PT861242E - Compostos heterociclicos fungicidas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS FUNGICIDAS”

Campo da Invenção A presente diz respeito a novos compostos heterociclicos bicíclicos úteis como fungicidas. Técnica Anterior

Foram descritas determinadas cromonas e as suas cumarinas isoméricas como tendo propriedades fungicidas. A patente de invenção USP 4065574 descreve cromonas fungicidas que se encontram substituídas na posição 2 por diversos grupos incluindo o grupo hidroxi. A patente de invenção EP 567828 descreve derivados de acrilato de fenilo com actividade fungicida em que um grupo cumariniloximetilo ou cromoniloximetilo se encontra ligado na posição 2 do grupo fenilo. Nesta patente de invenção a parte acrilato de fenilo da molécula seria considerada como o toxóforo. A patente de invenção USP 4380649 descreve uma cumarina substituída na posição 4 por um grupo isoforoniloxi e nenhum outro substituinte.

Descrição da Invenção

Descobriu-se agora que determinadas cromonas e cumarinas apresentam propriedades fungicidas particularmente valiosas.

Num aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso, como fungicidas, 2

de compostos de fórmula geral I 2<X)p

d) na qual um dos símbolos Z e Y representa um grupo CO e o outro representa um grupo de fórmula geral C-W-R2; e a linha ponteada indica que a ligação dupla se encontra presente na posição apropriada para satisfazer os requisitos da valência; o símbolo W representa O, S(0)n, N(R3), N(R3)N(R4), N(R3)0 ou ON(R3); o símbolo R1 representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou fenilo eventualmente substituído; os símbolos R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou heterocíclico, ou acilo, eventualmente substituídos, ou os símbolos R2 e R3 ou R2 e R4 ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ou de oxigénio aos quais se encontram ligados formam um anel eventualmente substituído que pode conter outros heteroátomos; cada um dos símbolos X, que pode ser igual ou diferente do outro símbolo X, representa um átomo de halogéneo ou um grupo CN, N02, SF5, B(OH)2, trialquilsililo ou um grupo E, OE ou S(0)nE em que o símbolo E representa um grupo tal como definido anteriormente para o símbolo R2 ou representa um grupo amino eventualmente substituído; ou dois grupos adjacentes representados pelo símbolo X conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados formam 3 3

um anel carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2; e o símbolo p representa um número compreendido entre 0 e 4, com a condição: a) quando o símbolo W representa um átomo de oxigénio, o símbolo R2 não representa um grupo benzilo o-substituído, b) quando o símbolo p representa o número 0, o símbolo R1 não representa um átomo de hidrogénio, e c) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo W representa um átomo de oxigénio, o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio.

Muitos dos compostos são novos e a invenção inclui assim compostos de fórmula geral I na qual

Um dos símbolos Z e Y representa um grupo CO e o outro representa um grupo de fórmula geral C-W-R2 e a linha ponteada indica que uma ligação dupla se encontra presente quando necessário para satisfazer os requisitos de valência o símbolo W representa O, S(0)n, N(R3), N(R3)N(R4), N(R3)0 ou ON(R3); o símbolo R1 representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou fenilo eventualmente substituído; os símbolos R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes têm os significados definidos antes para o símbolo R1, ou representam um grupo acilo ou um grupo heterocíclico eventualmente substituído, ou os símbolos R2 e R3 ou R2 e R4 ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ou 4 4

de oxigénio aos quais se encontram ligados formam um anel eventualmente substituído que pode conter outros heteroátomos; cada um dos símbolos X,q que pode ser igual ou diferente do outro símbolo X, representa um átomo de halogéneo ou um grupo CN, N02, SF5, B(OH)2, trialquilsililo ou um grupo E, OE ou S(0)nE em que o símbolo E representa um grupo tal como definido anteriormente para o símbolo R2 ou representa um grupo amino eventualmente substituído; ou dois grupos adjacentes representados pelo símbolo X conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2 em que um dos símbolos X representa um grupo na posição 6, com a condição: a) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo metoxi, o símbolo R1 não representa um grupo 1 -metilbenzilo ou 1,1 -dimetilalilo, b) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo NMe^ os dois grupos representados pelo símbolo X não podem formar um anel benzeno fundido nas posições 5 e 6, e c) quando o símbolo Y representa um grupo CO, então o símbolo W representa um átomo de oxigénio, caso esse em que o símbolo R2 não representa um grupo metilo nem um grupo mono- ou di-alquilaminoalquilo.

Qualquer grupo alquilo presente na molécula tem de preferência 1 a 10 5 5

átomos de carbono, especialmente 1 a 7 átomos de carbono e em particular I a 5 átomos de carbono, e pode ser de cadeia linear ou ramificada.

Qualquer grupo alcenilo ou alcinilo presente na molécula pode ser de cadeia linear ou ramificada, e tem de preferência 2 a 7 átomos de carbono, por exemplo alilo, vinilo ou propargilo.

Qualquer grupo cicloalquilo presente na molécula tem de preferência 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

Os substituintes, quando presentes em qualquer radical alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo podem ser por exemplo halogéneo, ciano, tralquilsililo, alcoxi eventualmente substituído, alquiltio eventualmente substituído, hidroxi, nitro, amino eventualmente substituído, acilo, aciloxi, fenilo eventualmente substituído, heterociclilo eventualmente substituído, feniltio eventualmente substituído, fenoxi eventualmente substituído, heterocicliloxi eventualmente substituído, heterocicliltio eventualmente substituído ou derivados oxidados de grupos que contêm radicais tio. Os grupos cicloalquilo podem também ser substituídos por grupos alquilo. O termo heterociclilo inclui tanto grupos heteroarilo conforme descrito mais abaixo como grupos heterociclilo não aromáticos.

Os grupos heteroarilo são geralmente anéis pentagonais ou hexagonais que contêm até 4 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, eventualmente fundidos num anel benzeno. Exemplos de grupos heteroarilo são os derivados de tiofeno, furano, pirrol, tiazol, oxazol, imidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furano, indol, 6 6

benzo[c]tiofeno, benzo[c]furano, isoindol, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzisoxazol, benzisotiazol, indazol, benzotiadiazol, benzotriazol, dibenzofurano, dibenzotiofeno, carbazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,3,5-triazma, 1,2,4-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, 1,8-naftiridina, 1,5-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,7-naftiridina, ftalazina, piridopirimidina, purina ou pteridina.

Os grapos heterociclilo não aromáticos são, de uma maneira geral, anéis trigonais, pentagonais, hexagonais ou heptagonais que contêm até 3 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, por exemplo oxiranilo, tiiranilo, tiazolinilo, dioxolanilo, 1,3-benzoxazinilo, 1,3-benzotiazinilo, morfolino, pirazolinilo, sulfolanilo, di-hidroquinazolinilo, piperidinilo, ftalimido, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, indolinilo, 2-oxopirrolidino, 2-oxobenzoxazolin-3-ilo ou tetra-hidroazepinilo.

Os substituintes, quando presentes em qualquer grupo fenilo ou heterociclilo, podem ser, por exemplo, halogéneo, CN, N02, SF5, B(OH)2, trialaquilsililo, acilo, O-acilo ou um grupo E, OE ou S(0)nE conforme definido anteriormente para o símbolo R2 ou representa um grupo amino eventualmente substituído; ou dois grupos adjacentes no anel conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico, que podem ser analogamente substituídos. O termo acilo inclui o resíduo de ácidos que contêm enxofre e fósforo, bem como ácidos carboxílicos. Exemplos de grupos acilo são assim -COR5, -COOR5, -CLNR5R6, -CON(R5)OR6, -COONR5R6, -CON(R5)NR6R7, -COSR5, 7 7

-CSSR5, -S(0)qR5, -S(0)20R\ -S(0)qNR5R6, -P(-L)(OR5)(OR6) ou -COOR5, em que os símbolos R5, R6 e R7, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo eventualmente substituído, um grupo cicloalquilo eventualmente substituído, um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído, um grupo alcenilo eventualmente substituído, um grupo alcinilo eventualmente substituído, um grupo fenilo eventualmente substituído ou um grupo heterociclilo eventualmente substituído, ou os símbolos R5 e R6, ou R6 e R7, conjuntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) se encontram ligados podem formar um anel, o símbolo q representa o número 1 ou 2 e o símbolo L representa um átomo de oxigénio ou de enxofre.

