PT87465B

PT87465B - Processo para a preparacao de (z)-6-(metileno substituido)-penems

Info

Publication number: PT87465B
Application number: PT87465A
Authority: PT
Inventors: Nigel John Perryman Broom
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1988-05-12
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0291304B1; GR3003907T3; JPH0816112B2; AU1609288A; DE3868534D1; AU614517B2; JPS63303985A; US4897476A; GB8711391D0; EP0291304A1; KR880013944A; NZ224592A; ES2030167T3; DK260288D0; ATE72815T1; PT87465A; CA1300603C; DK260288A; ZA883346B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (Z)-6-(METILENO SUBSTITUÍDO) -PENEMS

em que _Λ 4

R representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo orgânico; R representa um átomo de hidrogénio, um ião formador de sal de 12 carboxi, ou um grupo formador de éster de carboxi; e R representa um grupo hidrocarboneto substituido ou insubstituido, ou um grupo heterocíclico substituido ou insubstituido.

Durante a preparação dos compostos 6-(metileno substituido)-2-penems (que são conhecidos pelas suas propriedades anti-bacterianas e inibidoras de p-lactamase) podem ser formadas misturas do isómero E e do isómero Z.

Contudo o isómero Z ê geralmente preferido, e o presente invento fornece um processo pelo qual o isómero E de formura geral (II):

H

COOR⁴

II pode ser convertido no isómero Z, através da reacção com um tiol heterocíclico aromático de fórmula III

R⁵ - SH III em que

R representa um grupo heterocíclico aromático, substituído ou insubstituido, na presença de uma baes.

Este invento relaciona-se com um processo para a preparação de (Z)-ô-(metileno substituído)-penems.

A Publicação da Patente Europeia Ns. EP 0041768 A (Beecham; publicada em 16 Dezembro de 1981) descreve os 6-(metileno substituídos)-2-penems de fórmula geral (A):

/C_K

S.

(A) co₂h e seus sais e seus ésteres hidrolisâveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis, em cuja a fórmula 1 2 cada um de R e R representa hidrogénio ou um grupo de hidrocarboneto ou heterocíclico opcionalmente substituído, e R representa hidrogénio ou um grupo orgânico.

(0 sistema de numeração do anel indicado na fórmula (A) anterior, ê usado durante toda esta descrição).

Estes compostos possuem actividade anti-bacteriana e também inibem as β-lactamases, e têm um efeito sinêrgico em combinações com outros antibióticos do P-lactano.

A Publicação da Patente Europeia N^a EP 0 120 613 A (Beecham; publicado em 3 de Outubro de 1984) descreve um sub-grupo de compostos que estão inseridos no âmbito da fórmula geral(A). Esse sub-grupo consiste em compostos de fórmula geral (A), em que:

?

um de R e R representa hidrogénio, e o outro de R e R representa um grupo com a sub-fórmula (B) em que:

R^a representa um grupo substituinte;

X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo =NR^;

l_

R° representa hidrogénio, grupo hidrocarboneto ou um grupo protector do azoto; e p representa 0, 1, 2 ou 3.

A Publicação de Patente Europeia

N®. EP 0 150 781 A (Beecham; publicada em 07 de Agosto de

1985) descreve um outro sub-grupo de compostos de fórmula geral (A) que exibem acção de inibição de β -lactamase e ac~ tividade sinergética melhoradas, em que:

2 um de R e R representa hidrogénio, e 1 2 outro de R e R representa um anel heteroaromático de seis membros substituídos- ou insubstituído ligado através de um dos seus átomos de carbono e tendo como heteroátomos

do anel desde um a três átomos de azoto.

A Publicação da Patente Europeia

N^s EP 0 154 132 A (Beecham; publicada em 11 de Setembro de

1985) descreve ainda outros compostos de fórmula geral (A), que exibem acção de inibição deβ -lactamase melhorada e ac1 2 tividade sinergética, em que um de R e R representa hidro gênio,

2 o outro de R e R representa um anel hetero-aromático de cinco membros substituídos ou insubstituído, ligado através de um seu átomo de carbono e tendo um hetero-átomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre e adicionalmente tendo desde um a três átomos de azoto.

Os compostos de fórmula geral (A) e seus sais e estéres podem existir em duas formas opticamente activos e como misturas racêmicas. Acredita-se que a forma mais activa ê aquela da fórmula geral (C):

3 em que R , R e R são como anteriormente definidos.

Além disso, nas fórmula gerais 1 (A) e (C), pensa-se que é' vantajoso que R represente um gru-6-

po de hidrocarboneto ou, preferencialmente, um grupo heterocíclico, e que R representa um átomo de hidrogénio.

Um composto especialmente descrito na publicação da Patente Europeia No.EP 0154132A ê um com ι

posto de fórmula geral (c), em que R representa um grupo 2 3

1-metil-1,2,3-trizaol-4-ilo e cada um de R e R representa hidrogénio, nomeadamente:

ácido (5R) (Z)-6-(1-meti 1-1,2,3-triazol-4-il-metileno) penem-3-carboxi1ico;

assim como seus sais e estêres hidrolizáveis in vivo farma ceuticalente aceitáveis.

A Publicação da Patente Europeia No.EP 0 210 014 A (Beecham; publicada em 4 de Fevereiro de 1987) descreve um penem particular na forma analiticamente pura e seus sais nas formars cristalinas e hidratadas.

