JPH0816112B2 - （ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法 - Google Patents
（ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法Info
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- JPH0816112B2 JPH0816112B2 JP63115927A JP11592788A JPH0816112B2 JP H0816112 B2 JPH0816112 B2 JP H0816112B2 JP 63115927 A JP63115927 A JP 63115927A JP 11592788 A JP11592788 A JP 11592788A JP H0816112 B2 JPH0816112 B2 JP H0816112B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は（Ｚ）‐6-（置換メチレン）ペネム類の新
規な製法に関する。
規な製法に関する。
（ロ）従来の技術 ヨーロッパ特許公開第0041768A号（ビーチヤム社:198
1年12月16日公開）には一般式（Ａ）： （式中R1とR2は水素原子、または任意に置換された炭化
水素もしくは異項環基、R3は水素原子、または有機基） の6-（置換メチレン）‐２−ペネム類とその医薬的に受
容な塩ならびに生体内で加水分解しうるエステル類が開
示されている。
1年12月16日公開）には一般式（Ａ）： （式中R1とR2は水素原子、または任意に置換された炭化
水素もしくは異項環基、R3は水素原子、または有機基） の6-（置換メチレン）‐２−ペネム類とその医薬的に受
容な塩ならびに生体内で加水分解しうるエステル類が開
示されている。
（式Ａで示した環のナンバリングはこの明細書に使用さ
れる。） これらの化合物は抗菌活性とβ−ラクタマーゼ阻害作
用を有し、他のβ−ラクタム抗生物質を組合わせると相
乗効果を奏する。
れる。） これらの化合物は抗菌活性とβ−ラクタマーゼ阻害作
用を有し、他のβ−ラクタム抗生物質を組合わせると相
乗効果を奏する。
ヨーロッパ特許公開第0120613A号（ビーチヤム社:198
4年10月３日公開）には、一般式（Ａ）の定義に入るよ
り活性な化合物が開示されている。その化合物は一般式
（Ａ）中、R1とR2の１つが水素原子で他が副式（Ｂ）： ［式中Raは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子または基＝
NRb（Rbは水素原子、炭化水素または窒素保護基）、ｐ
は0,1,2である］ からなるものである。
4年10月３日公開）には、一般式（Ａ）の定義に入るよ
り活性な化合物が開示されている。その化合物は一般式
（Ａ）中、R1とR2の１つが水素原子で他が副式（Ｂ）： ［式中Raは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子または基＝
NRb（Rbは水素原子、炭化水素または窒素保護基）、ｐ
は0,1,2である］ からなるものである。
ヨーロッパ特許公開第0150781A号（ビーチヤム社:198
5年８月７日公開）には、一般式（Ａ）中、R1とR2の１
つが水素原子で、他は非置換または置換の芳香族６員複
素環（その構成炭素原子を介して結合し、ヘテロ原子と
して１〜３個の窒素原子を含有）であって、β−ラクタ
マーや阻害作用が改良された化合物が開示されている。
5年８月７日公開）には、一般式（Ａ）中、R1とR2の１
つが水素原子で、他は非置換または置換の芳香族６員複
素環（その構成炭素原子を介して結合し、ヘテロ原子と
して１〜３個の窒素原子を含有）であって、β−ラクタ
マーや阻害作用が改良された化合物が開示されている。
ヨーロッパ特許公開第0154132A号（ビーチヤム社:198
5年９月11日公開）には、一般式（Ａ）中、R1とR2の１
つが水素原子で、他が非置換または置換の芳香族５員複
素環基（その構成炭素原子を介して結合し、窒素、酸素
および硫黄から選ばれた１つの異原子とさらに１〜３個
の窒素原子を有する）で、β−ラクタマーゼ阻害作用と
相乗効果の改良された化合物が開示されている。
5年９月11日公開）には、一般式（Ａ）中、R1とR2の１
つが水素原子で、他が非置換または置換の芳香族５員複
素環基（その構成炭素原子を介して結合し、窒素、酸素
および硫黄から選ばれた１つの異原子とさらに１〜３個
の窒素原子を有する）で、β−ラクタマーゼ阻害作用と
相乗効果の改良された化合物が開示されている。
一般式（Ａ）の化合物、その塩およびエステルは２つ
の光学活性型およびラヤミ混合物として存在する。下記
の一般式（Ｃ）： （式中R1、R2とR3は上記の定義と同じ） の化合物が、より活性な形と思われる。
の光学活性型およびラヤミ混合物として存在する。下記
の一般式（Ｃ）： （式中R1、R2とR3は上記の定義と同じ） の化合物が、より活性な形と思われる。
さらに、一般式（Ａ）と（Ｃ）で、R1が炭化水素また
は好ましくは複素環基、R2が水素原子のものが有利であ
ると考えられる。
は好ましくは複素環基、R2が水素原子のものが有利であ
ると考えられる。
一般式（Ｃ）で、R1が１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル基でR2とR3が水素原子である化合物、す
なわち（5R）（Ｚ）‐（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸お
よびその医薬的に受容な塩と生体内で加水分解しうるエ
ステルが、ヨーロッパ特許公開第0154132A号に記載され
た化合物である。
ール−４−イル基でR2とR3が水素原子である化合物、す
なわち（5R）（Ｚ）‐（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸お
よびその医薬的に受容な塩と生体内で加水分解しうるエ
ステルが、ヨーロッパ特許公開第0154132A号に記載され
た化合物である。
ヨーロッパ特許公開第0210014A号（ビーチヤム社:198
7年２月４日公開）には、上記の特定ペネム化合物につ
いて分析的に純粋な型ならびに結晶性水和型の塩が開示
されている。
7年２月４日公開）には、上記の特定ペネム化合物につ
いて分析的に純粋な型ならびに結晶性水和型の塩が開示
されている。
上記の引用文献には、一般式（Ａ）の化合物、または
その塩およびエステルの製法として、一般部分式
（Ｅ）： （式中R1とR2は上記の定義と同じ、X2は水酸基または除
去する基） のペネムまたはペネム中間体（たとえばアゼチジノン）
から一般式（Ｄ）： H-X2 （Ｄ） の化合物のエレメントを除去し、一般部分式 （Ｆ）： （式中R1とR2は上記と同じ意味） の化合物を得、一般式（Ｆ）の化合物がペネム中間体の
とき、常法によって一般式（Ａ）のペネムまたはその塩
もしくは塩に導くことからなる方法が開示されている。
その塩およびエステルの製法として、一般部分式
（Ｅ）： （式中R1とR2は上記の定義と同じ、X2は水酸基または除
去する基） のペネムまたはペネム中間体（たとえばアゼチジノン）
から一般式（Ｄ）： H-X2 （Ｄ） の化合物のエレメントを除去し、一般部分式 （Ｆ）： （式中R1とR2は上記と同じ意味） の化合物を得、一般式（Ｆ）の化合物がペネム中間体の
とき、常法によって一般式（Ａ）のペネムまたはその塩
もしくは塩に導くことからなる方法が開示されている。
ヨーロッパ特許公開第0232966A号（ビーチヤム社:198
7年８月19日公開）には、一般式（Ｇ）： ［式中Ｘはハロゲン原子、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、または一般式（II）： （Ｚはハロゲン原子、水酸基、置換ヒドロキシ基、基−
S(O)nR5または基Se(O)mR5（ｎは0,1または２、好ましく
は０または１、ｍは０または１）の分子、R3は水素原子
または有機基、R4は水素原子またはカルボキシ塩形式イ
オン、R5は水素原子、炭化水素基または複素環基、R12
は水素原子、非置換もしくは置換炭化水素基、または非
置換もしくは置換複素環基］ の化合物および一般式ＡでR1とR2の１つが水素原子の化
合物の製造への用途が開示されている。
7年８月19日公開）には、一般式（Ｇ）： ［式中Ｘはハロゲン原子、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、または一般式（II）： （Ｚはハロゲン原子、水酸基、置換ヒドロキシ基、基−
S(O)nR5または基Se(O)mR5（ｎは0,1または２、好ましく
は０または１、ｍは０または１）の分子、R3は水素原子
または有機基、R4は水素原子またはカルボキシ塩形式イ
オン、R5は水素原子、炭化水素基または複素環基、R12
は水素原子、非置換もしくは置換炭化水素基、または非
置換もしくは置換複素環基］ の化合物および一般式ＡでR1とR2の１つが水素原子の化
合物の製造への用途が開示されている。
一般式（Ａ）の化合物の上記の２つの方法は、ともに