Os grupos amino podem encontrar-se substituídos por exemplo por um ou dois grupos alquilo ou acilo eventualmente substituídos, ou dois substituintes podem formar um anel, de preferência um anel pentagonal a heptagonal, que pode ser substituído e pode conter outros heteroátomos, por exemplo morfolina, o símbolo p representa de uma maneira geral o número 1 ou 2, o símbolo X representa de preferência um átomo de halogéneo; alquilo, por exemplo alquilo CrC5, especialmente metilo; alcenilo, por exemplo alcenilo C2-C4; alcinilo, por exemplo alcinilo C2-C4, eventualmente substituído por um grupo trialquilsililo; alcoxi, por exemplo alcoxi C1-C5, especialmente metoxi; haloalcoxi, por exemplo haloalcoxi CrC5; alceniloxi, por exemplo alceniloxi C2-C4; alciniloxi, por exemplo alciniloxi C2-C4; cicloalquiloxi, por exemplo cicloalquiloxi C3-C6; ou alquiltio, por exemplo alquiltio C1-C5, especialmente metiltio; ou dois grupos representados pelo símbolo X em conjunto formam um grupo metilenodioxi. 8 8

O símbolo W representa de preferência O, S, SO, S02, NH ou N-alquilo, por exemplo N-metilo. O símbolo R1 representa de preferência um grupo cicloalquilo C3-C6; alcenilo C2-C4; fenilo ou alquilo, por exemplo alquilo C]-C6, eventualmente substituído por hidroxi, hidroxiimino, alcoxiimino C^-C^ ou alcanoíloxi Ci-C6. O símbolo R2 representa de preferência um grupo cicloalquilo C3-C6; fenilo; ou alquilo, por exemplo alquilo Ci-C6, eventualmente substituído por alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C6 ou fenilo.

Nos compostos de acordo com a presente invenção o símbolo X encontra-se de preferência na posição 6 ou nas posições 6 e 8 do anel. A invenção inclui igualmente os compostos descritos nos Exemplos com a excepção daqueles em que o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo OH, que são sintetizados como intermediários.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam actividade como fungicidas, especialmente contra doenças fúngicas das plantas, por exemplo míldios e em particular o míldio pulverulento dos cereais (Erysiphe graminis), o míldio pulverulento da vinha (Uncinula necator), o míldio penujunto da vinha (Plasmopara vitícola), a ferrugem do arroz (Pyricularia oryzae), as manchas de olhos dos cereais (Pseudocercosporella herpotrichoides), a ferrugem de cobertura do arroz (Pellicularia sasakii), o bolor cinzento (Botryíis cinerea), a putrefacção (Rhizoctonia solani), a ferrugem castanha do trigo (Puccinia recôndita), a ferrugem tardia do tomate ou da batata (Phytophthora infestants), as cicatrizes das maçãs (Venturia inaequalis), a mancha de gluma (Leptosphaeria nodorum). Outros íungos 9 9

contra os quais os compostos podem ser activos incluem outros míldios pulverulentos, outras ferrugens e patogénios gerais com origem em Deuteromicetos, Ascomicetos, Ficomicetos e Basidomicetos. A invenção, deste modo, proporciona igualmente um método para combater fungos num local infestado ou susceptível de vir a ser infestado com os mesmos, que compreende a aplicação ao local de um composto de fórmula geral I. A invenção proporciona também uma composição agrícola que compreende um composto de fórmula geral I em mistura com um diluente ou veículo aceitável em agricultura. A composição de acordo com a invenção pode, como é evidente, incluir mais do que um composto da invenção.

Além disso, a composição pode compreender um ou mais ingredientes activos adicionais, por exemplo compostos conhecidos como possuindo propriedades reguladoras do crescimento das plantas, herbicidas, fungicidas, insecticidas ou acaricidas. Como alternativa o composto de acordo com a invenção pode ser utilizado em sequência com o outro ingrediente activo. O diluente ou veículo na composição de acordo com a invenção pode ser um sólido ou um líquido eventualmente em associação com um agente tensioactivo, por exemplo um agente dispersante, um agente emulsíonante ou um agente molhante. Os agentes tensioactivos apropriados incluem compostos aniónicos tais como um carboxilato, por exemplo um carboxilato de metal de um ácido gordo de cadeia longa; um N-acilsarcosinato; mono- ou di-ésteres de ácido fosfórico com etoxilatos de álcool gordo ou sais de tais ésteres; sulfatos de álcool gordo tais como 10 10

dodecil-sulfato de sódio, octadecil-sulfalo de sódio ou cetil-sulfato de sódio; sulfatos de álcoois gordos etoxilados; sulfatos de alquil-fenol etoxilados; sulfonatos de lignina; sulfonatos de petróleo; sulfonatos de alquil-arilo tais como alquil-benzeno--sulfonatos ou sulfonatos de alquil(inferior)-naftaleno, por exemplo sulfonato de butil-naftaleno; sais de condensados de naftaleno-formaldeído sulfonados; sais de condensados de fenol-formaldeído condensados; ou sulfonatos mais complexos tais como sulfonatos de amida, por exemplo o produto de condensação sulfonado de ácido oleico e N-metil-taurina ou os sulfossuccinatos de dialquilo, por exemplo o sulfonato de sódio de succinato de dioctilo. Os agentes não iónicos incluem os produtos de condensação de ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos, amidas de ácidos gordos ou fenóis alquil- ou alcenil-substituídos gordos com óxido de etileno, ésteres gordos de éteres de álcoois polifuncionais, por exemplo ésteres de ácido gordo sorbitano, produtos de condensação de tais ésteres com óxido de etileno, por exemplo ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, copolímeros sequenciados de óxido de etileno e óxido de propileno, glicóis acetilénicos tais como 2,4,7,9-tetrametil-5-decino-4,7-diol, ou glicóis acetilénicos etoxilados.

Exemplos de agentes tensioactivos catiónicos incluem, por exemplo, mono-, di- ou poliaminas alifáticas tais como acetato, naftalenato ou oleato; uma amina que contém oxigénio tal como uma amina-óxido ou polioxietileno--alquilamina; uma amida ligada a amina preparada mediante condensação de um ácido carboxílico com uma di- ou poliamina; ou um sal de amónio quaternário.

As composições de acordo com a presente invenção podem tomar qualquer formar conhecida na especialidade para a formulação de agroquímicos, por 11 exemplo, uma solução, uma dispersão, uma emulsão aquosa, um pó para polvilhação, um revestimento para sementes, um fiunigante, um fumo, um pó dispersável, um concentrado emulsionável ou granulados. Além disso, elas podem encontrar-se em uma forma apropriada para a aplicação directa ou como um concentrado ou composição primária que requer diluição com uma quantidade apropriada de água ou outro diluente antes da aplicação.

Um concentrado emulsionável compreende um composto da invenção dissolvido em um solvente imiscível com a água que é formado numa emulsão com água na presença de um agente emulsionante.

Um pó para polvilhação compreende um composto da invenção misturado intimamente e moído com um diluente pulverulento sólido, por exemplo, caulino.

Um sólido granular compreende um composto da invenção associado com diluentes similares aos que podem ser utilizados em pós para polvilhação, mas a mistura é granulada por métodos conhecidos. Como alternativa, compreende o ingrediente activo absorvido ou adsorvido sobre um diluente pré-granular, por exemplo, terra de Fuller, atapulgite ou greda calcária.

Os pós molháveis, os granulados ou os grãos compreendem habitualmente o ingrediente activo em mistura com um agente tensioactivo apropriado e um diluente de pó inerte tal como caulino.

Um outro concentrado apropriado é um concentrado de suspensão escoável que é formado mediante moagem do composto com água ou outro líquido, um agente molhante e um agente de suspensão. 12 12

A concentração do ingrediente activo na composição de acordo com a presente invenção, tal como aplicado às plantas, encontra-se de preferência compreendida entre 0,0001 e 1,0 por cento em peso, especialmente entre 0,0001 e 0,01 por cento em peso. Numa composição primária, a quantidade de ingrediente activo pode variar entre limites afastados e pode, por exemplo, encontrar-se compreendida entre 5 e 95 % em peso da composição.

No método da invenção, o composto é geralmente aplicado às sementes, às plantas ou ao seu habitat. Deste modo, o composto pode ser aplicado directamente ao solo antes, durante ou após a sementeira de modo que a presença do composto activo no solo possa controlar o crescimento dos fungos que podem atacar as sementes. Quando o solo é tratado directamente aplica-se o composto activo de qualquer maneira que permita a sua mistura íntima com o solo tal como por pulverização, mediante irradiação de uma forma sólida de grânulos, ou por aplicação do ingrediente activo ao mesmo tempo que se realiza a sementeira mediante inserção do mesmo no mesmo rego que as sementes. Uma taxa de aplicação apropriada encontra-se compreendida entre 5 e 1000 g por hectare, mais preferivelmente entre 10 e 500 g por hectare.

Como alternativa, pode aplicar-se o composto activo directamente à planta mediante, por exemplo, pulverização ou polvilhação, quer no instante em que o fungo começou a aparecer na planta ou antes do aparecimento do fungo como uma medida protectora. Em ambos os casos o modo preferido de aplicação é por pulverização foliar. E geralmente importante obter um bom controlo dos fungos nos estádios precoces do crescimento das plantas já que é nessa altura que a planta pode 13 13

ser mais gravemente danificada. A pulverização ou o polvilho podem conter convenientemente um herbicida de pré- ou post-emergência se se considerar que tal é necessário. Por vezes, é prático tratar as raízes de uma planta antes ou durante a plantação, por exemplo, mediante imersão das raízes num líquido ou composição sólida apropriada. Quando se aplica directamente o composto activo à planta uma taxa apropriada de aplicação encontra-se compreendida entre 0,025 e 5 kg por hectare, de preferência entre 0,05 e 1 kg por hectare.

Pode preparar-se os novos compostos da invenção de diversas maneiras e de uma maneira conhecida. Os métodos típicos encontram-se ilustrados nos esquemas reaccionais seguintes.