Os documentos citados descrevem a preparação de compostos de fórmula geral (A), ou um seu sal ou seu éster, por eliminação de um composto da fórmula ge ral (D):

H-X^ (D) a partir de um penem ou um intermediário penem (por exemplo, uma azotidinona) de forma geral (E):

em que

2 2 R e R são como anteriormente definidos, e X simboliza um grupo hidroxi ou um grupo fâcilmente separável, para originar um composto de fórmula parcial geral (F)r

(P)

2 em que R e R são como anteriormente definidos, e, se o com posto resultante de fórmula geral (F) por um intermediário penem, convertido a um penem de fórmula geral (A) ou um seu sal ou éster por meios convencionais.

A Publicação da Patente Europeia Νο,ΕΡ 0 232 966 A (Beecham; publicada em 19 de Agosto de

1987) descreve novos penem de fórmula geral (G):

(G) em que

X representa um átomo de halogénio;

Y representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, ou uma porção de fórmula geral II

HCii r!2

Z representa um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo hidroxi substituído, um grupo -S(0)_nR , ou um grupo -Se(0)_mR⁵;

n representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; m representa 0 ou 1;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo orgânico;

R representa um átomo de* hidrogénio, um ião formado de sal de carboxi,

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo de hidrocarboneto, ou um grupo heterociclico; e

2

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo de hidrocar boneto insubstituído ou substituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, e a sua utilização num processo para a preparação de compostos de fórmula geral 1 2 (A), em que um de R e R representa hidrogénio.

Ambos estes processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (A) podem resultar numa mistura do isómero-E (fórmulas gerais (A) e (C), onde

R representa hidrogénio e do isómero-Z (fórmulas gerais o (A) e (C), onde R representa hidrogénio). Contudo, o isómero-Z ê geralmente preferido ao isómero-E, e o presente invento fornece agora um processo pelo qual o isómero-E pode ser convertido no isómero-Z.

Em concordância, o presente invento fornece agora um processo para a preparação de um com posto de fórmula geral (I):

em que

R representa um átomo dè hidrogénio ou um grupo orgânico;

-10representa um átomo de hidrogénio, um ião formado de sal de carboxi, um grupo formador de éster de carboxi; e 12

R representa um grupo hidrocraboneto substituído ou insubs tituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído;

cujo processo compreende o tratamento de um composto da fór. mula geral (II)

4 12 em que R , R e R são como anteriormente definidos com um composto de fórmula geral (III)

R⁵-SH III ς

em que R representa um grupo heterocíclico aromático substituído ou insubstituído, na presença de uma base.

termo hidrocarboneto aqui usado, inclui grupos tendo até 18 átomos de carbono, adequadamente até 10 átomos de carbono, convenientemente até 6 átomos de carbono. Os grupos hidrocarbonetos adequados incluem alquiloíC^g), alcenilo (0₂_θ), alcinilo(C₂_₆), ciclo-

-11-alquilo (C₃_₇), arilo, ciclo-alqui1(C₃_₇)alquilo(C₁_g), arilalquilojc^g), alquil(C₁_g)ciclo-alquilo (C3.7), θ alqui 1 (C,| _θ) arilo.

Exemplos de substituintes opcionais adequados, para os grupos hidrocarboneto atrás mencionados incluem grupos heterocíclico, amino, alcanoilamino (Ο^θ), (mono, di, ou tri )-alqui lamino (C^g), hidroxi, alcoxi (C.j_g), alcoxi (Cj_g) alcoxi (C^g), ariloxi, mercapto, alquil (^c-j_g) tio, heterocíclico-tio, ariltio, sulfanoílo, carbamoílo, carbamoílo substituído, amidino, guanidino, nitro, cloro, bromo, fluor, carboxi e seus sais e estêres, alcanoiloxi (C^_g), arilcarboniloxi, heterocíclico-carboniloxi, acilo, e grupos aciloxi.

Qualquer grupo ou porção alquilo, aqui referido pode ser linear ou ramificado, substituído ou insubstituído, e pode conter, por exemplo, até 12 átomos de carbono, adequadamente até 6 átomos de carbono. Em particular, 0 grupo ou porção alquilo pode ser um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ou terc-butilo substituído ou insubstituídos. Os exemplos de substituintes opcionais adequados para qualquer desses grupos ou porções alquilo incluem as substituintes acima nomeados para os grupos hidrocarboneto, e também os grupos hidrocarboneto não-aíquilo acima nomeados, que incluem por exemplo grupos ciclo-alquilo e arilo.

termo arilo aqui usado inclui fenilo e naftalino, que podem ser insubstituídos ou substi tuídos por até cinco; ou preferencialmente até três grupos seleccionados a partir de halogénio, grupos alquilo (C^- ₆), fenilo, alcoxi (Cj- _g), halo-alquilo (C^- g ), hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxi (C^- _g) carbonilo, alcoxi (C^- g) carboni lalqui lo (C^g), alquil (C^g), carboniloxi, e al quil (Ci_g) carbonilo, e também os outros substituintes

-12atrâs mencionados para os grupos hidrocarboneto e outros gru pos hidrocarbonetos não arilo atrás mencionados.

termo heterocíclico aqui usado, inclui anéis simples e condensados, aromáticos ou não-aromáticos que contêm até quatro hetero-ãtomos em cada anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre, cujos anéis podem ser substituídos ou insubstituidos até três grupos. Os grupos substituintes adequados incluem os grupos hidrocarbonetos atrás mencionados, assim como os substituin tes opcionais listados aqui, anteriormente, como substituintes adequados para os grupos hidrocarboneto.

grupo R nos compostos de fór1 2 mulas gerais (I) e (II) corresponde ao grupo R ou R na fórmula geral (A) anterior, como definido nas várias publicações de patentes europeias acima mencionadas (excepto que pode não ser um átomo de hidrogénio).

