除去
する。残留物2蒸留し、得られた生成物10.68pi
fトラヒドロフラン30.7に溶解する。次いでこれ全
ノイソゾロピルアミン8,5rj、n−ブチルリtクム
のヘキサン中1.43M#液42.7 mlおよびテト
ラヒドロ7ラン50dの冷却し几混合物(−30’C)
に加える、1時間染に、混合物を一65℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン15ゴ中の4−プロモー1−ブチ/1
1.2gの溶液金族える。混合物を一夜にわ7=cり室
Rまで温めた後に、混合物をプライン中に注ぎ入れ、水
性層をジエチルエーテルで2回、抽出する。策め友有機
M/fl液’imiマグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、次いで潰剤七減圧で除去する。残留物(13,8,9
)’t9 イテ、yニー1−hx−fル100s+j!
:稀mrf1100dとの混合物中で一夜にわ友りっ、
i2拌する。層を分離させ、水性7.7Jとノエチルエ
ーテルで2回、抽出する。集め九百講抽出液全プライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上でQZ燥させ、久いで濾
過する。
例62の標題の生成物13.5gの浴液を加え、生成す
る混合物t−60℃で1時間保持する。混合物を次いで
一65℃に冷却させ、そこにテトラヒドロフラン25d
中の4−プロモー1−ブテン19.69の溶液を加える
。混合物上次いで、室温まで一夜にわたり温める。混合
物tプライン中に注ぎ入れ、水性JZtジエチルエーテ
ルで2回、抽出する。集めた有機抽出液を硫酸ナトvウ
ム上で乾燥させ、濾過し、次いで訂剤を減圧の下で除去
する。残留物2蒸留し、得られた生成物10.68pi
fトラヒドロフラン30.7に溶解する。次いでこれ全
ノイソゾロピルアミン8,5rj、n−ブチルリtクム
のヘキサン中1.43M#液42.7 mlおよびテト
ラヒドロ7ラン50dの冷却し几混合物(−30’C)
に加える、1時間染に、混合物を一65℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン15ゴ中の4−プロモー1−ブチ/1
1.2gの溶液金族える。混合物を一夜にわ7=cり室
Rまで温めた後に、混合物をプライン中に注ぎ入れ、水
性層をジエチルエーテルで2回、抽出する。策め友有機
M/fl液’imiマグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、次いで潰剤七減圧で除去する。残留物(13,8,9
)’t9 イテ、yニー1−hx−fル100s+j!
:稀mrf1100dとの混合物中で一夜にわ友りっ、
i2拌する。層を分離させ、水性7.7Jとノエチルエ
ーテルで2回、抽出する。集め九百講抽出液全プライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上でQZ燥させ、久いで濾
過する。
浴剤QVigrθauXカラムに通し大気圧で留去する
。
。
蒸留?続け、標題の化合物(4,39、SJ ) ’に
得友。
得友。
線点:85〜87°C/2.011゜
元ぶ分Or: Ox、HlsO(MW −166,27
)に対して、Thtユ1直:a、79.43;H,10
,91実11LJ(: C,79,54; H,11,
01例69 2.3−7ヒドロー2,2−ビス(ベント−4−エニル
)−8−7’ロピルー7−ヒトfff*シー4■−1−
ベンゾビラン−4−オン 2.4−ジヒドロキシ−6−プロビルアセトフェノン3
.93 、@ (20,2ミリモル)、例68の標題の
生成物3.36 g(20,2ミリモル)、ピロリシン
1.44g(20,2ばリモル)およびトルエン23.
5−jの混合物i、3A分子篩官有水分離器の下で還流
温度で5時間攪拌する。混合物上次いで、冷却させ、溶
媒を減圧の下で分離する。残留物をシリカゲル上で溶出
液として25%酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマト
グラフィ処理し、標題の化合物(5,85g)’を暗赤
色油状物として得た。
)に対して、Thtユ1直:a、79.43;H,10
,91実11LJ(: C,79,54; H,11,
01例69 2.3−7ヒドロー2,2−ビス(ベント−4−エニル
)−8−7’ロピルー7−ヒトfff*シー4■−1−
ベンゾビラン−4−オン 2.4−ジヒドロキシ−6−プロビルアセトフェノン3
.93 、@ (20,2ミリモル)、例68の標題の
生成物3.36 g(20,2ミリモル)、ピロリシン
1.44g(20,2ばリモル)およびトルエン23.