Via de síntese dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral CWR2 14

OH (IV!

OR (X) ?

O o

(V)

R1

Via de síntese dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral CWR2 15 7%

oxidação

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Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um

grupo CO e o símbolo Z representa um grupo CHO podem ser preparados mediante reacção de um fenol de fórmula geral II

na qual os símbolos Xep têm os significados definidos antes, com um derivado de ácido malónico de fórmula geral (III)

^COOH (111)

R1-CH ^ COOH na qual o símbolo R1 tem os significados definidos antes, para se obter o composto desejado.

Pode realizar-se a reacção conforme descrito por exemplo em J. Org. Chem., 1960, 25, 677, mediante aquecimento dos reagentes na presença de cloreto de zinco anidro e oxicloreto de fósforo. Se se utilizar os reagentes em excesso então podem obter-se por este processo os compostos de fórmula geral (V).

Como alternativa, pode preparar-se o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo COH a partir dos fenóis de fórmula geral (II) mediante acilação utilizando um cloreto de acilo de fórmula geral R1CH2COCl para se obter o éster fenilico correspondente, seguida pelo rearranjo do o-acilfenol de fórmula geral (IV).

habitualmente mediante aquecimento na presença de tricloreto de alumínio. Forma-se então o complexo de trifluoreto de boro do composto de fórmula geral (IV) mediante reacção com eterato de trifluoreto de boro que se faz reagir com cloreto de diclorometilenodimetilamónio para formar o composto correspondente dimetilaminoclorometileno. Cicliza-se então este último em acetonitrilo/água para se obter o composto desejado de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa o grupo CO e o símbolo Z representa um grupo COH.

De preferência, contudo, realiza-se a ciclização do composto de fórmula geral (IV) no composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo COH, utilizando carbonato de dietilo e hidreto de sódio.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral COR2, na qual o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio, a partir deste composto mediante reacção com um composto de fórmula geral R2Q, na qual o símbolo Q representa um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi, na presença de uma base ou mediante reacção com um álcool de fórmula geral R2OH nas condições de Mitsunobu (PPh3, DEAD).

Os compostos de fórmula geral (II) e (III) ou são conhecidos ou podem ser preparados mediante métodos análogos aos conhecidos para a preparação de 18

compostos conhecidos análogos.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral C-W-R2, na qual o símbolo W não representa um átomo de oxigénio, mediante reacção de um composto de fórmula geral (V)

Cl

com um nucleófilo apropriado, isto é R2SH, R2R3NH, R2R4NN(R3)H, R2ON(R3)H ou R2R3NOH, na presença de uma base, em que os símbolos R2 - R4 têm os significados definidos antes.

Pode também preparar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral C-W-R2, na qual o símbolo W representa um grupo de fórmula geral N(R3), mediante reacção de compostos de fórmula geral (I), na qual o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo OH, com uma amina de fórmula geral HNR2R3, por exemplo conforme descrito em Synthesis 1987, 308.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (V) mediante reacção do composto correspondente de fórmula (I) na qual o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo OH com oxicloreto de fósforo (Monatsh Chem. 1986, 117, 1305 - 23).

Pode oxidar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Y representa um grupo CO e o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral C-W-R2 e o símbolo W representa um átomo de enxofre, para se obter compostos 7S4 em que o símbolo W representa um grupo CO ou S02.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo Y representa um grupo de fórmula C-SH, mediante ciclização do composto de fórmula geral (IV) com dissulfureto de carbono na presença de uma base.

Pode então alquilar-se, acilar-se, etc., este composto, na presença de uma base, de uma maneira conhecida, para se obter o composto em que o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio.

Pode então oxidar-se o composto alquilado por uma maneira apropriada para se obter um composto em que o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral CS(OX,R2, em que o símbolo n representa o número 1 ou 2. Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral CH-W-R2 e o símbolo W não representa um átomo de enxofre, a partir do composto em que o símbolo W representa um grupo de fórmula SO ou S02 com um nucleófilo apropriado, isto é R2OH, R2R3NH, R2R4NN(R3)H, R2ON(R3)H ou R2R3NOH, na presença de uma base, em que os símbolos R2 - R4 têm os significados definidos antes, por exemplo recorrendo a métodos descritos em J. Het. Chem., 1981, 18, 679.

Como alternativa, pode obter-se os compostos por métodos semelhantes aos descritos em Chemistry and Industry 1980, 116; J. Chem. Soc. Chem. Com. 1 1981, 282 e J. Org. Chem. 1992, 57, 6502.

Outros métodos serão óbvios para o químicos especialista na técnica tal 7S4 20 como o são os métodos para a preparação dos compostos iniciais e dos intermediários. Os exemplos também tomarão evidentes diversos métodos de preparação dos compostos da invenção bem como os compostos iniciais e os intermediários. A invenção é ilustrada nos exemplos seguintes, que ilustram a preparação dos compostos da invenção bem como os intermediários hidroxi. As estruturas dos novos compostos isolados foram confirmadas por RMN e/ou outras análises apropriadas.

Exemplo 1

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-acetil-4-bromofenol (20 g) e 7 ml de dissulfureto de carbono em tolueno (400 ml) a uma suspensão de 31,4 g de butóxido terc. de potássio em 500 ml de tolueno à temperatura de 10°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Adicionou-se 35 ml de ácido acético glacial e evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 200 ml de água e 20 ml de ácido acético glacial para precipitar um sólido oleoso. Adicionou-se petróleo leve (P.E. 40 - 60°C) e agitou-se a mistura durante uma hora, filtrou-se e isolou-se o sólido que se lavou com petróleo leve para se obter a6-bromo-2-mercapto-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 230°C. (composto 1)

Por uma maneira análoga, obteve-se a 6-bromo-3-etil-2-mercapto-4H-l--benzopiran-4-ona, (composto 1 a)

Exemplo 2

Agitou-se uma solução de composto la (1,8 g) em acetona (50 ml) com 0,92 g de carbonato de potássio e adicionou-se 0,8 ml de iodeto de metilo. Agitou-se 21 21

a mistura durante 15 minutos, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, após o que se triturou o resíduo com petróleo leve (P.E. 40 - 60°C) para se obter a 6-bromo-3-etil-2-metiltio-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 142-3°C. (composto 2).

Exemplo 3

Arrefeceu-se à temperatura de 0°C uma solução de composto 2 (1,44 g) em diclorometano (10 ml) e adicionou-se lentamente uma solução em diclorometano anidro de ácido weto-cloroperbenzóico (20 ml) (preparada a partir de 1,66 g de material puro a 50 % dissolvido em diclorometano e seco sobre sulfato de magnésio). Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante a noite, lavou-se com carbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. Triturou-se o sólido obtido com acetato de etilo, filtrou-se e isolou-se o sólido para se obter a 6-bromo-3-etil-2-metil-sulfinil-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 169-70°C. (composto 3).

Exemplo 4

Por uma maneira análoga ao exemplo 3 mas utilizando o dobro da quantidade estequiométrica do ácido /wcto-cloroperbenzóico, a 6-metoxi-2-metiltio--3-propil-4Fl-l-benzopiran-4-ona proporcionou a 6-metoxi-2-metilsulfonil-3-propil--4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 153 - 155°C (composto 4).

Exemplo 5

Tratou-se uma solução de 0,3 g de composto 3 com 1 ml de isopropilamina. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo mediante cromatografia 7S4 sobre gel de sílica seguida por trituração com petróleo leve (P.E. 40 - 60°C) para se obter a 6-bromo-3-etil-2-isopropilamino-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 189-90°C. (composto 5).

Exemplo 6

Fez-se borbulhar dimetilamina através de uma solução de 0,3 g de composto 3 em 5 ml de acetonitrilo no decurso de 10 minutos. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purifícou-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de silica para se obter a 6-bromo-2-dimetilamino-3-etil-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 107-8°C (composto 6).

Exemplo 7

Fez-se borbulhar dimetilamina através de uma solução de 0,4 g de composto 4 em 20 ml de acetonitrilo no decurso de 10 minutos. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para se obter a 2-dimetil-amino-6-metoxi-3-propil-4H-l-benzopiran-4-ona, sob a forma de um óleo castanho (composto 7).

Exemplo 8

Dissolveu-se ácido meta-cloroperbenzóico (50,72 g de material puro a 50 %) em 250 ml de diclorometnao, eliminou-se a água por separação e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. A esta solução adicionou-se então uma solução de 6-metil-2-metiltio-4H-l-benzopiran-4-ona (composto 110 - ver mais adiante) (10,13 g) em diclorometano (50 ml) com arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se 20,11 g de metóxido de sódio 23 em 250 ml de metanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora após o que se evaporou sob pressão reduzida. Adicionou-se 500 ml de água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o produto a partir de metanol para se obter a 2-metoxi-6-metil-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 166-7°C (composto 8)·

Exemplo 9

Adicionou-se 0,08 g de metóxido de sódio a uma solução de 0,4 g de composto 4 em 8 ml de metanol anidro. Agitou-se a mistura durante 5 minutos. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água. Isolou-se o material sólido e secou-se para se obter a 2,6-dimetoxi-3-propil-4H-l-benzopiran-4--ona, P.F. 78-80°C (composto 9).