Um grupo hidrocarboneto simboli2 zado por R pode ser adequadamente um grupo hidrocarboneto substituído ou insubstituido, preferencialmente um grupo alquilo (C^g) substituído ou insubstituido ou um grupo fenilo substituído ou insubstituido, e especialmente um grupo metilo, etilo ou fenilo substituídos ou insubstituidos. Esses grupos são descritos mais detalhadamente como grupos R^ e R^ em EP 0 041 768 A.

Um grupo heterocíclico R pode adequadamente ser um grupo heterocíclico aromático, e nestes casos 0 requerido para aromaticidade, naturalmente, afetará a escolha da dimensão do anel, o tipo e o número de hetero-âtomos, e o tipo e o número de substituintes do anel num modo bem conhecido para um perito neste ramo (ver, por Exemplo, M.J. Cole et al, Aromaticity of heterocycles, Advances in heterociclia chemistry, Academic Press, 1974, 17,255ff; e A.R. Katritzky and J.M. Lagowski, Protopic

-13tautomerism of heteroaromatic compounds, ibid, 1 , 31 1, 339; 2, 1, 27; Supplement 1).

Um grupo heterocíclico simboliza12 do por R pode adequadamente ser um grupo heterocíclico aromático de seis membros ou cinco membros substituído ou insubstituído, que compreende um ou mais hetero-âtomos de anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre, sendo os restantes átomos do anel átomos de carbono. 0 grupo heterocíclico está vantajosamente ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono do anel.

Mais particularmente, um grupo heterocíclico R pode ser um grupo heterocíclico aromático de cinco membros substituído ou insubstituído ligado através de um seu átomo de carbono e tendo um hetero-átomo no anel seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, e tendo opcionalmente, adicionalmente um a três átomos de azoto. Estes grupos de cinco membros podem ser grupos com a sub-fórmula (B) apresentada acima, mais particularmente definida e descrita em EP 0 120 613 A (em que X¹, R^a e R^b de fórmula 4 5 (B) anterior, corresponde, respectivamente, a X, R e R como definido em EP 0 120 613 A). Em alternativa, estes grupos de cinco membros podem ser grupos hetero-aromãticos de cinco-membros do tipo definido e descrito em EP 0 154 132 A.

Os aneis heterocíclicos aromâti12 cos de cinco membros R adequados incluem furanos, tiofenos, pirroles, pirazoles, imidazoles, triazoles, tetrazoles, tiazoles, isotiazoles, oxazoles, isoxazoles, tiadiazoles, e oxadiazoles, cada um dos quais pode ser substituído ou insubstituído. (Deve ser entendido, que quando apropriado, todas as formas isoméricas dos anéis heterocíclicos aromáticos acima mencionados estão incluídos).

Os anéis heterocíclicos aromáticos de cinco membros R particularmente adequados incluem

-14furanos, oxazoles, isoxazoles, pirazoles, e triazoles.

Exemplos de grupos heterocícli12 cos aromáticos de cinco membros individuais R incluem grupos furilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metiltiazolilo, meti loxazol i lo, dimetiloxazolilo, metil-1,2,3-tiazolilo, metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, N-metiIpirazolilo, N-meti1imidazolilo, N-meti1-1,2,3-triazolilo, N-meti1-1,2,4-triazolilo, e N-metiItetrazolilo.

Além disso, um grupo heterocícli1 2 co R pode ser um grupo heterocíclico aromático de seis membros substituído ou insubstituído ligado através de um seu átomo de carbono e tendo desde um a três átomos de azoto como hetero-átomos do anel descrito definido com mais detalhe em EP 0 150 781 A.

Os anéis heterocíclico aromático de seis membros R adequados incluem piridina, pirazina, pirimidina, piridazina e triazinas, cada um dos quais pode ser insubstituído ou substituído. (Deve ser entendido que, quando apropriado, todas as formas isomêricas dos anéis heterocíclicos aromáticos acima mencionado estão incluídos).

Exemplos de grupos heterocícli12 cos aromáticos de seis membros individuais R incluem grupos 3-piridilo, 4-piridilo, metoxipiridilo, pirazinilo, 4-pirimidinilo, 3-piridazinilo, e dimetiltriazinilo.

Um grupo heterocíclico R pode ser insubstituído ou pode ser substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais pode estar ligado a um átomo de carbono do anel ou um átomo de azoto do anel, com a condição de que, quando apropriado, a aromaticidade do anel não ê destruída.

-15Exemplos de substituintes adequa12 dos que podem estar presentes num anel heterocíclico R incluem grupos alcanoilo(C₁_θ), alcanoiloxi(C^_g), heterocíclico, amino, alcanoíloamino(C_1-6), (mono ou di)-a 1qui1amino(C^_g), hidroxi, alcoxi(C^_θ), sulfo, mercapto, alquil (C^_g)tio, alqui 1 (C.j _₆)sulfoni lo, alqui1(C₁)sulfonilo, heteroaclicotio, aniltio, sulfamoílo, carbamoilo amidino, guadinino, nitro.

Exemplos de substituintes opcionais adequados para os substituintes alquilofC^_θ), alceni1o(C₂_6)> alcinilo(C₂_₆), arilo e ari1 a 1qui1 o(C₁) acima mencionados incluem os grupos alcanoi lo(C₁ __θ), alcanoiloxi (C^g), heterocíclico, amino, alcanoílamino(C^_g), (mono ou di )-alquilamino(C^g), hidroxi, alqui1(C^_g)sulfinilo, alquil (C.|_g)sulfonilo,heterocíclicotio, ariltio, sulfamoílo, carbamoilo, amidino, guanidino, nitro, halogénio, carboxi, sais carboxi, ésteres carboxi, arilcarbonilo e heterocíclicocarbonilo.

