PT87077B

PT87077B - Metodo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de bipranole

Info

Publication number: PT87077B
Application number: PT87077A
Authority: PT
Inventors: Gerd Petrik
Original assignee: Helopharm Petrik Co Kg
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1992-07-31
Also published as: ZA882096B; PT87077A; DK160388D0; DD268158A5; IL85856A0; EP0291663A3; KR880011077A; JPS63255218A; AU1370188A; EP0291663A2; HUT50282A; DK160388A; DE3709689A1

Description

Na patente francesa 1 494 749 descrevem-se derivados

2-hidroxidifenilo que estão eterifiçados no grupo hidroxi fenólico com um grupo 2-hidroxi-3-alquilaminopropil. No exemplo 5 descreve-se a estrutura, bem como o processo de preparação, do terc-butilamino-3-(fenil-2'-fenoxi)-l-propanol-2 e do seu cloridrato.

Supoe-se que estes compostos são (5-simpatolíticos,

i.e. bloqueadores dos receptores (¾ . Não se divulgam nesta pa tente nem dados farmacológicos, nem xoxicológicos.

Surpreendentemente o terc-butilamino-3-(fenil-2 -fenoxi)-l-propanol-2 (bipranole) de fórmula

e os seus sais de adição de ácido mostraram não ter actividade {δ-simpatolítica, mas apresentavam por outro lado uma acti vidade antiarrítmica potente.

Os efeitos electrofisiológicos e hemodinâmicos foram investigados in vitro e in vivo. Os resultados dos testes farmacológicos usando duas preparações miocárdicas isoladas, com propafenona diprafenona/e bipranole estão apresentados no Quadro I.

491

X 385ΡΤ

-3QUADRO I

Preparação Factor de variação Músculo papimiocárdica de V_max de fibra de lar da cobaia

	Purkinje do cão	C20APD95 (yiAM)	F.S.
Diprafenona	1,19	não conseguido	4,86
Propafenona	1,08	não conseguido	1,55
Bipranole	5	7,2	9,09
C20V : Concentração que reduz V_m„_vmax * max	a 20% a um comprimento de
ciclo	básico de 1000 mseg.
C20CF: Concentração que reduz as contracçftes do músculo papi-
lar a	20%.

Factor variação de ^vmax^;(% ^de V_max do controlo a um comprimento de ciclo básico de 2000 mseg)/(% de V_max do controlo a um comprimento de ei. cio básico de 500 mseg) a C20V_raax.

C20APD95: Concentração que aumenta o APD95 do potencial de acção normal em 20$.

F.á.: Factor de segurança, quantificado como o factor de va riaçâo de V_maxx (C20CF/C20 V_max).

óão notáveis o elevado factor de segurança do bipranole, em relação à diprafenona e propafenona, bem como o elevado factor de variação de ^vmax. 9 elevado factor de variação de ^vmax indica que a eficácia do composto aumenta com a frequên cia cardíaca. 0 valor C20APD95 indica que o potencial de acção é aumentado em 20% na presença de Lipranole 7,20 elevado factor de segurança indica que o bipranole não tem efeitos secundários inotrópicos negativos, significativos, 6m comparação tanto a diprafenona como a propafenona exibem efeitos secundários inotrópicos negativos, pronunciados. Assim, o cipranole

491

Á 385 PT

e os seus sais de adição de ácido, contrariamerte a estes compostos da técnica anterior, podem ser usados com muita seguran ça no tratamento de arritmias cardíacas, especialmente quando o risco de falência cardíaca é grande. Os resultados foram con firmados pelas experiências in vivo que se seguem.