Exemplo 10

Adicionou-se N-bromossuccinimida (3,97 g) com agitação a uma solução de 3,85 g do composto 4 em 50 ml de diclorometano e agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionou-se 200 ml de água e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo em tolueno para se obter a 3-bromo-2-metoxi-6-metil-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 158-66°C. (composto 10).

Exemplo 11

Aqueceu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 0,51 g do composto 10, 0,25 g de ácido fenilborónico, 0,11 g de tetraquis-(trifeniIfosfína)-paládio(0), 1,05 g de carbonato de potássio, 6 ml de tolueno, 2 ml de etanol e 4 ml de água, 7ϋ arrefeceu-se, adicionou-se a água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se, evaporou-se e purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica, seguida por trituração com petróleo leve (P.E. 40-60°C) para se obter a 2-metoxi-6-metil-3-feniI-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 112-5°C. (composto 11).

Exemplo 12

Adicionou-se gota a gota 9,4 g de cloreto de fenilacetilo a 10 g de 4-bromofenol em piridina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que se evaporou até à secura sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o fenilacetato de 4-bromo-fenilo.

Adicionou-se gradualmente 5,5 g de tricloreto de alumínio com agitação a B g deste composto e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 160°C durante 1 hora. Despejou-se o óleo viscoso quente produzido em 100 ml de gelo/ácido clorídrico concentrado e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com salmoura (x2), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter a 5’-bromo-2’-hidroxi-2-fenil-acetofenona. A 3,2 g deste produto em 30 ml de éter dietílico adicionou-se 1,6 ml de eterato de trifluoreto de boro e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, após o que se eliminou o éter dietílico sob vazio para se obter o complexo de trifluoreto de boro. 7% 25 A 3,2 g deste produto em 45 ml de diclorometano adicionou-se 1,8 g de cloreto de diclorometileno-dimetilamónio. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante duas horas, depois arrefeceu-se, eliminando o dissolvente sob vazio para se obter o complexo de trifluoreto de boro de 5’-bromo--2-[cloro-(dimetilamino)-metileno]-2’-hidroxi-2-fenilacetofenona. A este produto adicionou-se acetonitrilo/água (5:1) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 1 hora. Eliminou-se então o solvente sob vazio e triturou-se o material sólido com éter dietílico, eliminou-se mediante filtração e secou-se ao ar para se obter a 6-bromo-2-dimetilamino-3-fenil--4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 118 - 120°C. (composto 12).

Exemplo 13

Adicionou-se gota a gota 12,7 g de cloreto de pentanoílo a 9,0 g de 3-bromofenol em 50 ml de piridina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Processou-se conforme descrito no exemplo 12 para se obter o pentanoato de 3-bromofenilo.

Adicionou-se gradualmente 12,74 g de tricloreto de alumínio com agitação a 16,5 g deste produto e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 160°C durante 1 hora. Despejou-se o óleo viscoso quente produzido em gelo/ácido clorídrico concentrado (100 ml), extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, lavou-se com salmoura (x2), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter a l-(4-bromo-2-hidroxi-fenil)-l-pentanona. A 6,5 g deste produto em 30 ml de éter dietílico adicionou-se 3,75 g de eterato de trifluoreto de boro e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, após o 754 26 que se eliminou o éter dietílico sob pressão reduzida para se obter o complexo de trifluoreto de boro de l-(4-bromo-2-hidroxifenil)-l-pentanona. A 8,0 g deste produto em 50 mml de dicloroetano adicionou-se 4,4 g de cloreto de diclorometileno-dimetilamónio. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 2 horas e depois arrefeceu-se, sendo o solvente eliminado sob pressão reduzida para se obter o complexo de trifluoreto de boro de 1 -(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-[cloro-(dimetilamino)-metileno]-1 -pentanona. A 7,0 g deste produto adicionou-se acetonitrilo/água (5:1, 60 ml), e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 1 hora. Eliminou-se então o solvente sob pressão reduzida e triturou-se o material sólido com éter dietílico, eliminou-se em seguida mediante filtração e secou-se ao ar para se obter a 7-bromo-4-hidroxi-3-propil-2H-benzopiran-2-ona, P.F. 138-40°C (composto 13).

Por uma maneira análoga obteve-se a 6-bromo-4-hidroxi-3-propil-2H--benzopiran-2-ona, P.F. 216-8°C. (composto 13a).

Exemplo 14

Aqueceu-se a refluxo durante a noite uma mistura de 0,5 g de composto 13, 0,23 g de brometo de propilo e 0,22 g de carbonato de potássio em 5 ml de acetona, após o que se eliminou o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com água, com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter a 7-bromo-4-propoxi-3-propil--2H-benzopiran-2-ona, P.F. 73-5°C. (composto 14).

Exemplo 15

Adicionou-se gota a gota 0,39 ml de 1-butanotiol a uma solução de 0,08 g de sódio em 3 ml de etanol. Agitou-se a solução durante meia hora e adicionou-se então lentamente a uma solução a refluxo de 6-bromo-4-cloro-3-propil-2H-l--benzopiran-2-ona (1 g) em etanol (4 ml). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 4 horas e meia, filtrou-se a quente através de terra de diatomáceas e deixou-se arrefecer o filtrado. Purificou-se o filtrado mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 6-bromo-4-butiltio-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 62-4° (composto 15).

Preparação do composto inicial

Adicionou-se gota a gota 12 ml de tributilamina a uma mistura agitada de 5 g do composto 13a e 80,2 ml de cloreto de fosforilo em 50 ml de toíueno. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 100-110°C durante a noite. Despejou-se então em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 6-bromo-4-cloro-3--propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 96-7°C.

Exemplo 16

Tratou-se uma solução de 6-bromo-4-cloro-3-propil-2H-l-benzopiran-2--ona (0,5 g) em dimetilformamida (2 ml) com 0,34 g de dietilditiocarbamato de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante a noite e despejou-se então em água, extraiu-se com éter dietílico e lavou-se o extracto com salmoura, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a 6-bromo-4-dietiltiocarbamoíltio-3-propil-2H-1 -benzopiran-2-ona, P.F. 135-7°C (composto 16).

Exemplo 17

Aqueceu-se a refluxo durante 45 minutos uma mistura de 3 ml de butilamina e 0,5 g de composto 13a. Dissolveu-se a mistura em metanol e adicionou-se 0,1 mol de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 36 horas. Adicionou-se mais 10 ml de butilamina e aqueceu-se a mistura durante 20 horas à temperatura de 100°C numa bomba. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 6-bromo-4-butilamino-3-propil-2H-l--benzopiran-2-ona, P.F. 153-4°C. (composto 17).

Exemplo 18

Aqueceu-se a refluxo durante 30 minutos uma solução de 6-bromo-4--cloro-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona (0,4 g) e N-metilbutilamina (3 ml) em dimetilformamida (2 ml) e deixou-se então arrefecer durante a noite. A evaporação seguida por cromatografia de coluna permitiu obter a 6-bromo-4-(butilmetilamino)--3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, sob a forma de um óleo (composto 18).

Exemplo 19

Adicionou-se 0,29 g de ácido m-cloroperbenzóico (suspensão a 50 % em água) a uma solução de 0,3 g do composto 15 em 3 ml de diclorometano à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 10°C, diluiu-se com diclorometano e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. A trituração com petróleo leve proporcionou a 6-bromo-4-butilsulfinil-3-propil-2H--l-benzopiran-2-ona, P.F. 122-3°C (composto 19).

Exemplo 20

Agitou-se à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de azoto uma mistura de 6-bromo-4-cloro-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona (0,5 g) com 0,8 g hídreto de sódio (60 % em óleo) e 0,24 g de 4-metoxifenol em 5 ml de dimetilformamida anidra. Despejou-se a mistura em ácido clorídrico diluído e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se os extractos com hidróxido de sódio, com salmoura, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com petróleo leve (P.E. 40-60°C) para se obter a 6-bromo-4-(4-metoxifenoxi)-3-propil--2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 104-6°C (composto 20).

Por uma maneira análoga, obteve-se a 6-bromo-4-feniltio-3-propil-2H-l--benzopiran-2-ona, P.F. 84-5°C (composto 20a).

Exemplo 21

Adicionou-se trietilamina a uma solução de 6-bromo-4-cloro-3-propil--2H-l-benzopiran-2-ona (0,5 g), em 10 ml de etanol anidro seguido por 0,16 ml de 2-metoxietilamina. Aqueceu-se a mistura a refluxo sob atmosfera de azoto durante a noite, evaporou-se e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se o extracto com ácido clorídrico diluído, com salmoura, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com etanol e com petróleo leve (P.E. 40-60°C) para se obter a 6-bromo-4-(2-metoxietilamino)-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 75-7°C (composto 21).