2

Quando o grupo R inclui um subs tituinte sal de carboxi ou éster de carboxi, o substituinte pode ser um sal farmaceuticamente aceitável ou éster farmaceuticamente aceitável, mas, no caso de intermediários, esse substituinte não necessita de ser farmacêuticamente aceitável .

o grupo R nas fórmula gerais (I) o e (II) corresponde ao grupo R de fórmula geral (A) anterior o

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo orgânico, que pode adequadamente ser ligado através de um átomo de enxofre ou carbono. Por exemplo, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -R° ou SR , onde R representa um grupo hidrocarbonetoíC^^) ou heterocíclico substituído ou insubstituido. Preferencialmente, R³ representa hidrogénio, alquilo(C₁θ) ou alqui1(C^)tio, ou alquilo (C^jq) substituído ou alqui1(C₁_₁₀)tio substituído, em que

-16o substituinte pode ser hidroxi, alcoxi(C^_g), alcanoiloxi (C^g), halogénio, mercapto, a1qui1(C₁_θ)tio, heterocíclicotio, amino, (mono ou di)-a 1qui1amino(C_θ), alcanoilamino (Ο^θ), carboxi, ou alcoxi (C₁ )carbonilo.

Exemplos de grupos orgânicos R adequados incluem grupos metilo, etilo, propilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfonilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, acetoximetilo, (1 ou 2)-acetoxietilo, amino-etilo, 2-amino-etilo, acetamídometilo, 2-acetamido-etilo, carboximetilo, 2-hidroxietil-tio, metoximetiltio, 2-metoxietiltio, acetoximetiltio, 2-amino-eti1-tio, acetamidometiltio, 2-acetamidaetiItio, carboximetiltio, 2-carboxietiltio, arilo (especialmente feniio), ariltio (especialmente feniltio), piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, pirimi3 diltio, tetrazoliltio, e piridiltio. Em particular, R representa um átomo de hidrogénio.

substituinte -COOR^ posição 3 dos penemos da fórmula gerais (I) e (II) pode ser um substituinte carboxi livre, um sal de carboxi ou um éster de carboxi. Os sais e estéres podem ser farmacêuticamente aceitáveis, no caso de compostos intermediérios, não necessitam de ser farmacêuticamente aceitáveis e podem adequadamente ser grupos protectores carboxi:.

Quando os compostos de fórmulas gerais (I) e (II) incluem uma porção básica, por exemplo nos 3 12 grupos R ou R , eles podem existir na forma zwiteriónica 4 4 em conjunção com o grupo carboxi -COOR , nesse caso R simboliza uma carga negativa.

Estéres farmacêuticamente aceitáveis são estéres hidrolizáveis in vivo adequadamente farmaceuticamente aceitáveis (também referido como estéres metabolizáveis), nomeadamente aqueles estéres que hidrolisam no campo humano para produzir o seu ácido ou sal corres-

pondente. Esses estêres podem ser identificados por administração oral ou intravenosa num animal teste, a subsequente exame do teste de fluídos do corpo do animal para verificação da presença de um seu ácido ou sal correspondente.

Os grupos estêres hidrolisâveis in vivo adequados incluem aqueles de fórmula (a), (b) e (c).

Al

I

-co₂ch-o-co-a²

A4

I

-CO₂-A³-N (b)

I

A5

-CO₂CH₂-OA⁶ (c) em que:

A representa hidrogénio, metilo, ou fenilo; o

A representa alquilo (Ο^θ), alcoxi(C.j) ou fenilo; ou 1 ?

A e A considerados em conjunto, representam 1,2-fenileno, >

que pode estar substituído ou insubstituído por um ou dois

grupos metoxi;

O

A representa alquileno(C^_₆), que pode estar insubstituído ou substituído por um grupo etilo ou metilo;

4· 5 cada um de A e A , que podem ser idênticos ou diferentes, representa alquilo(C₁_θ) e £

A representa alquilo (6-).5)Exemplos de grupos estéres hidro lizáveis in vivo adequados incluem grupos acetoximetilo, pivaloíloxi-metilo, -acetoxietilo, <x-acetoxibenzilo, p<-pivaloiloxietilo, etoxicarboniloximetilo, A-etoxicarboniloxietilo, dimetilaminometilo, di-etilaminometilo, ftalidilo e dimetoxiftalidilo.

Sais farmacêuticamente aceitáveis adequados do grupo do ácido 3-carboxí1ico de fórmula (I) incluem sais metálicos, por exemplo, sais de alumínio, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de potássio ou sódio, sais de metais alcalinos terrosos (por exemplo sais de magnésio ou de cálcio), sais de amónio, e sais de amónio substituído, por exemplos, sais de alquil inferior aminas (por exemplo, trietilamina), hidroxi-alqui1 inferior aminas (por exemplo, 2-hidroxi-etilamina, di-(2-hidroxieti1)amina ou tri(2-hidroxi-eti1)amina), ciclo-alquilaminas (por exemplo, diciclo-hexilamina), ou com procaína, e também dibenzilamina, Ν,Ν-dibenzil-etilenodiamina, 1-efenamina, N-etilpiperidina, N-benzil-^-fenetilamina, designadamente abietilamina, N,N‘-bis-hidro-abieti1-etilenodiamina, bases do tipo piridina, colidina e quinolina), e outras aminas que têm sido ou podem ser usadas para formar sais como penicilinas.