Ｅ−異性体（一般式（Ａ）とＣ）で、R1が水素）とＺ−
異性体（一般式（Ａ）と（Ｃ）で、R2が水素）の混合物
が生成する。しかしＺ−異性体は一般にＥ−異性体より
好ましく、この発明はＥ−異性体をＺ−異性体に変換し
うる方法を提供するものである。
Ｅ−異性体（一般式（Ａ）とＣ）で、R1が水素）とＺ−
異性体（一般式（Ａ）と（Ｃ）で、R2が水素）の混合物
が生成する。しかしＺ−異性体は一般にＥ−異性体より
好ましく、この発明はＥ−異性体をＺ−異性体に変換し
うる方法を提供するものである。
（ハ）発明の要旨 従って、この発明は、一般式（II）： （式中R3、R4とR14は下記の定義と同じ） の化合物と一般式（III）： R5‐SH （III） （式中R5は非置換もしくは置換芳香族複素環基）の化合
物を塩基の存在下で処理することからなる一般式
（Ｉ）： （式R3は水素原子または有機基、R4は水素原子、カルボ
キシ塩形成イオンまたはカルボキシ−エステル形成基、
R12は非置換もしくは置換の炭化水素基または非置換も
しくは置換の複素環基） の化合物の製法を提供する。
物を塩基の存在下で処理することからなる一般式
（Ｉ）： （式R3は水素原子または有機基、R4は水素原子、カルボ
キシ塩形成イオンまたはカルボキシ−エステル形成基、
R12は非置換もしくは置換の炭化水素基または非置換も
しくは置換の複素環基） の化合物の製法を提供する。
ここで使用した用語、“炭化水素”は、18個までの炭
素原子、適切には10個までの炭素原子、普通には６個ま
での炭素原子を含有する基を含む。C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、ア
リール、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリールC
1-6アルキル、C1-6アルキルC3-7シクロアルキルおよびC
1-6アルキルアリールが適切な炭化水素基として含まれ
る。
素原子、適切には10個までの炭素原子、普通には６個ま
での炭素原子を含有する基を含む。C1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、ア
リール、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、アリールC
1-6アルキル、C1-6アルキルC3-7シクロアルキルおよびC
1-6アルキルアリールが適切な炭化水素基として含まれ
る。
これらの炭化水素基の任意の置換分として適切な例に
は、異項環（ヘテロテイクリル）、アミノ、C1-6アルカ
ノイルアミノ、（モノ、ジまたはトリ）−C1-6アルキル
アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ
−C1-6アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、C1-6
アルキルチオ、異項環チオ、アリールチオ、スルフアモ
イル、カルバモイル、置換スルバモイル、アミジノ、グ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボ
キシ（その塩ならびにエステル）、C1-6アルカノイルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカ
ルボニルオキシ、アシルおよびアシルオキシ基が含まれ
る。
は、異項環（ヘテロテイクリル）、アミノ、C1-6アルカ
ノイルアミノ、（モノ、ジまたはトリ）−C1-6アルキル
アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ
−C1-6アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、C1-6
アルキルチオ、異項環チオ、アリールチオ、スルフアモ
イル、カルバモイル、置換スルバモイル、アミジノ、グ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボ
キシ（その塩ならびにエステル）、C1-6アルカノイルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカ
ルボニルオキシ、アシルおよびアシルオキシ基が含まれ
る。
ここに言及したアルキル基（もしくは分子）は、直
鎖、分枝状、非置換もしくは置換されていてもよく、た
とえば12個までの炭素原子、適切には６個までの炭素原
子を含む。特に、アルキル基（もしくは分子）は、非置
換もしくは置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ter
t−ブチル基であるのが好ましい。このようなアルキル
基（分子）上の任意の置換分の適切な例としては、上記
の炭化水素基で挙げたもの、たとえばシクロアルキルや
アリール基を含む上記した非アルキル炭化水素基が含ま
れる。
鎖、分枝状、非置換もしくは置換されていてもよく、た
とえば12個までの炭素原子、適切には６個までの炭素原
子を含む。特に、アルキル基（もしくは分子）は、非置
換もしくは置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ter
t−ブチル基であるのが好ましい。このようなアルキル
基（分子）上の任意の置換分の適切な例としては、上記
の炭化水素基で挙げたもの、たとえばシクロアルキルや
アリール基を含む上記した非アルキル炭化水素基が含ま
れる。
用語“アリール（aryl）”は、フエニルとナフチルが
含まれ、これらは、非置換であっても、また、ハロゲ
ン、C1-6アルキル、フエニル、C1-6アルコキシ、ハロC
1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキ
シ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボ
ニル−C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、
C1-6アルキルカルボニル基、およびまた炭化水素基につ
いて挙げた他の置換分および上記の非アリール炭化水素
基から選ばれた５個まで、好ましくは３個までで置換さ
れていてもよい。
含まれ、これらは、非置換であっても、また、ハロゲ
ン、C1-6アルキル、フエニル、C1-6アルコキシ、ハロC
1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキ
シ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボ
ニル−C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ、
C1-6アルキルカルボニル基、およびまた炭化水素基につ
いて挙げた他の置換分および上記の非アリール炭化水素
基から選ばれた５個まで、好ましくは３個までで置換さ
れていてもよい。
用語“複素環（heterocyclyl）”は、芳香族、非芳香
族、単環または縮合環で、各環は酸素、窒素、硫黄から
選ばれた４個までの異原子を含有し、その環は非置換で
も、また３個までの基で置換されていてもよい。置換基
としては、炭化水素基の適切な置換分として上記した任
意の置換分ならびに上記した炭化水素基が適切なのとし
て含まれる。
族、単環または縮合環で、各環は酸素、窒素、硫黄から
選ばれた４個までの異原子を含有し、その環は非置換で
も、また３個までの基で置換されていてもよい。置換基
としては、炭化水素基の適切な置換分として上記した任
意の置換分ならびに上記した炭化水素基が適切なのとし
て含まれる。
一般式（Ｉ）と（II）の化合物中の基R12は、上記の
各種ヨーロッパ特許公開で定義した（但し水素原子では
ない）式（Ａ）中のR1またはR2に対応する。
各種ヨーロッパ特許公開で定義した（但し水素原子では
ない）式（Ａ）中のR1またはR2に対応する。
R12における炭化水素基は、非置換または置換のC1-10
炭化水素が適し、非置換または置換のC1-6アルキルもし
くはフエニル基が好ましい。特に非置換または置換のメ
チル、エチルまたはフエニル基が好ましい。このような
基は、ヨーロッパ特許公開第0041768A号明細書中基R1と
R2とにより詳しく記載されているのでそれを参照として
ここに入れる。
炭化水素が適し、非置換または置換のC1-6アルキルもし
くはフエニル基が好ましい。特に非置換または置換のメ
チル、エチルまたはフエニル基が好ましい。このような
基は、ヨーロッパ特許公開第0041768A号明細書中基R1と
R2とにより詳しく記載されているのでそれを参照として
ここに入れる。
複素環基R12は芳香族複素環基が適し、このような場
合に、芳香族性の要件は当業者にとして周知のように環
の大きさ、異原子のタイプと数、置換分のタイプと数の
選択に影響するであろう（たとえば、エム．ジェイ．ク
ックら（M.J.Cook et al）アロマティシィティ オブ
ヘテロサイクリルズ（Aromaticity of heterocycle
s）、アドバンシズ イン ヘテロサイクリック ケミ
ストリー（Advances in Heterocyclic Chemistry）、ア
