FI90060C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI90060C
FI90060C FI882715A FI882715A FI90060C FI 90060 C FI90060 C FI 90060C FI 882715 A FI882715 A FI 882715A FI 882715 A FI882715 A FI 882715A FI 90060 C FI90060 C FI 90060C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
formula
necessary
hydroxy
Prior art date
Application number
FI882715A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882715A0 (fi
FI90060B (fi
FI882715A (fi
Inventor
Kohei Nishikawa
Mitsuru Shiraishi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI882715A0 publication Critical patent/FI882715A0/fi
Publication of FI882715A publication Critical patent/FI882715A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90060B publication Critical patent/FI90060B/fi
Publication of FI90060C publication Critical patent/FI90060C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/11—Alkylated hydroxy benzenes containing also acyclically bound hydroxy groups, e.g. saligenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 90 060
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenolijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva fenolderivat
Keksintö kohdistuu uusien fenolijohdannaisten valmistukseen. Keksinnön mukaisilla uusilla fenolijohdannaisilla on terapeuttinen ja ennaltaehkäisevä vaikutus aivo-, sydän-, munuais- ja keuhkoverenkiertojärjestelmän sairauksiin, hengitystiesairauksiin, allergiaan, anafylaktiseen shokkiin, endotoksiinishokkiin, tulehdukseen ja sen kaltaisiin sekä myös estovaikutus onkosyyttien aiheuttamaan verisuonitukseen.
On todettu, että tromboksaani Ä2, leukotrieenit ja aktiivinen happi vaikuttavat mitä suurimmassa määrin perusvikojen pahentumiseen ja mikä tahansa niiden ylituotanto voi muodostaa elävälle keholle haitallisen tekijän. Tromboksaani Aa syntetisoituu esimerkiksi päasiallisesti arakidonihaposta verihiutaleissa ja leukosyyteissä ja on tunnettua, että sillä on voimakas verihiutaleita kasaava vaikutus ja supistava vaikutus verisuoniin ja keuhkoputken sileään lihakseen. On myös oletettu, että tromboksaani A2: n ylituotanto ja tromboksaani Aa:n ja prostasykliinin tuotannon epätasapaino aiheuttaa verisuoni-tukosta, sydänlihaksen infarktia, aivoinfarktia, sulatushaa-vaumaa, astmaa, aivovikapöhöä, valtimonkovetusta, maksasairauksia, munuaissairauksia, jne. On edelleen oletettu, että leukotrieenit ovat allergisten ja tulehdusta aiheuttavien vasteiden voimakkaita kemiallisia välittäjiä ja että ne siten pääasiallisesti aiheuttavat keuhkon ääreisilmatiehyiden supistumista ja liittyvät bronkiaaliseen astmaan liittyvään hengenahdistukseen. Leukotrieeneillä on kapillaarisen permeabilitee-tin vastustuskyky sekä voimakas leukosyyttien migratorinen kyky ja siten ne liittyvät myös syvästi turvotukseen tai solun kostutukseen, mikä on eräs tulehduksen pääasiallisista sympto-meista. Leukotrieenien C« voimakkaan supistavan vaikutuksen 2 90060 verisuoniin ja sydämen lihaksiin on katsottu aiheuttavan sepelvaltimon vajaatoimintaa sekä angina pectorista.
Lisäksi prostanoidien joukosta prostaglandiini Ha, prostaglandiini Da, prostaglandiini F 2a tai 11-epi-prostaglandiini F2a, joka aiheuttaa verisuonen ja keuhkoputken sileän lihaksen supistumista, on otettu huomioon kun on selvennetty sen osallistumista edellä mainittujen sairauksien aiheutumiseen.
Viime aikoina on ilmennyt, että aktiivisen hapen tietyllä tyypillä on tärkeä osa huonontavana tekijänä verettömän kudoksen vaurioitumisen etenemisessä [I. Fridovich, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 23_, 239 ( 1983); J. M. McCord ja G. Ghai, American Journal of Physiology, 246, H776 (1984)]. Oletetaan, että superoksidi, hydroksyyliradikaali, singletti happi, peroksidiradikaali ja sen kaltaiset kuuluvat myös tämän tyyppisiin aktiivisiin happilajeihin elävässä kehossa. Oletetaan erityisesti, että superoksidin ylituotannolla on tärkeä merkitys olennaisena tekijänä superoksidin muodostumiseen elävässä kehossa ja aktiivisen hapen tämän jälkeiseen solujen tai kudoksen vahingoittamiseen.
Näin ollen tutkijat ovat suorittaneet laajoja synteettisiä tutkimuksia löytääkseen aineita, jotka ovat arakidonihapon kaskadiin liittyvien tromboksaani Aa: n, prostaglandiini Ha: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten eikosanoidien reseptorien antagonisteja; aineita, jotka estävät 5-lipoksygenaasia, joka on leukotrieenien biosynteesin alkuentsyymi; aineita, jotka eliminoivat aktiivisen hapen tai estävät aktiivisen hapen muodostumisen; ja sen kaltaisia. JP kuulutusjulkaisuissa 61-148144, 61-148174 ja 61-183264 esitetään esimerkiksi tiet tyjä bentseenijohdannaisia, joilla on peroksidoidun rasvan vastaisia vaikutuksia.
Keksinnön eräänä tarkoituksena on aikaansaada uusia fenoli-johdannaisia, joilla on aktiivista happea eliminoiva vaikutus sekä samalla antagonistinen vaikutus eikosanoidien kuten trom- 3 90060 boksaani Aa: n, prostaglandiini Ha: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten reseptoreihin tai 5-lipoksygenaasia inhiboiva vaikutus ja joilla siten on terapeuttinen ja ennaltaehkäisevä vaikutus aivo-, sydän-, munuais- ja keuhkoverenkiertojärjes -telmän sairauksiin, hengitystiesairauksiin, allergiaan, ana-fylaktiseen shokkiin, endotoksiinishokkiin, tulehdukseen ja sen kaltaisiin sekä inhiboiva vaikutus onkosyyttien aiheuttamaan verisuonitukseen.
Keksinnön mukaan aikaansaadaan menetelmä näiden fenolijohdan-naisten valmistamiseksi.
Keksinnössö esitetään myös farmaseuttinen koostumus, jota voidaan käyttää edellämainittujen sairauksien hoitamiseen, ehkäisemiseen ja estämiseen, ja joka sisältää mainittuja fenoli j ohdannaisia.
Keksinnön nämä ja muut kohteet ja edut ilmenevät alan asiantuntijalle seuraavasta selityksestä ja oheisista patenttivaatimuksista.
Keksinnön mukainen fenolijohdannainen esitetään yleisellä kaavalla 'A"
Hi-^^CHCCHOn-Y R‘ * missä R1 on hydroksiryhmä; alempi alkoksiryhmä tai bentsyyli-oksiryhmä; R2 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alempi alkyyli-ryhmä; R3 on vetyatomi, 1...8 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, halogeeniatomi tai formyyliryhmä; R·* on hydroksilla, alemmalla alkoksilla tai karboksilla valinnaisesti substituoi-tu 1. . . 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, valinnaisesti halogeenilla substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, alempi alkyyliryh- 4 90060 mä, halogeeniatomi, formyyliryhmä, 2. . . 7 hiiliatomia sisältävä aikanoyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, -CH=CHRe-ryhmä (missä R6 on alempi alkyyli- tai aikanoyyliryhmä) tai -CH=NR7 (missä R7 on hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai bents -hydryylioksiryhmä); R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; tai kaksi vierekkäistä R2: sta, R3: sta, R·4: stä ja Rs; stä voivat sitoutua toisiinsa, jolloin muodostuu -(CHa)»-ryhmä (missä a on 3 tai 4), -CH=CH-CH=CH-ryhmä, - (CHa)i,-CO-ryhmä (missä b on 2 tai 3) tai -(CHa)i-CO-O-ryhmä (1 on 1 tai 2); X on fenyyli-ryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyliryhmällä sen para-asemassa; Y on hydroksi-metyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alempi alkyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai aminokarbonyyli, joka on valinnaisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, ja n on kokonaisluku 3. . . 10.
Keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) edustamien uusien fenoli-johdannaisten substituentin Rl esimerkkejä ovat hydroksiryhmä, 1. . . 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkoksiryhmä (esim. metok-si, etoksi, propoksi), bentsyylioksi ja sen kaltaiset.
R2: n edustamiin alemman alkyyliryhmän esimerkkeihin kuuluu 1. . . 4 hiiliatomia sisältävät alkyylit kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli ja sen kaltaiset.
Valinnaisesti substituoidun 1...8 hiiliatomia sisältävän alkyyliryhmän esimerkkeihin kuuluu substituoimattomat alkyyli-ryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli ja sen kaltaiset, kuten myös nämä alkyyliryhmät substituoitui-na yhdellä tai useammalla hydroksiryhmällä, aikoksiryhmällä kuten määritelty R2: n osalta, ja/tai karboksyyliryhmällä (esim. hydroksimetyyli, 1-hydroksietyyli, 2-hydroksietyyli, karboksimetyyli, 2-karboksietyyli, metoksimetyyli, jne.).
5 90060
Valinnaisesti substituoidun fenyylialkyylin esimerkkeihin kuuluu sellainen, jolla on 7...13 hiiliatomia kuten bentsyy-li, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylietyyli, di fenyylimetyyli ja sen kaltaiset ja näillä ryhmillä voi olla substituentti missä tahansa asemassaan. Tällaisia substituentteja ovat esimerkiksi halogeeniatomit kuten fluori, kloori, bromi ja sen kaltaiset. R3: n ja R4: n edustamien halogeeniatomien esimerkkeihin kuuluu fluori, kloori, bromi ja sen kaltaiset. 2...7 hiiliatomia sisältävänä alkanoyyliryhmänä ovat alkyylikarbonyylit kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, valeryyli ja sen kaltaiset.
R3: n ja Rö: n edustamiin alemman alkyyliryhmän esimerkkeihin kuuluvat ne, jotka on määritelty yllä R2: n osalta. Ja R6: n edustamana alempana alkanoyyliryhmänä ovat sellaiset, joilla on 2. . . 6 hiiliatomia, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli ja sen kaltaiset.
R7: n edustamiin alemman alkoksiryhmän esimerkkeihin kuuluvat ne, jotka sisältävät 1...8 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi, oktyylioksi ja sen kaltaiset. Ja alempana alkenyylioksiryhmänä ovat esimerkiksi ne, joilla on 2...6 hiiliatomia, kuten ete-nyylioksi, 1-propenyylioksi, 2-propenyylioksi, 1-butenyyli-oksi, 2-butenyylioksi ja sen kaltaiset.
X: n edustaman fenyylin substituenttina olevien halogeeniatomien esimerkkeihin kuuluvat ne, jotka on määritelty yllä R3:n osalta. X:n edustaman fenyylin substituenttina olevien alempien aikyyliryhmien esimerkkeihin kuuluvat ne, jotka on määritelty yllä R2: n osalta.
Y: n edustama hydroksimetyyliryhmä voi olla substituoitu ja substituoimattoman hydroksimetyyliryhmän lisäksi sen esimerkkeihin kuuluu metoksimetyyli, asetoksimetyyli, 2-tetrahydro-pyranyylioksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, nitroksi, amino-karbonyylioksimetyyli, substituoitu aminokarbonyylioksimetyyli (esim. metyyliaminokarbonyylioksimetyyli, etyyliaminokarbonyy- 6 9 0 0 60 lioksimetyyli, dimetyyliaminokarbonyylioksimetyyli, fenyyli-aminokarbonyylioksimetyyli, jne. ), syklinen aminokarbonyyli-oksimetyyli (esim. morfolinokarbonyylioksimetyyli, piperidino-karbonyylioksimetyyli, pyrolidinokarbonyylioksimetyyli, piper-atsinokarbonyylioksimetyyli, jne. ), t-butyylidimetyylisilyyli-oksimetyyli ja sen kaltaiset. Esteröitynä karboksyyliryhmänä ovat esimerkiksi 2...4 hiiliatomia sisältävä alempi alkoksi-karbonyyli kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli ja sen kaltaiset. Y: n edustama amidoitu karboksyyliryhmä voi olla substituoitu aminokarbonyyli, jossa aminoryhmä on substituoi-tu, tai se voi olla syklinen aminokarbonyyli. Substituoidun aminokarbonyylin aminoryhmän substituenttina ovat esimerkiksi 1. . . 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli ja sen kaltaiset.
Keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) edustamien fenolijohdannaisten joukossa ne, joissa X on fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, jne., Y on karboksyy-li ja metyleeniryhmien lukumäärä (n) on 5...9, ovat edullisia farmakologisten ominaisuuksiensa kannalta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) rakenteellisesti lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan mm. EP hakemusjulkaisuista 171 251 ja 201 071. Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) eroavat kuitenkin selvästi näistä tunnetuista yhdisteistä. Siten keksinnön mukaiset yhdisteet (I) poikkeavat erityisesti substituentin R4 suhteen EP hakemusjulkaisun 171 251 mukaisista yhdisteistä. Vastaavasti keksinnön mukaiset tromboksaanireseptorin suhteen antagonistisesti vaikuttavat yhdisteet (I) poikkeavat EP hakemusjuikaisun 201 251 mukaisista 5-lipoksygenaasi-inhi-biittoreina toimivista yhdisteistä substituentin Y kohdalla.
Keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) edustama uusi fenoli-johdannainen voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 1 90060 R\ARs (II) ,ν R‘ missä Rl, R2, R3, R·4 ja R3 ovat kuten edellä määritelty, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa A-CH(CH2)n-Y (III)
X
missä X, Y ja n ovat kuten edellä määritelty, ja A on hydrok-siryhmä, asetoksiryhmä, alempi alkoksiryhmä kuten edellä selitetty tai halogeeniatomi.
Yleensä tämä reaktio voidaan suorittaa reaktanssien konden-saatiolla happokatalyytin läsnäollessa. Tämä kondensaatio-reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi ei-polaarisessa liuotti-messa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, 1, 2-dikloori-etaanissa, bentseenissä, tolueenissa, 1, 1, 2, 2-tetrakloori-etaanissa tai sen kaltaisissa lämpötilassa 10. ..110 *C happo-katalyytin, kuten booritrifluoridietyylieetterin, alumiini -kloridin, sinkki kloridi n, p-tolueenisulfonihapon, D-kamferi-sulfonihapon tai sen kaltaisten läsnäollessa. Erityisesti tämä kondensaatioreaktio riippuu yhdisteen (II) liukenevuudesta liuottimen ja happokatalyytin reaktiokyvystä yhdisteen (III) kanssa. Siksi on edullista muuttaa reaktiokatalyyttia yhdisteiden (II) ja (III) erityisen yhdistelmän mukaan, ja käytettä-.. . vän happokatalyytin määrä on edullisesti välillä 1/20. .. 1 mol perustuen käytettävään yhdisteeseen (II). Edullisesti tämä reaktio suoritetaan ilman happea.
Lähtöaineena käytettävä yhdiste (II) on tunnettu tai valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty seuraavissa viite-esimerkeissä. Yhdiste (III) on myös tunnettu tai valmistetaan tunnetulla menetelmällä.
8 -' Π H 6 O
Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on karbamoyylioksimetyyliryhmä, N-substituoitu karbamoyyli-oksimentyyliryhmä, hydroksiaminokarbonyyliryhmä, N-substitu-oitu hydroksiaminokarbonyyliryhmä, hydroksimetyyliryhmä, kar-boksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, aminokarbonyyliryhmä, substituoitu aminokarbonyyliryhmä, syanoryhmä tai tetratsolyy-liryhmä, voidaan tuottaa yhdisteestä, missä Y on hydroksi-metyyliryhmä, karboksyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä tai asyylioksimetyyliryhmä kaaviossa 1 esitettyjen reaktioiden mukaisesti, jotka reaktiot ovat sinällään tunnettuja. Näiden keksinnön mukaisten menetelmien tunnusomaiset piirteet on määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa.
9 90060
Kaavio 1 z-ch2ocor9 hydrolyysi Z - COOR8 l'm·» z - CH20H -R CN^> z - CH,0C0N(h in. \ N. 1 )halogenointi tai \ \ hydrolyysi mesylointi
\\ \2) KCN
\\ (kromihappo) \ \ hapetus L tnitn esteröinti \0\. hydrolyysi^ I NaNs \\| φ / Ψ
* N —N
( ( 1) tionyylikloridi ^ 'N_N
Z-C0n(R(j <- Z-COOH I
R 2) aminoyhdiste 10 9;')063
Kaaviossa 1 Z on ryhmä, jota edustaa kaava r* «yys
R«^y^CH(CH,)ii-»' X
missä R1, R2, R3, R4, R5, X ja n ovat kuten edellä määritetty; Re ja R® ovat 1... 3 hiiliatomia sisältäviä aikyyliryhmiä; R10 on vetyatomi, 1. . . 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai aryyliryhmä; ja R11 ja R12 tarkoittavat vetyatomia, 1...6 hiiliatomia sisältävää aikyyliryhmää, hydroksiryhmää, 1. . . 6 hiiliatomia sisältävää alempaa alkoksiryhmää tai aryyliryhmää sillä ehdolla että ainakin toinen substituenteista R11 ja R12 on muu kuin hydroksiryhmä tai 1. . . 6 hiiliatomia sisältävä aikoksiryhmä.
Edelleen yleisen kaavan (I) edustamien fenolijohdannaisten joukosta voidaan ne, joissa Ra on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai alempi aikoksiryhmä; ja R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tuottaa vastaavista yhdisteistä, missä R“ on substituoimaton, kaaviossa 2 esitettyjen reaktioiden mukaisesti, jotka reaktiot ovat sinällään tunnettuja.
11 90 0 60 δ •5 £ -ρ tn “ 5 5-3- * * Iti — Λ " 1, °? “ -Ρ H O «* “ * c* os ω '“-=-0-“ L-3.5-0-^ " " " ·· r> - OS OS Oä OS cc 02
A
i 1 “ s.
Q Φ.Η
Vp ο-^Ί 3 Λ i-S-B-M-i * S ® 3f? ϋ — \\ /Λ^°= ----^ i « Λ n * I V> f/ --- 02 Ui 02 ce Ui * )-\ o \_/ 02 02 ^ cc \_/ < --* OS Ss 3 ' OS Ss /¾ s a \ Λ a +f *0 \ c > 1 | \ I 5 )=K-S ; 1 \ ? °Λλ“ 5 *3 1 \ä “ “ s :d $ & ~ \ a -3 s V-Γ I S S f \ i jj* S 58 \ t i
>-< J ä \ 5 I
n ti <4-1 — \ _J (0 OS OS \ s» -r-1
M \ ep " O
£ x « S s 2 ^ ^ ~- ;d S ^ ~
<N ' f. H
QS CU Φ 0 V,_/ ϋ * * H /==\ ^_ O säe ui . i Vf T* Ϊ-&-.
C n m
<U OeS OS
12 90060
Lisäksi kaaviossa 2, R1: n ollessa suojattu hydroksiryhmä voidaan suojaava ryhmä poistaa saattamalla tulos sinänsä tunnettuun happohydrolyysiin tai katalyyttiseen pelkistykseen reaktion päätyttyä, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen fenoli j ohdannainen.
Toisaalta, kuten kaaviosta 2 nähdään, yleisen kaavan (I) edustama yhdiste, jossa R·* on substituoimaton, voidaan myös saada pelkistämällä yhdiste, jossa R·4 on halogeeniatomi
(kloori tai bromi). Kaaviossa 2 E on -CH(CHa)n-Y
X
(missä X, Y ja n ovat kuten edellä määritelty); R13 on vety-atomi, 1...6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä; R14 on 1. . . 6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai aryyliryhmä; ja R1S on 1...6 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, aryyliryhmä tai arai kyy 1 i ryhmä.
Keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) edustamien fenolijohdan-naisten joukossa niillä, joissa Y on vapaa karboksyyliryhmä, on antagonistinen vaikutus eikosanoidien kuten tromboksaani Aa: n, prostaglandiini Ha: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten reseptoreihin iji vitro koemenetelmissä. Lisäksi tällaisilla fenoli johdannaisin a on antagonistinen vaikutus eikosanoidien kuten tromboksaani Aa: n, prostaglandiini Ha: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten reseptoreihin in vivo koemenetelmissä vaikka Y on metyyliryhmä, hydroksimetyyli-ryhmä, substituoitu hydroksyylimetyyliryhmä, esteröity tai amidoitu karboksyyliryhmä tai syanoryhmä, siinätapauksessa, että muuttuvat karboksyyliryhmäksi elävässä kehossa tapahtuvan hapettumisen johdosta (esim. u>-hapetus, 0-hapetus).
Elävässä kehosa tromboksaani Aa biosyntetisoituu pääasiallisesti arakidonihaposta verihiutaleissa tai leukosyyteissä prostaglandiini Ha: n kautta. Tromboksaani Aa: n ja prostaglandiini Ha: n fysiologisiin vaikutuksiin kuuluu voimakas veri- 13 9 0 0 60 hiutaleita kasaava vaikutus ja supistava vaikutus verisuoniin ja keuhkoputken sileään lihakseen erittäin alhaisessa konsen-traatiossa. On esimerkiksi hyvin tunnettua, että tromboksaani Aa: n tuotanto on yleisesti kiihtynyt potilaissa, joilla on verisuonitukos, sydänlihaksen infarkti, aivoinfarkti, sepelvaltimon vajaatoiminta, diabeettinen hypertensio, astma, ja sen kaltainen. Näin ollen oletetaan, että yhdistettä, jolla on antagonistinen vaikutus tromboksaaniAz: n tai prostaglandiini Ha: n reseptoriin, voidaan käyttää verisuonitukosta vastustavana, verisuonten tukosta vastustavana, ja veri s uonenkouri s tus -lääkkeenä, korkeaa verenpainetta vastustavana, astmaa vastustavana tai valtimon kovetusta vastustavana lääkkeenä hoidettaessa ja estettäessä erilaisia sairauksia, jotka ilmenevät verisuonten supistumisena, verisuonten kouristuksena, verihiutaleiden kasaantumisena, verisuonitukoksena, ilmateiden supistumisena, ja sen kaltaisena.
Näin ollen keksinnön mukaisen kaavan (I) mukaiset fenoli-johdannaiset estävät arakidonihapon, kollageenin, adenosiini-difos forihapon (ADP), vrihiutaleita aktivoivan tekijän (platelet activating factor, PAF) aiheuttaman verihiutaleiden kasaantumista ja inhiboivat myös yhdisteiden U-44069 tai U-46619 farmakologisia vaikutuksia. Mainitut yhdisteet U-44069 ja U-46619 ovat prostaglandiini Ha: n analogeja, jotka tunnetaan yhdisteinä, jotka aiheuttavat verihiutaleiden kasaantumista, ilmateiden supistumista ja verisuonten supistumista tromboksaani Aa: n tai prostaglandiini Ha: n reseptorin kautta. Fenolijohdannaisilla on myös parantava vaikutus arrytmian ilmenemismuotoihin ja särökohtaan rotan sydämen verettömyys-refuusiomallissa ja sen kaltaisissa. Niillä on myös parantava vaikutus rotan verettömän munuaisen toimintaan ja spontaanisesti hypertensiivisen rotan aivon verettömyydestä aiheutuvaan kohtaukseen.
14 :/0060
Keksinnön mukaisten johdannaisten myrkyllisyys on alhainen ja niitä voidaan turvallisesti antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta sellaisenaan tai tunnetun muotoisina farmaseuttisina koostumuksina, jotka saadaan sekoittamalla ne tunnettujen farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, laimen-timien ja sen kaltaisten kanssa esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi (mukaanluettuna pehmeät kapselit ja mikrokapselit), nesteiksi, ruiskevalmisteiksi, peräpuikoiksi ja sen kaltaisiksi, hyväksyttävien farmaseuttisten tapojen mukaisesti. Annostus vaihtelee potilaan, antotien, hoidettavan sairauden tilan ja sen kaltaisten mukaan. Kun aineita annetaan esimerkeiksi suun kautta aikuiselle potilaalle, kerrallaan annetaan taval-lissti annoksena noin 0,1...20 mg/kg kehonpainoa, edullisesti noin 0,1... 10 mg/kg kehonpainoa, ja sopivasti antaminen suoritetaan kerran tai kaksi päivässä.
Yleisen kaavan (I) mukaisella fenolijohdannaisella on tilaa vievä ryhmä f enolisivuket j un alfa («*) -asemassa olevassa hiiliatomissa ja sillä on assymmetrinen keksus. Tavallisesti toisella, tästä assymmetrisesta keksuksesta johtuvalla optisella isomeerillä on erityisen voimakas antagonistinen vaikutus eikosanoidien, kuten tromboksaani Aa: n, prostaglandiini H2: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten reseptoriin. Koska sillä optisella isomeerillä, jolla ei ole antagonistista vaikutusta reseptoriin, ei ole vaikutusta, joka on tromboksaani Aa: n, prostaglandiini Ha: n, prostaglandiini Da: n ja sen kaltaisten vaikutuksen kaltainen, ei myöskään raseemisella yhditeellä ole farmakologisen vaikutuksen kannalta ongelmaa.
Lisäksi, koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on tilaa vievä ryhmä sivuketjun alfa-asemassa olevassa hiiliatomissa, se tuskin inaktivoituu elävän kehon metabolisimin johdosta. Siten se voi säilyttää tehokkan lääkekonsentraation veressä pitkiä aikoja ja tuottaa erinomaisen farmakologisen vaikutuksen alhaisella annoksella.
is 90060
Keksintöä havainnollistetaan edelleen yksityiskohtaisesti seuravilla, lähtöaineiden valmistusta havainnollistavilla viite-esimerkeillä, keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) mukaisten fenolijohdannaisten valmistusta havainnollistavilla esimerkeillä ja johdannaisten (I) farmakologisia vaikutuksia havainnollistavilla kokeilla.
Viite-esimerkki 1 Yhdisteiden A-1...A-4 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4-bromi-2, 3, 5-trimetyylianisolia (4,0 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin 1, 6 M n-butyyli-litium-heksaaniliuosta (12 ml) ja sitten liuosta, jossa oli bentsaldehydiä (2,04 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -78 'C:ssa. Lämpötila nostettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Kaliumvetysulfaatin vesiliuosta lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin «0 - (4-metoksi-2, 3, 6-trimetyyli-fenyyli)bentsyylialkoholia (4,4 g) (Yhdiste A-l). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet A-2. . . . A-4 kuten esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 2 Yhdisteiden A-5. . . A-8 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4, 7-dimetyyli-5-metoksi-indaania (3,5 g) dikloorimetaanissa (30 ml) lisättiin liuosta, jossa oli boori -tribromidia (5,08 g) dikloorimetaanissa (2 ml) -78 ‘ C: ssa.