5−jの混合物i、3A分子篩官有水分離器の下で還流
温度で5時間攪拌する。混合物上次いで、冷却させ、溶
媒を減圧の下で分離する。残留物をシリカゲル上で溶出
液として25%酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマト
グラフィ処理し、標題の化合物(5,85g)’を暗赤
色油状物として得た。
”HNMR(ODC13) :δ8.33 (広いs、
IH)i7.62(a、IH);6.53(a、IH)
;6.02−4.73(m、6H);2.82−1.1
7(m。
IH)i7.62(a、IH);6.53(a、IH)
;6.02−4.73(m、6H);2.82−1.1
7(m。
18H);および0.97(t、3H)。
例70
2.6−シヒドロー2,2−ビス(ベント−4−エニル
)−8−プロピル−7−C,3−((5゜6.7.8−
テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プロポキシ
]−4H−1−ベンゾビラン−4−オン 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF) 56 lll中
の例69の標題の生成物3.0 、f (9,55ミ’
Jモルンおよび例12の標題の生成物4.01 、F
(11ミリモル)の溶液に無水炭酸カリウム2.77
F C20,1ミリモル)t−加える。生成する混合物
を室温で一夜にわ友ジ攪拌する。溶媒を減圧で除去し、
残留物全酢酸エチルと6N塩酸とに分配する。水性J−
は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出
液上水で、およびプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤全減圧の下で除去す
る。残留物全シリカゾル上で、溶出液として10%酢酸
エチル/ヘキサン會用いてクロマトグラフィ処理し、標
題の化合物(4,1992を油状物として得た。
)−8−プロピル−7−C,3−((5゜6.7.8−
テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プロポキシ
]−4H−1−ベンゾビラン−4−オン 乾燥ジメチルホルムアミド(DMF) 56 lll中
の例69の標題の生成物3.0 、f (9,55ミ’
Jモルンおよび例12の標題の生成物4.01 、F
(11ミリモル)の溶液に無水炭酸カリウム2.77
F C20,1ミリモル)t−加える。生成する混合物
を室温で一夜にわ友ジ攪拌する。溶媒を減圧で除去し、
残留物全酢酸エチルと6N塩酸とに分配する。水性J−
は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出
液上水で、およびプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤全減圧の下で除去す
る。残留物全シリカゾル上で、溶出液として10%酢酸
エチル/ヘキサン會用いてクロマトグラフィ処理し、標
題の化合物(4,1992を油状物として得た。
IHNMR(CD(:!13): δ 7.68
(ti 、 I B ) ; 7.00(d
a 、 I H) ; 6.68 (cl
、 I H) ; 6.65(a、IH)
;6.53 (a、IH);6.00−4.76(m
、6B);4.21 (t 、2H);4.13(
t 、2H);2.83− 1.23 (m 、2
8H):および0.93(t、3H)。
(ti 、 I B ) ; 7.00(d
a 、 I H) ; 6.68 (cl
、 I H) ; 6.65(a、IH)
;6.53 (a、IH);6.00−4.76(m
、6B);4.21 (t 、2H);4.13(
t 、2H);2.83− 1.23 (m 、2
8H):および0.93(t、3H)。
例71
2.6−ジヒドロ−2,2−ビス(4,5−7ヒドロキ
シペンチル)−8−プロピル−7−[3−((5、6、
7、8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プ
ロポキシ)−4B−1−ベンゾビラン−4−オン t−ブタノール9,5tt、テトラヒドロ7ラン2.9
dおよび水0.95 mの混合物中の例70の標題ノ生
成物1.00 g(1,99ミリモル)の溶液に、N−
メチルモルホリン−N−オキサイド576′ll9(4
,26ミリモル)1−1次いでt−ブタノール中のオス
ミクムテトラオキサイド(Os04)の1%溶液0.4
dを加える。室温で2.5時間後に、反応混合物を直接
に、シリカゲルカラムに通す。15%メタノール/塩化
メチレンで溶出し、得られたガラス状物をジエチルエー
テルとすりまぜ、標題の化合物(830119)’t”
得た、融点:87’〜88′00元素分析: 035E
5oOR(MY −598,78>に対して、計算値:
0 、70.21 ;H,8,42実測値: 0 、6
9.95 ; B 、 8.41例72 6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−[
3−[(5,6,7,8−テトラヒトa−1−す7タレ
ニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾピラ7
−2.2−7プタナル 七−プタノール9.8d中の例71の標題の生成物20
