JPH02152940A - フェノール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １鼠直二杜肚立訊 本発明は新規フェノール誘導体、その製造法およびそれ
を含んでなる医薬組成物に関する。本発明の新規フェノ
ール誘導体は、脳、心、腎および肺循ｆｆｌ器系疾患、
呼吸器系疾徹、アレルギー、アナフィラキシ−ショック
、エンドトキシンショック、炎症などの治療および予防
作用または１ｌｉｔＩＫ細胞による血管新生を抑制する
作用などを有する。

匡教Δ遺紅 トロンボキサンＡ１、ロイコトリエン類および活性酸素
種は、種々の疾患におけろ基礎病変の増悪に大きく関係
しており、それらの過剰な産生は生体にとっていずれも
障害因子と成りうろことがあきらかにされて、いる。た
とえば、トロンボキサンＡ、は主に血小板や白血球にお
いてアラキドン酸から生合成され、強力な血小板凝集作
用と血管および気管支平滑筋に対する収縮作用が知られ
ている。また、トロンボキサンＡ、の過剰な生成および
トロンボキサンＡ、とプロスタサイクリンの生成の不均
衡が血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、消化管１貴嘔、喘息、
脳浮腫、動脈硬化症、肝疾虫、腎疾徹などの発症原因と
考えられている。さらに、ロイコトリエン類は、アレル
ギー性あるいは炎症反応の強力な化学メデイエータ−で
あり、肺末梢気道の収縮を主に引き起こし、気管支喘息
に伴う呼吸困難と関係するものと考えろれている。ロイ
コトリエン類は毛細血管の透過性亢進や強力な白血球遊
走能を有し、炎症の主な症候の一つである浮腫や細胞浸
潤とも深く関係している。ロイコトリエンＣ４のような
血管や心筋に対する強力な収縮作用は冠状動脈不全、狭
心症の原因にもつながるものと考えられている。

また、プロスタノイドのうち血管および気管支平滑筋の
収縮作用を示すプロスタグランジンＨ！。

プロスタグランジンＤ！、　プロスタグランジンＦ、α
あるいは１１−エビ−プロスタグランジンＦ、αの前記
の疾患に対する関与の解明も注目されてきている。

最近、虚血性組織における病変の進展に活性酸Ｔ：種が
障害因子として大きな役割を果たしていることが明らか
にされている［アイ・フライドピッチ、アニュアル・レ
ビュー・オブ・ファーマコロジイ・アンド・トキシコロ
ジイ（１、Ｆ　ｒｉｄｏｖｉｃｈ。

Ａｎｎｕａｌ、　Ｒｅｖｉｅｗ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　　ａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）２３
．２３９（１９８３）；　ジエイ・エム・マツコードお
よびシイ・ガイ、アメリカン・ジャーナル・才ブ・フィ
ジオロジイ（Ｊ、＼■。

ＭｃＣｏｒｄ　　ａｎｄ　　Ｇ、Ｇｈａｉ、　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ）２４６．　Ｒ７７６（１９８４）］。

生体における活性酸素種としてはスーパーオキサイド、
水酸化ラジカル、−重項酸素、過酸化ラジカル、などが
考えられている。とりわけ、スーパーオキサイドの生体
内における生成と、これに引き続いて起こる活性酸素種
の細胞または組織障害は、本質的な要因としてスーパー
オキサイドの過剰な生成が重大なｉｉｌ：義をもつと考
えられる。

従って、アラキドン酸カスケードにおけるトロンボキサ
ンＡ７、プロスタグランジンＨｔｓ　プロスタグランジ
ンＤ、などのエイコサノイド受容体拮抗作用物質、ロイ
コトリエン類の生合成の初発酵素である５−リポキシゲ
ナーゼを阻害する物質、あるいは受容体に拮抗する物質
、あるいは活性酸素種の消去または生成を抑制する物質
などの合成研究が進められており、たとえば、特開昭６
１−１４８１４４号、特開昭６１−１４８１７４号およ
び特開昭６１−１８３２６４号には抗過酸化脂質作用を
有するある種のベンゼン誘導体が開示されている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、活性酸素種消去作用、トロンボキサンＡ！、
プロスタグランジンＨ１、プロスタグランジンＤｔなど
のエイコサノイド受容体拮抗作用または５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を併有し、脳、心、腎および肺循環器系
戻徹、呼吸器系疾患、アレルギー、アナフィラキシ−シ
ョック、エンドトキシンショック、炎症などの治療およ
び予防作用のばか血管新生抑制作用を有する新規なフェ
ノール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる該疾
患等の治療、予防および抑制に有用な医薬組成物をｔ是
供するものである。

課題を解決するための手段 本発明のフェノール誘導体は一般式 ［式中、Ｒ１は保護されていてもよい水酸基を示す。

Ｒ２は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示す。Ｒ３は水素原子、水酸基、置換され
ていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換されてい
てもよいアラルキル基、ハロゲン原子、保護されていて
もよいホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、　
−ＣＨ＝ＣＨＲ＠基（Ｒ＠は低級アルキル基または低級
アシル基である。）または−〇Ｈ＝ＮＲ７（Ｒ’は水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基または
ベンズヒドリルオキシ基である。）を示す。Ｒ４は置換
されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換され
ていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子、保護されて
いてもよいホルミル基；炭素！ｃＩｒ２〜７のアシル基
、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ＠　（Ｒ＠は前記と同意義であ
る。）または−〇Ｈ−ＮＲ’（Ｒ’は前記と同意義であ
る。）を示す。Ｒ８は水素原子または低級アルキル基を
示す。あるいは、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はミそれ
らの隣接する２個が互いに結合して、−（−ｃ　Ｈｔ＋
−基（ａは３または４である。）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−基、−（−ＣＨを柑ｃｏ−基（ｂは２または３
である。）または＋ＣＨｙ）ｚｃｏ−０−基（１２は１
または２である。）を形成しても上い。Ｘはそのパラ位
がハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいフェニル基またはチエニル
基を示す。Ｙはメチル基、置換されていてもよいヒドロ
キシメチル基、エステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基、シアノ基またはテトラゾリル基
を示す。ｉは３〜１５の整数を示す。］で表わされる。

本発明の一般式（１）で表わされる新規フェノール誘導
体におけろＲ１で示されろ保護されていてもよい水酸基
の例としては、水酸基、低級アルコキシ（例、メトキシ
、エトキシ、プロポキンなど炭素数１〜４のもの）、メ
トキシメチルオキシ、ベンジルオキシ、低級アシルオキ
シ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオ
キシなど炭素数１〜４のもの）、テトラヒドロピラニル
オキシなどが挙げられる。

Ｒ″で示される低級アルキル基としては、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、Ｌ−ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられ
る。また、Ｒ１で示される低級アルコキシ基としては、
たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなど炭
素数１〜４のものが挙げられろ。

Ｒ３およびＲ４で示される置換されていてもよい炭°素
数１〜８のアルキルの例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチルなど無置
換のアルキルのほか、１個以上の水酸基、前記Ｒ２で定
義したごとき低級アルコキシ基、ハロゲン（例、フッ素
、塩素、臭素など）および／またはカルボキシル基で置
換されたこれらのアルキル基（たとえばヒドロキシメチ
ル、ｌ−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチルなど）が挙げら
れる。Ｒ３およびＲ４で示される置換されていてもよい
アラルキル基の例としては、ベンジル、１−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチルなど炭素
数７〜１３のものが挙げられ、これらはベンゼン環の任
意の位置に１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基を
有していてもよく、このような置換基としては、たとえ
ば、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子が挙げられ
る。Ｒ３およびＲ４で示されるハロゲン原子としては、
たとえば、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。Ｒ３
およびＲ４で示される炭素数２〜７のアシル基としては
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどの
アルキルカルボニルが挙げられる。