Os efeitos antiarrítmicos dos compostos foram tamoém testados em cães, de acordo com o método de H. Olucker e col., DrugRes., 35(11), 9, (1985). pp. 1387-1393. k artéria coronária esquerda foi obstruída durante mais de 2 horas. Is compostos foram administrados intravenosamente a animais com arritmi as ventriculares constantes, uma dose de 1,6 mg/kg seguida por 50 ug/kg/minuto de bipranole reduz as extrassístoles ventriculares em mais de 90%. Isto representa uma dose terapêutica con sideravelmente mais baixa do que a requerida com a flecaínida (2,4 mg/kg seguida por 50 ^g/kg/minuto) correntemente considerada como sendo um dos antiarrítmicos usados, mais eficaz. Oen tro da gama terapêutica (0,2 a 6,4 mg/kg) o bipranole não exibe efeitos secundários cardiodepressivos ou hemodinâmicos, ou exibe minimamente, o que indica que o bipranole não possui pro priedades (Ó-simpatoliticas,

Os parâmetros usados para determinar a actividade (¾-bloqueante no cão anestesiado foram dP/dt, como uma medida da contractilidade do coração e débito cardíaco. 0 bipranole mostrou um efeito inotrópico positivo em doses de até 3 mg/xg e não mostrou acção inotrópica negativa até 30 mg/kg. Isto está em contraste com os (Ò-oloqueantes que têm tido sempre efeitos inocrópicos negativos. 0 débito cardíaco nâo foi afectado pelo bipranole em doses até 30 mg/kg. Todos os aminais morreram com a dose mais elevada (30 mg/kg i.v.). Assim os efeitos obser vados com esta dose estão relacionados conl as acçães tóxicas não específicas e não devido a qualquer bloqueio/3.

Nas experiências in vitro. usando preparaçães miocár dicas isoladas, a dose antiarrítmica (^20V _χ) foi oipranoie 2,2yNI. Esta dose produz o mesmo efeito antiarrítmico que 3 mg/ /kg (i.v.) em cães.

491 λ 385 PT

No músculo auricular da cobaia isolado o bipranole na mais elevada concentração de teste (30produziu uma ligeira redução no efeito inotrópico positivo da adrenalina lyitM. 3sta concentração é aproximadamente 14 vezes superior à necessária para um efeito antiarrítmieo. Como anteriormente mencionado tais concentrações elevadas, estão na gama que pro duz toxicidade nos cães, k ligeira redução observada no efeito inotrópico positivo, induzido pela adrenalina lyúi não é em consequência, devido a um efeito ^-simpatolítico mas sim a uma acção tóxica nâo-especifica.

Este efeito antiarrítmieo surpreendentemente grande, não é acompanhado por um aumento significativo na toxicidade, como se pode ver peia comparação dos valores da em ratazanas, os quais estão sumarizados no quadro II.

Quadro II

LD

Pro pafenona-HO1

Bipranole-hOl (mg/kg)

Ratazana (iv) Ratazana (oral)

18,8

760

571

Os resultados anteriores sugerem que o bipranole e os seus sais de adição de ácidos, como a propafenona, podem ser muito úteis, clinicamente, no tratamento de arritmias car díacas. No entanto, ao contrário da propafenona, que tem efei tos secundários hipotensivos e inotrópieos negativos, potentes, o bipranole exibe pequenos ou nenhuns efeitos secundários inotrópicos negativos ou hemodinâmicos.

bipranole pode ser preparado de acordo com o método descrito na patente Francesa 1 494 749 a partir de o-(epoxi -2,3-propoxi)-difenilo e da terc-butilamina.

bipranole é opcionalmente, convertido num sal de adição de ácido, por meio de um ácido, orgânico ou inorgânico, farmacológicamente aceitável. Lào exemplos de ácidos adequados

491 λ 385ΡΤ

ο ácido clorídrico, ο ácido bromídrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido oxálico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido láctico, o ácido tartárico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido salicílico, o ácido adípico e o ácido benzóico. Os sais são obtidos de modo convencionai, misturando a base livre, ou as suas soluções, com o ácido correspondente, ou suas soluções num solvente orgânico, por exemplo um álcool inferior, tal como metanol, etanol ou propanol, ou uma cetona inferior, tal como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona ou um éter tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano. 'lambem se pode usar misturas dos sol. ventes mencionados para uma deposição de cristais melhor. Além disso podem-se preparar-se soluções aquosas de sais de bipranole, farmacologicamente aceitáveis dissolvendo a base livre numa solução aquosa de um ácido.