Exemplo 22

Adicionou-se lentamente com agitação 12,5 g de ácido 3-metilantraníIico a ácido sulfurico (61 ml : 7,5 M) arrefecido à temperatura de 0°C. Adicionou-se gota 30 a gota uma solução de 5,7 g de nitrito de sódio em 19 ml de água mantendo a temperatura inferior a 5°C. Agitou-se a mistura durante meia hora à temperatura ambiente e aqueceu-se à temperatura de 79-80°C durante uma hora após o que se arrefeceu. Adicionou-se água e deixou-se a mistura em repouso durante o fim de semana. Filtrou-se a mistura e isolou-se o precipitado que se lavou com água. Dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se a solução com água, agitou-se com cloreto de bário durante 2 horas para eliminar qualquer ácido sulfurico residual, filtrou-se, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o ácido 3-metilsalicílico, P.F. 160-2°C.

Tratou-se uma solução de 10,6 g deste composto em 60 ml de tetra--hidrofurano com 92 ml de butil-lítio (2,5 mol em hexano) que se adicionou-se com uma velocidade tal que se manteve o refluxo. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante a noite sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se e despejou-se numa mistura de ácido clorídrico 6N, gelo e cloreto de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se os extractos com salmoura, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com petróleo leve (P.E. 40-60°C). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter a 2’-hidroxi-3’--metilvalerofenona sob a forma de uma goma castanha.

Dissolveu-se 6 g deste composto em 20 ml de carbonato de dietilo e adicionou-se gota a gota a solução a uma suspensão agitada de 3,75 g de hidreto de sódio (60 % em óleo) em 21,5 ml de carbonato de dietilo. Aqueceu-se lentamente a mistura até 120°C sob atmosfera de azoto durante 1 hora e meia, arrefeceu-se, despejou-se em água, acidificou-se até pH 1, agitou-se durante 1 hora e deixou-se 31 em repouso durante a noite. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com água e com ciclo-hexano. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo e lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a 4-hidroxi-8-metil--3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 180-2°C. (composto 22).

Exemplo 23

Agitou-se durante a noite sob atmosfera de azoto uma mistura de 1 g do composto 22, 0,76 g de carbonato de potássio e 0,59 ml de 1-bromobutano em 5 ml de dimetilformamida. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se, evaporou-se e purificou-se o resíduo mediante cromatografía de coluna sobre gel de sílica para se obter a 4-butoxi-8-metil-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 35-7°C (composto 23).

Exemplo 24

Arrefeceu-se à temperatura de 0°C uma solução de 20 g de 4-bromofenol em 75 ml de piridina anidra e adicionou-se gota a gota 18,79 ml de cloreto de heptanoílo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e meia. Adicionou-se 10 ml de água para dissolver o precipitado e evaporou-se então a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com água, com ácido clorídrico, com água, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o heptanoato de 4-bromofenilo.

Adicionou-se gradualmente 22,44 g de tricloreto de alumínio a 32 g deste composto e aqueceu-se a mistura à temperatura de 160°C num banho de óleo 32 durante 3 horas e meia. Arrefeceu-se então à temperatura ambiente, despejou-se em 600 ml de gelo/ácido clorídrico 1M com agitação. Adicionou-se diclorometano e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavou-se os extractos reunidos com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o 4-bromo-2--heptanoílfenol sob a forma de um óleo castanho. De uma maneira análoga ao Exemplo 22, tratou-se este composto com hidreto de sódio em carbonato de dietilo para se obter a 6-bromo-4-hidroxi-3-pentil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 176-8°C (composto 24)

Tratou-se com 1-bromobutano por uma maneira análoga à descrita no Exemplo 23 para se obter a 6-bromo-4-butoxi-3-pentil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 56-8°C.

Exemplo 25

Tratou-se uma solução agitada e arrefecida à temperatura de 10°C de 3 g de 4-bromofenol e 2,5 ml de trietilamina em 100 ml de diclorometano com 3,3 g de cloreto de 4-clorofenilacetilo em 50 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter o 4-cloro-fenil acetato de 4-bromofenilo.

Agitou-se uma solução de 5,8 g deste composto e 3,6 g de tricloreto de alumínio em o-diclorobenzeno e aqueceu-se à temperatura de 130°C durante 2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e despejou-se cuidadosamente em 500 ml de ácido clorídrico diluído frio. Extraiu-se a mistura com diclorometano e separou-se a 7% 33 camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografía de coluna sobre gel de sílica para se obter a 5’-bromo-2,-hidroxi-2-(4-clorofenil)-acetofenona sob a forma de um sólido branco.

Tratou-se uma solução de 5,1 g deste composto em 100 ml de tolueno anidro com 1,1 ml de dissulfureto de carbono. Arrefeceu-se a mistura até cerca de 10°C e adicionou-se 6 g de butóxido terc. de potássio enquanto se manteve a temperatura. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura com ácido acético glacial e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 100 ml de água e agitou-se durante uma hora. Filtrou-se o precipitado e secou-se sobre pentóxido de fósforo para se obter a 6-bromo-2-mercapto-3-(4-cloro-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ona. (composto 25).

Agitou-se 2,1 g deste composto em 100 ml de acetona anidra à temperatura ambiente com 0,5 g de carbonato de potássio durante 15 minutos. Adicionou-se 0,5 ml de iodeto de metilo e prosseguiu-se a agitação durante 2 horas antes da evaporação até à secura. Distribuiu-se o resíduo entre diclorometàno e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em tolueno para se obter a 6-bromo-2-metiltio-3-(4-clorofenil)-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 205-6°C.

Exemplo 26

Adicionou-se lentamente 39,8 g de cloreto de pentanoílo em 50 ml de diclorometàno a uma solução de 32,4 g de p-cresol e 36,4 g de trietilamina em 250 ml de diclorometàno enquanto se arrefeceu com gelo. Decorrida uma hora lavou-se 7% 34 a mistura reaccional com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida o para se obter o pentanoato de 4-metilfenilo.

Adicionou-se lentamente 45 g de tricloreto de alumínio a uma solução de 43 g do composto anterior em 100 ml de o-diclorobenzeno. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 165°C durante duas horas e meia e deixou-se então arrefecer durante a noite. Despejou-se a mistura em 600 ml de gelo contendo 40 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se até à fusão do gelo. Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a 2’-hidroxi-4’-metilvalerofenona » sob a forma de uma solução em diclorobezeno.

Adicionou-se lentamente a solução anterior (84 g s 20 g de composto) à temperatura ambiente a uma suspensão de 12,5 g de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo) em 125 ml de carbonato de dietilo. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e despejou-se lentamente em água gelada. Separou-se a camada orgânica e lavou-se a camada aquosa com diclorometano. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado e isolou-se o precipitado mediante filtração para se obter a 4-hidroxi-6-metil-3-propil--2H-benzopiran-2-ona, P.F. 184-6°C (composto 26).

Tratou-se este produto com 1 -bromobutano por uma maneira análoga à descrita no exemplo 23, para se obter a 4-butoxi-6-metil-3-propil-2H-benzopiran-2--ona, P.F. 49°C. (composto 26a).

Exemplo 27

Adicionou-se uma solução de 7,71 g de tricloreto de titânio em 50 ml de 35 água a uma solução de 5,0 g de (5-bromo-2-tienil)-glioxilato de etilo e 5-bromo-2--hidroxibenzaldeído (4,36 g) em 50 ml de ácido acético anidro com agitação à temperatura de 4°C e agitou-se a mistura durante uma hora e meia. Extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água, com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e adicionou-se 2,5 g de ácido /Molueno-sulfónico após o que se aqueceu a mistura a refluxo durante 2 horas e meia. Deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 6-bromo-3-(5--bromo-2-tienil)-4-hidroxi-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 234-6°C. (composto 27).

Exemplo 28

A uma solução de 0,25 g do composto 27 em 5 ml de dimetilformamida adicionou-se 0,2 g de carbonato de potássio e 0,11 ml de brometo de butilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 75°C durante 2 horas e meia. Adicionou-se 0,11 ml de brometo de butilo e deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura adicionou-se 20 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou--se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 6-bromo-3-(5-bromo-2-tienil)-4-butoxi-2H-1 -benzopiran-2-ona, P.F. 104-5°C (composto 28).

Exemplo 29

Adicionou-se 0,05 ml de brometo de butilo com agitação a uma mistura de uma solução de 6-bromo-4-hidroxi-3-fenil-2H-l-benzopiran-2-ona (80 mg) (Synthesis 1993, 99), em 0,5 ml de dimetilformamida anidra e 70 mg de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante 48 horas e adicionou-se 5 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se o extracto com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com água e secou-se para se obter a 6-bromo-4-butoxi-3-fenil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 87-9°C. (composto 29).

Exemplo 30

Adicionou-se lentamente uma solução de azodicarboxilato de dietilo (0,83 ml, 5,3 mmol) em 3,5 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma solução de 1 g do composto 13a, 1,39 g de trifenilfosfina e 10,55 ml de álcool benzílico em 14 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 4 horas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter a 4-benziloxi-6--bromo-3-propil-2H-l-benzopiran-2-ona, P.F. 121-3°C. (composto 30a) e 2-benziloxi--6-bromo-3-propil-4H-l-benzopiran-4-ona, P.F. 50-2°C. (composto 30b).