Ｒ３およびＲ４で示される保護されていてもよいホルミ
ル基としては無置換のホルミル基のほか、たとえば１．
３−ジオキソラン−２−イル１．３−ジオキサン−２−
イル、１．３−オキサチオラン−２−イル、ジアルコキ
シメチル（アルコキシ；よ炭素数１〜４のもの）などが
挙げられる。Ｒ３およびＲ４で示されるエステル化され
たカルボキシル基としては低級アルコキシカルボニル（
たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど
炭素数２〜５のもの）、アラルキルオキシカルボニル（
たとえばベンジルオキシカルボニルなど炭素数８〜ＩＯ
のもの）、アリールオキンカルボニル（たとえばフェノ
キシカルボニル、４−メチルフェニルオキシカルボニル
、４−メトキシフェニルオキシカルボニルなど炭素数７
〜ＩＯのもの）が挙げられる。

また、Ｒ３およびＲ４で示されるアミド化されたカルボ
キシル基としては無置換のアミノカルボニルのほか、ア
ミノ基が水酸基または炭素数１〜４のアルキルで置換さ
れた置換アミノカルボニル（たとえば、メチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミ
ノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ
ルアミノカルボニルなど）、環状アミノカルボニル（た
とえば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル
、ピロリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルなど）
が挙げられる。該環状アミノカルボニルは環の任意の位
置に炭素数１〜２の低級アルキル、炭素数１〜２の低級
アルコキシなどの置換基を有していてもよい。

Ｒ５およびＲ＠で示される低級アルキル基としては前記
Ｒ″で定義したものと同様なものが挙げられる。Ｒ６で
示される低級アシル基としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど炭素数２〜６のアルキルカルボニルが
挙げられる。

Ｒ７で示される低級アルコキシ基としては、たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンヂルオキン、
ヘキシルオキシ、オクチルオキシなど炭素数１〜８のも
のが挙げろれる。

Ｒ７で示される低級アルケニルオキシ基としてはたとえ
ば、エチニルオキシ、ｌ−プロペニルオキシ、２−プロ
ペニルオキシ、ｌ−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキ
シなど炭素数２〜６のらのが挙げられる。

Ｘで示されるフヱニル基の置換基におけるハロゲン原子
としてはＲ′で示されるハロゲン原子と同じものが、低
級アルキル基、低級アルコキシ基としてはＲｆで示され
る低級アルキル基、低級アルコキシ基とそれぞれ同様な
ものが挙げられる。

Ｙで示されるヒドロキシメチル基は置換されていてもよ
く、非置換のヒドロキシメチル基のほか、たとえば、メ
ト十ジメチル、アセトキシメチル、２−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル、ペンノルオキシメチル、ニトロオ
キンメチル、アミノカルボニルオキシメチル、置換アミ
ノカルボニルオキシメチル（たとえば、メチルアミノカ
ルボニルオキシメチル、エチルアミノカルボニルオキシ
メチル、ジメヂルアミノカルボニルオキシメチル、フェ
ニルアミノカルボニルオキシメチル）、環状アミノカル
ボニルオキシメチル（たとえば、モルポリノカルボニル
オキシメチル、ピロリジノカルボニルオキシメチル、ピ
ペラジノカルボニルオキシメチル、ピペリジノカルボニ
ルオキシメチル）、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルなどが、また、エステル化されたカルボキシル基と
しては、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなどの炭素数２〜４の低級アルコキシカルボニル
が挙げられる。Ｙで示されるアミド化されたカルボキシ
ル基は、そのアミノ基が置換された置換アミノカルボニ
ルでもよく、まＬ、環状アミノカルボニルでもよい。置
換アミノカルボニルのアミノ基の置換基としては、たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルなどの炭Ｔ、数１〜４のアルキルや、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどの炭素数６〜１０のアリール（これら
はさらに環の任意の位置に、たとえば、ヒドロキシル、
アミノ、ニトロ、ハロゲン、メチル、メトキシなどの置
換基を、有していてらよい）、ヒドロキシル基などが挙
げられろ。アミド化されたカルボキシル基の具体例とし
ては、たとえば、アミノカルボニル、モノ−またはジア
ルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ）カルボニル、アラルキル
アミノ［ベンジルアミノ、α−フェネチルアミノ、β−
フェネチルアミノ、１−（α−ナフチル）エチルアミノ
ロカルボニル、フェニルアミノカルボニル、置換フェニ
ルアミノ（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、ｐ−メトキ
シフェニルアミノ、園−クロロフェニルアミノ、ｐ−ブ
ロモフェニルアミノ）カルボニル、ジフェニルアミノカ
ルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−フェニルアミノカルボニルや、アミノ酸のアミノ基か
ら水素！側を除いたアミノ酸残基（グリシン残基、アル
ギニン残基、ヒスチジン残基、アスパラギン酸残基、プ
ロリン残基、フェニルアラニン残基、アラニン残基、メ
チオニン残基、ロイシン残基など）カルボニルなどが挙
げられる。環状アミノカルボニルとしては、たとえば、
モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラ
ジノカルボニル、ピロリジノカルボニルなどが挙げられ
る。

本発明の一般式（１）で示されるフェノール誘導体のう
ち、Ｘがフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ
フェニル、２−チエニル、３−チエニルなどの基で、Ｙ
がカルボキシル基で、メチレン基の敗（ｎ）が５〜９の
ものがその薬理効果上、特に好ましい。

本発明の一般式（１）で表わされる新規フェノール誘導
体は一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ４およびＲ′は、前記と
同意義である。コで表わされろ化合物を一般式［式中、
Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同意義であり、Ａは水酸基、ア
セトキシ基、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シなど）またはハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素
など）を示す。］で表わされる化合物を反応させること
により製造することができろ。　この反応は、通常、酸
触媒の存在下縮合させることにより行うことができる。

たとえば、本縮合反応は、無極性溶媒、たとえば、メチ
レンクロライド、クロロホルム、１．２−ジクロルエタ
ン、ベンゼン、トルエン、ＩＪ、２゜２−テトラクロル
エタンなどの中で、酸触媒、たとえば、三フッ化ホウ素
エチルエーテル、塩化アルミニウム、塩化スズ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸などの存
在下に１０〜１１０℃の温度範囲で行われる。ことに、
本縮合反応は化合物（ＩＩ）の溶媒に対する溶解性およ
び酸触媒と化合物（ＩＩＩ）の反応性に依存するため、
反応触媒を化合物（ｎ）および（ＩＩＩ）の組み合わせ
に応じて適宜変えることが望ましく、使用する酸触媒の
１は化合物（ＩＩ）に対して１／２０モル〜１モル程度
の範囲とすることが好ましい。本反応は好ましくは無酸
素条件下で行われる。

出発物質として用いる式（［［）で表わされる化合物は
公知であるか、たとえば、後記の参考例に示す方法によ
り製造することができる。また、式（ＩＩ［）の化合物
も公知であるか、公知の方法に従って製造できる。

別法として、一般式（１）中、Ｙがカルバモイルオキン
メチル基、Ｎ−置換力ルバモイルオキシメチル基、ヒド
ロキシアミノカルボニル基、Ｎ−置喚ヒドロキシアミノ
カルボニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、置換ア
ミノカルボニル基、シアノ居、テトラゾリル基である化
合物は、Ｙがヒドロキシメチル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、またはアシルオキシメチル基の
化合物から以下の反応式１で示すそれ自体公知の反応に
よって導くことらできる。

反応式１ ％式％ ［式中、Ｚは式 示すそれ自体公知の反応によって得ることらできる。

で示される基（式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ。

Ｘおよびｎは前記と同意義）、ＲｍおよびＲ８は炭素数
１〜３のアルキル基、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜６
の低級アルキル基またはアリール基、Ｒ”およびＲ”は
水素原子、炭素数ｌ〜６の低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基またはアリール
基を示す。ただし、Ｒ”とＲ”の少なくとも一方はヒド
ロキシル基および炭素数１〜６の低級アルコキシ基以外
の基である。］ また、別法として、一般式（１）で表わされるフェノー
ル誘導体のうち、Ｒ１が水素原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基、Ｒ３が水素原子または低級アルキ
ル基である化合物は、Ｒ４位が非置換の対応する化合物
から、以下の反応式２にＲ１’−Ｃ＝０ さらに、反応式２において、Ｒ１が保護さ４ｔた水酸基
の場合、各反応終了後、それ自体公知の酸性加水分解ま
たは接触還元して脱保護すること１こより、一般式（１
）で表わされろフェノール誘導体を得ることができる。