bipranole e os seus sais de adição de ácido podem ser administrados oralmente ou intravenosamente. A dosagem depende da idade, condição e peso do paciente, bem como da forma de administração. Geralmente, a dosagem diária variará de aproximadamente 5 a 75 mg/kg de peso corporal, na administração oral, e de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, na administração parentérica. 0 bipranole e os seus sais podem ser administrados como preparações galénicas convencionais, na forma sólida ou líquida, p.e. como comprimidos, comprimidos revestidos, cá_g sulas, pós em grânulos, drageias, supositórios ou soluções. Estes são produzidos de modo convencional. 0 ingrediente activo pode ser misturado com os adjuvantes convencionais tais como, ligantes para comprimidos, cargas, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, agentes de fluxo emolientes, surfactantes, agentes dispersantes, emulsionantes, solventes, agentes retardadores e/ou antioxidantes; H. 8ucker e col., Phar mazeutische lechnologie, Thieme-Verlag, Òtuttgart 1978. 9 ingrediente activo, na preparação resultante, varia entre 1 e 99% em peso.

Os exemplos ilustram a invenção.

491

X 385ΡΤ

Bxemplo 1

Aqueceram-se sob refluxo, durante 5 horas, 9,04 g (0,04 M) de o-(epoxi-2,3-propoxi)-difenilo e 29,2 g (0,4 Ísí) de terc-butilamina. A mistura reaccional é entào evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em ácido clorídrico IN e a solução ácida é extractada com éter dietílico. Bm segui da a solução ácida é basificada usando uma solução de hidróxido de sódio a 137 . 0 óleo de separação é extractado com. éter dietílico. 0 extracto éter é seco sobre sulfato de sódio e eva . porado. 0 resíduo é destilado sob pressão reduzida. Obtém-se

8,1 g de terc-butilamino-3-ίfenil-2*-fenoxi)-l-propanol-2 com um ponto de ebulição de 151 a 156°0/0,l mbar .

cloridrato é obtido por introdução de cloreto de hidrogénio gasoso na solução de oipranole em éter dietílico.

A manutenção no frio resulta na cristalização. 0 cloridrato cristalino é filtrado e seco num exsicador. 0 produto tem um ponto de fusão de 123 a 124°C (num tubo capilar de ponto de fusão fechado).

Bxemplo 2

Preparação de comprimidos >

(a) Ingredientes

Bipranole-KCl	75,00	cr o
Celulose microcristalina
( pó, 50 yxm)	15,75	c o
Poli-( l-vinil-2-pirrolidona)	5 ,00	cr o
Hidroxipropilmetilcelulose 2910	'z ty j r c/	g
Bstereato de magnésio	0,50	(ff V?
100 ,00	cr O

(b) Aistura e granulação

491 λ 385ΡΤ

4*.

-8Ο bipranole-HGl é opcionalmente peneirado, iodos os materiais, excepto o estearato de magnésio, são misturados num misturador onde são humedecidos com tuna quantidades adequada de liquido de granulação (p.e. água ou isopropanol-diclorometano 1 :l).

A mistura húmida é passado por um peneiro adequado, seca numa câmara de secagem e peneirada de novo. 3 granulado seco é misturado com o estearato de magnésio no misturador.

Claims

V. - método de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de arritmias cardíacas caracterisado oor compreender misturar terc-butilamino-3-kfenil-2’-fenoxi) -l-propanol-2 de fórmula ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis numa quantidade de aproximadamente 60 mg a 4.303 mg por dose unitária, com diluentes e/ou agentes auxiliares farmacologicamente aceitáveis,convencionais.
2§. - método de tratamento caracterizado por compre ender administrar oralmente ou parentericamente a um paciente que necessite do referido tratamento, terc-butilamino-3-kfenil-2'-fenoxi)-l-propanol-2 ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,numa quantidade de aproximadamente 5 a 75 mg/kg de peso corporal, na administração oral, de 1 a 10 mg/kg de peso cornoral na administração parentérica.