カデミック プレス（Academic Press）、1974年17巻、
255頁；エイ．アール．カトリッキーおよびジェイ.M.ラ
ゴウスキイ（A.R.Katritzky＆J.M.Lagowski）、“プロ
トピック タウトメリズム オブ ヘテロアロマティッ
ク コンパウンヅ（Protopic tautorism of heteroarom
atic compounds）”上記と同じ雑誌１巻311,399頁およ
び２巻1,27頁：サプリメント１参照］。
合に、芳香族性の要件は当業者にとして周知のように環
の大きさ、異原子のタイプと数、置換分のタイプと数の
選択に影響するであろう（たとえば、エム．ジェイ．ク
ックら（M.J.Cook et al）アロマティシィティ オブ
ヘテロサイクリルズ（Aromaticity of heterocycle
s）、アドバンシズ イン ヘテロサイクリック ケミ
ストリー（Advances in Heterocyclic Chemistry）、ア
カデミック プレス（Academic Press）、1974年17巻、
255頁；エイ．アール．カトリッキーおよびジェイ.M.ラ
ゴウスキイ（A.R.Katritzky＆J.M.Lagowski）、“プロ
トピック タウトメリズム オブ ヘテロアロマティッ
ク コンパウンヅ（Protopic tautorism of heteroarom
atic compounds）”上記と同じ雑誌１巻311,399頁およ
び２巻1,27頁：サプリメント１参照］。
R12における複素環基は、酸素、窒素と硫黄から選択
された１以上の異原子と残りの環構成原子が炭素である
非置換もしくは置換の５員または６員の芳香族複素環基
であるのが適する。このような異項環基は、環構成炭素
を介して分子の残部と結合するのが有利である。
された１以上の異原子と残りの環構成原子が炭素である
非置換もしくは置換の５員または６員の芳香族複素環基
であるのが適する。このような異項環基は、環構成炭素
を介して分子の残部と結合するのが有利である。
より詳しくは、複素環基R12は、構成炭素原子を介し
て結合し、酸素、窒素、硫黄から選択された１つの環異
原子と任意にさらに１〜３個の窒素原子を有する非置換
もしくは置換の５員芳香族複素環基であることができ
る。このような５員環基は、ヨーロッパ特許公開第0120
613A号でより詳しく定義されているような、上記の副式
（Ｂ）の基（式中X1,RaとRbは上記ヨーロッパ特許公開
のX,R4とR5にそれぞれ相当する）である。またはこの５
員環基は、ヨーロッパ特許公開第0154132A号に記載され
定義されたタイプの５員ヘテロ芳香基である。
て結合し、酸素、窒素、硫黄から選択された１つの環異
原子と任意にさらに１〜３個の窒素原子を有する非置換
もしくは置換の５員芳香族複素環基であることができ
る。このような５員環基は、ヨーロッパ特許公開第0120
613A号でより詳しく定義されているような、上記の副式
（Ｂ）の基（式中X1,RaとRbは上記ヨーロッパ特許公開
のX,R4とR5にそれぞれ相当する）である。またはこの５
員環基は、ヨーロッパ特許公開第0154132A号に記載され
定義されたタイプの５員ヘテロ芳香基である。
芳香族５員複素環基R12としては、フラン、チオフエ
ン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールとオキサ
ジアゾール（これらは非置換でも置換されていてもよ
い）が適切なものとして含まれる。（なお適当な場合に
は、上記の芳香族複素環の全ての異性体が含まれると理
解されるべきである。） 特に適切な芳香族５員複素環基R12としては、フラ
ン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾールおよ
びトリアゾールが含まれる。
ン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールとオキサ
ジアゾール（これらは非置換でも置換されていてもよ
い）が適切なものとして含まれる。（なお適当な場合に
は、上記の芳香族複素環の全ての異性体が含まれると理
解されるべきである。） 特に適切な芳香族５員複素環基R12としては、フラ
ン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾールおよ
びトリアゾールが含まれる。
個々の芳香族５員複素環基R12の例としては、フリ
ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチルチアゾ
リル、メチルオキサゾリル、ジメチルオキサゾリル、メ
チル−1,2,3−チアジアゾリル、メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダ
ゾリル、Ｎ−メチル−1,2,3−トリアゾリル、Ｎ−メチ
ル−1,2,4−トリアゾリルとＮ−メチルテトラゾリル基
が含まれる。
ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチルチアゾ
リル、メチルオキサゾリル、ジメチルオキサゾリル、メ
チル−1,2,3−チアジアゾリル、メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダ
ゾリル、Ｎ−メチル−1,2,3−トリアゾリル、Ｎ−メチ
ル−1,2,4−トリアゾリルとＮ−メチルテトラゾリル基
が含まれる。
さらに複素環R12は、環構成炭素原子を介して結合
し、環構成異原子として１〜３の窒素原子を含有する非
置換もしくは置換の芳香族６員複素環基であってもよ
く、これらはヨーロッパ特許公開第0150781A号により詳
しく定義し、記載されている。
し、環構成異原子として１〜３の窒素原子を含有する非
置換もしくは置換の芳香族６員複素環基であってもよ
く、これらはヨーロッパ特許公開第0150781A号により詳
しく定義し、記載されている。
適切な芳香族６員複素環基R12としては、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジンとトリアジン（これ
らは非置換でも置換されていてもよい）が含まれる。
（なおこれらの環の全ての異性体も適切な場合には、含
まれると理解すべきである。） 個々の芳香族６員複素環基R12の例としては、３−ピ
リジル、４−ピリジル、メトキシピリジル、ピラジニ
ル、４−ピリミジニル、３−ピリダジニルとジメチルト
リアジニル基が含まれる。
ピラジン、ピリミジン、ピリダジンとトリアジン（これ
らは非置換でも置換されていてもよい）が含まれる。
（なおこれらの環の全ての異性体も適切な場合には、含
まれると理解すべきである。） 個々の芳香族６員複素環基R12の例としては、３−ピ
リジル、４−ピリジル、メトキシピリジル、ピラジニ
ル、４−ピリミジニル、３−ピリダジニルとジメチルト
リアジニル基が含まれる。
複素環基R12は非置換でも、１以上の置換分によって
置換されていてもよく、その置換分は環構成の炭素原子
または窒素原子に結合し、但し環の芳香族性が破壊され
ないことを条件とすることは勿論のことである。
置換されていてもよく、その置換分は環構成の炭素原子
または窒素原子に結合し、但し環の芳香族性が破壊され
ないことを条件とすることは勿論のことである。
複素環基R12に存在してもよい適切な置換分の例と
しては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、
ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、
（モノもしくはジ）‐C1-6アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、C1-6アルコキシ、スルホ、メルカプト、C1-6アルキ
ルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルフ
ァモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、ハロゲン、カルボキシ、塩になったカルボキシ、エ
ステル化されたカルボキシ、アリールカルボニル、複素
環カルボニル基、並びに非置換または置換されたC1-6ア
ルキル、C2-6アルケール、C2-6アルキニル、アリールま
たはアリールC1-6アルキル基を含む。
しては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、
ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、
（モノもしくはジ）‐C1-6アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、C1-6アルコキシ、スルホ、メルカプト、C1-6アルキ
ルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスル
ホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルフ
ァモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、ハロゲン、カルボキシ、塩になったカルボキシ、エ
ステル化されたカルボキシ、アリールカルボニル、複素
環カルボニル基、並びに非置換または置換されたC1-6ア
ルキル、C2-6アルケール、C2-6アルキニル、アリールま
たはアリールC1-6アルキル基を含む。
上記のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニ
ルおよびアリールC1-6アルキル置換基上の任意の置換分
の例としては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオ
キシ、ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカノイルア
ミノ、モノまたはジ−C1-6アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモ
イル、カルバモイル、アノジノ、グアニジノ、ニトロ、
ハロゲン、カルボキシ、塩になったカルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アリールカルボニルおよびヘテ
ロサイクリルカルボニル基が含まれる。
ルおよびアリールC1-6アルキル置換基上の任意の置換分
の例としては、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオ
キシ、ヘテロサイクリル、アミノ、C1-6アルカノイルア
ミノ、モノまたはジ−C1-6アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモ
イル、カルバモイル、アノジノ、グアニジノ、ニトロ、
ハロゲン、カルボキシ、塩になったカルボキシ、エステ
ル化されたカルボキシ、アリールカルボニルおよびヘテ
ロサイクリルカルボニル基が含まれる。
基R12が塩になったカルボキシまたはエステル化され
たカルボキシ置換分を含有する際には、それらの置換分
は、医薬的に受容なものであってもよいが、中間体の場
合は医薬的に受容であることは要求されない。
たカルボキシ置換分を含有する際には、それらの置換分
は、医薬的に受容なものであってもよいが、中間体の場
合は医薬的に受容であることは要求されない。
一般式（Ｉ）と（II）中の基R3は、上記の一般式
（Ａ）中の基R3に対応する。R3は水素原子、または硫黄
もしくは炭素原子を介にして適宜結合しうる有機基を意
味する。例えば、R3は水素原子、または式−R6またはSR
6の基（R6は非置換もしくは置換のC1-10炭化水素もしく
は複素環基）を意味する。R3は、好ましくは水素原子、
C1-10アルキル、C1-10アルキルチオ、置換C1-10アルキ
ルまたは置換C1-10アルキルチオ（置換分はヒドロキ
シ、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、メルカプト、C1-6アルキルチオ、ヘテロサイクリル
チオ、アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
C1-6アルカノイルアミノ、カルボキシまたはC1-6アルコ
キシカルボニルであってもよい）である。
（Ａ）中の基R3に対応する。R3は水素原子、または硫黄
もしくは炭素原子を介にして適宜結合しうる有機基を意
味する。例えば、R3は水素原子、または式−R6またはSR
6の基（R6は非置換もしくは置換のC1-10炭化水素もしく
は複素環基）を意味する。R3は、好ましくは水素原子、
C1-10アルキル、C1-10アルキルチオ、置換C1-10アルキ
ルまたは置換C1-10アルキルチオ（置換分はヒドロキ
シ、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、メルカプト、C1-6アルキルチオ、ヘテロサイクリル
チオ、アミノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、
C1-6アルカノイルアミノ、カルボキシまたはC1-6アルコ
キシカルボニルであってもよい）である。
有機基R3の適切な例には、メチル、エチル、プロピ
ル、メルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、アセトキシメチル、１または２−アセ
トキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセ
タミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、
２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−
アミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−アセタ
ミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カルボキ
シエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリールチ
オ（特にフェニルチオ）、ピリジル、ピリミジル、イソ
オキサゾイル、ピリミジニルチオ、テトラゾリルチオお
よびピリジルチオ基が含まれる。
ル、メルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、アセトキシメチル、１または２−アセ
トキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセ
タミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、
２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−
アミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−アセタ
ミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カルボキ
シエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリールチ
オ（特にフェニルチオ）、ピリジル、ピリミジル、イソ
オキサゾイル、ピリミジニルチオ、テトラゾリルチオお
よびピリジルチオ基が含まれる。
特に、R3は水素原子である。
一般式（Ｉ）と（II）のペネム類の３位における−CO
OR4置換分は、遊離のカルボキシ置換分、塩になったカ
ルボキシ置換分またはエステル化されたカルボキシ置換
分がある。塩またはエステル化されたカルボキシ置換分
は医薬的に受容であってもよいが中間体の場合はそのよ
うな必要がなくカルボキシ基の保護を形成するものであ
ってもよい。
OR4置換分は、遊離のカルボキシ置換分、塩になったカ
ルボキシ置換分またはエステル化されたカルボキシ置換
分がある。塩またはエステル化されたカルボキシ置換分
は医薬的に受容であってもよいが中間体の場合はそのよ
うな必要がなくカルボキシ基の保護を形成するものであ
ってもよい。
エステル化されたカルボキシ（エステル）は、医薬的
に受容に生体内で加水分解しうるエステル（代謝しうる
エステルと称す）、すなわち人体内で親の酸または塩に
加水分解するエステルであるのが適する。このようなエ
ステルは、テスト動物に経口または静脈内投与し、次い
でその体内での親の酸または塩を検査することによって
同定できる。
に受容に生体内で加水分解しうるエステル（代謝しうる
エステルと称す）、すなわち人体内で親の酸または塩に
加水分解するエステルであるのが適する。このようなエ
ステルは、テスト動物に経口または静脈内投与し、次い
でその体内での親の酸または塩を検査することによって
同定できる。
生体内で加水分解しうるエステル基としては、式
（ａ）、（ｂ）と（ｃ） （式中A1は水素、メチルまたはフエニル、A2はC1-6アル
キル、C1-6アルコキシまたはフエニル、またはA1とR2が
一緒になって、非置換または１つもしくは２つのメトキ
シ基で置換されてもよい1,2−フエニレン；A3は非置換
またはメチルもしくはエチルで置換されていてもよいC
1-6アルキレン；A4とA5はそれぞれ同一または異なってC
1-6アルキル，A6はC1-6アルキル） のものが適する。
（ａ）、（ｂ）と（ｃ） （式中A1は水素、メチルまたはフエニル、A2はC1-6アル
キル、C1-6アルコキシまたはフエニル、またはA1とR2が
一緒になって、非置換または１つもしくは２つのメトキ
シ基で置換されてもよい1,2−フエニレン；A3は非置換
またはメチルもしくはエチルで置換されていてもよいC
1-6アルキレン；A4とA5はそれぞれ同一または異なってC
1-6アルキル，A6はC1-6アルキル） のものが適する。
生体内で加水分解しうるエステル基の適切な例として
は、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−
アセトキシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバ
ロイルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、フタリジルとジメトキシフタリジル基が
含まれる。
は、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−
アセトキシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバ
ロイルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチル
アミノメチル、フタリジルとジメトキシフタリジル基が
含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物３−カルボン酸基の医薬的に受
容な塩の適切な例としては、金属塩、例えばアルミニウ
ム塩、アルカリ金属塩（例：ナトリウムまたはカリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウムまたはマグ
ネシウム塩）；置換アンモニウム塩、例えば低級アルキ
ルアミン（例：トリエチルアミン）、ヒドロキシ低級ア
ルキルアミン（例:2−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２
−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ（２−ヒドロキ
シエチル）アミン）、シクロアルキルアミン（例：ジシ
クロヘキシルアミン）との塩；プロカインとの塩；また
ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フエネチルアミン，ジヒドロアビエチルア
ミン、N,N′−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミ
ン、ピリジンタイプの塩基（例：ピリジン、コリジン、
キノリン）、ペニシリン類と塩を形成することが公知ま
たは形成に用いられた他のアミン類との塩が含まれる。
容な塩の適切な例としては、金属塩、例えばアルミニウ
ム塩、アルカリ金属塩（例：ナトリウムまたはカリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウムまたはマグ
ネシウム塩）；置換アンモニウム塩、例えば低級アルキ
ルアミン（例：トリエチルアミン）、ヒドロキシ低級ア
ルキルアミン（例:2−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２
−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ（２−ヒドロキ
シエチル）アミン）、シクロアルキルアミン（例：ジシ
クロヘキシルアミン）との塩；プロカインとの塩；また
ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フエネチルアミン，ジヒドロアビエチルア
ミン、N,N′−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミ
ン、ピリジンタイプの塩基（例：ピリジン、コリジン、
キノリン）、ペニシリン類と塩を形成することが公知ま
たは形成に用いられた他のアミン類との塩が含まれる。
カルボキシ保護基R4は、次の工程で容易に除去しうる
基が適する。カルボキシ保護の塩形成基R4の適切な例と
しては、無機塩、例えばアルカリ金属（例：リチウム、
ナトリウム）、他の金属；また有機塩、例えば第３級ア
ミノ基（例：トリ低級アルキルアミノ、Ｎ−エチルピペ
ラジノ、ジメチルピペラジノ）が含まれる。カルボキシ
保護の塩形成基R4としてはトリエチルアミノ基が好まし
い。
基が適する。カルボキシ保護の塩形成基R4の適切な例と
しては、無機塩、例えばアルカリ金属（例：リチウム、
ナトリウム）、他の金属；また有機塩、例えば第３級ア
ミノ基（例：トリ低級アルキルアミノ、Ｎ−エチルピペ
ラジノ、ジメチルピペラジノ）が含まれる。カルボキシ
保護の塩形成基R4としてはトリエチルアミノ基が好まし
い。
カルボキシ保護のエステル形成基R4としては、加水分
解、水素添加分解や酸分解のような通常の条件下で除去
しうるものが有利なものである。その適切な例として
は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４
−ピリジルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−
トリブロモエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル、
ｔ−アミル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、
アダマンチル、２−ベンジルオキシフエニル、４−メチ
ルチオフエニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラ
ヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフエニル、ｐ−
トルエンスルオニルエチル、メトキシメチル基、ならび
にシリル、スタニル、リン含有基、式−Ｎ＝CHR0（R0は
アリール基または複素環基）のオキシム基、さらに上記
の生体内加水分解しうるエステル基が含まれる。
解、水素添加分解や酸分解のような通常の条件下で除去
しうるものが有利なものである。その適切な例として
は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４
−ピリジルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−
トリブロモエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル、
ｔ−アミル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、
アダマンチル、２−ベンジルオキシフエニル、４−メチ
ルチオフエニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラ
ヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフエニル、ｐ−
トルエンスルオニルエチル、メトキシメチル基、ならび
にシリル、スタニル、リン含有基、式−Ｎ＝CHR0（R0は
アリール基または複素環基）のオキシム基、さらに上記
の生体内加水分解しうるエステル基が含まれる。
所望の際には、上記のエステル類の何れかを、特定の
R4基に適する方法、例えば加水分解（酸触媒、塩基触
媒、酵素的触媒あるいはルイス酸媒介で行うごとき加水
分解）、または還元（水素添加のように）によって遊離
のカルボキシ基を再生することができる。
R4基に適する方法、例えば加水分解（酸触媒、塩基触
媒、酵素的触媒あるいはルイス酸媒介で行うごとき加水
分解）、または還元（水素添加のように）によって遊離
のカルボキシ基を再生することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、５位において２つの光学活
性型が存在しうる。従って、このような光学活性型なら
びにそのラセミ体の製法もこの発明に包含される。
性型が存在しうる。従って、このような光学活性型なら
びにそのラセミ体の製法もこの発明に包含される。
式Ｉの化合物は、式IA （式中R3,R4とR12は上記の定義と同じ）であるのが有利
である。
である。
同様に、一般式IIの化合物も２つの光学活性型として
存在することができ、その光学活性型ならびにラセミ体
もこの発明に包含される。そして式IIA （式中R3,R4とR12は上記の定義と同じ）であるのが有利
である。
存在することができ、その光学活性型ならびにラセミ体
もこの発明に包含される。そして式IIA （式中R3,R4とR12は上記の定義と同じ）であるのが有利
である。
この発明による方法によれば、一般式II（Ｅ）−６−
（置換メチレン）ペネムを塩基の存在下に芳香族複素環
チオールと処理し、一般式Ｉの（Ｚ）−６−（置換メチ
レン）ペネムを得ることからなる。
（置換メチレン）ペネムを塩基の存在下に芳香族複素環
チオールと処理し、一般式Ｉの（Ｚ）−６−（置換メチ
レン）ペネムを得ることからなる。
Ｅ−異性体の原料は、所望によりＺ−異性体との混合
物として用いてもよい。その際実質的にＺ異性体からな
る生成物が得られる。これは便利である。例えば、上記
のように、原料のある製法によればＥ−異性体とＺ−異
性体の混合物が得られ、これらの全部の混合物を、それ
らの中間的な分離をする必要なく、実質的にＺ−異性体
からなる生成物を得るため、この発明の方法に用いるこ
とができるからである。
物として用いてもよい。その際実質的にＺ異性体からな
る生成物が得られる。これは便利である。例えば、上記
のように、原料のある製法によればＥ−異性体とＺ−異
性体の混合物が得られ、これらの全部の混合物を、それ
らの中間的な分離をする必要なく、実質的にＺ−異性体
からなる生成物を得るため、この発明の方法に用いるこ
とができるからである。