0■(0,350(リモル〕の溶液に、攪拌しながら、
水2.2 gj中の過ヨー素酸ナトリウムsoow(1
,4oミリモル)の溶液を加える。2時間後に、混合物
t−ゾエチルエーテルと水とに分配する。有機層をプラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
次いで溶媒を減圧の下で除去する。残留vJ全シリカゲ
ルカラムで、溶田液として酢酸エチル/ヘキサン音用い
てクロマトグラフィ処理する。ジエチルエーテル/ヘキ
サンから結晶化させ、標題の化合物114■を得た、融
点ニア2〜73℃。
シペンチル)−8−プロピル−7−[3−((5、6、
7、8−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)オキシ〕プ
ロポキシ)−4B−1−ベンゾビラン−4−オン t−ブタノール9,5tt、テトラヒドロ7ラン2.9
dおよび水0.95 mの混合物中の例70の標題ノ生
成物1.00 g(1,99ミリモル)の溶液に、N−
メチルモルホリン−N−オキサイド576′ll9(4
,26ミリモル)1−1次いでt−ブタノール中のオス
ミクムテトラオキサイド(Os04)の1%溶液0.4
dを加える。室温で2.5時間後に、反応混合物を直接
に、シリカゲルカラムに通す。15%メタノール/塩化
メチレンで溶出し、得られたガラス状物をジエチルエー
テルとすりまぜ、標題の化合物(830119)’t”
得た、融点:87’〜88′00元素分析: 035E
5oOR(MY −598,78>に対して、計算値:
0 、70.21 ;H,8,42実測値: 0 、6
9.95 ; B 、 8.41例72 6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−プロピル−7−[
3−[(5,6,7,8−テトラヒトa−1−す7タレ
ニル)オキシ〕プロポキシ〕−2H−1−ベンゾピラ7
−2.2−7プタナル 七−プタノール9.8d中の例71の標題の生成物20
0■(0,350(リモル〕の溶液に、攪拌しながら、
水2.2 gj中の過ヨー素酸ナトリウムsoow(1
,4oミリモル)の溶液を加える。2時間後に、混合物
t−ゾエチルエーテルと水とに分配する。有機層をプラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
次いで溶媒を減圧の下で除去する。残留vJ全シリカゲ
ルカラムで、溶田液として酢酸エチル/ヘキサン音用い
てクロマトグラフィ処理する。ジエチルエーテル/ヘキ
サンから結晶化させ、標題の化合物114■を得た、融
点ニア2〜73℃。
元素分析: 0ssH4zOa (MY = 534.
70 ) K対して、計算値: C、74,14; H
、7,92実測値: 0 、74.25 ; B 、
7.94例76 6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−グロビル−7−[
3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニル)オキシ]!ロポキシ〕−2H−1−ベンゾピラン
−2,2−ジブタン酸 ジオキサン6.1d中の例72の標題の生成物98■C
0,183ミリモル)の溶液に、水0.8d中のスルフ
ァミンill!871119(0,89ミリモル)の溶
液を加える。溶液を水浴中で冷却させ、水0.8d中の
80%塩累酸ナトリク7484Ivの溶液を加える。1
時間後に、ジエチルエーテルを加え、有機層を水で5回
、プラインで1回、洗浄する。溶液全硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒全減圧で除去し、標
題の化合物(92W1y)を得た、融点:168〜13
8.5℃。
70 ) K対して、計算値: C、74,14; H
、7,92実測値: 0 、74.25 ; B 、
7.94例76 6.4−ジヒドロ−4−オキソ−8−グロビル−7−[
3−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニル)オキシ]!ロポキシ〕−2H−1−ベンゾピラン
−2,2−ジブタン酸 ジオキサン6.1d中の例72の標題の生成物98■C
0,183ミリモル)の溶液に、水0.8d中のスルフ
ァミンill!871119(0,89ミリモル)の溶
液を加える。溶液を水浴中で冷却させ、水0.8d中の
80%塩累酸ナトリク7484Ivの溶液を加える。1
時間後に、ジエチルエーテルを加え、有機層を水で5回
、プラインで1回、洗浄する。溶液全硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒全減圧で除去し、標
題の化合物(92W1y)を得た、融点:168〜13
8.5℃。
元素分析’ Cs3B4208(酌−566,70)に
対して、計算値: c 、 69.95 ; s 、
7.47実測値: c 、 69.93 ; )I 、
7.55例74 2.2−ビス〔4,5−ビス(アセチルオキ7)ペンチ
ル)−2,3−7とドロー8−プロピル−7−[3−C
(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7タレニル)
オキシ〕プロポキン〕−4H−1−ベンゾ−ラン−4−
オン ピリジン4.4 Ml中の例71の標題の生成物404
〜(0,708< ’Jモル〕の溶液に、無水酢酸0.