Lämpötila nostettiin hitaasti huoneenlämpötilaan ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Seos uutettiin lisäämällä jäävettä (10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Or- 16 90 060 gaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksaa-nista, jolloin saatiin 4,7-dimetyyli-5-hydroksi-indaania (3,2 g) (Yhdiste A-5). Tieodt sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet A-6. . . A-8 kuten esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 3
Yhdisteiden A-9. ..A-13 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4, 7-dimetyyli-6-metoksi-l-indanolia (4,0 g) etikkahapossa (100 ml) lisättiin palladium-mustaa (600 mg) ja hydrogenointi suoritettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja emäliuos tislattiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4, 7-dimetyyli-5-met-oksi-indaani (3,5 g) (Yhdiste A-9). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet A-10...13 kuten esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 4
Yhdisteiden A-14...A-16 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4, 7-dimetyyli-6-metoksi-l-indanonia (7,0 g) metanolin (100 ml) ja tetrahydrofuraani n (50 ml) sekoitetussa liuottimessa, lisättiin natriumboorihydridiä (1,2 g) 0 ' C:ssa ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Asetonia (10 ml) lisättiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia 17 9 0 0 60 (50 ml) lisättiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolalla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4, 7-dimetyyli-6-metoksi-1-indanolia (7,0 g) (Yhdiste A-14). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet A-15 ja A-16 kuten esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 5
Yhdisteiden A-17. . . A-20 valmistus 4-etyyli-2, 3, 5-trimetyylianisoliin (7,8 g) lisättiin bromi-vedyn 47% vesiliuosta ja seosta palautusjäähdytettiin 17 tuntia. Liuokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkiteytet-tiin heksaanista, jolloin saatiin 4-etyyli-2, 3, 5-trimetyyli-fenolia (3,6 g) (Yhdiste A-17). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet A-18...A-20 kuten esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 6 Yhdisteen A-21 valmistus
Liuokseen, jossa oli 1,4-dimetoksi-2, 5-dimetyyli-3-kloori-metyylibentseeniä (2,5 g) dimetyylisulfoksidissa (8 ml) lisättiin natriumsyanidia (0, 7 g) ja seosta sekoitettiin 60 *C: ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa painees- 18 '> n o 6 o sa, ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin 1,4-dimetoksi-2, 5-dimetyylifenyyliasetonitrii-liä (1,4 g) (Yhdiste A-21), Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektrista on esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 7 Yhdisteen A-22 valmistus
Seosta, jossa oli 2,5-dimetoksi-3, 6-dimetyylibentsaldehydiä (5,0 g), malonihappoa (3,8 g), pyridiiniä (6 ml) ja piperi-diiniä (0,3 ml), palautusjäähdytettiin 25 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin IN suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja uudel-leenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2, 5-dimetoksi-3, 6-dimetyylikanelihappoa (4,1 g) (Yhdiste A-22). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 8 Yhdisteen A-23 valmistus
Liuokseen, jossa oli 2,5-dimetoksi-3, 6-dimetyylikanelihappoa (2,0 g) etanolissa (30 ml), lisättiin 5% palladium-hiiltä (0,2 g) ja hydrogenointi suoritettiin huoneenlämpötilassa. Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Pesuneste yhdistettiin suodoksen kanssa ja seos konsentroitiin, jolloin saatiin lähes puhdistettua 2, 5-dimetoksi-3, 6-dimetyylipro-pionihappoa (2,0 g) (Yhdiste A-23). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
19 on 060
Viite-esimerkki 9 Yhdisteen A-24 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4-hydroksi-2, 3, 6-trimetyylifenyyli-etik-kahappoa (2,5 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin litiumalumiumnihydridiä (0,5 g) 0 ' C:ssa ja seosta kuumennettiin 40 * C: ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 * C: een. Laimennettua rikkihappoa lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-(4-hydroksi-2, 3, 6-trimetyylifenyyli)etanolia (2,3 g) (Yhdiste A-24). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 1.
Viite-esimerkki 10 Yhdisteiden B-l ja B-2 valmistus
Samaan tapaan kuin esitetty seuraavassa esimerkissä 1 valmistettiin 7-(4-fluori fenyyli)-7-(2-hydroksi-3, 4, 6-trimetyyli- fenyyli)heptaanihappoa (1,2 g) (Yhdiste B-l) 2, 3, 5-trimetyyli-fenolista (0,7 g) ja 7-(4-fluorifenyyli)-7-hydroksiheptaani-haposta (1,3 g). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 2.
Yhdiste B-2 valmistettiin samalla tavalla.
Viite-esimerkki 11 Yhdisteen B-3 valmistus
Liuokseen, jossa oli 7-(4-bromi-l-hydroksi-2-naftyyli)-7-(4-fluorifenyyli)heptaanihappoa (1,70 g) metanolissa (10 ml), lisättiin 5% palladium-hiiltä (200 mg) ja trietyyliamiinia (0,53 ml) ja hydrogenointi suoritettiin huoneenlämpötilassa puolentoista tunnin aikana. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja vettä. Etyyliasetaatti- 2 0 'JU 6 3 kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin saattamalla se silikageelikromatografiaan ja eluoimalla etyyliasetaatti/hek-saanilla (1:2), jolloin saatiin 7-(4-fluorifenyyli )-7-(1 -hydroksi-2-naftyyli)-heptaanihappoa (930 mg) (Yhdiste B-3). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR-spektristä on esitetty taulukossa 2.
Viite-esimerkki 12 Yhdisteen B-4 valmistus
Liuosta, jossa oli 7-( 4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (500 mg) dimetyyliformami-dissa (1 ml), lisättiin dispersioon, jossa oli natriumhydridiä (67 mg) dimetyyliformamidissa (4 ml) 0 ‘C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja metyylijodidia (430 mg) lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunti. Vettä (20 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metoksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)heptanoaattia (530 mg) (Yhdiste B-4). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja NMR spektristä on esitetty taulukossa 2.
21 90063 ' TAULUKKO 1 r3 R4
Me ί
YM. R1 R^ R^ R^ Malekyyli- NMR
No. kaava TMS Sisäinen standardi o (ppm;
Fysikaalinen ominaisuus S.p.(°C) A-1 OMe Me I^T Me C17H?n0P 2.09(6H), 2.25(1H), 2.30(3H), ^ 3.79(3H), 6.3K1H), 6.550H), CHOH 01 ^ 7.13~7.46(5H) A-2 OCHp/3 Me i Me C?oH?oFO? 2.0S(3H), 2.16(3H), 2.20(1H), 2.27(3H), 5.0H(2H), 6.27(1H), öljy 6.62C1H), 6.83~7.57(9H)
CHOH
A-3 OMe Me Et Me C12H180 1.06(3H), 2.13(3H), 2.2K3H), 2.30C3H), 2.62(2H), 3.77(3H), öljy 6.52(1H) A-4 OMe Me Hex Me 0.83(3H), 1.12-1.65(8H), 2.13(3H), 2.20(3H), 2.30(3H), 2.67(2H), öljy 3.77(3H), 6.54(1H) A-5 OH -(CHpK- Me Ο,.Η.ηΟ 1.80-2.40(2H), 2.13(3H), 2.16(3H), 3 2.63~2.96(4H), 4.50(1H), 6.52( 1H) 112.0- 112.5 A-6 OH Me Me C1ftHl80 2.10(3H), 2.15(6H), 3.98(2H), ^ 5.15( 1H), 6.50OH), 6.92-7.45(5H) > öljy CH, I 2 A-7 OH Me -(CHP)o- Ο.,Η,ηΟ 1.60-2·30(2Η), 2.1K3H), 2.15(3H), 3 2.64-2.96(4H), 4.54(1H), 6.50(1H) 123.0- 124.0 A-8 OH Me -(CH?)h- C1?H1fi0 1.50-1.96(4H), 2.1K3H), 2.14(3H), 2.36-2.87(4H), 4.45(1H), 6.36(1H) 104.5-105.5 A-9 OMe -(CHP)o- Me C1?Hl60 1.71-2.36(2H), 2.07(3H), 2.19(3H), 3 2.65-2.96(4H), 3-73C3H), 3.45(1H) 94.0-95.0 22 9 0 0 60 TAULUKKO 1 (jatkuu)
Yhd R1 R3 R^ R5 Molekyyli- NMR
No.* kaava TMS Sisäinen standardi^ (ppm)
Fysikaalinen ominaisuus S.p.(°C) A-10 OMe Me ^Tl Me C17H200 2.10(3H), 2.15(3H)f 2.23(3H), ^ 3.79(3H), 4.01(2H), 6.59C1H), 6.90- £H 63.0-65.0 7.38(5H) I 2 A-11 OMe Me -(CH2)o- C12H160 1.65-2.30(2H), 2.08(6H), 2.68- 3.95(HH), 3.62(3H)p 6.50OH) 32.0- 34.0 A-12 OH Me ^ Me Cl6H17FO 2.08(3H), 2.14(6H), 3.94(2H), 4.73(1H), 6.50(1H), 6.83~7.00(4H) I öljy CH- I 2 A-13 OMe Me -(CH2)h- C1;>H180 1.55-2.00(4H), 2.14(3H), 2.16(3H), 2.48-2.87(4H), 3.78(3H), 6.47 0H) 60.5-61.5 A-14 OMe OH Me C12Hl602 1.55(1H), 1.86-3.30(4H), 2.23(6H), I 3.78(3H), 5.29(1H), 6.60(1H) -CH-(CH2)2- 193.0-195.0 A-15 OMe Me OH 1.60-3.19(4H), 1.72(1H), 2.14(3H), I 2,17(3H), 3.8U3H), 5.19(1H), -(CH2)2-CH- 91.0-92.0 6.80(1 H) A-16 OMe Me OH Ci:,Hie02 1.60-2.10(5H), 2.13(3H), 2.16(3H) | 2.45-2.73(2H), 3.82(3H), 4.60- -(CH2)3-CH- 75.0-75.5 4.88(1H), 6.86(1H) A-17 CH Me Et Me CnH1(:0 1.05(3H), 2.13(3H), 2.21(6H), 2.6θ(2Η), 4.730H), 6.42(1H) 57.0- 57.5 A-18 OH Me Hex Me C15H2l,0 0.89(3H), 1.10-1.60(8H), 2.12(3H), 2.19(3H), 2.2K3H), 2.52(2H), 81.0- 82.0 4.52(1H), 6.44(1H) A-19 OH O Me C10H10Oo 2.06(3H), 2.17(3H), 3-68(2H), I 6.55(1H), 8.51(1H) -CH2-C-0- 190°C (hajoaa) A-20 OH O Me CnH120o 2.14(3H), 2.20(3H), 2.45~3.05(4H), j 5.04(1H), 6.55(1H) -(CH2)2-C-0- 165.0-170.0 TAULUKKO 1 (jatkuu) ~· n / o
2 3 VUuQU
Yhd. R1 R3 R4 R5 Molekyyli- N MR
No. kaava TMS Sisäinen standardi δ (ppm)
Fysikaalinen cminaisuus S.p. (°C) A-21 OMe CH2CN OMe Me C12H15N02 2.22(3H), 2.30(3H), 3-71(2H) 3.76C3H), 3.80(3H), 6.66(1H) 79.5-80.0 A-22 OMe COOH OMe Me CnHl60j, 2.23(3Η), 2.27(3H), 3.60(3H), A 3.79(3H), 6.55(1H), 6.68(1H), γ 167.0-168.0 7.96(1H)f 9.52(1H), A-23 OMe COOH OMe Me CnHl80j, 2.16(3H), 2.27(3H), 2.35-2.74(2H), J 3 2.78-3.15(2H), 3.70(3H), 3.76(3H), Γ 95.0-96.0 6.55(1H), 7.W1H) A-2H OH Me OH Me Ο,,Η,^Ορ 2.0(1H), 2.13(3H), 2.23(6H), | 2.90(2H), 3.70(2H), ϋ.6(1Η), (CH2)2 132.0-133.0 6.iJ7(1H) ζί 9 0 0 60 TAULUKKO 2 R4 R3fVR5 coor7
F
d R2 r3 r1» r5 r1 r7 Molekyyli- N MR
Ro ’ kaava TMS Sisäinen standardi6 (ppm)
Fysikaalinen ominaisuus S.p.(°C) B-1 Me Me H Me OH H C??H?7FO, 1.00-1.90(6H), 1.92-2.55(*JH), J 2.0H(3H), 2.2K3H), 2.3K3H), 128.0-129.0 H.33(1H), 6.0-9.5(2H), 6.62(1H), 6.8^-7.^5(^) B-2 Me Me H Me OH Et C^hH^FO, 1.00-1.83(6H), 1.21(3H), 1.86- 3 J 2.52(1»H), 2.03(3H) i 2.21 (3H), Öljy 2.30(3H), H.08(2H), H.32(1H), H.H8(1H), 6.60(1H), 6.83-7.^2(^) B-3 -(CH-CH)?- H H CH H C?oH?,F0, f.00-1.78(6H), 1.78-2.50(UH), 0 0 5 J|.32(1H), 6.73-7.58(8H), 7.60-1»7.0-1I9.0 7.85(1H), 7.90-8.l3(lH), 8.36(2H) B-U Me Me H Me OMe Me CphH^FO, 1.00-1.77(6H), 1.85-2.50(UH), J 3 2.1K6H), 2.17(3H), 3.23(3H), öljy 3-61 (3H), U.M2(1H), 6.70OH), 6.75-7.33(UH) « 25 90 060
Esimerkki 1
Yhdisteen 1 valmistus
Liuokseen, jossa oli 2, 4, 5-trimetyylifenolia (2,0 mg) ja 7-(4-fluorifenyyli)-7-hydroksiheptaanihappoa (3,5 g) tolueenissa (60 ml), lisättiin booritri fluorietyylieetteriä (0,56 ml) 70 ' C: ssa ja reaktio suoritettiin samassa lämpötilassa kuusi tuntia. Ilmassa jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutettiin lisäämällä vettä ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja eluoitiin etyyliasetaat-ti/heksaanilla (1:5) ja saatu yhdiste uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 7-(4-fluorifenyy- li)-7-(2-hydroksi-3,5,6-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (4,5 g) (Yhdiste 1). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 2...4, 6, 8. ..11, 14...16, 19...26 ja 44...46 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 2 Yhdisteen 57 valmistus
Liuokseen, jossa oli 4,5-dimetyylikatekolia (663 mg) ja 7-(4-fluorifenyyli)-7-hydroksiheptaanihappoa (1,15 g) toluee-nissa (18 ml), lisättiin natrium-p-tolueenisulfonaattimono-hydridiä (455 ml) ja reaktio suoritettiin 100 *C: ssa 20 tunnin ajan. Ilmassa jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutettiin lisäämällä vettä ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin saattamalla se silikageelipylväskromatografiaan ja eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla (1:7), jolloin saatiin 26 90060 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2, 3-dihydroksi-5, 6-dimetyylifenyyli)-heptaanihappoa (530 mg) (Yhdiste 57). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 54...56 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 3 Yhdisteen 5 valmistus
Liuokseen, jossa oli etyyli-7-(2-hydroksi-3, 5, 6-trimetyyli-fenyyli)-7-fenyyliheptanoaattia (1,12 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin litiumaluminiumhydridiä (0,17 g) jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin laimennettua rikkihappoa ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin saattamalla se silikageelipylväskromatografiaan ja eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla (1:4), jolloin saatiin yhdistettä 7-(2-hydroksi-3, 5, 6-trimetyylifenyyli)-7-fenyyli-heptanoli (0,81 g) (Yhdiste 5). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 4 Yhdisteen 7 valmistus
Seokseen, jossa oli dikloorimetaania (10 ml) ja dimetyyliform-amidia (0,43 ml), lisättiin tionyylikloridia (0,24 ml) -10 *C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 7-(4-fluori-fenyyli)-7-(2-hydroksi-3,5, 6-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (1,0 g) dikloorimetaanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunti. Isopropyyliamiinia (0,48 ml) ja trietyyliamiinia (1,1 ml) lisättiin ja lämpötila nostettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huo- 27 90060 neenlämpötilassa tunti ja pestiin vuorotellen IN suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan ja tuloksena olevat kiteet uudelleenkiteytettiin isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin N-isopropyyli-7-(4-fluorifenyy- li)-7-(2-hydroksi-3, 5, 6-trimetyylifenyyli)heptaaniamidia (0,64 g) (Yhdiste 7). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 5 Yhdisteen 12 valmistus
Liuokseen, jossa oli 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (1,32 g) etikkahapossa (10 ml), lisättiin jäillä jäähdyttäen tipoittain liuosta, jossa oli bromia (0,19 ml) etikkahapossa (2 ml). Kun lisäys oli saatettu loppuun, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos uutettiin lisäämällä vettä ja etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 7-(5-bromi-2-hydroksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)-7-(4-fluorifenyyli)heptaanihappoa (1,04 g) (Yhdiste 12). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 13 valmistettii samalla tavalla.