一般式IIIの芳香族複素環チオール中の芳香族複素環
基R5は、例えばモノ環状もしくは二環状基でもよく、非
置換でも置換でもよい。
基R5は、例えばモノ環状もしくは二環状基でもよく、非
置換でも置換でもよい。
多環状（この用語はここでは二環状を含む）芳香族複
素環基R5の場合に、２またはそれ以上の環の全部の環系
が単一の芳香系を構成しても、また少なくともメルカプ
ト置換基を有する環が芳香系であってもよい。また多環
状の場合、環系の全部の環が芳香性である必要がない
が、メルカプト置換基を有する環は芳香性であるべきで
ある。多環状環系には橋頭窒素原子、すなわち２つ以上
の環に共通の窒素原子を含んでもよい。
素環基R5の場合に、２またはそれ以上の環の全部の環系
が単一の芳香系を構成しても、また少なくともメルカプ
ト置換基を有する環が芳香系であってもよい。また多環
状の場合、環系の全部の環が芳香性である必要がない
が、メルカプト置換基を有する環は芳香性であるべきで
ある。多環状環系には橋頭窒素原子、すなわち２つ以上
の環に共通の窒素原子を含んでもよい。
芳香族複素環基R5は、環当り、酸素、窒素、硫黄原子
から選択された４つまでの異原子（すなわち、非炭素原
子）を含むのが適する。各環は、（炭素、異原子を含め
て）５または６の環原子を含むのが適する。環のサイ
ズ、および異原子の数とタイプは、当業者によく知られ
ているように芳香族性の要件と一致する必要があること
は勿論である（例えば前記の引用文献参照）。
から選択された４つまでの異原子（すなわち、非炭素原
子）を含むのが適する。各環は、（炭素、異原子を含め
て）５または６の環原子を含むのが適する。環のサイ
ズ、および異原子の数とタイプは、当業者によく知られ
ているように芳香族性の要件と一致する必要があること
は勿論である（例えば前記の引用文献参照）。
好ましい芳香族複素環基R5は、１〜４の窒素原子、こ
とに１または２の窒素原子を唯一の異原子として含むも
のである。また、芳香性複素環基R5は単環状であるのが
好ましく、その場合６つの環原子を含むものが好まし
い。
とに１または２の窒素原子を唯一の異原子として含むも
のである。また、芳香性複素環基R5は単環状であるのが
好ましく、その場合６つの環原子を含むものが好まし
い。
芳香族複素環基R5の適切な例としては、非置換および
置換のピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびベンズチアゾリル基が含まれる。
置換のピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびベンズチアゾリル基が含まれる。
置換芳香族複素環基R5の置換分の例としては、複素環
基で上記した基が含まれる。勿論、この置換分の数とタ
イプは、当業者に周知のように芳香族性の要件と一致す
る必要がある。置換分は、環の窒素原子または環の炭素
原子に存在することができる。しかし、環の窒素原子は
非置換であるのが好ましい。置換分としては、アルキル
基特にメチル基であるのが好ましい。芳香族複素環基R5
は非置換であるか、１つまたは２つの置換分を環上に有
するのが好ましい。
基で上記した基が含まれる。勿論、この置換分の数とタ
イプは、当業者に周知のように芳香族性の要件と一致す
る必要がある。置換分は、環の窒素原子または環の炭素
原子に存在することができる。しかし、環の窒素原子は
非置換であるのが好ましい。置換分としては、アルキル
基特にメチル基であるのが好ましい。芳香族複素環基R5
は非置換であるか、１つまたは２つの置換分を環上に有
するのが好ましい。
このような芳香族複素環基R5は、一般式IIIのよう
に、環の炭素原子、好ましくは環の異原子に隣近した環
の炭素原子を介してメルカプト基に結合される。
に、環の炭素原子、好ましくは環の異原子に隣近した環
の炭素原子を介してメルカプト基に結合される。
一般式IIIの芳香族複素環チオールの適切な例として
は、メルカプトピリジン（例:2−メルカプトピリジ
ン）、メルカプトピリミジン（例:2−メルカプトピリミ
ジン）、メルカプト−ジメチルピリミジン（例:2−メル
カプト−4,6−ジメチルピリミジン）及びメルカプト−
ベンズチアゾール（例:2−メルカプトベンズチアゾー
ル）が含まれる。
は、メルカプトピリジン（例:2−メルカプトピリジ
ン）、メルカプトピリミジン（例:2−メルカプトピリミ
ジン）、メルカプト−ジメチルピリミジン（例:2−メル
カプト−4,6−ジメチルピリミジン）及びメルカプト−
ベンズチアゾール（例:2−メルカプトベンズチアゾー
ル）が含まれる。
［一般式IIIのある種の芳香族複素環チオールは互変
異性体として存在する。例えば２−メルカプトピリミジ
ンは次式のように存在しうる。
異性体として存在する。例えば２−メルカプトピリミジ
ンは次式のように存在しうる。
芳香族複素環チオールの全ての互変異性体もこの発明の
範囲に包含される。］ 一般式IIIの芳香族複素環チオールは、一般式IIのペ
ネム１モル当り0.01〜２モルの範囲の量で用いるのが適
する。
範囲に包含される。］ 一般式IIIの芳香族複素環チオールは、一般式IIのペ
ネム１モル当り0.01〜２モルの範囲の量で用いるのが適
する。
この発明の方法に用いられる塩基は有機塩基、または
無機塩基である。無機塩基としては、例えばアルカリ金
属炭酸塩（例：炭酸カリウム）が適する。有機塩基とし
ては、置換アミン特に第３級アミンが適し、例えばＮ−
エチル−N,N−ジイソプロピルアミンやＮ−ベンジル−
N,N−ジメチルアミンがある。
無機塩基である。無機塩基としては、例えばアルカリ金
属炭酸塩（例：炭酸カリウム）が適する。有機塩基とし
ては、置換アミン特に第３級アミンが適し、例えばＮ−
エチル−N,N−ジイソプロピルアミンやＮ−ベンジル−
N,N−ジメチルアミンがある。
塩基は、一般式IIのペネムの１モル当り0.01〜２モル
の範囲内の量で反応混合物中に存在するのが適する。あ
る場合には、塩基を少量使用すると、同じ塩基のより大
量の使用に比較して、反応は遅いが収率が向上すること
が見出されている。特定の反応条件と反応剤に対する最
適の塩基の量は、実験によって容易に確かめることがで
きる。
の範囲内の量で反応混合物中に存在するのが適する。あ
る場合には、塩基を少量使用すると、同じ塩基のより大
量の使用に比較して、反応は遅いが収率が向上すること
が見出されている。特定の反応条件と反応剤に対する最
適の塩基の量は、実験によって容易に確かめることがで
きる。
反応は、水性、または有機溶媒（もしくは希釈剤）、
好ましくは極性溶媒（もしくは希釈剤）中で行うことが
できる。有機溶媒（希釈剤）の適切な例としては、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルが含まれる。１以上の有機溶媒と水
との混合物、または２以上の有機溶媒の混合物を用いて
もよい。また、反応は相転移条件下で行うことができ
る。
好ましくは極性溶媒（もしくは希釈剤）中で行うことが
できる。有機溶媒（希釈剤）の適切な例としては、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルが含まれる。１以上の有機溶媒と水
との混合物、または２以上の有機溶媒の混合物を用いて
もよい。また、反応は相転移条件下で行うことができ
る。
溶媒または希釈剤は、一般式IIの（Ｅ）−ペネムと一
般式IIIのチオールが少なくとも部分的に溶解しうるも
のを選択すべきである。
般式IIIのチオールが少なくとも部分的に溶解しうるも
のを選択すべきである。
一般式IIの（Ｅ）−ペネムの溶解性は、ある場合に、
カルボキシまたは置換カルボキシ基−COOR4の選択によ
って影響される。基R4が単に、後で除去もしくは置換す
ることを意図したカルボキシ保護基（前述参照）の場合
には、所望の溶媒にペネム体の溶解性を向上さす基を用
いるのが便利である。特定のペネム体に対するカルボキ
シ保護基と溶媒は、簡単な溶解性実験によって最適のも
のを容易に選定できる。
カルボキシまたは置換カルボキシ基−COOR4の選択によ
って影響される。基R4が単に、後で除去もしくは置換す
ることを意図したカルボキシ保護基（前述参照）の場合
には、所望の溶媒にペネム体の溶解性を向上さす基を用
いるのが便利である。特定のペネム体に対するカルボキ
シ保護基と溶媒は、簡単な溶解性実験によって最適のも
のを容易に選定できる。
一般式IIの（Ｅ）−ペネムと一般式IIIのチオールと
の反応時間は、チオールと塩基の選定、反応温度によっ
て変わるが、30分〜２日以上であろう。上述したよう
に、ある場合には、遅い反応が収率向上となる。反応の
進行状況は、例えば、薄層クロマトグラフィー（t.l.
c）または高速液体クロマトグラフィー（h.p.l.c）で容
易にモニターできる。（Ｅ）−ペネムおよび（Ｚ）−ペ
ネムのβ−ラクタム環は反応条件下でゆっくり分解され
るので、（Ｚ）−ペネムの濃度がピークに達したとき反
応を中止するのが有利である。
の反応時間は、チオールと塩基の選定、反応温度によっ
て変わるが、30分〜２日以上であろう。上述したよう
に、ある場合には、遅い反応が収率向上となる。反応の
進行状況は、例えば、薄層クロマトグラフィー（t.l.