Um grupo protector carboxilo R ê adequadamente um grupo que pode ser rapidamente removido num estágio subsequente do processo.

-19xj*b

Exemplos de grupos formadores de 4 sais protectores de carboxi R adequados incluem sais inorgânicos, por exemplo átomos de metais alcalinos (por exemplo sódio ou lítio) e outro átomo metálico, e também sais orgânicos, por exemplo grupos amino terciários (por exemplo grupos tri-alqui inferior amino, N-etilpiperadina, e dimetilpiperazina). Um grupo formador de sal protector carboxi 4

R preferido D é o grupo tri-etilamino.

Um grupo formador de éster protector do carboxi R⁴ ê vantajosamente um que possa ser removi sob condições convencionais, como hidrólise, hidrogenálise, ou clivagem ácida. Exemplos de grupos formadores de éster protector carboxi R⁴ adequados incluem grupos benzilo, p-metoxibenzilo, 2,4,6-trimetiIbenzilo, 3,5-di-t-buti1-4-hidroxibenzilo, benzoílmetilo, p-nitrobenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2,2,2-tribromo-etilo, alilo, acetonilo, t-butilo, t-amilo, di-fenilmetilo, tri-fenilmetilo, adamantilo, 2-benziloxi-fenilo, 4-metiltiofenilo, tetrahidrofura-2-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, pentaclorofenilo, p-toluenosulfoniletilo, e metoximetilo, e também grupos contendo sililo, estanho e fósforo, e radicais oxima de fórmula -IV=CHR°, em que R° simboliza arilo ou heterocíclico, assim como os grupos de éster hidrolizáveis in vivo acima mencionados.

Quando desejado, o grupo carboxilo livre pode ser regenerado a partir de qualquer dos estéres anteriores pelos métodos usuais apropriados para o grupo R⁴ particular, por exemplo, por hidrólise (que pode, por exemplo, ser catalizado ácido, catalizada básica, catalisáda enzimaticamente ou mediada por um ácido de Lewis), ou por redução (por exemplo, por hidrogenação).

Os compostos de fórmula geral (I) podem existir em duas formas opticamente activas na posição 5 e, deve ser entendido que a preparação de ambas des-

—20— sas formas, assim como de suas misturas racêmicas estão incluídas no âmbito do presente invento. Vantajosamente, os compostos são de fórmula (IA):

4 12 em que R , R , e R são como anteriormente definidos.

Em analogia, os compostos de fór mula geral (II) podem existir em duas formas opticamente activas e o presente invento inclui a utilização de ambas as formas assim como as suas misturas racêmicas. Vantajosamente os compostos são de fórmula (IIA):

em que R'

H

IIA

R⁴ e r’² são como anteriomente definidos.

No processo de acordo com o presente invento, o (E)-6-(metileno substituído)-penem de fórmula geral (II) é tratado com um tiol heterocíclico aromático (ou hetero-aromático) de fórmula geral (III) na presença de uma base, para dar (Z)-6-(metileno substituído)-penem de fórmula geral (I).

material de partida do isómero E pode, se desejado, ser usado em mistura com o isómero Z, para dar um produto que consiste substancialmente do isómeroZ. Isto pode ser conveniente, por exemplo, porque, como j mencionado previamente, em alguns processos preparativos podem resultar na mistura do isómero Z e do isómero E e a mistura total pode depois ser realizada através do processo do invento de modo a obter um produto que consiste substancialmente de isómero Z, sem necessidade para separação intermediária do isómero E e Z.

grupo hetero-cíclico aromático R no tiol heterocíclico aromático de fórmula geral (III) pode, por exemplo, ser um grupo mono-cíclico ou um bi-cíclico e pode ser substituído ou insubstituído.

No caso de grupos heterocíclicos aromáticos poli-cíclicos (cujo termo, usado aqui, inclui o bi-cíclico) R ou o sistema total do anel constituído por dois ou mais aneís deve formar um único sistema aromático, ou pelo menos o anel que suporta o substituinte mercapto deve ser aromático, também no caso de sistema policíclico, nem todos os anéis do sistema do anel necessitam de ser heterocíclicos, mas pelo menos o anel que suporta o substituinte mercapto deve ser heterocíclico. Os sistemas de aneis policiei icos podem incluir um átomo de azoto em ponte, isso ê, dizer que um átomo de azoto é comum a dois ou mais aneís.

grupo heteroáclico aromático R⁵pode adequadamente conter até quatro heteroátomos (isto é

dizer, que não são átomos de carbono), por anel, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre. Cada anel pode adequadamente conter 5 ou 6 átomos no anel(incluín do átomos de carbono e hetero-átomos). A dimensão do anel e também o número e o tipo de hetero-átomos devem, naturalmente, ser consistentes com o requerido para a aromaticidade, de um modo bem conhecido para um perito neste ramo (ver, por exemplo, as referências citadas anteriormente).

Grupos heterocíclicos aromáticos R preferidos são aqueles que contêm desde 1 a 4 átomos de azoto, especialmente 1 ou 2 átomos de azoto, como os únicos hetero-átomos. Também, preferencialmente o grupo heterocíclico aromático R é monocíclico, nesse caso ê preferencialmente 6 átomos no anel.

Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos R adequados incluem grupos piridilo, pirazinilo, pirimidirilo, piridazinilo e benzatiazolilo substituídos ou insubstituídos.