28 90060
Esimerkki 6
Yhdisteen 41 valmistus
Liuokseen, jossa oli etyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-[2-hydroksi- 5-(3-oksobutenyyli)-3,4, 6-trimetyylifenyyli]heptanoaattia (0,95 g tetrahydrofuraanissa (15 ml) lisättiin natriumhydrok-sidin IN vesiliuosta (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös hapotettiin lisäämällä IN suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vuorotellen vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydr-oksi-5-(3-oksobutenyyli)-3,4,6-trimetyylifenyyli Jheptaanihap-poa (.0,85 g) (Yhdiste 41). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 17, 29 ja 33 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 7 Yhdisteen 35 valmistus
Liuosta, jossa oli metyyli-7-(3-asetyyli-6-metoksi-2, 4, 5-tri-metyylifenyyli)-7-(4-fluorifenyyli)-7-hydroksiheptanoaattia (1,6 g) dikloorimetaanissa (15 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli booritribromidia (1,4 ml) dikloorimetaanissa (15 ml) -78 *C:ssa. Lämpötilaa nostettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja vettä lisättiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa-nista, jolloin saatiin 7-(3-asetyyli-6-hydroksi-2,4,5-tri-metyyli fenyyli)- 7-(4-fluori fenyyli)-heptaanihappoa (0,87 g) (Yhdiste 35). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja 29 90060 spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 40 ja 43 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 8 Yhdisteen 32 valmistus
Liuokseen, jossa oli 7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyyli-6-hyd-roksi-2,4,5-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (1,8 g) tetra-hydrofuraanissa (30 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (176 mg) 0 'C.-ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Asetonia lisättiin ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Vettä ja etyyliasetaattia lisättiin ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteitä. Ne kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 7-(4-fluorifenyyli)-7-(6-hydroksi-3-hydroksimetyyli-2, 4, 5-trimetyylifenyyli)heptaani-happoa (740 mg) (Yhdiste 32). Tiedot sen fysikaalisista omi-: naisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 9 Yhdisteen 18 valmistus 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)hep-tanoaattiin (1,0 g) lisättiin sulfuryylikloridia (0,38 g) 0 ‘C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunti. Reaktioseokseen lisättiin jäävettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vuorotellen natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil- la. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-7-(5-kloo- ri-2-hydroksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)-7-(4-fluorifenyyli)hep-tanoaattia (4,5 g) (Yhdiste 18). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 10
Yhdisteen 27 valmistus 30 90060
Liuokseen, jossa oli 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-3,4,6-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (7,5 g) ja dikloorimetyyli-metyylieetteriä (5,7 ml) dikloorimetaanissa (80 ml), lisättiin liuosta, jossa oli titaanitetrakloridia (6,9 ml) dikloorimetaanissa (40 ml) noin kahden tunnin aikana jäähdyttäen jää-natriumkloridiliuoksella. Reaktioseos lisättiin jääveteen ja seosta sekoitettiin puolituntia. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja tuloksena olevat kiteet uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyyli-6-hydroksi-2, 4,5- trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (7,8 g) (Yhdiste 27). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 28, 30, 31 ja 61 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 11 Yhdisteen 34 valmistus
Liuokseen, jossa oli 7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-5-hyd-roksitnetyyli-3, 4, 6, -trimetyyli fenyyli ) heptaani happoa (0,67 g) metanolissa (20 ml), lisättiin konsentroitua rikkihappoa (0,09 ml) 0 *C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa puolituntia. Seos neutraloitiin lisäämällä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vuorotellen natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-5-metoksimetyyli-3,4,6-trimetyylifenyyliJheptanoaattia (0,5 g) 3i 90060 (Yhdiste 34). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 12 Yhdisteen 36 valmistus
Seosta, jossa oli metyyl-7-(fluori fenyyli)-7-(2-metoksi-3,4,6-trimetyyli-5-valeryylifenyyli)heptanoaattia (0,23 g), kolli- diinia (0,38 ml) ja litiumj odidia (0,2 g), palautusjäähdytet-tiin 18 tuntia. Kun seoksen oli annettu jäähtyä, se hapotet-tiin lisäämällä IN suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vuorotellen IN suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografi-aan, jolloin saatiin 7-(fluori fenyyli)-7-(2-hydroksi-3,4,6-trimetyyli-5-valeryylifenyyli)heptaanihappoa (0,1 g) (Yhdiste 36). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 39 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 13 Yhdisteen 42 valmistus
Etikkahappoon (0,14 ml) lisättiin pyrrolidiinia (0,2 ml) ja asetonia (0,26 ml). Tähän liuokseen lisättiin etyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyyli-6-hydroksi-2, 4, 5-trimetyylifenyyli )heptanoaattia (1,0 g) ja seosta sekoitettiin 6,5 tuntia. Vettä lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin etyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-5-(3-oksobutenyyli)-3, 4, 6-trime-tyylifenyyli)heptanoaattia (0,95 g) (Yhdiste 42). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 14
Yhdisteiden 47 ja 48 valmistus 32 90060
Liuokseen, jossa oli 7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyyli-6-hyd-roksi-2, 4,5-trimetyylifenyyli)heptaanihappoa (1,3 g) etanolissa (13 ml), lisättiin natriumasetaattia (1,3 g), hydrok-syyliamiinihydrokloridia (0,26 g) ja vettä (2,6 ml) ja seosta palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja IN suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväs-kromatografiaan, jolloin saatiin (Z)-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi-5-hydroksi-iminometyyli-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)hep-taanihappoa (0,55 g) ja (E)-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydrok-si-5-hydroksi-iminometyyli-3,4, 6-trimetyylifenyyli)heptaani-happoa (0,75 g) (Yhdisteet 47 ja 48). Tiedot niiden fysikaalisista ominaisuuksista ja spektreistä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdisteet 49...53 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 15 Yhdisteen 59 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metok-si-3, 4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftyyliJheptanoaattia (0,4 g) bentseenissä (12 ml), lisättiin seosta, jossa oli pyridii-nikloorikromaattia (1 g) ja keriittiä (1,8 g), ja seosta palautusjäähdytettiin viisi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskroma-tografiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(6- metoksi-7, 8-dimetyyli-l-okso-l, 2, 3, 4-tetrahydro-5-naftyyli ) - heptanoaattia (0,22 g) (Yhdiste 59). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
33 90060
Esimerkki 16 Yhdisteen 58 valmistus
Liuosta, jossa oli metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-hydroksi- 3,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftyyli)heptanoaattia (0,5 g) dimetyyliformamidissa (1 ml), lisättiin seokseen, jossa oli 60 % natriumhydridiä (51 mg) ja dimetyyliformamidia (2 ml) 0 ’C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Metyylijodidia (82 ml) lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Vettä lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silika-geelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metoksi-3, 4-dimetyyli-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naftyyli)heptanoaattia (0,4 g) (Yhdiste 58). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 60 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 17 Yhdisteen 62 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyy-li-6-metoksi-2,4,5-trimetyylifenyyli)heptanoaattia (1,0 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli metyylimagnesiumbromidia tetrahydrofuraanissa, -78 'C: ssa kunnes lähtöaine oli kadonnut. Kaliumvetysulfaatin vesiliuosta lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suola liuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuo- 34 90060 tin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluori fenyyli)-7-[3-(1-hydroksietyyli)-6-metoksi-2,4,5-trimetyylifenyyli]heptanoaattia (0,73 g) (Yhdiste 62). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 63 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 18 Yhdisteen 64 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli - 7-(4-fluorifenyyli)-7-[3-(1-hyd-roksietyyli)-6-metoksi-2,4,5-trimetyylifenyyli]heptanoaattia (1,4 g) bentseenissä, lisättiin aktivoitua mangaanidioksidia (1,4 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Pesuneste yhdistettiin suodoksen kanssa ja seos konsentroitiin, jolloin saatiin metyyli-7-(3-asetyyli-6-metoksi-2,4,5-trimetyylifenyyli) -7-(fluorifenyyli)heptanoaattia (1,3 g) (Yhdiste 64). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 66 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 19 Yhdisteen 65 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyy-li-6-metoksi-2,4, 5-trimetyylifenyyli)heptanoaattia (3,7 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (75 ml), lisättiin 1,6 M n-butyylilitium-heksaaniliuosta (6,2 ml) -78 *C:ssa yli 25 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunti ja kaliumvetysulfaatin vesiliuosta lisättiin. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa 35 90060 paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatogra-fiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-[3-(1- hydroksipentyyli)-6-metoksi-2, 4, 5-trimetyylifenyyli Jheptano-aattia (2,8 g) (Yhdiste 65). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 20 Yhdisteen 67 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-(3-formyy-li-6-metoksi-2,4,5-trimetyylifenyyliJheptanoaattia (4,0 g) ja butyylitrifenyylifosfoniumbromidia (4, 6 g) vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (40 ml), lisättiin kalium-t-butoksidia (1,3 g) 0 *C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunti. Kaliumvetysulfaatin vesiliuosta lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin metyyli-7-(4-fluorifenyyli)-7-[2-metoksi-3, 4, 6-trimetyyli-5-(1-pentenyyli)fenyyli)heptanoaattia (2,8 g) (Yhdiste 67). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Esimerkki 21 Yhdisteen 37 valmistus
Liuokseen, jossa oli metyyli-7-(6,7-dimetyyli-5-hydroksi-in-dan-4-yyli)-7-(4-fluorifenyyli)heptanoaattia (1,4 g) bentsee-nissä (40 ml), lisättiin seosta, jossa oli pyridiinikloori -kromaattia (3,8 g) ja keriittiä (7 g), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tetrahydrofuraania (10 ml) ja IN natrium-hydroksidia (10 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 13 tuntia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös hapotettiin suolahapolla ja 36 90060 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkoteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 7-(6,7-dimetyyli-5-hydroksi-1-oksoindan-4-yy-li)-7-(4-fluorifenyyli)heptaanihappoa (0,4 g) (Yhdiste 37). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
Yhdiste 38 valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 22 Yhdisteen 68 valmistus
Liuokseen, jossa oli bentsyyli-7-(2-bentsyylioksi-5-formyyli- 3,4, 6-trimetyylifenyyli)-7-(4-fluorifenyyli)heptanoaattia (2,3 g) dioksaanissa (20 ml) ja vettä (2 ml), lisättiin hopeaoksi-dia (II) (4,5 g) ja seosta sekoitettiin 12 päivää. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja pestiin etyyliasetaatilla. Pesuneste' yhdistettiin suodoksen kanssa ja seos konsentroitiin. Etyyliasetaattia lisättiin ja seos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös saatettiin silikageelipylväskromatografiaan, jolloin saatiin bentsyyli-7-(2-bentsyylioksi-5-karboksi-3, 4, 6-trimetyylifenyyli)-7-(4-fluorifenyyli)heptanoaattia (1»5 g) (Yhdiste 68). Tiedot sen fysikaalisista ominaisuuksista ja spektristä on esitetty taulukoissa 3 ja 4.