一方、反応式２から明らｈＡなごとく、一般式（１）中
、Ｒ４が非置換の化合物は、Ｒ４がハロゲン原子（塩素
または臭素）である化合物を還元することによって得る
こともできる。

なお、反応式２中、Ｅは一〇　Ｈ（ＣＨｔ）ｎ−Ｙ　（
た曳 だし、ＸＳＹおよびｎは前記と同！Ｕ、Ｒ１３ｔよ水素
原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、７１ノール基ま
たはアラルキル基、Ｒ′４は炭素数１〜６の低級アルキ
ル基またはアリール基、ＲＩ５は炭素数ｔ〜６の低級ア
ルキル基、アリール基また（よアラルキル基を示す。Ｒ
”、Ｒ”およびＲ”で表されるアリール基としては、た
とえば、フェニル、バラフルオロフェニルなどが、Ｒ′
３およびＲ”で表されるアラルキル基としては、たとえ
ば、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるフェノール誘導体の
うち、Ｙが遊離のカルボキシル基のものは、インビトロ
（ｉｎ　ｖｉＬｒｏ）実験系においてトロンボキサンＡ
１、プロスタグランジンＨ１、プロスタグランジンＤ、
などのエイコサノイド受容体拮抗作用を発現し、インビ
ボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）実験系では、Ｙがメチル基、ヒド
ロキシメチル基、置換されていてもよいヒドロキシメチ
ル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基またはシアノ基であっても生体内での酸化（
たとえば、ω−酸化、β−酸化）または加水分解反応に
よって、それらの基がカルボキシル基にまで変換される
場合にはトロンボキサンＡｌ、プロスタグランジンＨ１
、プロスタグランジンＤ、などのエイコサノイド受容体
の拮抗作用を示す。

トロンボキサンＡｔは、生体では主に血小板または白血
球内でアラキドン酸からプロスタグランジンＨ２を経て
生合成される。トロンボキサンＡ。

およびプロスタグランジンＨ２の生理作用は極めて低濃
度で強力な血小板凝集作用、血管または気管支平滑筋の
収縮作用を示す。たとえば、血栓症、心筋梗塞症二脳梗
塞症、動脈硬化症、糖尿病性高血圧症、喘息、などの患
者には一般的にトロンボキサンＡ、の産生が先進してい
ることが良く知られている。したがって、トロンボキサ
ンＡ、またはプロスタグランジンＨ２の受容体に拮抗す
る化合物は、たとえば血管収縮、血管学縮、血小板凝集
、血栓、気道収縮などに基づく種々の疾患の治療および
予防に抗血栓剤、抗血管収縮、抗血管孝縮剤、抗高血圧
剤、抗喘息剤、抗動脈硬化症剤として用いられるものと
考えられる。

かくして、本発明の一般式（１）のフェノール誘導体は
、アラキドン酸、コラーゲン、アデノシンジホスフェー
ト（ＡＤＰ）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などによっ
て引き起こされる血小板凝集を抑制し、また、トロンボ
キサンＡ、またはプロスタグランジンＨ！の受容体を介
して血小板凝集、気道狭窄、血管収縮を引き起こす物質
として知ら２−でいろプロスタグランジンＨ１類縁体で
あるＵ−４４０６９またはＵ−４６６１９の薬理学的作
用を抑制する。また、ラット心虚血−再潅流モデルにお
ける不整脈の発生や梗塞巣に対する改善作用などを示す
。さらに、ラット虚血前の機能改善作用および高血圧自
然発症ラットの脳虚血発作に対する改善作用を示す。

本発明の誘導体は毒性が低く、公知の薬学的に許容され
る方法により、そのままもしくは自体公知の薬学的に許
容される担体、賦形剤などと混合し公知の剤形の医薬組
成物、たとえば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、
マイクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤として
経口的らしくは非経口的に安全に投与することができる
。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより多少
異なるが、たとえば、成人の患者に対して経口投与する
場合、通常１回量として約０　、１　ｘｇ／ｋｇ〜２０
１１９／に９体重程度、好ましくは０　、１　ｙｔｖ／
ｋｖ〜ｒｏｓｙ／に９体重程度を１日１〜２回程度投与
するのが好都合である。

本発明の一般式（１）で表わされるフェノール誘導体は
フェノール側鎖のアルファ（α）位の炭素にかさ高い基
を宵し、不斉中心を有する。トロンボキサンＡ２、プロ
スタグランジンＨ１％プロスタグランジンＤ、などのエ
イコサノイド受容体に拮抗する作用は、通常、この不斉
中心による光学異性体の内でいずれか一方の異性体に特
異的に強い活性が現れろ。しかし、受容体拮抗作用を示
さない光学異性体にトロンボキサンＡ２、プロスタグラ
ンジンＨ７、プロスタグランジンＤ、などの類似の作用
が見られないのでラセミ体の化合物であっても薬効上特
に問題とならない。

また、本発明の化合物は、側鎖アルファ位の炭素にかさ
高い基を有する構造により生体内代謝による不活性反応
を受けにくくなっており、血中での薬剤有効濃度を長時
間維持することができ、低薬用量で優れた薬効を示す。

Ｋ敷殴 以下に出発物質の製造を示す参考例、式（１）で表わさ
れる本発明のフェノール誘導体の製造を示す実施例およ
び式（１）の誘導体の薬理作用を示す実験例を挙げて本
発明をさらに詳しく説明する。

参考例１（化合物Ａ−１−Ａ−４の製造）４−ブロモ−
２，３，５−）リメチルアニソール（４，Ｏｙ）の無水
テトラヒドロフラン溶液に一７８℃でｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液（１，６Ｍ）（１２，０貰ｇ）、ついで
、ベンズアルデヒド（２，０４９）のノテトラヒドロフ
ラン（１（ＩｔＱ）溶液を加えた。

徐々に室温に戻し、硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して、α−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルフ
エニル）ベンノルアルコール（４，４９）を得た（化合
物Ａ−１）。物性および核磁気共鳴スペクトルデータを
第１表に示す。

同様に、第１表に示す化合物Ａ−２〜Ａ−４を製造した
。

参考例２（化合物Ａ−５〜Ａ−８の製造）４．７−シメ
チルー５−メトキシインダン（３゜５ｇ）のジクロロメ
タン（３０ｘ１２）溶液に一７８℃で、三臭化ホウ素（
５，０８ｇ）のジクロロメタン（２祿）溶液を加え、徐
々に室温に戻し、同温で、１時間撹拌した。氷水（１０
ｄ）と酢酸エチル（５０１１Ｑ）を加えて抽出し、有機
層をＮａＨＣＯｓ水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した
。残渣をヘキサンより再結晶して４．７−シメチルー５
−ヒドロキシインダン（３，２９）を得た（化合物Ａ−
５）。物性および核磁気共鳴スペクトルデータを第１表
に示す。

同様に第１表に示す化合物Ａ−６〜Ａ−８を製造した。

参考例３（化合物Ａ−９〜Ａ１３の製造）４．７−シメ
チルー６−メトキシー１−インダノール（４，０９）の
酢酸（１００１１２）溶液に、パラジウム黒（６００ｏ
）を加え、室温で３時間、水素添加した。触媒を濾過し
、母液を減圧上留去した。

残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して、４，７−シメチルー５−メトキシインダン（３，
・５ｇ）を得た（化合物Ａ−９）。物性および核磁気共
鳴スペクトルデータを第１表に示す。

同様に第１表に示す化合物Ａ−１０〜ＡＩ３を製造した
。

参考例４（化合物Ａ−１４〜Ａ−１６の製造）４．７−
ジメチル−６−メト、キシーＩ−インダノン（７，０ｇ
）のメタノール（１００ｘＱ）およびテトラヒドロフラ
ン（５０ｉ＆）の混合溶液に、０℃で水素化ホウ素ナト
リウム（１，２ｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した
。アセトン（ｌｏｘ１２）を加え、減圧下で溶媒を留去
した。水（５ＯＮ（りおよび酢酸エチル（５０１１２）
を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、
４．７−シメチルー６−メトキシーｌ−インダノール（
７，Ｏｙ）を得た（化合物Ａ−１４）。物性および核磁
気共鳴スペクトルデータを第１表に示す。