Exemplos de substituintes para grupos heterocíc1icos aromáticos substituídos R incluem os substituintes acima mencionados para grupos heterocíclicos, embora o número e o tipo de substituinte deva ser consistente com o pretendido para aromaticidade, de um modo bem conhe eido para um perito no ramo (ver, por exemplo, as referências citadas anteriormente). Os substituintes podem estar presentes num átomo de azoto do anel ou num átomo de carbono do anel. Contudo, preferencialmente os átomos de azoto do anel estão insubstituidos. Os substituintes preferidos são grupos alquilo, especialmente grupos metilo. Preferencialmente, o gru po heterocíclico aromático R ê insubstituido ou contêm um ou dois substituintes no anel.

grupo heterociclico aromático R , está ligado ao grupo mercapto, na fórmula geral (III), através de um átomo de carbono do anel, preferencialmente através de um átomo de carbono do anel adjacente ao hetero-átomo do anel.

Exemplos de tióis heterociclicos aromáticos adequados de fórmula geral (III) incluem mercapto-piridinas (por exemplo, 2-mercapto-piridina), mercapto-pj_ ridinas (por exemplo, 2-mercapto-pirimidina), mercapto-dimetilpirimidinas (por exemplo, 2-mercapto-4,6-dimetil-pirimidj_ na), e mercapto-benzotiazoles (por exemplo, 2-mercapto-benzo tiazole).

(Alguns tióis heterocíclicos aromáticos de fórmula geral (III) podem existir nas formas tautomêricas. Por exemplo, o 2-mercapto-pirimidina pode existir nas fórmulas seguintes:

:N.

/- v_s

Todas as formas tautomêricas dos tióis heterocíclicos aromáticos estão incluídos no âmbito do presente invento.)

tiol heterocíclico aromático de fórmula geral (III) ê adequadamente usado numa quantidade na gama desde 0,01 a 2 moles por mole de penemo de fórmula geral (II).

A base usada no processo de acordo com o invento pode ser uma base orgânica ou inorgânica. Bases inorgânicas adequadas incluem, por exemplo carbonetos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de potássio). Bases orgânicas adequadas incluem aminas substituídas, especialmente aminas terciárias, que incluem, por exemplo, N-etil-N,N-di-isopropilamina e N-benzil-N,N-dimetilamina.

A base pode adequadamente estar presente na mistura raccional numa quantidade na gama desde 0,01 a 2 moles por mole de penem de fórmula geral (II). Descobriu-se que em alguns casos o uso de pequenas quantidades de base pode resultar numa porção mais lenta, mas de rendimento acrescido, quando comparada com a utilização de quantidades maiores da mesma base. A quantidade óptima de base para qualquer condições reaccionais e reagentes particulares pode rapidamente ser determinada por experiência de ensaio.

A reacção pode ser realizada num solvente ou diluente aquoso, preferencialmente um solvente ou diluente polar. Exemplos de solventes ou diluentes orgânicos adequados incluem dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, e o acetonitrilo. Uma mistura de um ou mais solventes orgânicos(diluentes orgânicos com água, ou uma mis tura de dois ou mais solventes orgânicos) diluentes orgânicos, podem ser usados. Em alternativa, a reacção pode ser realizada sob condições de transferência de fase.

solvente ou diluente escolhido deve, vantajosamente, ser um no qual o (E)-penem de fórmula geral (II) e o tiol de fórmula geral (III) são pelo menos

parcialmente solúveis.

A solubilidade do (E)-penem da fór mula geral (II) pode, em alguns casos, ser afectado pela escolha do grupo carboxi ou carboxi substituído -COOr\ Quando o grupo R^ ê simplesmente um grupo protector carboxi (como discutido previamente), suposto ser removido mais tarde ou substituído, pode ser conveniente o uso de um grupo que me lhore a solubilidade do penem no solvente desejado. A esco lha óptima do grupo protector do carboxi e do solvente para qualquer penem particular pode ser rãpidamente determinada por experiências de solubilidade simples.

A duração da reacção do (E)-penem de fórmula geral (II) com o tiol de fórmula geral (III) pode variar desde cerca de 30 minutos a 2 dias ou dependendo mais da escolha do tiol, de base e do solvente, e da temperatura reaccional. COmo discutido préviamente, uma reacção mais leii ta pode em alguns casos ser vantajoso, resultando num rendimento melhorado. 0 progresso da reacção pode em qualquer dos casos rápidamente ser registado, por exemplo, por cromatografia em camada fina (c.c.f.) ou cromatografia líquida de alto rendimento (c.l.a.r.). Como o anel ^B-lactamo de ambos (E)- e (Z)-penemos é lentamente degradado sob condições reac cionais, a reacção é vantajosamente terminada quando a con centração do (Z)-penem está no seu pico.

processo de acordo com o invento pode ser realizado a uma temperatura na gama desde -30 a +100⁹C, vantajosamente desde -10 a +50²C, preferencialmente desde 0 a +25^SC, especialmente à temperatura ambiente.

Vantajosamente a mistura reaccional é diluída com um solvente adequado antes de ser trabalha da de modo a evitar problemas de emulsão que ocorrem durante o processo de extracção. Preferencialmente, o solvente é ace tato de etilo e a mistura reaccional ê diluída três vezes.

(Z)-penem desejado de fórmula geral (I), pode ser isolado a partir da mistura reaccional e trabalhado de uma maneira convencional.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com o invento.

EXEMPLO 1 (5R) p-Nitrobenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Uma solução do isómero-(E) do composto em epígrafe (40 mg; 0,1 mmol) em simetilformamida (DMF) (4 ml) foi tratada com 2-mercapto-pirimidina (12 mg; 0,11 mmol) e com carbonato de potássio (8 mg; 0,12 mmol). Depois de uma hora, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, bem lavada com água e sal morna, depois seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica, usando co mo eluente misturas de diclorometano/acetato de etilo para originar o composto em epígrafe, 15 mg (37%). Este material foi identificado por comparação com uma amostra autêntica.