37 90060 TAULUKKO 3 R4 r3^V5
R2 CH- (CH2) n-Y
R1 X
(Co J
Vhd. R1 R2 R3 R^ r5 x Y n Koostumus- ^Ikaalinen kaava ominaisuus 1 OH Me H Me Me COOH 5 C22H27F03 11J2.0-1H3.0
F
2 CH Me H Me Me COOH 7 C2l4H31F03 128.0-129.0
F
3 CH Me H Me Me COOH 7 C25H3ll03 125.0-126.0
Me 1) CH Me H Me Me COOEt 5 C2J4H3203 öljy 5 CH Me H Me Me CH20H 5 C22H3002 öljy 7 CH Me H Me Me CONHisoPr 5 C^H^FNOg 103.0-101).0
F
8 CH H H t-Bu H COOH 5 C23H29F03 öljy
F
TAULUKKO 3 (jatkuu) ss 90060 ¥hd. R1 R2 R3 R14 R5 X Y n Koostumaa- _9Ρ; (y0)
No. kaava Fysikaalinen aninaisuus 9 OH Me Me Me Me 1 COOH 5 C23H29F03 161.0-163.0
V
F
10 OH Me Me Et Me 1^ COOMe 5 C25H33F03 öljy y
F
11 OH Me Me Hex Me j. COOMe 5 öljy 9
F
12 OH Me Me Br Me i COOH 5 C22H26BrFo3 138.0-140.0 9
F
13 OH Me Br Me Me COOH 5 C22H26BrF03 M· 5- 46.5
F
14 OH Me H Br H COOH 5 C^H^BrOg öljy
O
15 OH -(CH-CH)2- Br H OOOH 5 C23H23Br03 öljy 16 OH -(CH-CH)2- Br H COOH 5 C23H22BrF03 öljy
V
F
17 OH Me Me Cl Me COOH 5 C2^2SC1F03 165.0-166.0
V
F
39 90 060 TAULUKKO 3 (jatkuu)
Yhd. R1 R2 R3 R*1 R5 X Y n Koostumus- ^S'P‘ ίγ°)
No. kaava Fysikaalinen ominaisuus 18 OH Me Me Cl Me COOEt 5 C21<H30C1F03 öljy
V
F
19 OH Me Me CH2 Me COOH 5 C2gH33F03 166.0-167.0 6 v
F
20 OH Me Me CH2 Me COOH 5 C29H32F203 1 51.0-152.0
9 Y
F F
21 OH Me -(CH2)3- Me J COOH 5 C2JjH29F03 164.0-164.5
V
F
22 OH Me Me -(CH2)3- ι COOH 5 C2J,H29F03 166.5-167.0
V
: F
23 CH Me Me -(CH2)3- OOOMe 5 C^H^FOj 87.0- 88.0
F
21» OH Me -(CH2)3- Me . COOMe 5 C25H31F03 115.0-115.5
V
F
25 CH t-Bu H -(CH2)3- COOH 5 C26H33F03 1 MO.O-11»1.0
0 F
26 CH Me Me -(CH^. . COOMe 5 C26H33F03 öljy
V
F
ίο 90060 TAULUKKO 3 (jatkuu) «· r1 r2 «3 x" «5 X X Keosta- kaava aninaisuus 27 OH Me Me CHO Me COOH 5 C23H27F0i, 202.0-203.5
F
28 OH -(CH-CH)2- CHO H COOH 5 C^H^FOj, 166.0-167.0
F
29 CH Me OIO Me Me COOH 5 C^H^FOj, 167.0-168.0
F
30 CH Me Me CHO Me ^ COOEt 5 C^^^O], 66.0- 67.0
F
31 OH Me CHO Me Me COOMe 5 C^H^FOj, öljy
F
32 CH Me Me CH2CH Me COOH 5 C^H^FOj, 181».0-185.0 " “ ‘ ‘ Φ ” ’w 31* CH Me Me CHgOMe Me COOMe 5 ¢25^^0^ öljy 35 CH Me Me 0 Me Me , COOH 5 C^H^FOn 163.5-164.5
Y O
F
TAULUKKO 3 (jatkuu) 4i 90060
Vhd. R' R2 r3 R1· r5 X Ϊ n Koosta- N0' kaava ominaisuus 36 OH Me Me Me Me COOH 5 CgyH^FOj, 98.0- 99.0 (ch2),
\ 5 F
o-c 37 C« Me Me 0 000H 5 C^H^FOj, 225.0-226.0 -c-(ch2)2- y
F
38 OH Me 0 Me 1^ COOH 5 C^H^FOij 2M5.0-2M6.0
-(ch2)2-!- O
39 OH Me Me 0 COOH 5 C^H^FO^ 160.0-161.0 -!-(οη2)3- ζϊ
F
MO OH Me Me Me Me COOH 5 C27H35F03 öljy :.i (CH2)2
H F
M1 OH Me Me <^Me Me 0°°** 5 C26H31FOM 1MM.0-1M5.0
: : : F
M2 CH Me Me 0 Me Me COOEt 5 C^H^FO^ öljy
^ F
M3 OH Me Me 000H Me 000H 5 C23H27F05 159.0-160.0
: F
MM OH Me Me COOH Me t COOH 5 0^^05 153.0-153.5
“2 V
• · * F
TAULUKKO 3 (jatkuu) 42 90060
Vhd. R1 R2 R3 R14 R5 X Y n Koostumus- 1*P\ (C’? NO. kaava Fysikaalinen ominaisuus 45 OH Me Me OH Me COOH 5 C2j|H31F04 144.0-145.0 (iH2)2 r
\c c F
46 CH -(CH-CH)2- Me H ^ COOH 5 öljy
F
47 CH Me Me E isomer Me i COOH 5 C23H28FNO4 144.5-145.0 Γ v 48 OH Me Me z isomer Me 1 COOH 5 C23H2eFN0j, 133.0-134.0 f\ t 49 CH Me Me f somers Me COOH 5 C2J|H3qFNO^ 146.0-150.0 fCMe φ)
F
50 CH Me Me J8JBJrg Me x COOH 5 C25H32FNOi< 80.0- 82.0 fEt Π) .
pN F
51 CH Me Me Jg^Jg Me l C0CH 5 027Η36ΓΝ0μ 79.0- 80.0
;OBu O
pN F
52 CH Me Me E ♦ Z Me J. C00H 5 CggH^FNOj, 89.0- 93.0
iso^ O
i F
pN
53 CH Me Me fs^rs Me ' COOH 5 C^qFNO,, 113.0-116.0 OCHPh. ζ' f]
! 2 T
Γ* i '43 90060 TAULUKKO 3 (jatkuu) s?·R’ r2 r3 r* r5 x y \κ“- M2» ominaisuus 5^ OH Me O Me COOH 5 C23H25F05 193.0-19^.0 -CH2-io-
2 F
55 OH Me O Me COOH 5 C2i,H27F05 162.0-163.0 -(ch2)300- ^ 56 OH OH H t-Bu H ^ COOH 5 C^HjqO^ öljy 57 OH CH H Me Me 1 COOH 5 C^H^FOj, 95.0- 96.0 9
F
58 OMe Me Me -(CH2)j,- . OOOMe 5 ^27H35F03 Ö13Y
Φ
: F
*:*: 59 OMe Me Me O 1 OOOMe 5 C^H^FOj, öljy : ·; -l-(CH2)3- φ)
F
60 OMe Me Me OHO Me ^ OOOMe 5 CggH^FOjj öljy
F
-61 OBz Me Me OHO Me COOBz 5 C37H39F0J4 öljy v
F
62 OMe Me Me HO Me Me . OOOMe 5 CggH^FOj, öljy
Y O
F
44 90060 TAULUKKO 3 (jatkuu) , S.p. (C°)
Vhd. R1 R2 R3 ΙΓ R5 X Y n Koostumus-
No. kaava ominaisuus 63 OBz Me Me HO Me Me COOBz 5 CggH^FOjj öljy
Y V
F
6M OMe Me Me O^Me Me COOMe 5 C^H^FOj, öljy
F
65 OMe Me Me Me Me X COOMe 5 C^oH^ 1FO^ öljy HO (CHp)-j V 3 Ϊ 66 OMe Me Me Me Me COOMe 5 C30H39FOjj öljy y 67 OMe Me Me Me Me J. COOMe 5 C29H39FO3 öljy «jH2)2 V1 TAULUKKO 4 45 90060
Vhd. NMR
No* TMS Sisäinen standardi (ppm) 1 0.90-1.80(6H) , 1,82-2.50(4H), 2.12(3H), 2,22(6H), H.50(1H), 6.75-7·50(6H), 8.90-9.90(1H) 2 1.10-1.83( 10H) , 1 . 95-2.50 ( 14H) , 2.09 (3H), 2.19(6H), ϋ.-Μβ(ΙΗ). 3.5-8.5(2H), 6.76-7.38(HH), 6.80(1H) 3 1 .05-2.60(HlH), 2.09 (3H), 2.22(3H), 2.26(3H), 2.3K3H), ' 4.470H), 6.0-1 3·0(2Η), 6.81 (1 H), 7.01 -7 · 35 ( UH ) U 1.10-1.90(6H), 1.22(3H), 2.00-2.60(MH), 2.17(6H), 2.22C3H), M.11(2H), H.530H), 6.56(1H), 6.86(1H), 7.08-7-^3(5H) 5 0.78-1.80(8H), 1.80-2.60(2H), 2.07(3H), 2.20(6H), 3.49(2H), H.55(1H), M.75(1H), 6.80OH), 7.00-7.M5(6H) 6 1.83(3H), 1.05-1.50(8H), 1.88-2.50(2H), 1.88(3H), 2.16(6H), M.30-H.70(2H), 6.65-7.36(5H) 7 0.75-2.M5O0H), 1.07(6H), 2.11 (6H), 2.16(3H), 3.70- M.30(1H), M. 51 (1H), 5.2β(1Η), 5.74 (1H), 6-70-7-38(4H), 6.79(1H) 8 1.10-1.80(6H), 1.27(9H), 1.86-2.17(2H), 2.30(2H), 4.20(1H), 5.5-9.3(2H), 6.63(1H). 6.81-7.36(6H) 9 1.10-1.90(8H) , 1.90-2.M0(2H), 2.07(3H). 2.17(6H), 2.1 9(3H), M.50(1H), 6.75-7.M5(5H), 8.30-9.70OH) 10 0.95-1.80(6H), 1.07(3H), 1.85-2.HO(MH), 2.05(3H), 2.18(3H), 2.23(3H) 2.66(2H)f 3.60(3H), 4.36(1H), M.H80H), 6.83-7.35( MH) 11 0.90(3H), 1.05-1.82(1HH), 1.85-2.M0(MH), 2.05(3H), 2.20(3H). 2.26(3Η), 2.62(2H), 3.6K3H), M.35(1H), H.M80H), 6.82-7.35(MH) 12 1.13-1.82(6H)f 1.82-2.55(MH), 2.12(3H), 2.39(3H).
2.H7(3H) M.52(1H), 6.80-7.H0(6H) 13 1.00-1.85(6H), 1.85-2.60(MH), 2.25(3H), 2.33(3H), 2.75(3H), H.92(1H), 6.71-7.55(5H), 7.60(1H) 14 1 03-1.78(6H), 1 .80-2.55(MH), 2.10(3H), 4.1 O(1 H) , 7.02-7.H0(7H), 8.07(2H) 15 0.96-1.72(6«), 1.75-2.40(4H), 4.27(1«), 6.93-7.59(7H), « 90060 TAULUKKO 4 (jatkuu)
Vhd· NMR
lf0' TMS Sisäinen standardi (ppm) 7.66(1 H), 7.93-8.22(2H), 8.56(2H) 16 1 .13-1.82(6H), 1.92-2.48(4H), 4.2 8 (1 H ), 6.40-7.80(2H ) , 6.84-7.60(6H) , 7.6l (1 H) , 7.93~8.2^( 2H) 17 1 .00-1.78(6H), 1.8θ-2.45(4Η), 2.34(3H), 2.2K3H), 2.29(3H), 4.56(1 H), 6.60-7.70(6H) 18 1.00-1.80(6H), 1 .20(3H), 1.82-2.50(4H), 2.09(3»), 2.32(3H), 2.40( 3H) , 2.09 (2H) , 4.48(1H), 4.5K1H), 6.84-7.40(4H) 1 9 1.03-1.85 (6H), 1 .B8-2.43(4H), 2.07(3H), 2.1K3H).