同様に第１表の化合物Ａ−１５およびＡ−１６を製造し
た。

参考例５（化合物Ａ−１７〜Ａ−２０の製造）４−エチ
ル−２，３，５−）リメチルアニソール（７，８ｙ）に
４７％臭化水素水溶液を加え、１７時間還流した。この
溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、
残渣をヘキサンより再結晶して４−エチル−２，３，５
−トリメチルフェノール（３，６９）を得た（化合物Ａ
−１７）。物性および核磁気共鳴スペクトルデータを第
１表に示す。

同様にして、化合物Ａ−１８〜Ａ−２０を製造した。

参琴例６（化合物Ａ−２１の製造） １．４−ジメトキシ−２，５−ジメチル−３−クロロメ
チルベンゼン（２，５９）のジメチルスルホキシド（８
＊Ｑ）溶液にシアン化ナトリウム（０，７ｙ）を加え、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１．４
−ジメトキシ−２，５−ジメチルフェニルアセトニトリ
ル（１，４ｙ）を得た（化合物Ａ−２１）。物性および
核磁気共鳴スペクトルデータを第１表に示す。

参考例７（化合物Ａ−２２の製造） ２．５−ジメトキシ−３，６−シメチルベンズアルデヒ
ド（５，Ｏｙ）、マロン酸（３，８１Ｆ）、ピリジンＣ
６Ｍ（１’）およびピペリジン（０，３１１２）の混合
物を２５時間還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層をＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣をエタノールより再結晶して２．５−ジメトキ
シ−３，６−シメチルケイ皮酸（４，１９）を得た（化
合物Ａ−２２）。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タを第１表に示す。

参考例８（化合物Ａ−２３の製造） ２．５−ジメトキシ−３，６−シメチルケイ皮酸（２，
Ｏｙ）のエタノール（３０３！１２）溶液に５％パラジ
ウム−炭素（０，２ｙ）を加え、室温で水素添加した。

触媒を濾過してエタノールで洗浄し、濾液と合し、濃縮
し、はぼ純粋な２．５−ジメトキシ−３，６一ジメチル
ブロビオン酸（２，０９）を得た（化合物へ−２３）。

物性および核磁気共鳴スペクトルデータを第１表に示す
。

参考例９（化合物Ａ−２４の製造） ４−ヒドロキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル酢酸
（２，５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０Ｊ！１２
）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（０゜５ｇ
）を加え、４０℃で３時間加熱した。０℃に冷却し、希
硫酸を加え、酢酸エチルで抽出した。何機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
、溶媒を留去して２−（４−ヒドロキシ−２，３，６−
ドリメチルフエニル）エタノール（２，３ｙ）を得た（
化合物Ａ−２４）。物性および核磁気共鳴スペクトルデ
ータを第１表に示す。

参考例１０（化合物Ｂ−１およびＢ−２の製造）２．３
，５４リメチルフエノール（０，７ｇ）と７−（４−フ
ルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘプタン酸Ｃ１，３
９）より、後記実施例１の方法に従って７−（４−フル
オロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３，４，６−
ドリメチルフエニル）へブタン酸（１，２９）を得た（
化合物Ｂ−１）。物性および核磁気共鳴スペクトルデー
タを第２表に示す。

同様に、化合物Ｂ−２を製造した。

参考例＋１（化合物Ｂ−３の製造） ７−（４−ブロモ−Ｉ−ヒドロキシ−２−ナフチル）−
７−（４−フルオロフェニル）へブタン酸（１，７０９
）のメタノール（１０戚）溶液に、５％パラジウム−炭
素（２００ｚｙ）およびトリエチルアミン（０，５３ｘ
１２）を加え、室温で１．５時間水素添加した。触媒を
濾過し、濾液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルおよび
水を加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出して精製し、７−
（４−フルオロフェニル）−７−（１−ヒドロキシ−２
−ナフチル）へブタン酸（９３０Ｊ＋９）を得た（化合
物Ｂ−３）。物性およびスペクトルデータを第２表に示
す。

参考例１２（化合物Ｂ−４の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ
−３，４，６−ドリメチルフエニル）へブタン酸（５０
０ｊ！９）のジメチルホルムアミド（１ｍ□溶液を、水
素化ナトリウム（６７ｉｙ）をジメチルホルムアミド（
１１２）に懸濁させた混合物に０℃で加えｆ二、、室温
で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（４３０ｍ９）を滴下
した。同温で１時間撹拌し、水（２０スのを加え、酢酸
エチルで抽出した。打機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥しｆ為減圧下で溶媒を留去
して、７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メト
キシ−３，４，６−ドリメチルフエニル）へブタン酸メ
チルエステル（５３０ｘｙ）を得た（化合物Ｂ−４）。

物性およびスペクトルデータを第２表に示す。

七に 巴 Φ　　　　　　　Φ ６　　　と の Σ Φ 工 Φ 工 Φ Σ 工 ４ａ　　　ム 実施例１（化合物ｌの製造） ２．４．５−トリメチルフェノール（２，０ｍｇ）およ
び７−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシヘプ
タン酸（３、５９）のトルエン（６ＯＮの溶液に７０℃
で三フッ化ホウ素エチルエーテル（０，５６祿）を加え
、同温で６時間反応させた。空冷後、反応液に水、酢酸
エチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、乾燥しく無水硫酸マグネシウム）溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出し、目的物
を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、７−（４−フ
ルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３，５゜６
−ドリメチルフエニル）へブタン酸（４，５９）を得た
（化合物１）。物性およびスペクトルデータを第３表お
よび第４表に示す。

同様にして、化合物２〜４．６．８〜１ｌ１４〜１６．
１９〜２６および４４〜４６を製造した。

実施例２（化合物５７の製造） ４．５−ジメチルカテコール（６６３，ｗｆ）および７
−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシへブタン
酸（１，１５９）のトルエン（１８１１１２）溶液にｐ
−トルエンスルホン酸ナトリウムｌ水和物（４５５Ｉ９
）を加え、１００℃で２００時間反応せた。

空冷後、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出した。有
機層を取り出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（
無水硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製（
酢酸エチル／ヘキサン（Ｉ７）で溶出）して、７−（４
’−フルオロフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ
−５，６−シメチルフエニル）へブタン酸（５３０１ｇ
）を得た（化合物５７）。物性およびスペクトルデータ
を第３表および第４表に示す。

同様にして、化合物５４〜５６を製造した。

実施例３（化合物５の製造） ７−（２−ヒドロキシ−３，５，６−ドリメチルフエニ
ル）−７−フェニルへブタン酸エチル（１゜１２９）の
テトラヒドロフラン（２０１１２）溶液に水冷下水素化
アルミニウムリチウム（０，１７９）を加えた後、室温
で３時間撹拌した。反応液に希硫酸を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を取り出し、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、精製（酢酸エチル／ヘキサン（１：４）でｌ霧出）し
て、７−（２−ヒドロキシ−３，５，６−トリメチルフ
エニル）−７−フェニルヘプタノール（０，８１９）を
得た（化合物５）。物性およびスペクトルデータを第３
表および第４表に示す。

実施例４（化合物７の製造） ジクロロメタン（］０ｘＩ２）とジメチルホルムアミド
（０，４３１）の混合物に一１θ℃で塩化チオニル（０
，２４３１１２）を加え、同温度で２０分間撹拌した◎
この溶液に７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−
ヒドロキシ−３，５，６−ドリメチルフエニル）へブタ
ン酸（１，０ｇ）のジクロロメタン（５籾）溶液を加え
、同温で１時間撹拌した。イソプロピルアミン（０，４
８Ｍ（１）とトリエチルアミン（１，！ｊｌｉ２）を加
え、徐々に室温に戻し、室温で１．５時間撹拌した反応
液をＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、得られ几結晶をイソプロピルエ
ーテルより再結晶してＮ−イソプロピル−７−（４−フ
ルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−３，５，６
＝トリメチルフエニル）へブタンアミド（０，６４９）
を得た（化合物７）。物性およびスペクトルデータを第
３表および第４表に示す。

