JPS63255218A - ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（フェニル−２′−フェノキシ）−１−プロパノール−２又はその酸付加塩を有効成分とする抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フランス国特許第１４９４７４９号には、フェノール性
水酸基上で２−ヒドロキシ−３−アルキルアミノプロピ
ル基とエーテル化される２−ヒドロキシジフェニル誘導
体が開示されている。実施例５において、ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−３−（フェニル−２′−フェノキシ）−１
−プロパノ−ルー２及びその塩酸塩を製造する方法及び
構造が記載されている。

これらの化合物は、β−交換神経遮断薬、即ち、β−受
容体遮断薬であると考えられる。該特許には、薬理学的
データ及び素性データは開示されていない。

下記一般式 で表わされるｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（フエニル
ー２′−フェノキシ）−１−プロパノ−ルー２（ビプラ
ノル（ｂｌｐｒａｎｏｌｅ　）”）及びその酸付加塩は
、驚くべきことに、β−交換神経遮断作用を示さないが
、強い抗不整脈作用を示すことが明らかにされた。電気
生理学的効果及び血液力学的効果をインビボ及びインビ
トロで試験した。ジブラフエノン（ｄｉｐｒａｆｅｎｏ
ｎｅ　）　、ブａノ＜フェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎ
ｅ　）及びビブラノルについて、２個の単離した心筋標
本を用いた薬理試験の結果を第１表に示す。

特に顕著な点は、ビプラノルが、ジブラフエノン及びプ
ロパフェノンと比較して、大きい安全係数及びＶｍａｘ
速度係数を示すことである。大きいＶＩａＸ速度係数は
、被検化合物の心臓の作業効率が心拍数と共に増加する
ことを示す。Ｃ２０ＡＰＤ９５値は、７．２μＭビブラ
ノルの存在下に、活動電位が２０％増大することを示す
。大きい安全係数は、ビブラノルが有意な陰性変力性と
いう副作用をもたらさないことを示す。

これと比較して、プロパフェノン及びジブラフエノンは
、顕著な陰性変力性副作用をもたらす。

従って、ビブラノル及びその酸付加塩は、従来の化合物
とは反対に、心臓性不整脈の治療に、特に心不全の危険
性が高い場合に、極めて安全に用いられ得る。この結果
は、下記のインビボでの試験により確かめられた。

各化合物の抗不整脈効果も又、ノ１−、グリュ・ノケル
（Ｈ，Ｇｌｕｅｃｋｅｒ　）等の方法（ドラッグ　リサ
ーチ（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）　、３５　（ＩＩ）　、
９、（１９８５））に従って、イヌを用いて試験された
。左冠状動脈を２時間以上閉塞した。被験化合物を、一
定の心室不整脈の動物に静脈内投与した。１．６ｍｇ／
　ｋｇをまず静注し、５０μｇ　／　ｋｇ／分の速度で
更に投与することにより、ビブラノルは心室期外収縮を
９０％以上減する。このことは、現在使用されている最
も効果的な抗不整脈の１つであると考えられているフレ
カイニド（ｆｌｅｃａｉｎｉｄ　）で要求される治療用
量（２，４ｍｇ／ｋｇの後、５０μｇ／　ｋｇ／分で投
与）よりもかなり低容量を示す。治療範囲（０，２〜６
．４＋＋＋ｇ／ｋｇ）内においてビブラノルは、β−交
換神経遮断作用を示さないので、心臓抑制的又血液力学
的副作用を殆んど或は全くもたらさない。

麻酔イヌにおいてβ−遮断活性を測定するのに用いられ
たパラメータは、心臓収縮性及び心拍出量の規準として
、ｄｐ／ｄｔを用いた。ビブラノルは３　ｍｇ／　ｋｇ
までの投与量で陽性変力性作用を示し、３０ｍｇ／ｋｇ
までの投与量では陰性変力性作用を示さなかった。これ
は、常に陰性変力性作用を持つβ−遮断薬と対照的であ
る。ビブラノルは、３０　ｒａｇ／　ｋｇまでの投与量
で心拍出量に影響しなかった。最高用量（３０ｍｇ／　
ｋｇ、静注）で、全ての動物が死亡した。従って、この
用量で観察された中効果は、非特異的毒性作用に関連し
、β−遮断の作用によるものではない。

単離した心筋標本を用いたインビトロの実験において、
抗不整脈用量（Ｃ２０Ｖｍａｘ）は２．２μＭビブラノ
ルであった。この用量は、イヌに３ｍｇ／　ｋｇ静注し
た場合と同じ抗不整脈効果をもたらす。

単離したギニアビッグの心房筋において、最高試験濃度
（３０μＭ）のビブラノルは、１μＭアドレナリンによ
る陽性変力性作用を僅かに低下させた。この用量は、抗
不整脈作用に必要な用量の約１４倍である。この高用量
は、イヌにおいて上記の毒性を生ずる範囲内にある。従
って、この観察された陽性変力性作用の僅かな低下は、
β−交換神経遮断作用のためというよりも、非特異的毒
性作用のためである。