Preparou-se os compostos seguintes de acordo com a presente invenção e os intermediários por uma maneira análoga à descrita nos exemplos anteriores. 7%

Comp. WR^ (Xíp R1 P.F. (°C) 41 NMe2 6-CI Pr 88-90 42 SEt 6-Br Pr 109-10 43 SOEt 6-Br Pr 130-1 44 NHBu 6-Br Pr 136-8 45 N(Me)Bu 6-Br Pr óleo 46 NMe2 6-Br H 163-4 47 SBu 6-Br Pr 44 48 OBu 6-Br Pr 57-8 49 NMe2 6-Br Pr 93-5 50 OMe 6-Br Pr 125-6 51 SPr 6-Br Pr 70-2 52 S-peníiio 6-Br Pr 40-2 53 S-alilo 6-Br Pr 83-4 54 SMe 6-Br Pr 124-5 55 SOMe 6-Br Pr 148-9 56 0 I 6-Br Pr 139-41 57 NHMe 6-Br Pr 167-70 58 N(Me)Pr 6-Br Pr óleo 59 OBu 6-Br pentilo 56-8 60 OBu 6-Br Et 109-1 1 61 OBu 6-Br Bu óleo 62 O-pentilo 6-Br Et sólido 63 OEt 6-Br pentilo sólido 64 OBu 6-F Pr 51-3 65 OBu 6-Br Me 105-6 66 SCH2CsCH 6-Br Et 178-80 67 S-benzilo 6-Br Et 103-4 68 SBu 6-Br Et |70-1 69 SPr' 6-Br *_ 107-8 70 NIMeIBu 1 6-Br Et 78-9 71 nhch2c=ch 6-8r 209-10 72 SH 6-Br Pr 166-7 73 SMe 6-8r Bu 181-2 74 SMe 6-Br Ph 180-1 75 SOMe 6-Br Bu 118-9 76 SOMe 6-8 r Ph sólido 38

Comp.|wR2 fX)p JR1 P.F. (°C) 77 [OBu 6-Me Pr 51-2 78 jNMe2 6-Br Bu 88-9 79 S02Et 6-8r Pr 110-1 80 SBu 6-Br Ph 119-20 81 SBu 6-Br H 105 82 Vn 6-Br Pr 154-5 83 SEt 6-Br Ph 151-2 84 O-benzilo 6-Br Pr 50-2 85 OEt 6-Me Pr sólido 86 S02Me 6-Br Bu 130-1 87 OEt 6-Br Bu 68-72 88 0(CH2)2CsCH 6-Br Pr 69-71 89 OBu3 6-Br Pr sólido 90 OíCH2)2CH = CH2 6-Br Pr sólido 91 OBu' 6-Br Pr 53-4 92 OBu 6-OMe Pr 52-4 93 O-1 6-Br Pr sólido 94 och2c=ch 6-Br Pr 110-2 95 OPr' 6-Br Pr 67-8 96 OMe 6-N02 Pr 139-41 97 OBu 7-OMe Pr 62-4 98 OMe 6-NH2 Pr 84-6 99 SH 7-OMe Ph 216-20 100 S Me 7-OMe Ph 136-9 101 0-(4Me-benzilo) 6-Br Pr 112-4 102 0-(3CF3-benzilo) 6-Br Pr 75-9 103 OMe 6-Br H 169-70 104 OMe 6-SMe Pr 72-4 105 SMe 6-Br H 120-2 106 SCH2C02Et 7-OMe Ph 121-3 107 SMe - Pr 59-60 108 SMe 7-OMe Pr 108-10 109 SC02Et 6-Br Pr 142-4 110 SMe 6-Me H 102-4 111 SCH2CH2OMe 6-Br Pr óleo 112 SCH2C02Me 6-Br Pr 138-9 113 SMe 6-Br Pr 132-4 1 14 SMe - Pr 107-9 115 SMe 6-Me Br 177-8 116 S- N + Bu4 6-Me Pr 141-3 117 SMe 6-Br 2F-Ph 108-10

39

Comp. WR2 (X)p R1 jp.F. (°C) 118 SMe 6-Br 3Br-Ph 1 56-9 119 SMe 6-Me Pr 106-9 120 SMe 7-Me Pr 57-8 121 OMe 6-S02Me Pr 178-9 1 22 OMe 6-1 Pr 148-50 123 SMe 6-Br Et 160-1 124 SBu 6, 7-OCH20- Pr 58-9 125 S02Me 6-Br H sólido 126 OMe 6-Br CH{OH)Ph 164-6 127 OMe 6-Br H 211-2 128 OMe 6-CN Pr ! sólido 129 S02Me 6-Br Pr j 144-5 130 SMe - Et 130-1 131 S02Me , 6, 7-OCH20- Pr 179-81 132 SMe 6-Br 4-CIPh 205-6 133 SH Pr sólido 134 SMe Pr sólido 135 S02Me - Pr sólido 136 OMe 6-C=CSiMe3 Pr sólido 137 SMe 6,7-CH = CHCH = CH- Pr 122-4 138 OCH2CH2OMe 6-Br Pr 72-4 139 S02Me 6-Br 4-CIPh 255-60 140 OPh 6-Br Pr 90-1 141 SPh 6-Br Pr 100-1 142 OBu 6-Me H 64-7 143 SMe 6-Br 8u' 98-100 144 SMe 6-Br ciclo-hexllo 118-20 145 OMe 6-Me O X II o X N> 107-8 146 S02Me 6-Br ciclo-hexilo 149-50 147 S02Me 6-Br Bul 125-6 148 0-peníilo 6-Br Pr óleo 150 NHPh 6-Br Pr 120-1 151 0-í3-piridilo) 6-Br Pr 112-3 152 S--. N^Bu 6-Br Pr 66-8 153 OMe 6-Br CH = CH-C02Me j 205-7 154 jOMe 6-Br ch2oh 174-6 155 |0Me 6-Br CH2OMe 166-7 156 SMe 6-CI Pr 107-10 157 OBu 6-Br Bu' 74-6 158 OBu 6-Br Pr 68-70 "159"Ί OBu 6-CH = CH2 Pr óleo 160 JOMe 6-Br CH2OCOMe ! 149-50 comp. WR2 íXJp Ri P.F. Í°C) 161 OCH2CH2Ph 6-Br Pr 89-90 162 OBu 6-Br ciclo-hexilo 73-5 163 OMe 6-Me Me X? 118-20 164 OEt 6-Br Pr 97-99 165 OBu 6-CI Pr 55-6 166 OBu _^Me Xí 6- 0 Pr 118-20 167 S02Me 6,8-Br2 Pr 176-7 168 OBu 6,8-Br2 Pr 99-100 169 OCH2CH20Me 6,8-Br2 Pr 128-9 170 OCH2 ciclopropilo 6,8-8r2 Pr 112-4 171 OBu 5-OH Pr óleo 172 OBu 5-benziloxi Pr óleo 173 SBu 6-OMe Pr 68-70 174 0- ciclopentilo 6-0 Me Pr óleo 175 NMe2 6-OMe Pr óleo 176 OCH2CH2OPh 6,8-Br2 Pr 102-3 177 0CH2SMe 6-Br ch2=chnoh 189-90 178 SMe 6-Br CH2=CHNOMe 211-2 179 NMe2 6,8-Br2 Pr 115-7 180 OBu 6-Br CH2 = CHNOMe 146-7 181 OBu 6-Me C=C-SiMe3 92-4 182 0-ciclopentilo 6-CI Pr óleo 183 OBu 6-Br ch2oh 154-5 184 OBu 6-Br CH2OCOMe 136-7 185 SMe 6-Br ch=n-o-ch2-cb=ch2 163-4 186 OBu - Pr óleo 187 OBu 6-Br CH =N-0-CH2-CH = CH2 120-1 188 SMe 6-Br CHÍOMe)2 102-4 189 SMe 7-OH Pr 192-3 190 SMe 7-0-alilo Pr óleo 191 SMe 7-0-CH2-C=CH Pr 132-4 192 SMe 7-O-COMe Pr 101-3 41

Comp. WR2 (X>p R1 | P.F. Í°C} 193 SMe 7 OMe N Xx / Meu N Pr 108-10 194 SMe 7-0-{4-N02-Ph) Pr 166-8 195 OBu 6-I Pr 69-70 196 SMe 6-OH Pr 162-4 197 SMe 6-Obenzilo Pr 70-2 198 OBu 6-Obenzilo Pr 48-50 199 SMe 6-OMe Pr 82-4 199a SMe - 3-piridiIo 168-9 199b j -0° o > o 6-Cl Pr 127-9 199c "XXX V 6-CI Pr óleo 1 99d SMe 6-Br 1,3-d!oxolan-2-iIo 177-9 1 99e S02Me 6-OMe Pr 153-5 199f SMe 6-OCF2CF2Br Pr 74-5 199g SMe 7-Ociclo-hexilo Pr sólido 1 99h SMe 6, 7-OCH20- Pr 138-40 W—R2 (X)