実施例５（化合物１２の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ
−３，４，６−トリメチルフェニル）へブタン酸（１，
３２９）の酢酸（１（ｂｔ１２）溶液に水冷下、臭素（
０，１９ｘｇ）の酢酸（２ｇ□溶液を滴下後、室温で３
０分間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出
した。有機層を取り出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、溶媒を留去した。

残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、７−（５
−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフ
ェニル）−７−（４−フルオロフェニル）／＼ブタン酸
（１，０４９）を得几（化合物１２）。物性およびスペ
クトルデータを第３表および第４表に示す。

同様にして、化合物１３を製造した。

実施例６（化合物４１の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−［２−ヒドロキシ
−５−（３−オキツブテニル）−３，４，６−トリメチ
ルフェニル］へブタン酸エチルエステル（０，９５７）
のテトラヒドロフラン（１５ｘ（り溶液に０℃でＩＮ水
酸化ナトリウム水（５Ｊ１１２）を加え、室温で１５時
間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、！Ｎ塩酸を加えて
酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し、残渣をアセトニトリルより再結晶して７
−（４−フルオロフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−
５−（３−オキツブテニル）−３，，４，６−ドリメチ
ルフエニルコへブタン酸（０，８５９）を得た（化合物
４１）。

物性およびスペクトルデータを第３表および第４表に示
す。

同様にして化合物１７．２９および３３を製造しｒ二。

実施例７（化合物３５の製造） ７−（３−アセデル−６−メドキシー２，４．５−トリ
メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）へブ
タン酸メチルエステル（１，６ｙ）のジクロロメタン（
５λ１２）溶液を三臭化ホウ素（１，４ｉＩ２）のジク
ロロメタン（１５ｘｆ２）溶液に一７８℃で滴下した。

徐々に、室温に戻し、５時間撹拌した。反応液を水冷し
て水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶して７−（３−アセチル−６−ヒドロキシ−２
，４，５−トリメチルフェニル’）−７−（４−フルオ
ロフェニル）へブタン酸（０，８７９）を得た（化合物
３５）。物性およびスペクトルデータを第３表および第
４表に示す。

同様にして化合物４０および４３を製造した。

実施例８（化合物３２の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル−
６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルフェニル）へ
ブタン酸（ｔ、８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｉ１
２）メタノール（５ｍＣ）溶液に０℃で水素化ポウ素ナ
トリウム（１７６ｒ９）を加え室温で２時間撹拌し１為
アセトンを加え減圧上溶媒を留去し、水、酢酸エチルを
加えて有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しｆ５減圧下、溶媒を留
去し結晶を得た。これをアセトニトリルより再結晶し、
７−（４−フルオロフェニル）−７−（６−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチル−２，４，５−トリメチルフェ
ニル）へブタン酸（７４０ｚ９）を得た（化合物３２）
。物性および核磁気共鳴スペクトルデータは第３表およ
び第４表に示した。

実施例９（化合物１８の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロ＋シ
ー３，４．６−ドリメチルフエニル）へブタン酸エチル
エステル（１，０９）に塩化スルフリル（０，３８９）
を０℃で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して７−（５−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル
）−７−（４−フルオロフェニル）へブタン酸エチルエ
ステル（１，０５９）を得た（化合物１８）。物性およ
びスペクトルデータを第３表および第４表に示す。

実施例１０（化合物２７の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ
−３，４，６−トリメチルフェニル）へブタン酸（７，
３９）、ジクロロメチルメチルエーテル（５，７ｘＱ）
のジクロロメタン（８０ｘＩ２）溶液に、氷−食塩で冷
却しながら、四塩化チタン（６，９１ｉ２）のジクロロ
メタン（４０Ｊ１１２）溶液を約２時間かけて滴下した
。反応液を氷水に加え、３０分撹拌して酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた結
晶をアセトニトリル−テトラヒドロフランより再結晶し
て７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル
−６−ヒドロキシ−２，４，５−１−リメチルフェニル
）へブタン酸（７，８９）を得た（化合物２７）。物性
およびスペクトルデータを第３表および第４表に示す。

同様にして、化合物２８．３０．３Ｉおよび６１を製造
した。

実施例１１（化合物３４の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−’３，４．６−ドリメチルフ
エニル）へブタン酸（０，６７９）のメタノール（２０
１０溶液に０℃で濃硫酸（０，０９ｊ＋１２）を加え、
室温で、３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水を加
えて中和し、減圧下、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽
出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、７−（４−フルオロフェニル）−７−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシメチル−３，４，６−
トリメチルフェニル）へブタン酸メチルエステル（０、
５９）を得た（化合物３４）。物性およびスペクトルデ
ータを第３表および第４表に示す。

実施例１２（化合物３６の製造） ７−（フルオロフェニル）−７−（２−メトキシ−３，
４，６−ドリメチルー５−バレリルフェニル）へブタン
酸メチルエステル（０，２３９）とコリジン（０，３８
ｉＱ）およびヨウ化リチウム（０，２ｇ）の混合物を１
８時間還流した。放冷後、ｌＮ塩酸を加えて酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層をｌＮ塩酸、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、７−（フルオロフェニル）−７−（２
−ヒドロキシ−３，４，６−ドリメチルー５−バレリル
フェニル）へブタン酸（０，１ｙ）を得た（化合物３６
）。

物性およびスペクトルデータを第３表および第４表に示
す。

同様にして化合物３９を製造した。

実施例１３（化合物４２の製造） 酢酸（０，１４＋１２）に０℃でピロリジン（０，２１
１２）およびアセトン（Ｑ、２６ｉ＜１２）を加えた。

これに７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホル
ミル−６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチルフェニ
ル）へブタン酸エチルエステル（１，０９）を加え、室
温で ６．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去して７−（４−フルオ
ロフェニル）−７−［２−ヒドロキシ−５−（３−オキ
ツブテニル）−３，４，６−トリメチルフェニル］へブ
タン酸エチルエステル（０，９５９）を得た（化合物４
２）。物性およびスペクトルデータを第３表および第４
表に示す。

実施例１４（化合物４７および４８の製造）７−（４−
フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル−６−ヒドロ
キシ−２，４，５−トリメチルフェニル）へブタン酸（
，１，３ｇ）のエタノール（１３１１２）溶液に酢酸ナ
トリウム（１，３９）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０
，２６９）、水（２，６ｘ＆）を加え、４時間還流した
。減圧下、溶媒を留去し、残渣に水、ＩＮ塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、（Ｚ）−７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−
ヒドロキシ−５−ヒドロキシイミノメチル−３，４，６
−トリメチルフェニル）へブタン酸（０，５５９）およ
び（Ｅ）−７−（４−フルオロフェニル）−７−（：２
−ヒドロキシ−５−ヒドロキシイミノメチル−３゜４．
６−）リメチルフェニル）へブタン酸（０，７５９）を
得た（化合物４７および４８）。物性およびスペクトル
データを第３表および第４表に示す。

同様にして、化合物４９〜５３を製造した。

実施例１５（化合物５９の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシ−
３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
チル）へブタン酸メチルエステル（０，４９）のベンゼ
ン（１２ｘ（１）溶液に、ピリジニウムクロロクロメー
ト（！９）とセライト（１，８ｙ）の混合物を加え、５
時間還流した。冷却後、不溶物を濾別して、濾液を水、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して７−（４−フルオロフェニル）−
７−（６−メドキシー７．８−ジメチル−１−オキソ−
１，２，３゜４−テトラヒドロ−５−ナフチル）へブタ
ン酸メチルエステル（０，２２９）を得た（化合物５９
）。物性およびスペクトルデータを第３表および第４表
に示す。