第２表に示されたラットのＬＤ５ｏ値の比較かられかる
ように、この驚くべき高抗不整脈作用は、毒性の有意な
増加を伴わない。

第　　　２　　　表 上記の結果から、ビブラノル及びその酸付加塩は、プロ
パフェノンと同様、心臓性不整脈の治療において臨床的
に非常に有用であることが示唆される。しかしながら、
強力な降圧的及び陰性変力性副作用を生ずるプロパフェ
ノンと異なり、ビプラノルは血液力学的副作用及び陰性
変力性副作用を示さない。

ビブラノルは、フランス国特許第１４９４７４９号に記
載の方法に従って、０−（エポキシ−２゜３−プロポキ
シ）−ジフェニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノから製造
することができる。

ビブラノルは、必要ならば、薬理学的に許容できる無機
酸又は有機酸を用いて、酸付加塩に転換される。適当な
酸として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸
、マレイン酸、フマル酸、乳酸、゛Ｉ酒石酸、リンゴ酸
、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸等が例
示される。遊離塩基又はその溶液と対応する酸又はその
溶液とを有機溶媒中で混合することにより、従来法に従
って、本発明の塩が得られる。用いられる有機溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、プロパツール等の低級
アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等の低級ケトン、或いはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテルが例示され
る。上記溶媒の混合物も、より優れた結晶析出のために
用いることができる。更に、ビプラノル塩の薬学的に許
容できる水溶液は、有利塩基を酸の水溶液に溶解するこ
とにより、製造できる。

ビプラノル及びその酸付加塩は、経口又は静脈内注射に
より投与することができる。投与量は、患者の年齢、症
状及び体重並びに投与形態による、る。一般に、−日投
与量は、経口投与で約５〜７５　ｍｇ／　ｋｇ体重であ
り、非経口投与で約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ビ
ブラノル及びその塩は、固体又は液体の従来の医薬品形
態、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル
、顆粒、糖衣剤、全開又は溶液等の形態で投与すること
ができる。

これらの製剤は通常の方法で製造される。主役は、結合
剤、充填剤、保存剤、崩壊剤、フローアンス（ｆ　ｌｏ
ｗａｎｃｅ）剤、緩和剤、界面活性剤、分散剤、乳化剤
、溶媒、遅延剤及び／又は抗酸化剤等の通常の補薬と混
合することができる（参照：ハー。

ツッケル（Ｈ，Ｚｕｃｋｅｒ　）等、ファーマツォイテ
ィツシエ　テヒノロギ−（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃ
ｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｌｅ　）　、チーメーフエアラ
ーク（Ｔｈｌｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ　）　）　、シュト
ゥットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　’）、１９７８）
。製剤の主成分含量は、１〜９９重量％の範囲内にある
。

下記に実施例を挙げ、本発明を説明する。

実施例１ ０−（エポキシ−２，３−プロポキシ）−ジフェニル９
．０４ｇ　（０，０４モル）及びｔｅｒｔ−ブチルアミ
ン２９．　２ｇ　（０，４モル）を還流下に５時間加熱
する。次いで、反応混合物を減圧下に蒸発させる。残渣
をＩＮ塩酸に溶解し、酸性溶液をジエチルエーテルで抽
出する。次いで、１０％水酸化ナトリウムを用いて、該
酸性溶液を塩基性にする。分離する油状物をジエチルエ
ーテルで抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウム上で蒸発
乾固させる。残渣を減圧蒸留し、１５１〜１５６℃１０
、　１　ｍｂａｒの沸点を持つｔｅｒｔ−ブチルアミノ
−３−（フェニル−２′−フェノキシ）−１−プロパノ
−ルー２を８．１ｇ得る。

ビブラノルのジエチルエーテル溶液に塩酸ガスを通じる
ことにより、塩酸塩を得る。冷気に置き、結晶化させる
。塩酸塩の結晶を炉別し、デシケータ内で乾燥させる。

生成物は１２３〜１２４℃の融点を持つ（封管した融点
測定用毛細管内で）。

実施例２ 錠剤の製造 （ａ）成分 塩酸ビブラノル　　　　　　　７５．００ｇ微結晶セル
ロース　　　　　　１５．７５ｇ（粉末、５０μｍ） ポリ−（１−ビニル−２５，ＯＯｇ −ピロリドン） ヒドロキシプロピルメチル　　　３．７５ｇセルロース
　２９１０ ステアリン酸マグネシウム　　　０．５０ｇ１００、Ｏ
Ｏｇ （ｂ）　　混合及び造粒 塩酸ビブラノルは、篩にかけても良い。ステアリン酸マ
グネシウムを除く全成分を混合器内で、適量の造粒液（
例えば、水又はイソプロパノ−ルージクロロメタン１：
１）で湿らせ、混合する。

湿った混合物を適当な篩にかけて、乾燥キャビネットで
乾燥させ、再度篩にかける。乾燥した顆粒をステアリン
酸マグネシウムと混合器にて混合する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（フェニル−
   ２′−フェノキシ）−１−プロパノール−２及びその付
   加塩の少なくとも１種を有効成分とする抗不整脈剤。