70m (7,4ミリモル)を加える。室温で一夜にわ
た1)を拌し几俊に、混合物を酢酸エチル中にとり、次
いで重炭酸ナトリウム水溶液で2回、水およびブライン
で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥ち
せ、濾過し、欠いで溶媒金減圧の下で除去する。残留物
上シリカゲル上で溶出液として40%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物を
得た(614rR9)。
対して、計算値: c 、 69.95 ; s 、
7.47実測値: c 、 69.93 ; )I 、
7.55例74 2.2−ビス〔4,5−ビス(アセチルオキ7)ペンチ
ル)−2,3−7とドロー8−プロピル−7−[3−C
(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−す7タレニル)
オキシ〕プロポキン〕−4H−1−ベンゾ−ラン−4−
オン ピリジン4.4 Ml中の例71の標題の生成物404
〜(0,708< ’Jモル〕の溶液に、無水酢酸0.
70m (7,4ミリモル)を加える。室温で一夜にわ
た1)を拌し几俊に、混合物を酢酸エチル中にとり、次
いで重炭酸ナトリウム水溶液で2回、水およびブライン
で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥ち
せ、濾過し、欠いで溶媒金減圧の下で除去する。残留物
上シリカゲル上で溶出液として40%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィ処理し、標題の化合物を
得た(614rR9)。
元素分析: 0,3H58012(MY ” 766.
93 )に対して、計1;嗜Lイlti[:(j、63
.35;H,7,62実0糧IJ(1f:0,67.2
3;]ヨ[,7,67例75 ジエチル6.4−7ヒドロー7−(オクチルオキシ)−
4−オキソ−8−プロピル−2H−1−ペンゾビラン−
2,2−ゾプロバノエート例18の方法により、例2の
標題の生成物の代りに例1の標題の生成物(406+1
’l!2.1.00ミリモル)を使用し、さらにまた、
ペンシルブロマイドの代りに1−ブロモオクタン(23
2■、1.20ミリモル)全使用して、標題の化合物(
681η)を製造した。
93 )に対して、計1;嗜Lイlti[:(j、63
.35;H,7,62実0糧IJ(1f:0,67.2
3;]ヨ[,7,67例75 ジエチル6.4−7ヒドロー7−(オクチルオキシ)−
4−オキソ−8−プロピル−2H−1−ペンゾビラン−
2,2−ゾプロバノエート例18の方法により、例2の
標題の生成物の代りに例1の標題の生成物(406+1
’l!2.1.00ミリモル)を使用し、さらにまた、
ペンシルブロマイドの代りに1−ブロモオクタン(23
2■、1.20ミリモル)全使用して、標題の化合物(
681η)を製造した。
”HNMR(ODC13) : δ7.69 (d、
IH)i6.53(a、1r+)i4.10(q、4B
);3.99(t*2B);2.64(JZ:いθ、2
H)il、24(t。
IH)i6.53(a、1r+)i4.10(q、4B
);3.99(t*2B);2.64(JZ:いθ、2
H)il、24(t。
6H)+ 0.95(t −3B);および0.90(
t。
t。
3n)c
例76
6.4−ジヒドロ−7−(オクチルオキシ)−4−オキ
ソ−8−プロピル−2■−1−ベンゾビラン−2,2−
7プロパン酸 例20の方法により、例19の標題の生成物の代りに例
75の標題の生成物(361■)を使用し、;l)一つ
鷹た、反応を室温で2時間の代りに還流温度で1.5時
間行ない、標題の化合物(261ダ)tV造しXcs
&1点: 147.5″′〜148.5℃。。
ソ−8−プロピル−2■−1−ベンゾビラン−2,2−
7プロパン酸 例20の方法により、例19の標題の生成物の代りに例
75の標題の生成物(361■)を使用し、;l)一つ
鷹た、反応を室温で2時間の代りに還流温度で1.5時
間行ない、標題の化合物(261ダ)tV造しXcs
&1点: 147.5″′〜148.5℃。。
元素分析: 02.)13.O,(y −462,59
) VC,対シテ、創r4値:C,67,51;Fi、
8.28芙FIIJili :a、 67.69;s
、 8.48例77 ジエチル7−(デシルオキシ)−3,4−”ヒドロ−4
−オキソ−8−プロピル−211−1−ベンゾビラン−
2,2−7プロパノエートシメテルホルムアミド10t
j中のPJlの標題の生成物406ダ(1,00ミリモ
ル)、1−デカノール19111n9(1,20ミリモ
ル)およびトリフェニルホスフィン393■(1,50
?lJモ#)’7)混合物に、ゾエチルアデンヵルポキ
シレート261〜(1,50ミリモル)を却える。室温
で一夜にゎたり攪拌し友後に、溶穿を減圧の下で除去す
る。
) VC,対シテ、創r4値:C,67,51;Fi、
8.28芙FIIJili :a、 67.69;s
、 8.48例77 ジエチル7−(デシルオキシ)−3,4−”ヒドロ−4
−オキソ−8−プロピル−211−1−ベンゾビラン−
2,2−7プロパノエートシメテルホルムアミド10t
j中のPJlの標題の生成物406ダ(1,00ミリモ
ル)、1−デカノール19111n9(1,20ミリモ
ル)およびトリフェニルホスフィン393■(1,50
?lJモ#)’7)混合物に、ゾエチルアデンヵルポキ
シレート261〜(1,50ミリモル)を却える。室温
で一夜にゎたり攪拌し友後に、溶穿を減圧の下で除去す
る。
残個v7をシリカゲル上で溶出液として20%酢酸エチ
ル/ヘキサンを使用して、標題の化合物408■を得た
。
ル/ヘキサンを使用して、標題の化合物408■を得た
。
1HNMR(ODO13) :δ7.70 (a 、
1 ’g ) ; 6.51(a= 1H);4.09
(q、4H):3.99 (t。
1 ’g ) ; 6.51(a= 1H);4.09
(q、4H):3.99 (t。
2B);2.63(広いs、2E)*1.23(t。
6B); 0.94 (t 、6g);おxび0.88
(t。
(t。