EXEMPLO 2 (5R) p-Nitrobenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-meti leno)penem-3-carboxilato exemplo 1 foi repetido na mesma escala, usando o carbonato de potássio unicamente numa quantidade catalítica. Depois de 16 horas, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano e depois trabalhada como anteriormente descrito para dar o composto em epígrafe, mg (62%).

EXEMPLO 3 (5R) p-Nitrobenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-meti~ leno)penem-3-carboxilato

Uma solução do is6mero-(E) do com posto em epígrafe (40 mg; 0,1 mmol) em DMF (4 ml) foi tratada com 2-mercapto-pirimidina (12 mg; 0,11 mmol) e com di-iso propiletilamina (17,4 jil). Depois de uma hora, a mistura reaccional foi trabalhada como descrito no Exemplo 1 para originar o composto em epígrafe, 17mg (42%).

-28EXEMPLO 4 (5R) p-Nitrobenzi1 (Z)-6-(1-meti1 -1,2,3-triazol-4-i1-metileno ) penem-3-carboxi1 ato

Exemplo 3 foi repetido na mesma escala usando o di-isopropiletilamina numa quantidade única de 1,74 ul. Depois de 24 horas, a mistura reaccional foi trabalhada como anteriormente descrito para dar o composto em epígrafe, 22 mg (55%).

EXEMPLO 5 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metiI-1,2,3-triazoI-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Uma solução do isómero-(E) do composto em epígrafe (38 ml; 0,1 mmol) em acetonitrilo (4 ml) foi trataad com di-isopropiletilamina (17,4 pl). Depois, 2-mercapto-pirimidina (12 mg; 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido por evaporação, adicionou-se diclorometano, e a mistura foi lavada com solução de ácido cítrico a 5% e salmoura, depois foi seca (MgSO^) e evaporada. A cromatografia do resíduo em sílica, usando como eluente misturas de acetato de etilo/hexano, originou o composto em epígrafe, 22 mg (58%). Este material mostrou-se idêntico a uma amostra autêntica.

-29EXEMPLO 6 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Uma solução de 4,6-dimeti1-2-mercapto-pirimidina (14 mg; 0,1 mmol) e do isómero-(E) do com posto em epígrafe (38 mg; 0,1 mmol) em acetonitrilo (4 ml) foi tratada com di-isopropiletilamina (17,4 jj 1). Depois de 30 minutos, a mistura reaccional foi trabalhada como descrito no Exemplo 5, para obter o composto em epígrafe (22 mg).

EXEMPLO 7 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Exemplo 6 foi repetido na mesma escala usando N-benzi1-dimetilamina (15 pl) como base, em vez do di-isopropiletilamina. Depois de 30 horas, a mistura reacção foi trabalhada como anteriormente descrito para originar o composto em epígrafe (15 mg).

-30EXEMPLO 8 (5R) p-Metoxibenzi1) (Z)-6-(1-metií-1,2,3-triazol-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Exemplo 6 foi repetido na mesma escala usando o di-isopropiletilamina numa quantidade unicamente de 1,74 p1. Depois de 3,5 horas, a reacção foi traba lhada como anteriormente descrito, para obter o composto em epígrafe (24 mg).

EXEMPLO 9 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metiI-1,2,3-triazol-4-i1-metileno )penem-3-carboxi1 ato

Uma solução do isómero-(E) do composto em epígrafe (38 mg) e de Z-mercapto-pirimidina (12 mg) em DMF (4 ml) foi tratada com di-isopropiletilamina (17,4 pl) Depois de uma hora, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. lavada com solução de ácido cítrico a 5% e sa^ moura, depois foi seca e evaporada. A cromatografia em silica usando como eluente mistura de acetato de etilo/hexano, originar o composto em epígrafe (15 mg).

EXEMPLQ 10 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-n)etileno)penem-3-carboxilato

Exemplo 9 foi repetido na mesma escala usando 2,4,6-colidina (13 pl) como base, em vez de diisopropiletilamina. 0 progresso de reacção foi registado por c.c.f. (acetato de etilo/hexanoa 70% v/v) e por C.L. a.R. (a C.L.a.R. foi realizada num instrumento Beckman 110B | usando uma coluna Ultrasphere ODS com pH 5, solução tampão de acetato de sódio 0,05 M, contendo acetonitrilo como elueç te a 1,5 ml/min., os compostos foram detectados por espectroscopia u.v. a X280 nm. com acetonitrilo a 50%; R^. para o isómero-E, 4 min; R_z para o isômero-Z, 4,6 min). Depois de 48 horas, a c.La.r. mostrou que o conjunto em epígrafe (apro ximadamente 16 mg) estava presente na mistura reaccional.

EXEMPLO 11 (5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metileno)penem-3-carboxilato

Exemplo 9 foi repetido na mesma escala usando 2,6-lutidina (12 pl) como base, em vez de di-isopropiletilamina. Depois de 48 horas, a c.l.a.r. (ver o Exemplo 10) mostrou que o composto em epígrafe (aproximadamente 5 mg) estava presente na mistura reaccional.