2.17(3H), 4.06(2H), 4.08(1H), 6.85-7.43(1 1 H) 20 1 .00-1.82(6H), 1.90-2.50(4H), 2.3K6H), 2.16(3H), 4.03(2H), 4.50OH), 6.84-7.47(9H), 6.50-9.20(1H) 21 1.00-1.83(6H), 1.83-2.45(6H), 2.03(3H). 2.20(3H), 2.66-3.00(4H), 4.37(1H), 6.0-8.2(2H), 6.31»-7.40(4H ) 22 1.00-2.42( 12H), 2.06(3H), 2.14(3H), 2.65-3.06(4H), 4.21(1 H), 6.50-7.50(6H) 23 1.00-1.78(6H), 1.80-2.40(8H), 2.06(3H), 2.15(3H), 2.67-3.00(4H), 3.63(3H), 4.20(1H), 4.36(1H), 6.81-7.50(4H) 24 1.0-1.8C6H), 1.85-2.38(6H), 2.03(3»), 2.20(3H), 2.7-3.0(4H), 3.6K3H), 4.30(1H), 4.38(1H), 6.82-7.38(4H) 25 1.05-1.80(6H), 1.3K9H), 1.82-2.45(6H), 2.72~3.07(4H), 4.22(1 H), 5.4-12.3(2H), 6.86-7.40(5H) 26 1.13-2.42(14H), 2.06(3H), 2.11(3H), 2.50-2.93(4H), 3.62(3»). ^*37(1H), 4.42(1H), 6.82-7.13(2H), 7.16-7.43(2H) 27* 0.80-1.67(6H)t 1.90-2.56( 4H), 2.09(3H), 2.3K3H), 2.34(3»), 3·4(1H), 4.59(1H), 6.90-7.35(4H), 8.79(1H), 10.46OH) 28 1 .00-1.77(6H), 1.85-2.40(4-H), 4.66(1H), 6.60-8.00( 1H) 6.80-7.10(2»), 7.20-7.69(4H), 7.83(1H). 8.20-8.52OH) 9.16-9.35(1»), 9.40-10.35(1 H), 10.17(1 H) 29* 0.70-1.71(6H), 1.93-2.40(4H), 2.10(3H), 2.33(6H) 4.70( 1H) . 6.78-7.32 ( 4H), 7.570H), 10.59(1H), li’n-1 2.5 (1H) 30 0.90-1.82(6H), 1.22(3H), 1.88-2.65(4»), 2.10(3H) 2.44 (3H)» 2.5K3H), 4 . of (2H), 4.5&OH), 5.21(TH),* 6.84- 47 9 0 0 60 TAULUKKO 4 (jatkuu)
Vhd. NMR
No. TMS Sisäinen standardi (ppm) 7.48(HH), 10.6K1H) 31 1.00-1.82(6H), 1.90-2.50(HH), 2.25(3«), 2.30(3«), 2.40OH), 2.62(3H), 4.60(1H), 4.65(1H), 6.84-7.36 ( 4H ) , 10.57(1 H) 32 1.00-1.75(6H) , 1.85-2.60(4H) , 2.07(3«), 2.2K3H), 2.2M3H), 2.60-3- 70( 1H), U. 38-U. 73 (3H), 6.75-7.40(6h ) » 0 95-1.83(6«), 1.83-2.55(HH), 2.04(3H), 2.27(3H).
2.34(3«), 3.^2(3H)» 4.35-4.67C3H), 6.70-7-37(5«), 6.30-9.40C1H> 3J4 1.03-1.79( 6H), 1.85-2.48( 4H), 2.06(3H), 2.29(3H), 2.35(3H)· 3-42(3H>. 3.63(3H), 4.30-4.65(1 H), 4.45(1H), U.56(1H), 6.83-7·40(4H) 35 1.06-1.77(6H), 1.90-2.45(4H), 2.03(3H), 2.10(3«), 2.20(3H), 2.45(3H)» 4.37(1 H), H.5-10.0(1H), 6.81-7.38(^) 36 0.93(3H)1 1.10-1.88(10«), 1.95-2.55(UH). 2.02(3«), 2.06(3H), 2.16(3H), 2.70(2H), 4.41(1H). 5.5-9.5(2H), 6.84- 7.45(4H) 37* 0.95-1.80(6H), 1.90-2.42(4H), 2.0H(3H), 2.18(3H), 2.26(3H), 4.4IK1H). 6.5(1H), 6.82-7.36(4H), 8.37(1H) 38 0.90-1.65(6«), 1.90-2.38(5«), 2.40-2.65(5H), 2.68-2.95(2H), 3.0-3.7(2H), 4.49(1H), 6.5-10.0(2H), 6.85- 7.35(4H) 39 0.93-2.44(12«), 2.12(3H), 2.44-2.68(2H), 2.52(3H), 2.68-3.05(2H), 4.50(1H), 6.0-9.2(2«), 6.83-7.35(4H) HO 0.8K3H), 1.02-2.70OUH), 2.05(3H), 2.11(3H), 2.22(3«), 4.48( 1 H). 5.3-5.9(1H), 6.33(1H), 5.9-9.0(lH), 6.8-7.4(4H) in 0.90-1.83(6H), 1.83-2.50(JlH), 2.07(3H), 2.20(3H), 2.28(3H), 2.38(3«), 4.490H), H.8-8.7(2H), 6.16(1H), 6.85- 7.40(4H), 7.72(1«) n? o.90-1.80(6H), 1.2K3H). 1.80-2.56(4H), 2.09(3«). 2.20(3H), 2.28(3H). 2.38(3H), 4.09(2H), 4.48(1 H ) , 5.290H), 6.15( 1 H) · 6.85-7.42( 4H), 7.72(1H) 143 1 .00-1.78(6H), 2.00-2. *12(4«), 2.10(3H), 2.21(6H), 4.48(1H), 5.5-9.0(3H). 6.76-7.35(4H) 44 1 .05-1.78(6H), 2.00—2.40(4H), 2.06(3H), 2.2K3H), 48 9.1 0 60 TAUUJKKO 4 (jatkuu)
Vhd. NMR
No. TMS Sisäinen stareiardi δ (ppm) 2.29 ( 3H ) , 3.76(2H), 4.50(1H), 6.83-7.40( 4H ) , 7.5-1 0.0(3H ) H5 0.96-1.90(6H), 1 . 95-2.50(4H), 2.06(3H), 2.25(3H), 2.3K3H), 2.98 (2H), 3 - 7 2 (2H ), *»-5D( 1H). 4.9(3H), 6.85-7.40(4H) 146 1.00-1.81 (6H) , 1.83-2.45(4H) , 2.58( 3H> , .38( 1 H) , 6.00- 8.30(2H) , 6.83-7.56(7H), 7.75-8.20(2H ) 147 0.95-1.80 ( 6H) , 1.90-2.43 ( MH), 2.03(3H), 2.18C3H), 2.28(3H). 4.(1H), 5.0-7.5(3H), 6.82-7.36 (4h), 8. 37(1H) 148 1.00-1.83 (6H), 1.88-2.51 (UH), 2.06(3H), 2.16(3H), 2.25(3H), 4.46(1H), 6.83-7.12(2H), 7 · 13"7.41(2H), 7.67(1H)f 8.26(3H) 149 1.00-1 . 76 (6H), 1.86-2.45(4H), 2.04(3H). 2.14(E tai Z) ja 2.30(E tai Z)(3H) 2.21(3H), 3.87(EtaiZ) ja 3.95 (E taiZ)(3H), 4.50 (1H), 6.0-9.5(2H), 6.80-7.38( 4H), 7.53(Z) ja 8.30(E)(1H) 50 1.00-1.78(9H), 1,90-2.45(4H), 2.04(3H), 2.13U tai Z) ja 2.29(Etai Z)(3H), 4.0-4.4(2H), 4.44(1H), 5.5-8.5(2H), 6.8Ο-7.40(4H) 7.54(Z) ja 8.32(E)(1H) 51 0.95(3H), 1.09-1.82(10H), 2.00-2.50(4H), 2.06(3H), 2.13(E tai Z) ja 2.30(E tai Z)(3H), 2.22(3H), 3.96-4.26( 2H), 4.45UH), 6.5-9.5(2H), 6.83*7.38( 4H), 7.54(Z) ja 8.33(E)(1H) 52 1.0-1.86(6«), 1 .88-2.50(13H), 4.30-4.75(3H), 5.06-5.50(2H), 5.5-7.5(2H), 6.0(1H), 6.83~7.40(4H), 7.56(Z) 8.36(E)(1H) 53 0.90-1.76(6H), 1.78-2.45( 1 3H), 4.40OH), 6.23(Z) ja 6.33(E)(1H), 5.7-9.0(2H), 6.85-7.53(14H), 7.65(Z) ja 8.53(E)(1H) 54* 1.95-1.76(6H)„ 1.90-2.35(4H), 2.10(3«), 2.16(3H), 3.56(2H), 4.45(1H), 6.6(2H), 6.80-7·37(4Η) 55* 1 .00-1.85(6H), 1.90-2.42(4H), 2.10(3H), 2.18(3H), 2.55- 3.04(4H), 4.49(1H), 6.2(2H), 6.76-7.42(4H ) 56 1.05-1.78(6H), 1.21(9H), 1.82-2.43(4H), 4.16(1H) , 6.69(1H), 6.82(1H), 6.60-7.80(7H) 57 1.00-1.80(6H), 1.85-2.40(4H). 2.07(3H). 2.12(3«), 4.44(1H), 6.55(1«), 6.68-7.3&(4H), 7·θ(3«) TAULUKKO 4 (jatkuu)
49 9 G Ο β O
Vhd. NMR x .
No. TMS Sisäinen standardi ® (ppra) 58 1.02-2.94(18H), 2.10C3H), 2.16(3H), 3·16(3H), 3.61(3H), 4.50(1H), 6.77-7 . ^0( 14H) 59 0.80-2.40(12H), 2.22(3H), 2. 40-2.95 ( 4H) , 2.48(3H), 3.33(3H), 3.6M3H), 4.580H). 6.77-7.30(4h) 60 0.96-1 . 83 ( 6H) , 1.84-2.70(4H), 2.29(3H), 2.30(3H)f 2.40(3H), 3·30(3H), 3·63(3Η), 4.60(1H), 6.80-7-3OC^H), 10.61(1 H) 61 1.00-1.77(6H), 1.77-2.66(4H), 2.26(6H), 2.43(3H), 4.46C2H), 4.73UH), 5.09(2H), 6.77-7.60(4H), 7.35( 10H), 1 0.63(1 H) 62 0.95-2.50( 10H), 1.53(3H), 1.59(1H), 2.19(6H) , 2.36 ja 2.3Ö( 3H), 3.3K3H), 3.63(3H), 4.52(1H), 5.42(1H), 6.79-7.33(1*8) 63 0.95-2.60( 1 1H) , 1.54(3H). 2.1K3H), 2.22(3H), 2.40(3H), H.45C2H). 4.74(1H), 5.07(2H), 5.40OH), 6.75-7.50(*IH), 7.3**(10H) 64 0.90-1.83 ( 6H) , 1 .85-2.70(4H), 2.0K3H), 2.10(3H), 2.16(3H), 2.62(3H), 3.28(3H), 3-63(3H), 4.5K1H), 6.77-7.35(4H) 65 0.86(3H), 1.00-2.65(17H), 2.20(6H), 2.38(3H), 3·30(3Η), 3-63(3H), 4.60(1H), 5.21(1H), 6.78-7.37(4H) 66 0.94 (3H), 1 .08-1.85O0H) , 1 .88-2.50(4H) , 2.00(3H), 2.07(3H), 2.15(3H), 2.27(3H), 2.65(2H). 3.65(3H), 4.50(1 H), 6.82-7.39(4H) 67 0.60-1.79(11H), 1.88-2.50(15H), 3·30(3Η), 3.63(3H), 4.57(1 H), 5.20-5.90(1H), 6.27(1H), 6.79-7.38(4H) 68 0.95-1.78(6H), 1.83~2.43(4H), 2.14(3H), 2.23(3H), 2.3K3H), 4.42(2H), 4.65(1H), 5.09(2H), 5.5-6.5(1H), 6.77-7.53(4H), 7.36(10H) *: DMSO-dg 50 9 0 0 60
Esimerkki 23
Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta A) Kapseli (1) Yhdiste 21 50 mg (2) Hienoksi jauhettu selluloosa 30 mg (3) Laktoosi 37 mg (4) Magnesiumstearaatti 3 mg
Yhteensä 120 mg
Yllämainitut ainesosat (1), (2), (3) ja (4) sekoitettiin ja laitettiin gelatiinikapseliin.
B) Pehmeä kapseli (1) Yhdiste 16 50 mg (2) Maissiöljy 100 mg
Yhteensä 150 mg
Yllämainitut ainesosat (1) ja (2) sekoitettiin ja laitettiin pehmeään kapseliin.
C) Tabletti (1) Yhdiste 27 50 mg (2) Laktoosi 34 mg (3) Maissitärkkelys 10,6 mg (4) Maissitärkkelys (tahna) 5 mg (5) Magnesiumstearaatti 0,4 mg (6) Kaiiumkarboksimetyyliselluloosa 20 mg
Yhteensä 120 mg
Tavanomaiseen tapaan nämä ainesosat sekoitettiin ja puristettiin tablettikoneella.