’5H)。
例78
7−(デシルオキシ)−3,4−7ヒドロー4−オキソ
ー8−プロピル−2B−1−ベンゾビラ/−212−7
プロパン醒 例20の方法により、例19の標題の生成物の代りに例
77の標題の生成物全便用し、ぢらにまた反応全室温で
2時間の代りにM流温度で2EQ間行ない、標題の化合
物(198■)を製造した。
ー8−プロピル−2B−1−ベンゾビラ/−212−7
プロパン醒 例20の方法により、例19の標題の生成物の代りに例
77の標題の生成物全便用し、ぢらにまた反応全室温で
2時間の代りにM流温度で2EQ間行ない、標題の化合
物(198■)を製造した。
融点:144〜146“C0
元素分析: 028H4□O9(MW〜490.64
)に対して、計算値: 0 、68.55 ; H、8
,65実測値: C、68,47; H、8,66例7
9 ンエチル7−(ヘキシルオキシ)−6,4−7ヒドロー
4−オキソ−8−プロピル−2H−1−ベンゾピラン−
2,2−7プロパノ工−ト例18の1広により、例2の
標題の生成物の代りに?/II 1の珈馳のLEg物(
406%、1.00ミリモル)を便用し、ざらにまた、
ペンシルブロマイドの代りに1−ベロモヘキクン(19
1V、l(J< ’Jモル)を使用して、標題の化合物
(688〜)k3A遺した。
)に対して、計算値: 0 、68.55 ; H、8
,65実測値: C、68,47; H、8,66例7
9 ンエチル7−(ヘキシルオキシ)−6,4−7ヒドロー
4−オキソ−8−プロピル−2H−1−ベンゾピラン−
2,2−7プロパノ工−ト例18の1広により、例2の
標題の生成物の代りに?/II 1の珈馳のLEg物(
406%、1.00ミリモル)を便用し、ざらにまた、
ペンシルブロマイドの代りに1−ベロモヘキクン(19
1V、l(J< ’Jモル)を使用して、標題の化合物
(688〜)k3A遺した。
l)l NMR(cpa13) : δ 7.6 9
(d 、 I H) ; 6.51(a
e 1 y ) v 4.1 1 (q
、 4H) * 6.9 9 (t。
(d 、 I H) ; 6.51(a
e 1 y ) v 4.1 1 (q
、 4H) * 6.9 9 (t。
2H)y 2.64 L広い’−2H);1.25(t
。
。
6H) ;0.95(t、6H);および0.91(t
。
。
3H)。
例80
7−(ヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−8−ブロール−2H−1−ベンゾピラン−2,2−
7プロパン戯 ゾビラン−2,2−?)グロパノエート例20の方法に
より、例19の標題の生成物の代りに、例79の標題の
化成物全使用し、さらに反応を室温で2時間の代りに還
流温度で1時間行ない、rA題の化合物(16El)全
製造した。化成物は酢酸エチル7D)ら結晶化させた、
融点=164.5″″〜165℃・。
ソ−8−ブロール−2H−1−ベンゾピラン−2,2−
7プロパン戯 ゾビラン−2,2−?)グロパノエート例20の方法に
より、例19の標題の生成物の代りに、例79の標題の
化成物全使用し、さらに反応を室温で2時間の代りに還
流温度で1時間行ない、rA題の化合物(16El)全
製造した。化成物は酢酸エチル7D)ら結晶化させた、
融点=164.5″″〜165℃・。
元Z 分析: 024H340? (MW 434.5
4 )に対して、計算値: 0 、66.35 ; H
、7,89実測値: 0 、66.10 ; H、7,
97例81 ジエチル6−アセチル−6,4−フヒドロー8−プロピ
ル−7−ヒドロキシ−2H−1−ベン酢酸4d中の例4
4の標題の生成物790ダ(2,01ミリモル)の俗液
に無水塩化アニン547■(4,02ミリモル)會加え
る。混合物?還流の下で6時間攪拌し、次いで冷却させ
る。混合物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配する。水性層
は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めfcH機抽
出液12炭酸ナトリウム水溶液で5回、水次いでプライ
ンで順次洗浄する。抽出液を傭酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、欠いてC剤を減圧の下で除去する。TA留
物企シリカゲル上で、溶出液として25%酢酸エチル/
ヘキサン?使用してクロマトグラフィ処理し、標題の化
合物230+1197i−得た。
4 )に対して、計算値: 0 、66.35 ; H
、7,89実測値: 0 、66.10 ; H、7,
97例81 ジエチル6−アセチル−6,4−フヒドロー8−プロピ
ル−7−ヒドロキシ−2H−1−ベン酢酸4d中の例4
4の標題の生成物790ダ(2,01ミリモル)の俗液
に無水塩化アニン547■(4,02ミリモル)會加え
る。混合物?還流の下で6時間攪拌し、次いで冷却させ
る。混合物を酢酸エチルと稀塩酸とに分配する。水性層
は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めfcH機抽
出液12炭酸ナトリウム水溶液で5回、水次いでプライ
ンで順次洗浄する。抽出液を傭酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、欠いてC剤を減圧の下で除去する。TA留
物企シリカゲル上で、溶出液として25%酢酸エチル/
ヘキサン?使用してクロマトグラフィ処理し、標題の化
合物230+1197i−得た。
IH上TMR(CjDO13) : δ 1
2.5 5 C,日 、 1 1;7.
29 (a 、 I H) ; 4.1 3
(q 、 4 H) ; 2.54(s、
3B);2.90−1.43(m、14B);1.25
(t、6B) : 0.95(t、3H)。
2.5 5 C,日 、 1 1;7.
29 (a 、 I H) ; 4.1 3
(q 、 4 H) ; 2.54(s、
3B);2.90−1.43(m、14B);1.25
(t、6B) : 0.95(t、3H)。
例82
ジエチル6−アセチル−3,4−ジヒドロ−8−プロピ