実施例１６（化合物５８の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ
−３，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フチル）へブタン酸メチルエステル（０゜５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１ｔ１２）溶液を６０％水素化ナト
リウム（５１ｘｙ）とジメチルホルムアミド（２ｘ１２
）の混合物に０℃で加えた。反応液を室温で３０分間撹
拌した。ヨウ化メチル（８２Ｎ＆）を滴下し、同温度で
２時間撹拌し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有
Ｉａ層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、７−（４−フルオロフ
ェニル）−７−（２−メトキシ−３，４−ジメチル−５
，６，７゜８−テトラヒドロナフチル）へブタン酸メチ
ルエステル（０，４ｇ）を得た（化合物５８）。物性お
よびスペクトルデータを第３表および第４表に示す。

同様にして化合物６０を製造した。

実施例１７（化合物６２の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル−
６−メドキンー２．４．５−トリメチルフェニル）へブ
タン酸／チルエステル（ｔ、０９）の無水テトラヒドロ
フラン溶液に一７８℃でメチルマグネシウムブロマイド
のテトラヒドロフラン溶液を原料が消失するまで滴下し
た。硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、７−（４−フル
オロフェニル）−７−［３−（１−ヒドロキシエチル）
−６−メドキシー２．４．５−１リメチルフエニル］へ
ブタン酸メチルエステル（０，７３９）を得た（化合物
６２）。物性およびスペクトルデータを第３表および第
４表に示す。

同様にして化合物６３を製造した。

実施例１８（化合物６４の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（１−ヒド
ロキシエチル）−６−メドキシー２．・１．５−トリメ
チルフェニル］へブタン酸メチルエステル（１，４９）
のベンゼン溶液に活性二酸化マンガン（１４９）を加え
、１．５時間撹拌した。触媒を濾過し、エタノールで洗
浄した。濾液と合して濃縮し、７−（３−アセチル−６
−メドキシー２，４．５−トリメチルフェニル）−７−
（フルオロフェニル）へブタン酸メチルエステル（１，
３９）を得た（化合物６４）。物性およびスペクトルデ
ータを第３表および第４表に示す。

同様にして化合物６６を製造した。

実施例＋９（化合物６５の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル−
６−メドキシー２．４．５−トリメチルフェニル）へブ
タン酸メチルエステル（３，７ｙ）の無水テトラヒドロ
フラン（７５ａ１２）溶液に一７８℃で２５分かけて１
．６Ｍｎ−ブヂルリチウムヘキサン溶液（６，２順）を
加えた。同温で１時間撹拌し、硫酸水素カリウム水溶液
を加えた、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、７−（４−フルオロフェニル）−７−ｆ：
３−（１−ヒドロキシペンチル）−６−メドキシー２゜
４．５−）−リメチルフェニル］へブタン酸メチルエス
テル（２，Ｂｙ）を得た（化合物６５）。物性および核
磁気共鳴スペクトルデータを第３表および第４表に示す
。

実施例２０（化合物６７の製造） ７−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ホルミル−
６−メドキシー２．４．５−）−リメチルフェニル）へ
ブタン酸メチルエステル（４，０’９）、ブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド（４，６ｙ）の無水テト
ラヒドロフラン（４０３＋１２）溶液に、００ｃでカリ
ウム−Ｌ−ブトキシド（１，３１？）を加え、室温で１
時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有ｖＡ暦を水、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、７−（４−フルオロフェニル）−
７−［２−メトキシ−３，４，６−ドリメチルー５−（
１−ペンテニル）フェニル］へブタン酸メチルエステル
（２，８９）を得た（化合物６７）。

物性およびスペクトルデータを第３表お１δ第４表に示
す。

実施例２１（化合物３７の製造） ７−（６，７−シメチルー５−ヒドロキシインダン−４
−イル）−７−（４−フルオロフェニル）へブタン酸メ
チルエステル（１，４ｙ）のベンゼン（４０順）溶液に
ピリジニウムクロロクロメート（３゜８ｇ）とセライト
（７ｇ）の混合物を加え、２時間撹拌した。反応液を濾
過して、濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣にテト
ラヒドロフラン（ｌｏｇ（２）、ＩＮ水酸化ナトリウム
（ＩＱｘｔ）を加え、室温で１３時間撹拌した。減圧下
、溶媒を留去し、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有ｍｓを水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧、下、溶媒を留去して残渣をアセト
ニトリルより再結晶し、７−（６、７−シメチルー５−
ヒドロキシ−１−才キツインダン−４−イル）−７−（
４−フルオロフェニル）へブタン酸（Ｏｔ４Ｖ）を得た
（化合物３７）。物性およびスペクトルデータを第３表
および第４表に示す。

同様にして、化合物３８を製造した。

実施例２２（化合物６８の製造） ７−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミル−３゜４．６
−トリメチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル
）へブタン酸ベンジルエステル（２，３９）のジオキサ
ン（２０λＱ）、水（２Ｉｆり溶液に、酸化鍜（ＩＩ） （４，５ｙ）を加え、１２日間撹拌した。不溶物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、濾液と合せてａ縮した。酢酸
エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、７−（２−ベ
ンジルオキシ−５−力ルボキシ−３，４，６−トリメチ
ルフェニル）−７−（フルオロフェニル）へブタン酸ベ
ンジルエステル（１，５ｇ）を得た（化合物６８）。物
性および核磁気共鳴スペクトルデータを第３表および第
４表に示す。

Σ Φ Σ 工 Σ Φ Φ 巴 巴 丘 ｄ悼 Σ Σ 工 Σ Σ 寞　　＝ Σ Σ Σ 工 Σ Φ さ Σ Σ 工 避 Φ 工 Σ コ ロ リ　　　− 鄭　　二 工 思 巴 巴 巴 巴 丘 ｉ］ｉゴ、１ く： 自己　箇月 巴 云 ミ　陣 ＝ 目 ＝ 邑 Σ Σ Σ Σ 八　　二 殉 工 Φ Σ Σ Σ 寞　　＝ 避 工 Φ Σ Σ Σ べ 巴 巴 巴 Φ 丘 と　リ シ 巴 巴 ハ　　二 殉 Σ Σ Φ Σ 塔　　二 Σ Σ ツ の Σ Σ 巴 巴 巴 巴 巴 Σ Σ Σ へ　　＝ 殉 Σ Σ 工 Σ −＝ Σ 工 Σ Σ 巴 巴 巴 ＾　　　＝ 約 Σ Σ Φ 工 Σ 溺　　二 避 Σ Φ Σ Φ Σ Σ 巴 巴 巴 ご 巴 餓 七　唾 Σ Σ Σ 仙　　　− Σ Σ 工 Φ Σ Σ 謬　　＝ Σ Σ Σ Σ Σ 巴 巴 巴 巴 飛 と　リ （）・（Σ−０−０−−０−・ Φ Σ 避 Σ Σ 已 巴 ご 巴 α　　二 Σ Φ Σ Σ Σ 巴 巴 已 巴 ハ　　二 吻 Σ Σ Σ 鄭　　二 巴 巴 巴 巴 八　　二 殉 工 工 Σ ニ ー　　二 Σ が　痺 工 Σ Φ Σ 工 Σ Φ 工 Φ Σ Φ 工 鄭　　二 Φ Σ ■ くコ　　　− と吃 骸 りｒ１＆　　　　　ん　　　　７こ と杓 く：　　　　　　−コ　　　　ト　　　　の　　　　　
　　ＣＰＩｏ　　　　　−へ　　　　　０１と　嘲　　
−−−Ｐ　　　〜　　　〜　　　〜　　　〜〈ユ　　　
の と屹“ ０％０ １’ｌ”ｌ　　　　　５ｒ ４ａｌｌ”１ ；瞼 ６よ 米 ε幅 Ｌｌ”ｌ　　　　　い　　　　Ｖｌ　　　　　Ｇ４ＣＷ
　　　訳　　ご　　　；　　　ごとり 実施例２３ 製剤例 ＾）カプセル （１）化合物番号２１　　　　　　　　　５０ｒｇ（２
）微粉末セルロース　　　　　　　　３０ｇｇ（３）ラ
クトース　　　　　　　　　　　３７η（４）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　３１１？計１２０訳？ （ｔ）、　（２）、　（３）および（４）を；混合して
ゼラチンカプセルに充填した。