Seuraavat kokeet havainnollistavat yleisen kaavan (I) mukaisten fenolijohdannaisten farmakologisia vaikutuksia.
51 90060
Koe 1
Tromboksaani Aa (TXA2)-reseptorin antagonismi
Inhiboiva vaikutus tromboksaani Aa: a (TXA2) jäljittelevien yhdisteiden aiheuttamaan kanin aortan supistumiseen
Menetelmä:
Kanin aortan spiraali liuska (2. . . 3 mm leveä, n. 3 cm pitkä) suspendoitiin Krebs-Henseleit-liuokseen 2 g: n painon alaisena. Krebs-Henseleit-liuos kyllästettiin kaasulla, jossa oli 95% Oa-5% CO», ja lämmitettiin 37 ‘ C: een. TXAa: a jäljittelevän aineen U-440691’ (10~7M) tai U-466192> (3xlO~eM) verisuoni- liuskaa supistavan vaikutuksen estymistä tutkittiin esikäsit-telemällä yhdisteellä no. 13 puolituntia ennen koetta.
1) U-44069: (5Z, 9^, 1U, 13E, 15S)-15-hydroksi-9, 11-(epoksi- metano)-prosta-5, 13-dieenihappo (valmistaja The Upjohn Company, U.SA) 2) U-46619: (5Z, 9*c, ll«c , 3E, 15S)-15-hydroksi-11, 9-(epoksi- metano)-prosta-5, 13-dieenihappo (valmistaja Cayman Chemical Company)
Tulokset: Tulokset on esitetty taulukossa 5. Taulukossa 5 " tarkoittaa yhdisteen U-46619 lisäämistä.
52 90060
Taulukko 5
Yhdiste Inhibitio (%)
10-SM 10~eM 10-7M
1 100 56 9 100 27 21 99 5 22 100 45 12 100 79 12 17 - 98 12 27 98 32* - 100 95 37* - - 100 35* - 98 23 52* 96
Koe 2 [3H] U-46619 spesifisen sitoutumisen marsun verihiutalemem- braaniin inhibitio i
Menetelmä:
Normaalista marsusta kerättiin veri 0,315 prosenttiseen sit-raattiliuokseen, joka sisälsi aspiriinia (lopullinen konsen-traatio 1 mM), ja sitä sentrifugoitiin nopeudella 3000 rpm 5. . . 6 sekuntia. PRP (verihiutalerikas plasma) sentrifugoitiin nopeudella 4800 rpm 10 min ajan 4 *C:ssa. Verihiutalemembraa-nit preparoitiin seuraavan menettelyn mukaisesti: plasma- proteiini j äännöksen poistamiseksi verihiutalepelletti pestiin kerran 30 ml: 11a puskuria, joka sisälsi 25 mM Tris-HCl/5 mM MgCla (pH 7,4), ja sentrifugoitiin uudelleen verihiutaleiden pelletoimiseksi. Tämän jälkeen verihiutaleet suspendoitiin uudelleen 20 ml: aan samaa puskuria ja solut rikottiin sonikoi-malla. Sonikointi suoritettiin jäiden päällä käyttäen Kontes-sonikaattoria (Vineland, NJ). Verihiutaleet sonikoitiin kaikkiaan 90 sekuntia, joista 15 s rikkomista, jota seurasi 15 s
53 9 o O 6 O
keskeytys. Sonikoitu seos sentrifugoitiin nopeudella 100000 x g tunnin ajan ja membraanifraktio suspendoitiin samaan puskuriin. Proteiinikonsentraatio säädettiin arvoon 1 mg/ml.
Sitomiskoe suoritettiin 25 *C: ssa puolentunnin aikana. 1 ml
uudelleensuspendoitua membraanifraktiota inkuboitiin 4 mM
kanssa yhdistettä [3H] U-46619. Inkubointiseos suodatettiin lasikuitumembraanin (GF/C, Whatman) läpi sitoutuneen membraa-nin erottamiseksi vapaasta yhdisteestä [3H] U-46619. Membraa-nit pestiin nopeasti kahdesti 5 ml: 11a kylmää puskuria, sekoitettiin 4 ml: n kanssa ACS-skintillointinestettä ja laskeminen suoritettiin yhdisteen [3H] U-46619 toteamiseksi.
Tulokset on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 6
Yhdiste ICso (M) (konsentraatio, joka johti 50% inhibitioon) 1 2,4 x ΙΟ-7 9 1, 3 x lO-7 19 1, 6 x ΙΟ-7 21 4,9 x 10~« 22 1, 6 x ΙΟ-7 12 2,0 x ΙΟ-7 17 8,4 x lO-7 27 2,3 x 10-® 32 3,2 x 10-· 37 1, 3 x 10-· 35 8, 0 x 10-· 52 1, 4 x 10-·
Koe 3
Estovaikutus yhdisteen U-46619 (TXAa:a jäljittelevä yhdiste) aiheuttamaan, marsun keuhkoputken supistumiseen 54 90 0 60
Menetelmä: Kussakin ryhmässä käytettiin kahdeksaa urospuolista
Hartley-marsua. Marsut nukutettiin uretaanilla (1,5 g/kg, i.p. ) ja kiinnitettiin selälleen, henkitorvi poistettiin ja marsut liitettiin kanyylin kautta hengityslaitteeseen. Hengi-tyskanyylin sivuhaara yhdistettiin hengityslaitteeseen (Har-vard-laite jyrsijärespiraattori tyyppi 680) nopeudella 70 lyöntiä minuutissa vakiotilavuuden ollessa 3. . . 5 ml.
Puhalluspaine pidettiin vakiona arvossa 10 cm HaO.
Gall amiinitrietyylijodidilla (1 mg/kg, i. v. ) käsittelyn jälkeen eläimille annettiin yhdistettä U-46619 (10 ug/kg) liuo tettuna fysiologiseen suolaliuokseen yhteisen päänvaltimon kanyylin kautta ja ilmatievastus mitattiin Konzett-Rosslerin yli j uoksutekniikalla (Konzett, H. ja Rössler, R. Naunyn-Schmiedegerg's Arch, Exp. Path. Pharmak. , 195, 71...74 (1940).
Koeyhdiste suspendoitiin 5 prosenttiseen arabikumiliuokseen ja sitä annettiin suun kautta tuntia ennen käsittelyä yhdisteellä U-46619.
Vaihtoehtoisesti koeyhdiste liuotettiin dimetyylisulfoksidin 50 prosenttiseen vesiliuokseen ja annettiin suonensisäisesti annoksen ollessa 0,1 ml/100 g kehonpainoa 9 min ennen käsittelyä yhdisteellä U-46619.
Tulokset on esitetty taulukossa 7.
t 55 90060
Taulukko 7 ^Λποε Eläimien
Yhdiste (rog/kg) Antotie lukumäärä Inhibitio % 1 5 p. o. 7 55"* 9 0/ 31 i. v. 5 65*" 21 5 p. o. 9 76"* 21 0/31 i.v. 5 51** 22 5 p. O. 7 83*" 22 1/25 i.v. 5 43** 12 0,31 i.v. 4 96"" 17 1/25 i.v. 6 71** 27 5 p. 0> 10 84"* 32 0, 31 p. o. 7 57"* 37 1/ 25 p. o. 7 59"* 35 5 p. O. 6 76"" 52 0,31 p. o. 7 36*" **; p<0,01 kontrolliryhmään verrattuna Koe 4
Estovaikutus lipidiperoksidien tuotantoon rotan aivohomoge-naateiesa
Menetelmä: Urospuolisen SD-rotan aivokudosta käytettiin 5 prosenttisena homogenaattina fosfaattipuskuriliuoksessa. Homo-genaattia inkuboitiin tunnin ajan 37 *C:ssa, minkä jälkeen muodostuneen lipidiperoksidaasin määrä määritettiin tiobarbi-tuurihappomenetelmällä Ohkawa et ai: in selittämän menetelmän mukaan (Analytical Biochemistry, 95: 551, 1979).
Koeyhdistettä käytettiin dimetyylisulfoksidiliuoksena. Esto-vaikutus lipidiperoksidituotantoon esitetään prosenttisena inhibitiona verrattuna pelkkää väliainetta saaneen ryhmän vastaavaan tuotantoon.
56 90 060
Tulokset on esitetty taulukossa 8. Kuten taulukosta 8 ilmenee, koeyhdiste esti merkittävästi lipidin peroksidoitumista.
Taulukko 8
Yhdiste Inhibitio (%) 1 92, 0 6 100 9 100 56 100 5 100 12 100 20 74, 5 (Kunkin koeyhdisteen konsentraatio oli 10-5M. )
Koe 5
Estovaikutus 5-lipoksigenaasiin
Menetelmä: 107 RBL-l-soluja (rotan basofiilisia leukemiasolu- ja) suspendoitiin 0,5 ml: aan MCM (syöttösoluväliaine) ja en-naltavalmistetut koeliuokset (jotka sisälsivät 0, 5 ml MCM, 50 arakidonihappoa, 10 μ9 A-23187 (kalsiumionoforia) sekä 1 μΜ, 0,01 μΜ ja 0,001 μΜ fenoliyhdistettä lopullisena konsen-traationa) lisättiin mainittuun suspensioon, mitä seurasi reaktio 37 *C:ssa 20 minuutin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioliuokseen lisättiin sisäisenä referenssinä 4 ml etanolia ja 1, 4-dimetoksi-2-metyyli-3-(3-metoksipropyyli)-nafta-leenia, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti, minkä jälkeen sen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen sitä sentrifugoitiin (2000 rpm) 10 minuuttia ja super-natantti neste erotettiin ja konsentroitiin kuivuuteen alennetussa paineessa. Konsentraattiin lisättiin 0, 5 ml metanolin 60 prosenttista vesiliuosta ja 100 μΐ näin saatua liuosta saatettiin HPL-kromatografiaan 5-HETE (5-hydroksieikosatetraeeniha-pon) määrän määrittämiseksi. 5-HETE määritys suoritettiin 57 9,1 060 mittaamalla absorptio aallonpituudella 237 nm UV-absorptio-moni torilla.
5-HETE-tuotannon estovaikutus (IE) esitettiin yhtälöllä 1 - b/a x 100 jossa a on piikin korkeus tai piikin pinta-ala korjattuna sisäisen referenssin aiheuttamalla piikillä kun fenoliyhdis-tettä ei ollut läsnä, b on piikin korkeus tai piikin pinta-ala korjattuna sisäisen referenssin piikillä kun fenoliyhdistettä on läsnä.
Tulokset on esitetty taulukossa 9.
Taulukko 9
Yhdiste Estovaikutus 5-HETE-tuotantoon (%)
Koeyhdisteen konsentraatio
10-=M 10-«M 10-7M
57 100 90 27 56 93 93 66 12 96 22
Koe 6
Estovaikutus angiogenesikseen
Menetelmä: Kuoreton korioallantoiinimembraanikoe.
Kuoreton korioallantoiinimembraani (shell-less chorioallantoic membrane, CAM) koe suoritettiin Taylorin ja Folkmanin menetelmän mukaan [S. Taylor ja J. Folkman; Nature, 297, 307 (1982)] pienin muutoksin. Näin ollen kolme päivää vanhat kananpoikas-ten sikiöt poistettiin kuoristaan ja niitä viljeltiin muovi-kupeissa riippuvissa muovikääreissä. Näytteet yhdessä ECGS:n (endothelial cell growth supplements, Collaborative Research Inc. ) kanssa asetettiin muovimaljoille (polypropyleeni, 6 mm halkaisijaltaan). Liuoksen kuivattua maljat asetettiin 10 päivän ikäisten sikiöiden CAM-membraanille. Kolme päivää myö-
58 Ο O 6 D
hemmin fumagilliinin aiheuttaman uudisverisuonten muodostumisen inhibitio todettiin stereoskoopilla (X 20, SMZ-10, Nikon) ja sitä verrattiin vertailumaljoihin, jotka sisälsivät ECGS: ää angiogenesista stimuloivana aineena ilman näytteitä.
Tulokset on esitetty taulukossa 10.
Taulukko 10
Testattujen Angiogenesis -koemaljojen inhibitiota
Yhdiste Annos lukumäärä osoittavien Arviointi (μ-g) maljojen lukum.
1 20 6 6 ++ 46 3 + + + + : vaikuttava 100 yg: ssa; + + : vaikuttava 20 μg: ssa; + + + : vaikuttava 4 μg: ssa
Koe 7
Verenvuodatusajan piteneminen
Menetelmä: Koeyhdistettä annettiin suun kautta rotille tuntia ennen koetta. Rotat nukutettiin ja hännänpäästä katkaistiin 1, 5 mm. Tämän jälkeen hännän annettiin välittömästi riippua fysiologiseen suolaliuokseen, joka oli lämmitetty 37 ’ C: een.
Aika, joka kului ennenkuin verenvuodon lakkaaminen alkoi (verenvuodatusaika), mitattiin.
Tulokset on esitetty taulukossa 11.
Taulukko 11 59 90 060
Yhdiste Annos Verenvuodatus ai ka (s) Kontrolli (s) (mg/kg) 21 30 529 ± 154** 164 ± 27 10 235 ± 38 173 ± 23 12 30 258 ± 14** 164 ± 27 10 272 ± 52* 173 ± 23
Kukin ryhmä käsitti 5 eläintä.