ル−7−[3−C(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
−ナフタレニル〕オキシ〕プロポキシ)−2111−1
−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエート ジメチルホルムアミド4Wd中の例81の標題の生成物
204■(0,469ミリモル)、例12の標題の生成
物678〜(1,41ミ!7モル)および無水炭酸カリ
ウム136In9(0,985−;リモル)の混合物(
1−80°で6時間撹拌する。さらに166〜の炭酸カ
リウムを加え、混合物をさらに6時間加熱する。混合物
を冷却させ、仄いで酢酸エチルと稀塩醗とに分配する。
ル−7−[3−C(5,6,7,8−テトラヒドロ−1
−ナフタレニル〕オキシ〕プロポキシ)−2111−1
−ベンゾビラン−2,2−7プロパノエート ジメチルホルムアミド4Wd中の例81の標題の生成物
204■(0,469ミリモル)、例12の標題の生成
物678〜(1,41ミ!7モル)および無水炭酸カリ
ウム136In9(0,985−;リモル)の混合物(
1−80°で6時間撹拌する。さらに166〜の炭酸カ
リウムを加え、混合物をさらに6時間加熱する。混合物
を冷却させ、仄いで酢酸エチルと稀塩醗とに分配する。
水性層は酢酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有
機抽出液をプラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除去する。残留物t
シリカゲル上で溶出液として15%酢酸エチル/トルエ
ン全使用してクロマトグラフィ処理し、標題の化合物1
14〜金得た。
機抽出液をプラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除去する。残留物t
シリカゲル上で溶出液として15%酢酸エチル/トルエ
ン全使用してクロマトグラフィ処理し、標題の化合物1
14〜金得た。
元素分析: 0s7HsoUa (MY −622,8
1)に対して、計算値; 0 、71.36 ; B
I 8.09笑測値:C!、71.48;H,8,08
例b6 ローアセテルー6.4−ジヒドロ−8−プロピル−7−
[3−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタ
レニル)オキク〕プロポキシ]−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−ゾプロパン酸 エノキシプロポキシ)−8−fコピルー2H−1−ベン
ゾピラン−2,2−7プロパン酸、クカリウム塩 ○ 例77の標題の生成物501v(0,080ミリモルノ
、メタノール6dおよび1N水酸化ナトリウム水浴歇1
dの混合物を還流の下で1時間攪拌する。混合wを冷却
させ、酢酸エテルと#I塩酸とに分配する。水性層は酢
酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出at
プラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで#剤′t−減圧の下で除去し、標題の化合
物(351R9)を油状物として得た。
1)に対して、計算値; 0 、71.36 ; B
I 8.09笑測値:C!、71.48;H,8,08
例b6 ローアセテルー6.4−ジヒドロ−8−プロピル−7−
[3−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタ
レニル)オキク〕プロポキシ]−2H−1−ベンゾビラ
ン−2,2−ゾプロパン酸 エノキシプロポキシ)−8−fコピルー2H−1−ベン
ゾピラン−2,2−7プロパン酸、クカリウム塩 ○ 例77の標題の生成物501v(0,080ミリモルノ
、メタノール6dおよび1N水酸化ナトリウム水浴歇1
dの混合物を還流の下で1時間攪拌する。混合wを冷却
させ、酢酸エテルと#I塩酸とに分配する。水性層は酢
酸エチルで2回、さらに抽出する。集めた有機抽出at
プラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで#剤′t−減圧の下で除去し、標題の化合
物(351R9)を油状物として得た。
元素分町: C33H4□08(MY = 566.7
0 )に対して、計算値: 0 、69.69 ; H
、7,47大−4すWl:C,70,2B;H,7,8
6例84 6.4−7ヒドロー4−オキソ−7−(3−7*5d中
の例17の標也の生成物250■(0,515ミリモル
)のh濁液に、水5d中の無水炭酸カリウム71119
(0,52ミリモル)の溶液t−加える。メタノール5
dt−加え、生成する混合物を温めて溶液を生成する。
0 )に対して、計算値: 0 、69.69 ; H
、7,47大−4すWl:C,70,2B;H,7,8
6例84 6.4−7ヒドロー4−オキソ−7−(3−7*5d中
の例17の標也の生成物250■(0,515ミリモル
)のh濁液に、水5d中の無水炭酸カリウム71119
(0,52ミリモル)の溶液t−加える。メタノール5
dt−加え、生成する混合物を温めて溶液を生成する。
溶媒t−i紮流の下で蒸発させ、残留物をトルエンとと
もに共沸蒸留し標題の化合物269w1t得た。生成物
は半水和物として単離された。
もに共沸蒸留し標題の化合物269w1t得た。生成物
は半水和物として単離された。
元素分析: Oz、H3oK2’)e1/2HzO(M
W −569,75)に対して、
W −569,75)に対して、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1はメチル、フェニル、▲数式、化学式、表
等があります▼ (各式中、X_1およびX_2は同一または異なり、水
素、−Cl、−Br、−CF_3、−NH_2、−NO
_2または炭素原子1〜3個を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルよりなる群の一員である)であり、 mは1〜9の整数であり、 nは1〜5の整数であり、 Vは▲数式、化学式、表等があります▼、−CH(OH