Ｂ）軟カプセル （１）化合物番号夏６ （２）トウモロコシ油 ＯＯｘｇ 計１５０リ ドカプセルに 常法により（１）と（２）を混合してソフ充填した。

Ｃ）錠剤 （１）化合物番号２７ （２）ラクトース゛ （３）トウモロコシ澱粉 ０ｙｔ９ ４２ｇ １０．６ｇｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　５ａｙ（
５）ステアリン酸マグネシウム　　　　０．４ｍｇ（６
）カルボキシメチルセルロースカルシウム計１２０３１
９ 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠した。

つぎに、一般式（１）のフェノール誘導体の薬理効果を
示す実験例を挙げる。

実験例Ｉ　トロンボキサンＡ、の受容体拮抗作用 ウサギ大動脈片のトロボキサンＡｔ（’ｒＡ　Ｘ　ｔ）
様物質による収縮に対する抑制効果 実験方法：　ウサギの胸部大動脈の螺旋条片（幅２〜３
開、長す３ＣＩ！１）を、９５　％　Ｏ！　−５％　Ｃ
Ｏ＊混合ガスで飽和した２５ｍ１ｌのクレプス−ヘンセ
ライト溶液中に２ｇの負荷をかけて懸垂した。トロンボ
キサンＡｄ同質の作用を有するプロスタグランジンｒ（
ｔｌｔ縁体のＵ−４４０６９［（５Ｚ、９α。

１！α、１３Ｅ、Ｉ　５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９゜
１１−（エポキシメタノ）ブロスクー５．１３−ジエン
酸、米国、アブプジジン社製）］ｌＯ°７ＭまたはＵ−
４６６１９［（５Ｚ、９α、ＩＩα、１３Ｅ、＋５５）
−１５−ヒドロキシ−１１，９−（エポキシメタノ）プ
ロスクー１５．１３−ジエン酸　カイマンケミカル社製
］３　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ７）添加によって生じる血管条
片の収縮反応に対する被験化合物の３０分間前処置によ
る抑制作用を調べた。

実験結果二　第５表に抑制率で示す。なお、第５表中、
＊はＵ−４６６１９を使用した場合を示す。

第５表 実験例２　　Ｕ−４６６１９のモルモット血小板膜画分
の結合阻害作用 実験方法：　モルモットの採血および血小板膜画分の調
製はニス・シイ・ハング（Ｓ　、　Ｃ、Ｈｕｎｇ）らの
方法［バイオライド・工・バイオライドカ・アクタ（Ｂ
　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ）　７
２８　、　Ｉ　７Ｉ−１７８（１９８３）コに準じて行
なっｌ二。ハートレー系モルモットをエーテル麻酔下、
心臓から採血し、３．１５％クエン酸ナトリウム液（最
終濃度１ｍ入１アスピリン含有）に懸濁した（クエン酸
すトリウム液：全［ｆＩＬｌ：９）。クエン酸ナトリウ
ム加血液を３００　Ｏｒｐｍ、　５〜６秒間遠心し、富
血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。ＰＲＰをさらに４８
００ｒｐｍ、１０分間４℃で遠心し、血小板ペレットを
得た。血小板ペレットは３０−の２５＋ａＭＴｒｆｓ−
Ｈｃｌｓ街液（５ｍＭ　ＭｇＣＥｘ金含有ｐｌ−１７。

４）で洗浄し、同じ緩衝液に懸濁した。血小板をソニケ
ーターで破壊した後、１００００ｒｐ転　１時間遠心し
、膜画分を緩衝液に懸濁した。蛋白窓１はバイオライド
（Ｂ　１ｏｒａｄ）蛋白検定キットを用いて行ない、１
〜１　、５　ｓｇ／−蛋白に調製した。

結合検定は次の方法で行なった。［’ｌ−１］Ｕ−４６
６１９　４ｎＭ、薬液１０−”　〜１０−’Ｍおよび血
小板膜画分１００μｇ蛋白からなる反応液を２５℃（室
温）で３０分インキュベートした。反応液をガラスフィ
ルター（ＧＦ／Ｃ）で濾過し、前記緩衝液で２回洗浄し
、ガラスフィルターを液体シンチレータ（アニオン系）
４１（２に入れ、放射能活性を測定した。

実験結果：　第６表に示す。

第６表 実験例３　　ト（７ンボキサンＡ　ｔ（Ｔ　Ｘ　Ａ　ｔ
）様物質Ｕ−４６ＧＩ９惹起モルモット気道 狭窄反応に対する作用 実験方法二　雄性ハートレー系モルモット（体重約５０
０ｇ）を１群８匹として使用した。Ｔ　Ｘ　Ａ　ｔと同
様の作用を有するＰＧＨＪＪ碌体のＵ−４６６１９のＩ
Ｏμｇ／ｋｇ静脈内投与によるモルモットの気道狭窄反
応を、コンツェヅトーレッスラ−（ＫｏｎｚｅｔＬ　−
Ｒｏｓｓｌｅｒ）法、エイチＱコンツエットおよびアー
ル・レッスラ−（］（ｏｎｚｅＬｔ、　Ｉ−１、および
Ｒｏｓｓｌｅｒ、　Ｒ，）ナウニン−’ｉ　ｘ　ミー　
テヘ／Ｌ／　’ｊス・アヂーフ・エクスペリメンタル・
バソロジイ・ラント・フフルマコロジイ　（％ａｕｎｙ
ｎ−５ｃｈｓｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ、　ｅｘｐ
、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋ、　）ｔ９５．７　ｔ
−７４（１９４０）］に従って測定した。

モルモットをウレタン（１、５ｇ／　ｋｇ、　ｉ、ｐ、
）麻酔下で背位固定後気管切開し、カニユーレを介して
人工呼吸器に連結した。また、気管カニユーレの側枝を
トランスジシーサ−（７０２０型）に連結した０１回送
気ｍ３〜５ｍ（１、送気回数７０回／分、肺への負荷圧
１０ｃ慣Ｉ（，０とし、オバーフローする空気量をトラ
ンスジューサーを介してＲｅｃｔｉ−Ｈｏｒｉ−８ｓ（
三栄測器）上に記録した。ガラミントリエチオダイド（
ｔｏ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）処置後、生理食塩液に溶解し
たＵ−４６６１９、ＩＯμｇ／ｋｇを頚静脈カニユーレ
を介して投与し惹起する気道狭窄反応を１５分間記録し
た。検体を５％アラビアガム溶液に懸濁し、Ｕ−４６６
１９投与の１時間前に経口投与した。

または、検体を５０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶
解し、Ｕ−４６６１９投与２分前に体重１００ｇ当り、
０　、１　ｍ（ｌの容量で静脈内投与した。

実験結果：　第７表に示す。

第７表 ＊＊：　　Ｐ＜０．０１：対照群に対する信頼率実験例
４　ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂質生成の
抑制作用 実験方法：　雄性ＳＤクラット１２週令）をベンドパル
ビクール麻酔下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組
織をリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中ホモジエネートし、
５％ホモジェネートとして用いた同ホモジェネートを３
７℃で１時間反応させた後、オオカワ（Ｏｈｋａｗａ）
ら、アナリティカルバイオケミストリ−（Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓＬｒｙ）、　９５　。

３５１．１９７９の記載にしたがって過酸化脂質の生成
量をチオバルビッール酸法により測定した。

被検化合物は５％ホモジエネート中に反応前に最終濃度
１０″６Ｍとなるように添加した。過酸化脂質生成の抑
制作用は溶媒（ＤＭＳＯ）添加群と比較し、％抑制率と
して第８表に示した。