1

Comp WR2 (X)p R1 P.F. Í°C) 200 OH - Pr 210-2 201 OBu 6-CI Pr 48-50 202 OBu 6-Br Pr 67-9 203 OBu 6-(4-CIPh) Pr 89-90 204 O-pentilo 6-Br Pr 55-6 205 0-CH2CH = CMe2 6-Br Pr 77-9 206 OH 8-Br Pr 192-4 207 OH 6,8-Br2 Pr >250 208 OBu - Pr 60-2 209 0-(4Br-benzilo) 6-Br Pr 108-10 210 O-Alilo 6-Sr Pr óleo 211 OCH2C02Me 6-Br Pr 81.5-2.5 212 OH - Pr 148-9 213 OBu - Pr 40-1 214 OBu - H 100-1 215 OH 6-Br H 298-300 216 O-alilo 6-Br H 156-8 217 O- hexilo 6-Br Pr 53-4 218 OEt 6-Br Pr 72-3 219 OBu 8-Br Pr 48-50 220 OBu 6,8-Br2 Pr sólido 221 OMe 6-Br Pr óleo 222 OCH2Bu' 6-Br Pr sólido 223 OCOBu* 6-Br Pr 167-8 224 OCOBu 6-Br Pr 100-1 225 OCOMe 6-Br Pr 135-6 226 OBu 6-Br H 164-6 227 OCOBu - Pr 117-9 228 OCOBu 6-Br H 141-2 229 O-ciclopentílo 6-Br Pr sólido 230 |0-{2Cl,4F-Ph) 6-Br Pr 122-3.5 231 OBu 5-O-benziIo Pr 54-6 232 OCH2CH = CHMe 6-Br Pr óleo 233 H 215-8 7Ά

Comp WR2 <X>p R1 P.F. Γ0) 234 OH 6-Br Bu 186-7 235 OH 6-Br Et 185-9 236 OBu 6-Br Et 35-6 237 OEt 6-Br pentilo 53-5 238 OBu 6-Br Bu 49.5-50 239 O-pentilo 6-Br Et 46-7 240 OH 6-F Pr 180-2 241 OBu 6-F Pr <40 242 OBu 6-Br CH=NOMe 79-80 243 OH 6-Br Me 262-3.5 244 OBu 6-Br Me 64-66 245 OCH2CO-(4But-Phi - H 194-7 246 OBu 6-Br CH = NOEt goma 247 OBu 6-Br CH = NOalílo óleo 248 OH 7-Ci Pr 165-6 249 ΟΟΗ2-(4Βυ*-Ρ}ι> H 172-5 250 OBu 7-CI Pr 35-6 251 och2cn 6-Br Pr 97-9 252 OCH2CH2OPh 6-Br Pr 79-80 253 NHPh 6-Br Pr 152-5 254 OH 6-N02 Pr 228-30 255 0S02Me 6-Br Pr 132-3 256 0 CH 2ciclopropilo 6-Br Pr 45-7 257 OBu 6-N02 Pr óleo 258 0* N + Bu4 6-Me Pr 85-7 259 0CH2Ph 6-Br Pr 121-3 260 OH 6- OH xtfx Pr 290-3 251 OBu 6-NH2 Pr 82-4 252 OEt 6-Me Pr 61-3 263 0S02-(2,4,6-Me3Ph( 6-Br Pr 121-3 264 0-1 6-Br Pr 64-6 265 OBu' 6-Br Pr 59-61 256 OCH2CH2OCH 6-Br Pr 72-4 267 0Bus 6-Br Pr jgoma 268 OCH2CH2CH = CH2 6-Br Pr 52-4 269 OEu 6-1 Pr |99-100 270 OBu 6-NHCOMe Pr i171

Comp WR2 |Mp R1 P.F. f°C) 271 OCH2OCH [6-8r Pr 50-2 272 0 CH2CH2OMe (6-Br Pr 66-8 272 OH 6-OMe Pr 188-9 274 NMe |6-Br Pr 154-6 275 SMe 6-Br Pr 108-9.5 275 OBu |6-OMe Pr 67-8.5 277 OH 7-OMe Pr 194-6 273 OPr* 6-Br Pr 47-9 279 0C02Et 6-Br Pr 91-2 230 OMe 6-N02 Pr 84 281 OMe 8-NÒ2 Pr 70-3 282 OMe 6-NH2 Pr 86 283 OBu 7-OMe Pr óleo 284 6-Br Pr 75-7 285 0 CONHEt 6-Br Pr 207-S 285 0 6-Br Pr 91-3 287 0 CHjOCQBu* 6-Br Pr 88-90 288 0* N + H2Bu2 6-Br Pr 114-5 289 Q-(4Me~benzilo) 6-Br Pr 85-7 290 Cl Cl 6-Br Pr 99-101 291 O - (3 C F3-benzilo) 6-Br Pr [89-91 292 OMe 6-Br Η 1185-7 293 S-14C1-benzilo) 6-Br Pr 92-4 294 S-(4BuT-benzilo) - H 183-6 295 0-{3,5Me2-Ph) 6-Br Pr 110-2 296 OCOPh 6-Br Pr 124-6 297 S-benzilo 6-Br Pr 91-2 298 S-{4MeO-Ph) 6-Br Pr 80-2 299 S-(3,4Cl2Ph) 6-Br Pr 128-30 300 OBu 6-S02Me Pr 153-4 301 OMe 6-S02Me Pr 137-9 302 OH 7-ÕH Pr 172-3 303 S- {4 Me 0 -benzilo) 6-Br Pr 91-3 304 OH 6-Br CH2NHMe >200 305 OH 6-Me H 258-60 306 OBu 6-Me H 110-2 307 OBu 6-Me Sr 65-7 308 OBu 6-Br Br 71-3 309 OBu 6-Me 3CI,4F~fenilo 90-1 45

Comp WR2 fXlp , P.F. Í°C) 310 OH 5-Obenzilo Pr sólido 311 OBu 6-CH28r Br 135-6 312 OBu 6-Me 3CF3-fenilo 1C7-9 313 OBu 6-Me 2-furilo 54-5 314 ,;0 0' nh2 Ό 6-Br Pr 166-7 315 0' N + HEt3 6-Br Pr óleo 316 OBu 6-Br CH2NHMe 230 dec 317 OBu 6-Me ch=ch2 oií 318 OMe 6-Br CH =CHCO-?Me 195-ô

Os compostos dos Exemplos anteriores em que os pontos de fusão não se encontram anotados têm os seguintes valores característicos de RMN.

Comp. RMN ]H (CDCW) 18 2 rotâmeros 0,95 (6H, m, 2x CH3), 1,2-1,65 (4H, m, 2x CH2), 2,0 (2H,m, CH2), 2,95 e 3,1 (3H, s, CH3), 3,15 e 3,5 (2H, m, CH2), 4,2-4,4(2H, m, OH2), 6,9 (1H, d, ArH), 7,5 (1 H, dd, ArH), 7.7 e 7,85 (1H, d, ArH) 45 1,0 (6H, m, 2 x CH3), 1,4 (2H, m, CH2), 1,58 (2H, m, CH2) 1.7 (2H, m, CH2), 2,55 (2H, m, CH2), 3,1 (3H, s, NCH3) 3,4 (2H, t, CH2), 7,18 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH) 8,28 (1H, d, ArH)

58 0,98 (6Η, m, 2 x CH3), 1,58 (2H, m, CH2), 1,7 (2H, m, CH2) 2,55 (2H, m, CH2), 3,1 (3H, s, NCH3), 3,35 (2H, t, CH2) 7.15 (1H, d, ArH), 7,58 (1H, dd, ArH), 8,28 (1H, d, ArH) 61 0,9 (3H, t, CH3), 1,0 (3H, t, CH3), 1,25-1,6 (6H, m, 3x CH2), 1.8 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, t, CH2), 4,4 (2H, t, CH2), 7,17 (1H, d, ArH), 7,65 (1H, dd, ArH), 8,3 (1H, d, ArH) 62 0,9 (3H, t, CH3), 1,1 (3H, t, CH3), 1,4 (4H, m, 2 x CH2) 1.8 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, q, CH2), 4,4 (2H, t, OCH2) 7,25 (1H, d, ArH), 7,65 (1H, dd, ArH), 8,35 (1H, d, ArH) 63 0,9 (3H, t, CH3), 1,4 (3H, t, CH3), 1,6 (6H, m, 3 x CH2) 2.6 (2H, t, CH2), 4,15 (2H, q, OCH2), 7,25 (1H, d, ArH) 7.6 (1H, dd, ArH), 7,8 (1H, d, ArH) 76 2,9 (3H, s, SOCH3), 7,2 (2H, m, 2ArH), 7,4 (3H, m, 3 ArH) 7.6 (1H, d, ArH), 7,8 (1H, dd, ArH), 8,4 (1H, d, ArH) 85 0,82 (3H, t, CH3), 1 ,35 (3H, í, CH3), 1 ,4 (2H, m, CH2) 2,32 (3H, s, ArCH3), 2,38 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, q, OCH2) 7.15 (1H, d, ArH), 7,25 (1H, dd, ArH), 7,9 (1H, d, ArH) 47 47