)−または−CH_2−であり、Wは水素であるか、あ
るいは炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルであり、Yは水素または−COCH_3であり
、 Zは−CHO、−COOR^2、−COR^3、▲数式
、化学式、表等があります▼または−CH_2OR^4
であるが、ただし式 I に存在するZ基のうちの一つが
COOR^2である場合には、他のZ基はCOR^3で
あることができ、 R^2は水素、医薬的に許容されるカチオン、炭素原子
1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、▲数
式、化学式、表等があります▼、またはCH(CH_2
OR^5)_2であり、ただしZが−COOR^2であ
る場合には、1個の−COOR^2基中に存在するR^
2置換基は他のCOOR^2基中に存在するR^2置換
基と同一または異なることができ、 R^3は▲数式、化学式、表等があります▼であり、た
だしR^7およびR^8は同一または異なり、水素であ
るか、あるいは炭素原子1〜6個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルよりなる群の一員であり、あるいはN
、R^7およびR^8は一緒になつて式▲数式、化学式
、表等があります▼(式中pは4または5である)で示
される環状アミンを形成しており、 R^4は水素または▲数式、化学式、表等があります▼
であり、 R^5は水素、ベンジル−あるいは炭素原子1〜3個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そして R^6は炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される付加塩
。 (2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1はメチル、フエニル、▲数式、化学式、
表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、X_1およびX_2は同一または異なり、水
素、−Cl、−Br、−CF_3、−NH_2または−
NO_2であるか、あるいは炭素原子1〜3個を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキルである)であり、 mは1〜9の整数であり、 nは1〜5の整数であり、 Vは▲数式、化学式、表等があります▼、−CH(OH
)−または−CH_2−であり、Wは水素であるか、あ
るいは炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルであり、Yは水素または−COCH_3であり
、 Zは−CHO、−COOR^2または−COR^3であ
り、ただし式 I 中に存在するZ基のうちの一つが−C
OOR^2である場合には、他のZ基は−COR^3で
あることができ、 R^2は水素、医薬的に許容されるカチオン、炭素原子
1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、▲数
式、化学式、表等があります▼、または−CH(CH_
2OR^5)_2であり、ただし、Zが−COOR^2
である場合に、1個の−COOR^2基中に存在するR
^2置換基は他のCOOR^2基中に存在するR^2置
換基と同一または異なることができ、 R^3は▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R
^7およびR^8は同一または異なることができ、水素
あるいは炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルよりなる群の一員である)であり、あるいは
N、R^7およびR^8は一緒になつて、式▲数式、化
学式、表等があります▼(式中、pは4または5である
)で示される環状アミンを形成しており、そして R^5は水素またはベンジルであるか、あるいは炭素原
子1〜3個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであ
る〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であ
る請求項1に記載の化合物。 (3)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1はメチル、フエニル、▲数式、化学式、
表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼(各式中、 X_1およびX_2は同一または異なり、水素、−Cl
、−Br、CF_3、−NH_2または−NO_2であ
るか、あるいは炭素原子1〜3個を有する低級アルキル
である)であり、 mは1〜9の整数であり、 nは1〜5の整数であり、 Vは▲数式、化学式、表等があります▼、−CH(OH
)−または−CH_2−であり、Wは水素であるか、あ
るいは炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルであり、Yは水素または−COCH_3であり
、 Zは−CH−CH_2OR^4、または▲数式、化学式
、表等があります▼であり、R^4は水素または▲数式
、化学式、表等があります▼よりなる群の一員であり、
そして R^6は炭素原子1〜6個を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキルである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であ