c）または高速液体クロマトグラフィー（h.p.l.c）で容
易にモニターできる。（Ｅ）−ペネムおよび（Ｚ）−ペ
ネムのβ−ラクタム環は反応条件下でゆっくり分解され
るので、（Ｚ）−ペネムの濃度がピークに達したとき反
応を中止するのが有利である。
この発明の方法は、−30〜＋100℃、有利には−10〜
＋50℃、好ましくは０〜＋25℃特に室温で行うことがで
きる。反応混合物は、抽出操作中での乳化問題をさける
ため、仕上げの前に適当な溶媒で希釈するのが有利であ
る。その溶媒としては酢酸エチルがあり、反応混合物を
３倍に希釈するのが好ましい。
＋50℃、好ましくは０〜＋25℃特に室温で行うことがで
きる。反応混合物は、抽出操作中での乳化問題をさける
ため、仕上げの前に適当な溶媒で希釈するのが有利であ
る。その溶媒としては酢酸エチルがあり、反応混合物を
３倍に希釈するのが好ましい。
一般式Ｉの所望の（Ｚ）−ペネムは反応混合物から単
離し常法に従って精製できる。
離し常法に従って精製できる。
次にこの発明を実施例によって説明する。
実施例１ （5R）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル−
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体40mg、0.1ミリモルの
ジメチルホルムアミド（DMF）4mlの溶液を、２−メルカ
プトピリミジン12mg、0.11ミリモル及び炭酸カリウム8m
g、0.12ミリモルと処理した。１時間後に、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で十分に洗い、乾燥
（MgSO4）し、蒸発した。残渣をシリカゲル上、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル混合物で溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、上記の化合物15mg（37％）を得た。このも
のは標品と一致した。
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体40mg、0.1ミリモルの
ジメチルホルムアミド（DMF）4mlの溶液を、２−メルカ
プトピリミジン12mg、0.11ミリモル及び炭酸カリウム8m
g、0.12ミリモルと処理した。１時間後に、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で十分に洗い、乾燥
（MgSO4）し、蒸発した。残渣をシリカゲル上、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル混合物で溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、上記の化合物15mg（37％）を得た。このも
のは標品と一致した。
実施例２ （5R）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル−
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 実施例１を同じスケールで但し触媒量のみ炭酸カリウ
ムを用いて繰り返した。16時間後に、反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、次いで上記のように仕上げで、上
記の化合物25mg（62％）を得た。
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 実施例１を同じスケールで但し触媒量のみ炭酸カリウ
ムを用いて繰り返した。16時間後に、反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、次いで上記のように仕上げで、上
記の化合物25mg（62％）を得た。
実施例３ （5R）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル−
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体40mg、0.1ミリモルのD
MF4mlの溶液を２−メルカプトピリミジン12mg、0.11ミ
リモルとジイソプロピルエチルアミン17.4μｌと処理
し、１時間後に反応混合物を実施例１に記載されたと同
様に処理し、上記の化合物17mg（42％）を得た。
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体40mg、0.1ミリモルのD
MF4mlの溶液を２−メルカプトピリミジン12mg、0.11ミ
リモルとジイソプロピルエチルアミン17.4μｌと処理
し、１時間後に反応混合物を実施例１に記載されたと同
様に処理し、上記の化合物17mg（42％）を得た。
実施例４ （5R）ｐ−ニトロベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル−
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 実施例３を、ジイソプロピルエチルアミンの1.74μｌ
量を用い、あとは同じスケールで繰り返した。24時間後
に、反応混合物を上記と同様に処理し、上記の化合物22
mg（55％）を得た。
1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート 実施例３を、ジイソプロピルエチルアミンの1.74μｌ
量を用い、あとは同じスケールで繰り返した。24時間後
に、反応混合物を上記と同様に処理し、上記の化合物22
mg（55％）を得た。
実施例５ （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記化合物の（Ｅ）−異性体38mg、0.1ミリモルのア
セトニトリル4mlの溶液をジイソプロピルエチルアミン1
7.4μｌと処理し、次いで２−メルカプトピリミジン、1
2mg、0.11ミリモルを加え、混合物を３時間撹拌した。
溶媒を留去し、ジクロロメタンを加え、混合物を５％ク
エン酸液を食塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発し
た。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物
で溶離させるクロマトグラフィーに付し、上記の化合物
22mg（58％）を得た。このものは標品と一致した。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記化合物の（Ｅ）−異性体38mg、0.1ミリモルのア
セトニトリル4mlの溶液をジイソプロピルエチルアミン1
7.4μｌと処理し、次いで２−メルカプトピリミジン、1
2mg、0.11ミリモルを加え、混合物を３時間撹拌した。
溶媒を留去し、ジクロロメタンを加え、混合物を５％ク
エン酸液を食塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発し
た。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物
で溶離させるクロマトグラフィーに付し、上記の化合物
22mg（58％）を得た。このものは標品と一致した。
実施例６ （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 2,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン14mg、0.1
ミリモルと上記の化合物の（Ｅ）−異性体38mg、0.1ミ
リモルのアセトニトリル4mlの溶液をジイソプロピルエ
チルアミン17.4μｌと処理した。30分後に反応混合物を
実施例５に記載のごとく仕上げて上記の化合物22mgを得
た。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 2,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン14mg、0.1
ミリモルと上記の化合物の（Ｅ）−異性体38mg、0.1ミ
リモルのアセトニトリル4mlの溶液をジイソプロピルエ
チルアミン17.4μｌと処理した。30分後に反応混合物を
実施例５に記載のごとく仕上げて上記の化合物22mgを得
た。
実施例７ （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例６を同じスケールで但し、ジイソプロピルエチ
ルアミンの代わりにＮ−ベンジルジメチルアミン15μｌ
を用いて繰り返した。30分後に反応混合物を同様に後処
理して上記の化合物15mgを得た。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例６を同じスケールで但し、ジイソプロピルエチ
ルアミンの代わりにＮ−ベンジルジメチルアミン15μｌ
を用いて繰り返した。30分後に反応混合物を同様に後処
理して上記の化合物15mgを得た。
実施例８ （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例６を同じスケールで、但しジイソプロピルエチ
ルアミンを1.74μｌだけ用いて繰り返した。3.5時間後
の反応混合物を同様に後処理して上記の化合物24mgを得
た。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例６を同じスケールで、但しジイソプロピルエチ
ルアミンを1.74μｌだけ用いて繰り返した。3.5時間後
の反応混合物を同様に後処理して上記の化合物24mgを得
た。
実施例９ （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体38mgと２−メルカプト
ピリミジン12mgのDMF4mlの溶液をジイソプロピルエチル
アミン17.4μｌと処理した。１時間後に、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、食塩水で洗浄し、
次いで乾燥し、蒸発した。シリカゲル上、酢酸エチル／
ヘキサン混合物で溶離さすクロマトグラフィーで上記の
混合物15mgを得た。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体38mgと２−メルカプト
ピリミジン12mgのDMF4mlの溶液をジイソプロピルエチル
アミン17.4μｌと処理した。１時間後に、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、食塩水で洗浄し、
次いで乾燥し、蒸発した。シリカゲル上、酢酸エチル／
ヘキサン混合物で溶離さすクロマトグラフィーで上記の
混合物15mgを得た。
実施例10 （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例９を同じスケールで、但しジイソプロピルエチ
ルアミンの代わりに塩基として2,4,6−コリジン13μｌ
を用いて繰り返した。反応の進行はt.l.c（70％（v/v）
酢酸エチル／ヘキサン）とh.p.l.c.でモニターした（H.