-32EXEMPLO 12

(5R) p-Metoxibenzi1 (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metile~ no)penem-3-carboxi1 ato

Uma solução do isómero-(E) do composto em epígrafe (38,4 g; 0,1 mmol) em acetonitrilo (3 li tros) foi tratada com 2-mercaptopirimidina (11,2 g ; 0,1 mmol) e di-isopropiletilamina (0,174 ml; 0,129 g; 0,01 mmol; 0,1 eg) e foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 4 h, a conceii tração do isómero-Z atingiu um máximo (análise de c.c.a.m.) e adicionou-se acetato de etilo (8 litros). A mistura foi extractada com ácido cítrico aquoso a 5% (3 χ 2 litros) lavada com água (2 litros) e salmoura (2 litros), e o acetato de eti_ lo foi removido in vacuo. 0 resíduo foi extractado com diclorometano (1 litro) e filtrado através de um tampão de sílica (40-63 pm), sendo o produto eluido com acetato de etilo (2 litros). A solução foi concentrada a 150 ml ca. e o composto em epígrafe foi recolhido por filtração e seco in vacuo, 20,44 g (53,2%).

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1^a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I _rI2

COOR⁴ em que:

R simboliza um átomo de hidrogénio ou um grupo orgânico;

R⁴ simboliza um átomo de hidrogénio, um ião formador de sal de carboxi, ou um grupo formador de éster de carboxi; e 1 2

R simboliza um grupo hidrocarboneto substituído ou insubs tituído, ou um grupo heterocíclilo substituído ou insubstituído, caracterizado por compreender o tratamento de um com posto de fórmula geral II

H

COOR⁴

II em que r3, R⁴ θ são como atrás definidos, com um composto de fórmula geral III,

R⁵-SH

III em que 5

R simboliza um grupo heterociclilo aromático substituído ou insubstituído; na presença de uma base.
2^S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto 1 2 de fórmula I, em que R ê um grupo alquilo substituído ou insubstituído ou um grupo fenilo substituído ou insub_s tituído.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto 1 2 de fórmula I, em que R ê um grupo heterociclilo aromático de 5 membros ou de 6 membros substituídos ou insubstituídos que compreende um ou mais heteroátomos no anel, seleccionados a partir de grupo constituído por oxigénio, azoto ou enxofre, sendo os átomos restantes do anel átomos de carbono.
4⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto 12 de fórmula I, em que R ê um anel, substituído ou insubstituído, furano, tiofeno, pirrole, pirazole, imidazole, triazole, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole, tiadiazole, ou oxadiazole.
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto 1 2 de fórmula I, em que, R é um anel, substituído ou insubstituído, furano, oxazole, isoxazole, pirazole ou triazole.
6^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto 12 de fórmula I, em que R representa um grupo substituído ou insubstituído, furilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metiltiazolilo, metiloxazolilo, dimetiloxazolilo, metil-1,2,3-tiadiazolilo, metil-1,2,4-oxadiazolilo, N-metilpirazolilo, N-meti1imidazolilo, N-metil-1,2,3-triazolilo, N-meti1-1,2,4-triazolilo, ou N-metiItetrazolilo.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto 1 2 de fórmula I, em que R ê um anel, substituído ou insubstituído, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina ou triazina.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R ê um grupo substituído ou insubsti tuído, 3-piridilo, 4-piridilo, metoxipiridilo, pirazinilo, 4-pirimidinilo, 3-piridazinilo, ou dimetiltriazinilo.
9³. - Processo de acordo com qua_l_ quer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R ê substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo que consiste nos grupos, substituídos ou insubstituídos, alcanoilo (Ο^θ), alcanoil (C^gjoxi, heterocíclilo, amino, alcanoi1(C^_₆)amino, (mono ou di-) alquil (C^_^-amino, hidro-36- xi,.alcoxi (C^g), sulfo, mercapto alqui1(C₁_g)tio, alquil(C^_g)sulfinilo, alquil(C^_g)sulfonilo, heterocicliltio, ariltio, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guanidino, nitro, halogênio, carboxi, sais de carboxi, ésteres de carboxi, arilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, e a partir de grupos substituídos ou insubstituídos, alquilo (C^_g), alcenilo (^C2-6^ alcinilo (^C2-6) ’ ^ari^° θ ari lalqui lo(C^g).
10^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R ê hidrogénio, alquilo ^{ou alc}l^{ui 1} (^C1 -10)tio, ou alquilo substituído (^ci„iq) ou alquil substituído (C^^J-tio, e em que o substituinte pode ser hidroxi, alcoxi (C^_g), alcanoi 1 (C^_g) -oxi, halogênio, mercapto, alquil (C^gJ-tio, heterocicliltio, amino, (mono ou di)-alquil (C-j_g) amino, alcanoi1(C^_g) -amino, carboxi, ou alcoxi (C.j ) carbonilo.
11^â. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que R é hidrogénio.
12^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R⁴ é um grupo pro· tector do carboxilo.
13^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por, na fórmula III, R ser um grupo, substituído ou insubstituído, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou benzotiazolilo.
14³. - Processo de acorod com a reivindicação 13, caracterizado por o composto de fórmula geral III ser 2- mercapto-piridina, 2-mercapto-pirimidina, 2-mercapto-4,6-dimetil-pirimidina ou 2-mercapto-benzotiazole.
15^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por a base ser um carbonato de metal alcalino ou uma amina subs tituída.
16^a. - Processo de acorod com a reivindicação 15, caracterizado por a base ser carbonato de potássio.
17^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente ou diluente aquoso ou orgânico.

-3818^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um dos compostos seguintes: (5R) (Z)-6~(1-metil-1,2,3-triazol-4-ilmetileno) penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo. e (5R) (Z)-6-(1-metil-1, 2,3-triazol-4-iImetileno) penem-3-carboxilato de p-metoxibenzilo.