実験結果：　第８表に示すように過酸化脂質生成反応を
強く抑制した。

第８表 （化合物の濃度はすべて１０″″’Ｍ）実験例５５−リ
ポキシゲナーゼ阻害作用実験方法：　　ＲＢＬ−１細胞
（ラット好塩白血病細胞）１０？個をＭＣＭ（ｖスト細
胞培地）０．５ｍ＆に懸濁し、これにあらかじめ調整し
た被検液（ＭＣＭｏ、５ｔｎＱ、７５キドン酸５０　μ
ｇ、　カル’つＬイオノフオア［Ａ−２３＋　８７（Ｉ
　０ｕｙ）コ、フェノール化合物（最終濃度が１０μＭ
、１μＭ、０．ｌμＭからなる））を加え、３７℃で２
０分間反応を行った。反応後エタノシレ４ｍＱを加え、
よくふりまぜたのち、室温で１０分間放置した。ついで
遠心機（２０００回転／分）に１０分間かけ、上澄液を
分離した。この上ａ′ａを減圧下（こ乾固した。ａ練液
に６０％含水メタノール溶液０　、５　ｔｎ（ｌを加え
た。

この溶液を１００μＱとり、高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、５−ＨＥＴＥ（５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸）の定量を行った。５−■（ＥＴεは２３７ｎ
ｍの吸収を紫外線吸収モニターで測定した。５−１−！
　Ｅ　Ｔ　Ｅの生成抑制率（ＩＥ）は（Ｉ−ｂ／ａ）Ｘ
　１００で表される。ａは被検化合物を含まないときの
ピーク高またはピーク面積値を、ｂは被検化合物を含ん
でいるときのピーク高またはピーク面積 値を表す。

実験結果：　第９表に示す。

第９表 実験例６　血管新生抑制効采 実験方法：　３日齢の有精卵の殻を除去し、ｌ１日齢に
達した胚を使用した。Ｅに、ＧＳ［内皮細胞生育補足物
、ＦＧＦ（線維芽細胞生長舒）の粗抽出物；コラボラテ
ィブ・リサーチ（Ｃｏｌ　Ｉａｂｏｒａｔ　１ｖｅＲｅ
ｓｅａｒｃｈ）社製］とともに、検体の水溶液または水
懸濁液をプラスチック円板上で乾固し、漿尿膜上にのせ
、実体顕微鏡下に血管新生の有無を観察した。ＥＣＧ５
単独で見られる血管新生が被検化合物により抑制された
例数をもって抑制活性とした。

なお、通常は投与２日目の成績を示した。　実験結果：
　第１０表に示す。

第１０表 ＋：１０Ｇμ２、＋＋：２０μ？、＋＋＋：　４μ９で
有効を示す。

実験例７　出血時間延長作用 実験方法−ラットに被検薬物を経口投与し、その１時間
後に麻酔下にラットの尾先端を１．５ｍ＋ｅ切断し、３
７℃加温下に生理食塩水中に浸し、出血開始から止血ま
での時間（出血時間）を測定した。

実験結果：　第１＋表に示す。

実験例８ 血管のＰ　Ｇ　Ｄ　＊収縮に対ずろ抑制作用実験方法：
ブタ冠動脈の螺旋条片（幅２〜３＊＊、長さ３Ｃすを、
９５％０．−５％ＣＯを混合ガスで飽和した２５ｘ（ｌ
のクレブス−ヘンセライト溶液中に２ｇの負荷をかけて
懸垂した。

ＰＧＤｔの３８ＩＯ−”Ｍ添加によって生じる血管条片
の収縮反応を等尺性に記録し、被験化合物の３０分間前
処理による抑制作用を調べた。

実験結果：第１２表に抑制率で示す。

第１２表 ＊：　Ｐ＜０．０５、＊＊：　Ｐ＜０．０１：対照群に
対する信ｎは例数を示す。

特許出願人武田薬品工業株式会社 代理人弁理士青　山　　葆はか１名 頼率。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は保護されていてもよい水酸基を示す。 Ｒ＾２は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級
   アルコキシ基を示す。Ｒ＾３は水素原子、水酸基、置換
   されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換され
   ていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子、保護されて
   いてもよいホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、エス
   テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
   、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６基（Ｒ＾６は低級アルキル基また
   は低級アシル基である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ
   ＾７は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
   シ基またはベンズヒドリルオキシ基である。）を示す。 Ｒ＾４は置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル
   基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子
   、保護されていてもよいホルミル基、炭素数２〜７のア
   シル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカ
   ルボキシル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６（Ｒ＾６は前記と同
   意義である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ＾７は前記
   と同意義である。）を示す。Ｒ＾５は水素原子または低
   級アルキル基を示す。あるいは、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は、それらの隣接する２個が互いに結合
   して、▲数式、化学式、表等があります▼基（ａは３ま
   たは４である。）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基、▲
   数式、化学式、表等があります▼基（ｂは２または３で
   ある。） または▲数式、化学式、表等があります▼基（ｌは１ま
   たは２で） ある。）を形成してもよい。Ｘはそのパラ位がハロゲン
   原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換
   されていてもよいフェニル基またはチエニル基を示す。 Ｙはメチル基、置換されていてもよいヒドロキシメチル
   基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基、シアノ基またはテトラゾリル基を示す。ｎ
   は３〜１５の整数を示す。］で表わされるフェノール誘
   導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は保護されていてもよい水酸基を示す。 Ｒ＾２は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級
   アルコキシ基を示す。Ｒ＾３は水素原子、水酸基、置換
   されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換され
   ていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子、保護されて
   いてもよいホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、エス
   テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
   、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６基（Ｒ＾６は低級アルキル基また
   は低級アシル基である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ
   ＾７は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
   シ基またはベンズヒドリルオキシ基である。）を示す。 Ｒ＾４は置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル
   基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子
   、保護されていてもよいホルミル基、炭素数２〜７のア
   シル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカ
   ルボキシル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６（Ｒ＾６は前記と同
   意義である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ＾７は前記
   と同意義である。）を示す。Ｒ＾５は水素原子または低
   級アルキル基を示す。あるいは、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は、それらの隣接する２個が互いに結合
   して、▲数式、化学式、表等があります▼基（ａは３ま
   たは４である。）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基、▲
   数式、化学式、表等があります▼基（ｂは２または３で
   ある。） または▲数式、化学式、表等があります▼基（ｌは１ま
   たは２ である。）を形成してもよい。］で表わされる化合物に
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘはそのパラ位がハロゲン原子、低級アルキル
   基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフ
   ェニル基またはチエニル基を示す。 Ｙはメチル基、置換されていてもよいヒドロキシメチル
   基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基、シアノ基またはテトラゾリル基を示す。ｎ
   は３〜１５の整数を示す。Ａは水酸基、アセトキシ基、
   低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。］で表わ
   される化合物を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ
   、Ｙ、およびｎは前記と同意義である。］で表わされる
   フェノール誘導体の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は保護されていてもよい水酸基を示す。 Ｒ＾２は水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級
   アルコキシ基を示す。Ｒ＾３は水素原子、水酸基、置換
   されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換され
   ていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子、保護されて
   いてもよいホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、エス
   テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
   、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６基（Ｒ＾６は低級アルキル基また
   は低級アシル基である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ
   ＾７は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
   シ基またはベンズヒドリルオキシ基である。）を示す。 Ｒ＾４は置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル
   基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン原子
   、保護されていてもよいホルミル基、炭素数２〜７のア
   シル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカ
   ルボキシル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ＾６（Ｒ＾６は前記と同
   意義である。）または−ＣＨ＝ＮＲ＾７（Ｒ＾７は前記
   と同意義である。）を示す。Ｒ＾５は水素原子または低
   級アルキル基を示す。あるいは、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は、それらの隣接する２個が互いに結合
   して、▲数式、化学式、表等があります▼基（ａは３ま
   たは４である。）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基、▲
   数式、化学式、表等があります▼基（ｂは２または３で
   ある。）ま たは▲数式、化学式、表等があります▼基（ｌは１また
   は２で ある。）を形成してもよい。Ｘはそのパラ位がハロゲン
   原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換
   されていてもよいフェニル基またはチエニル基を示す。 Ｙはメチル基、置換されていてもよいヒドロキシメチル
   基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
   ボキシル基、シアノ基またはテトラゾリル基を示す。ｎ
   は３〜１５の整数を示す。］で表わされるフェノール誘
   導体を有効成分として含んでなることを特徴とする医薬
   組成物。
4. （４）脳、心、腎および肺循環器系疾患の治療および予
   防剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤または血管新生抑制剤
   である特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。