p.l.cは、ベックマン110Bの装置で、ウルトラスフェアO
DSカラムと、溶離液としてアセトニトリル含有の0.05M
酢酸ナトリウム緩衝液（pH5）を用い1.5ml/分条件下で
行い、化合物はλ280nmでU.V.スペクトルで検出した。5
0％アセトニトリル：（Ｅ）−異性体のRA、４分；
（Ｚ）−異性体のRA、4.6分）。48時間後に、h.p.l.cは
反応混合物中に上記の化合物が約16mg存在することを示
した。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例９を同じスケールで、但しジイソプロピルエチ
ルアミンの代わりに塩基として2,4,6−コリジン13μｌ
を用いて繰り返した。反応の進行はt.l.c（70％（v/v）
酢酸エチル／ヘキサン）とh.p.l.c.でモニターした（H.
p.l.cは、ベックマン110Bの装置で、ウルトラスフェアO
DSカラムと、溶離液としてアセトニトリル含有の0.05M
酢酸ナトリウム緩衝液（pH5）を用い1.5ml/分条件下で
行い、化合物はλ280nmでU.V.スペクトルで検出した。5
0％アセトニトリル：（Ｅ）−異性体のRA、４分；
（Ｚ）−異性体のRA、4.6分）。48時間後に、h.p.l.cは
反応混合物中に上記の化合物が約16mg存在することを示
した。
実施例11 （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例９を、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに
塩基として2,6−ルチジン12μｌを用いて繰り返した。4
8時間後に、h.p.l.cを実施例10参照）は、反応混合物中
に上記の約5mgの存在を示した。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 実施例９を、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに
塩基として2,6−ルチジン12μｌを用いて繰り返した。4
8時間後に、h.p.l.cを実施例10参照）は、反応混合物中
に上記の約5mgの存在を示した。
実施例12 （5R）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体38.4g、0.1モルのアセ
トニトリル3lの溶液を２−メルカプトピリミジン11.2
g、0.1モルとジイソプロピルエチルアミン0.174ml（0.1
29g）、0.01モル（0.1当量）と処理し、室温で撹拌し
た。４時間後に、Ｚ−異性体の濃度が最大（h.p.l.c分
析による）に達し、酢酸エチル8lを加えた。混合物を５
％クエン酸水溶液（３×2l）で抽出し、水2lと食塩水2l
で洗浄し、酢酸エチルを減圧下で除去した。残渣をジク
ロロメタン１に取り、シリカ（40〜63μｍ）のプラグ
を通して濾過し、生成物を酢酸エチル2lで溶出した。溶
液を約150mlに濃縮し、上記の化合物を濾取し、減圧下
で乾燥した。20.44g（53.2％）。
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボキシレート 上記の化合物の（Ｅ）−異性体38.4g、0.1モルのアセ
トニトリル3lの溶液を２−メルカプトピリミジン11.2
g、0.1モルとジイソプロピルエチルアミン0.174ml（0.1
29g）、0.01モル（0.1当量）と処理し、室温で撹拌し
た。４時間後に、Ｚ−異性体の濃度が最大（h.p.l.c分
析による）に達し、酢酸エチル8lを加えた。混合物を５
％クエン酸水溶液（３×2l）で抽出し、水2lと食塩水2l
で洗浄し、酢酸エチルを減圧下で除去した。残渣をジク
ロロメタン１に取り、シリカ（40〜63μｍ）のプラグ
を通して濾過し、生成物を酢酸エチル2lで溶出した。溶
液を約150mlに濃縮し、上記の化合物を濾取し、減圧下
で乾燥した。20.44g（53.2％）。
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（II）： （式中R3、R4とR14は下記の定義と同じ） の化合物と一般式（III）： R5‐SH （III） （式中R5は非置換もしくは置換芳香族複素環基）の化合
物を塩基の存在下で処理することからなる一般式
（Ｉ）： （式中R3は水素原子または有機基、R4は水素原子、カル
ボキシ塩形成イオンまたはカルボキシ−エステル形成
基、R12は非置換もしくは置換の炭化水素基、または非
置換もしくは置換の複素環基）の化合物の製法。 - 【請求項２】R12が非置換もしくは置換のC1-6アルキル
基、または非置換もしくは置換のフエニル基である請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】R12が酸素、窒素、硫黄から選択された１
以上の環異原子と残りの環原子が炭素からなる非置換も
しくは置換の芳香族５員もしくは６員複素環基である請
求項１記載の方法。 - 【請求項４】R12が非置換もしくは置換のフラン、チオ
フエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリア
ゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オ
キサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジンまたはトリアジン環である請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】R12が非置換もしくは置換のフリル、イソ
チアゾリル、イソオキサゾリル、メチルチアゾリル、メ
チルオキサゾイル、ジメチルオキサゾイル、メチル−1,
2,3−チアジアゾイル、メチル−1,2,4−オキサジアゾリ
ル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、
Ｎ−メチル−1,2,3−トリアゾリル、Ｎ−メチル−1,2,4
−トリアゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、メトキシピリジル、ピラジニル、４
−ピリミジニル、３−ピリダジニルまたはジメチルトリ
アジニル基である請求項４記載の方法。 - 【請求項６】R3が水素、C1-10アルキル、C1-10アルキル
チオ、置換されたC1-10アルキルまたは置換されたC1-10
アルキルチオ基（但し、置換分は、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカ
プト、C1-6アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アミ
ノ、モノもしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルカ
ノイルアミノ、カルボキシまたはC1-6アルコキシカルボ
ニルであってもよい）である請求項１〜５の何れか１つ
に記載の方法。 - 【請求項７】R4がカルボキシ保護基である請求項１〜６
の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項８】R5が非置換もしくは置換のピリジル、ピラ
ジニル、ピラニジニル、ピリミジニル、ピリダジニルま
たはベンズチアゾリル基である請求項１〜７の何れか１
つに記載の方法。 - 【請求項９】一般式（III）の化合物が２−メルカプト
ピリジン、２−メルカプトピリミジン、２−メルカプト
−4,6−ジメチル−ピリミジンまたは２−メルカプト−
ベンズチアゾールである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】塩基が炭酸アルカリ金属または置換アミ
ンである請求項１〜９の何れか１つに記載の方法。 - 【請求項１１】一般式（Ｉ）の化合物が（5R）ｐ−ニト
ロベンジル（Ｚ）‐6-（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレー
トまたは５（Ｒ）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）‐6-（１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）
ペネム−３−カルボキシレートである請求項１記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8711391 | 1987-05-14 | ||
| GB878711391A GB8711391D0 (en) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63303985A JPS63303985A (ja) | 1988-12-12 |
| JPH0816112B2 true JPH0816112B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=10617325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63115927A Expired - Lifetime JPH0816112B2 (ja) | 1987-05-14 | 1988-05-12 | （ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897476A (ja) |
| EP (1) | EP0291304B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0816112B2 (ja) |
| KR (1) | KR880013944A (ja) |
| AT (1) | ATE72815T1 (ja) |
| AU (1) | AU614517B2 (ja) |
| CA (1) | CA1300603C (ja) |
| DE (1) | DE3868534D1 (ja) |
| DK (1) | DK260288A (ja) |
| ES (1) | ES2030167T3 (ja) |
| GB (1) | GB8711391D0 (ja) |
| GR (1) | GR3003907T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ224592A (ja) |
| PT (1) | PT87465B (ja) |
| ZA (1) | ZA883346B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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