る、請求項1に記載の化合物。 (4)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物であり、請求項2に記載の化合物。 (5)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (7)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (8)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (10)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (11)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (12)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (13)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (14)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (15)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (16)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (17)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (18)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (19)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (20)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (21)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (22)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (23)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (24)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (25)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (26)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (27)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (28)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (29)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (30)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (31)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (32)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (33)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (34)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (35)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (36)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (37)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (38)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項2に記載の化合物。 (39)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項3に記載の化合物。 (40)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項3に記載の化合物。 (41)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である、請求項3に記載の化合物。 (42)請求項1に記載の化合物を医薬的に許容される
担体中に含有する医薬組成物。 (43)請求項16に記載の化合物を医薬的に許容され
る担体中に含有する医薬組成物。(44)請求項17に
記載の化合物を医薬的に許容される担体中に含有する医
薬組成物。(45)請求項18に記載の化合物を医薬的
に許容される担体中に含有する医薬組成物。(46)請
求項23に記載の化合物を医薬的に許容される担体中に
含有する医薬組成物。(47)請求項24に記載の化合
物を医薬的に許容される担体中に含有する医薬組成物。 (48)請求項25に記載の化合物を医薬的に許容され
る担体中に含有する医薬組成物。(49)請求項26に
記載の化合物を医薬的に許容される担体中に含有する医
薬組成物。(50)請求項30に記載の化合物を医薬的
に許容される担体中に含有する医薬組成物。(51)請
求項31に記載の化合物を医薬的に許容される担体中に
含有する医薬組成物。(52)請求項32に記載の化合
物を医薬的に許容される担体中に含有する医薬組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/196,996 US4950684A (en) | 1988-05-20 | 1988-05-20 | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
US196996 | 1988-05-20 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
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