*: p<0, 05, p<0, 01 varmuusaste verrattuna kontrolliryhmään.
Koe 6
Estovaikutus PGDa: n aiheuttamaan verisuonten supistumiseen
Menetelmä: Kanin aortan spiraali liuska (2...3 mm leveä, n. 3 cm pitkä) suspendoitiin Krebs-Henseleit-liuokseen 2 g: n painon alaisena. Krebs-Henseleit-liuos kyllästettiin kaasuseoksella, jossa oli 95% Oa-5% COa, ja lämmitettiin 37 * C: een. Kokeessa . . tutkittiin estovaikutusta, jonka esikäsittely yhdisteellä 13 puolituntia ennen koetta aiheutti PGDa: n (3 x 10-«M) lisäyksen aiheuttamaan verisuoniliuskan supistumiseen.
Tulokset on esitetty taulukossa 12.
Taulukko 12
Yhdiste Konsentraatio (M) Inhibitioaste (%) 21 10-7 54 (n=2) 27 10-7 100 (n=2) "n" tarkoittaa suoritusten lukumäärää.

Claims (9)

60 9 0 0 60
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yleisen kaavan (I) mukaisen fenolijohdannaisen valmistamiseksi "Λ" Ki-^V^CHCCHOn-Y 8' X missä R1 on hydroksiryhmä, alempi alkoksiryhmä tai bentsyyli-oksiryhmä; R2 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alempi alkyyli-ryhmä; R3 on vetyatomi, 1. . . 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, halogeeniatomi tai formyyliryhmä; R4 on hydroksilla, alemmalla alkoksilla tai karboksilla valinnaisesti substituoi-tu 1. . . 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, valinnaisesti halogeenilla substituoitu fenyyli-alempi alkyyli, alempi alkyyliryh-mä, halogeeniatomi, formyyliryhmä, 2. . . 7 hiiliatomia sisältävä aikanoyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, -CH=CHRe (missä R* on alempi alkyyli- tai aikanoyyliryhmä) tai -CH=NRT (missä R7 on hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai bentshydryy-lioksiryhmä); R= on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; tai kaksi vierekkäistä R2: sta, R3: sta, R4: stä ja R=: stä voivat sitoutua toisiinsa, jolloin muodostuu -(CHa)«-ryhmä (missä a on 3 tai 4), -CH=CH-CH=CH-ryhmä, - (CHa)is-CO-ryhmä (missä b on 2 tai 3) tai -(CHi)i-CO-O-ryhmä (1 on 1 tai 2); X on fenyyli-ryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyliryhmällä sen para-asemassa; Y on hydroksi me tyyli ryhmä, karboksyyliryhmä, alempi alkyylioksikarbonyy-li, bentsyylioksikarbonyyli tai aminokarbonyyli, joka on valinnaisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, jän on kokonaisluku 3. . . 10, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 61 90060 Xf R1 missä R1, Ra, R3, R4 ja Rs ovat kuten edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, A-CH(CH2)n-Y (III) X missä X, Y ja n ovat kuten edellä määritelty, ja A on hydrok-siryhmä, asetoksiryhmä, edellä esitetyn kaltainen alempi aikoksiryhmä tai halogeeniatomi, b) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on karboksyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä, saatetaan pelkistysreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on hydroksimetyyliryhmä, c) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on alempi alkoksikarbonyyliryhmä, saatetaan hydrolyysi-reaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on karboksyyliryhmä, d) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on karboksyyliryhmä, saatetaan ensin reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa ja sitten amiiniyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on aminokarbo-nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyli-ryhmällä, e) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 on alempi alkoksiryhmä tai bentsyylioksiryhmä, saatetaan hydrolyysi- tai katalyyttiseen pelkistysreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksyyli-ryhmä, 62 9U063 f) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on vetyatomi, saatetaan halogenointireaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on kloori- tai bromiatomi, g) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on vetyatomi, saatetaan formylointireaktioon tai asylointi-reaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 2...7 hiiliatomia, h) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä, saatetaan aldolikondensaatioreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on kaavan -CH=CHR®, missä Ra on alempi alkanoyyliryhmä, i) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 2...7 hiili-atomia, saatetaan reagoimaan kaavan R7NHa mukaisen yhdisteen kanssa, missä R7 tarkoittaa hydroksyyliryhmää, alempaa alkoksi-ryhmää, alempaa aikenyylioksiryhmää tai bentshydryylioksi-ryhmää siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on kaavan R7N=CR- mukainen ryhmä, missä R7 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on vety, alempi alkyyliryhmä, aryyliryhmä tai aralkyyliryhmä, j) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 2...7 hiili-atomia, saatetaan pelkistysreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on alempi alkyyliryhmä, jossa on 2...7 hiiliatomia ja hydroksyyliryhmä alfa-asemassa, k) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1...7 hiiliatomia ja hydroksyyli-ryhmä alfa-asemassa, saatetaan hapetusreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä tai asyyliryhmä, jossa on 2...7 hiiliatomia, ” 90060 l) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä, saatetaan hapetusreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on karboksyyli-ryhmä, m) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 ja Rs liittyvät yhteen muodostaen ryhmän -(CH2)« (missä a tarkoittaa samaa kuin edellä) saatetaan hapetusreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 ja Rs liityvät yhteen muodostaen ryhmän -(CH2)to-CO- (missä b tarkoittaa samaa kuin edellä), n) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 ja R4 liittyvät yhteen muodostaen ryhmän -(CH2). (missä a tarkoittaa samaa kuin edellä) saatetaan hapetusreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 ja R4 liityvät yhteen muodostaen ryhmän -(CH2)i,-CO- (missä b tarkoittaa samaa kuin edellä), o) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä, saatetaan pelkistysreaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on hydroksi-metyyliryhmä, p) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksyyliryhmä, saatetaan alkylointireaktioon tai bentsylointireaktioon emäksen läsnäollessa siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 on alempi alkoksiryhmä tai bentsyylioksiryhmä, q) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 on vetyatomi, saatetaan haiogenointireaktioon siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 on bromiatomi tai klooriatomi, r) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 on vetyatomi, saatetaan formylointireaktioon siten, että 64 4 0 0 00 saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 on formyyli-ryhmä, s) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on formyyliryhmä, saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin kanssa siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on kaavan -CH=CHR® mukainen ryhmä, missä Re on alempi alkyyliryhmä, t) tarpeen vaatiessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on hydroksimetyyliryhmä, saatetaan alkylointireaktioon hapon läsnäollessa siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R4 on alempi alkoksimetyyliryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä X on fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-tienyyli tai 3- tienyyli, Y on karboksyyli ja n on kokonaisluku välillä 5. . . 9.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä X on 4- fluorifenyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2, R3 ja Rs ovat metyyli; R4 on formyyli; ja n on 5.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2, R3 ja Rs ovat metyyli; R4 on hydroksimetyyli; ja n on 15.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2, R3 ja Rs ovat metyyli; R4 on asetyyli; ja n on 5. 65 90 060
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2, R3 ja Rs ovat metyyli; R4 on -CH=NOCHaCH=CHa; ja n on 5.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2 ja R3 ovat metyyli; R4 yhdessä R5: n kanssa muodostaa ryhmän -CO-(CHa)a-; ja n on 5.
9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, missä R1 on hydroksi; R2 ja RB ovat metyyli; R4 yhdessä R3:n kanssa muodostaa ryhmän -(CHa)s-; ja n on 5. 66 rJi.iOoO
FI882715A 1987-06-09 1988-06-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenolderivat FI90060C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14450687 1987-06-09
JP14450687 1987-06-09
JP10940588 1988-05-02
JP10940588 1988-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882715A0 FI882715A0 (fi) 1988-06-08
FI882715A FI882715A (fi) 1988-12-10
FI90060B FI90060B (fi) 1993-09-15
FI90060C true FI90060C (fi) 1993-12-27

Family

ID=26449158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882715A FI90060C (fi) 1987-06-09 1988-06-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenolderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5162571A (fi)
EP (1) EP0295037B1 (fi)
KR (1) KR890000395A (fi)
CN (1) CN1024659C (fi)
AU (1) AU618737B2 (fi)
CA (1) CA1328270C (fi)
DE (1) DE3883297T2 (fi)
DK (1) DK293888A (fi)
ES (1) ES2058282T3 (fi)
FI (1) FI90060C (fi)
HU (1) HU201509B (fi)
IL (1) IL86608A0 (fi)
NO (1) NO168100C (fi)
PT (1) PT87674B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04178328A (ja) * 1990-11-08 1992-06-25 Unitika Ltd 血管新生阻害剤
ES2090528T3 (es) * 1991-10-15 1996-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar derivados del difenilmetano.
FR2686880B1 (fr) * 1992-02-04 1994-05-13 Hoechst Ste Francaise Procede de preparation de la chloro-5 3h-benzofuranone-2 et son application a l'obtention de l'acide chloro-5 hydroxy-2 phenylacetique.
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
TW269681B (fi) * 1992-07-03 1996-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6221669B1 (en) * 1994-10-19 2001-04-24 Lifecell Corporation Prolonged preservation of blood platelets
US5985330A (en) * 1996-08-05 1999-11-16 Coastside Bio Resources Inhibition of angiogenesis by sea cucumber fractions
US5770205A (en) * 1996-08-05 1998-06-23 Coastside Bio Resources Tissue fractions of sea cucumber for the treatment of inflammation
US6011066A (en) * 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
US6972339B2 (en) * 2001-09-07 2005-12-06 Epoch Biosciences, Inc. Compounds and methods for fluorescent labeling
US7541454B2 (en) * 2003-10-24 2009-06-02 Epoch Biosciences, Inc. Compounds and methods for fluorescent labeling
WO2007038629A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Lifecell Corporation Dry platelet composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2933523A (en) * 1955-10-03 1960-04-19 Johnson & Son Inc S C Diethers of 4, 4 bis (4-hydroxy phenyl) pentanoic acid
US3058946A (en) * 1958-08-05 1962-10-16 Michigan Chem Corp Plastic product comprising cured mixture of a brominated polyepoxide and a non-halogenated polyepoxide
US3471537A (en) * 1965-10-20 1969-10-07 Philip A Berke Diphenolic acetic acid compounds and their production
DE2701280A1 (de) * 1977-01-13 1978-07-20 Inst Tonkoj Orch Chimii Im A L 3-o-hydroxyphenyl-3-phenylpropionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung
US4469861A (en) * 1982-12-27 1984-09-04 General Electric Company Polycarbonate composition from branched chain dihydric phenol
HU188239B (en) * 1982-12-28 1986-03-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
MX9203040A (es) * 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene.
JPS61148174A (ja) * 1984-12-21 1986-07-05 Suntory Ltd １−ベンズオキセピン−２−オン誘導体およびその製造法
JPS61148144A (ja) * 1984-12-21 1986-07-05 Suntory Ltd フエニル酪酸誘導体
JPS61183264A (ja) * 1985-02-08 1986-08-15 Suntory Ltd ピロリドニルブチルベンゼン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PT87674A (pt) 1988-07-01
ES2058282T3 (es) 1994-11-01
EP0295037A2 (en) 1988-12-14
FI882715A0 (fi) 1988-06-08
CN1024659C (zh) 1994-05-25
CN1032001A (zh) 1989-03-29
AU618737B2 (en) 1992-01-09
DK293888D0 (da) 1988-05-30
NO168100C (no) 1992-01-15
PT87674B (pt) 1992-10-30
NO882462D0 (no) 1988-06-03
NO168100B (no) 1991-10-07
AU1740488A (en) 1988-12-15
KR890000395A (ko) 1989-03-14
DE3883297T2 (de) 1994-03-10
IL86608A0 (en) 1988-11-30
EP0295037A3 (en) 1990-04-11
DK293888A (da) 1988-12-10
US5162571A (en) 1992-11-10
DE3883297D1 (de) 1993-09-23
NO882462L (no) 1988-12-12
HU201509B (en) 1990-11-28
HUT47233A (en) 1989-02-28
CA1328270C (en) 1994-04-05
FI90060B (fi) 1993-09-15
FI882715A (fi) 1988-12-10
EP0295037B1 (en) 1993-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90060C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenolderivat
US4393075A (en) Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
US4350705A (en) Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives
US5462954A (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
PT101038B (pt) Derivados de indano e indeno, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e seu uso como antagonistas do receptor de endotelina
US4785004A (en) Aromatic thioethers
PT80243B (en) Optically active ketals processes for their preparation and their use in the synthesis of alpha-arylakanoic acids
NO162514B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive kinonderivater.
CS208158B2 (en) Method of making the new stilbenes derivatives
CZ280133B6 (cs) Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0743064A1 (en) Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer&#39;s disease
US3940434A (en) Dicarboxylic acids and derivatives
EP0122518A1 (en) Phenylaminobenzenealkanols and preparation
US4141995A (en) Ketone derivatives
WO2008044729A1 (en) Carboxylic acid derivative
JPS59167590A (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US5135941A (en) LTB4 synthesis inhibitors
US4959391A (en) Phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions
US5086067A (en) Ltb4 synthesis inhibitors
US4778931A (en) Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
US5464865A (en) 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2
JPH02152940A (ja) フェノール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
FI90866B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi
US4820726A (en) Oxaloamino substituted fluorinated resorcinol ethers and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
EP0150892B1 (en) Substituted alkylidene imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.