89 0,9 (6Η, t, 2 x CH3), 1 ,35 (3H, d, CH3), 1 ,4 (2H, m, CH2) 1,7 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, t, CH2), 4,95 (1H, m, CH) 7.2 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH), 8,25 (1H, d, ArH) 90 0,85 (3H, t, CH3), 1 ,4 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, t, CH2)2,5 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, t, CH2), 5,1 (2H, t, CH2), 5,8 (1H, m, CH), 7,15 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH), 8,25 (1H, d, ArH) 93 0,95 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 1,7-2,1 (4H, m, 2 x CH2), 2,5 (2H, t, CH2), 3,9 (2H, m, CH2), 4,3 (1H, m, CH), 4,4 (2H, d, OCH2), 7,25 (1H, d, ArH), 7,65 (1H, dd, ArH), 8,3 (1H, d, ArH) 111 0,9 (3H, í, CH3), 1,6 (2H, m, CH2), 2,6 (2H, m, CH2), 3,3 (2H, í, CH2) 3,4 (3H, s, OCH3), 3,7 (2H, t, CH2), 7,3 (1H, m, ArH), 7,7 (1H, m, ArH) 8.3 (1H, d, ArH) 125 3,52 (3H, s, S02CH3), 7,0 (1H, s, CH), 7,82 (1H, d, ArH), 8,1 (1H, dd,

ArH), 8,18 (1H, d, ArH) 128 1,0 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 4,1 (3H, s, OCH3), 7,4 (1H, d, ArH), 7,8 (1H, d, ArH), 8,5 (1H, s, ArH) 133 1,0 (3H, t, CH3), 1,6 (2H, m, CH2), 2,8 (2H, m, CH2), 5,2 (2H, s, 48 OCH2), 6,9 (1H, d, ArH), 7,2 (1H, d, ArH), 7,4 (6H, s, ArH x 6), 9,9 (1H, bs, SH) 134 1,0 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 2,6 (3H, s, SCH3), 5,2 (2H, s, OCH2), 6,8 (1H, d, ArH), 6,9 (1H, d, ArH), 7,3 (1H, m, ArH), 7,4 (3H, m, 3xArH), 7,6 (2H, d, 2xArH) 135 1,1 (3H, t, CH3), 1,6 - 1,7 (2H, m, CH2), 2,9 (2H, m, CH2), 3,2 (3H, s, S02CH3), 5,2 (2H, s, OCH2), 6,8 (1H, d, ArH), 7,1 (1H, d, ArH), 7,3 - 7,4 (4H, m, 4xArH), 7,6 (2H, m, 2xArH) 136 0,3 (9H, s, 2 x SiCH3), 0,9 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 4,1 (3H, s, OCH3), 7,3 (1H, m, ArH), 7,7 (1H, m, ArH), 8,3 (1H, d, ArH) 148 0,8 - 1,0 (6H, m, 2 x CH3), 1,4-1,9 (8H, m, 4 x CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, m, O CH2), 7,1 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH), 8,3 (1H, d, ArH) 186 0,9 (3H, r, CH3), 1,03 (3H, t, CH3), 1,53 (4H, m, 2 x CH2), 1,82 (2H, m, CH2), 2,49 (2H, t, CH2), 4,44 (2H, t, CH2), 7,39 (2H, m, 2 x ArH), 7,6 (1H, m, ArH), 8,22 (1H, m, ArH) 171 0,8 - 1,1 (6H, m, 2 x CH3), 1,3 - 1,5 (4H, m, 2 x CH2), 1,7 - 1,9 (2H, m, CH2), 2,3 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, t, OCH2), 6,6 (2H, m, ArH), 7,4 (1H, t, ArH) 172 0,9-1,1 (6H, m, 2 x CH3), 1,5-1,65 (4H, m, 2 x CH2), 1,8-1,9 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, t, OCH2), 5,3 (2H, s, COH2Ph), 6,8 (1H, d, ArH), 6,9 (1H, d, ArH), 7,3 (1H, m, ArH), 7,35-7,45 (3H, m, 49 174 175 182 3xArH), 7,6 (2H, m, 2xArH) 0,9 (3H, m, CH3), 1 ,5 (2H, m, CH2), 1,7 (4H, m, 2 x CH2), 1,9 (4H, m, 2x CH2), 2,5 (2H,t, CH2), 3,9 (3H, s, O CH3), 5,4(1H, m, OCH), 7,1 (1H, d, ArH), 7,3 (1H, dd, ArH), 7,6 (1H, d, ArH) 0,9 (3H, t, CH3), 1,5 (2H,m, CH2), 2,5 (2H,m, CH2), 3,0 (6H, s, NMe2), 3,9 (3H, s,OCH3), 7,1 (1H, d, ArH), 7,3(1H, dd, ArH), 7,6 (1H, d, ArH) 0,95 (3H, t, CH3), 1,5 (4H, m, 2 x CH2), 1,7-1,95 (6H, m, 3x CH2), 2,4 (2H, m, CH2), 5,35 (1H, m, CH), 7,26 1H, d, ArH), 7,5 (1H, dd, ArH), 8,16 (1H, d, ArH) 159 0,98 (3H, t, CH3), 1,0 (3H, t, CH3), 1,54 (4H, m, 2 x CH2), 1,8 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, t, CH2), 4,4 (2H, t, CH2), 5,32 (1H, d, CH), 5,83 (1H, d, CH), 6,78 (1H, m, CH), 7,32 (1H, d, ArH), 7,63 (1H, dd, ArH), 8,2 (1H, d, ArH) 190 1,0 (3H, t, CH3), 1,5-1,6 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 2,6 (3H, s, 210 220 221 SCH3), 4,6 (2H, m, CH2), 5,3-5,5 (2H, m, CH2), 5,9-6,1 (1H, m, CH), 6,7 (1H, d, ArH), 7,0 (1H, dd, ArH), 8,1 (1H, d, ArH) 0,85(3H,t,CH3), 1,45(2H, m, CH2), 2,35 (2H, m, CH2), 4,4 (2H, d, OCH2), 5,2 (1H, d, CH), 5,3 (1H, d, CH), 5,92 (1H, m, CH), 7,0 (1H, d, ArH), 7,38 (1H, dd, ArH), 7,58 (1H, d, ArH) 1,0 (6H, t, 2x CH3), 1,6 (4H, m, 2x CH2), 1,8 (2H, m, CH2), 2,6 (2H, xn, CH2), 4,1 (2H, t, OCH2), 7,6 (1H, d, ArH), 7,8(1H, d, ArH) 0,8 (3H, t, CH3), 1,4-1,5 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, m, CH2), 3,8 (3H, s, 222 50 222 50 229 232 246 247 OCH3), 7,0 (1H, d, ArH), 7,4 (1H, dd, ArH), 7,6 (1H, d, ArH) 1.0 (9H, m, 3x CH3), 1,6-2,0 (3H, m, CH2+CH), 2,6 (4H, m, 2x CH2), 4,05 (2H, t, CH2), 7,1 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH), 7,8 (1H, d, ArH) 1.0 (3H, t, CH3), 1,5-2,0 (10H, m, CH2 x 5), 2,6 (2H, m, CH2), 4,8 (1H, bs, OCH), 7,2 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, dd, ArH), 7,8(1H, d, ArH) 1.0 (3H, t, CH3), 1,6 (2H, m, CH2), 1,7 (3H, d, CH3), 2,6 (2H, m, CH2), 4,65 (2H, d, CH2), 5,8 (2H, m, 2 x CH), 7,2 (1H, d, ArH), 7,58 (1H, dd, ArH), 7,78 (1H, d, ArH) 2 isómeros 0,6 (6H, t, 2 x CH3), 0,85 (3H, t, CH3), 1,0-1,2 (1H, m, CH3 + 4 x CH2), 3,85 (2H, q, O CH2 óxima), 4,0 (6H, m, 2x OCH2 + O CH2 óxima), 6,25 (1H, d, ArH), 7,05 (1H, d, ArH), 7,15 (1H, dd, ArH), 7,3 (1H, d, ArH), 7,5 (1H, d, ArH), 7,7 (1H, d, ArH), 7,9 (1H, s, CH = NOR), 8,05 (1H, s, CH = NOR) 2 isómeros 0,8 (6H, t, 2x CH3), 1,25 (4H, m, 2x CH2), 1,45 (4H, m, 2 x CH2), 4,15 (4H, t, 2 x OCH2), 4,5 (2H, d, OCH2), 4,65 (2H,d, OCH2), 5,1 (2H, m, 2 x C = CH), 5,25 (2H, m, 2 x C = CH), 5,75 (1H, m, CCH = C ), 6,0 (1H, m, CCH =C), 6,45 (1H, d, ArH), 7,25 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 7,55 (1H, d, ArH), 7,7 (1H, dd, ArH), 7,95 (1H, d, ArH), 8,15 (1H, s, CH = NOR), 8,3 (1H, s, CH = NOR) 1.0 (6H, m, 2x CH3), 1,6 (4H, m, 2x CH2), 1,9 (2H, m, CH2), 2,6 (2H, 257 267 51 m, CH2), 4,15 (2H, t, O CH2), 7,45 (1H, d, ArH), 8,35 (1H, dd, ArH), 8,6 (1H, d, ArH) 1.05 (6H, m, 2x CH3), 1,3 (3H, d, CH3), 1,55 - 1,95 (4H, m, 2x CH2), 2.5 (2H, m, CH2), 4,4 (1H, m, CH), 7,2 (1H, d, ArH), 7,55 (1H, dd, ArH), 7,8 (1H, d, ArH) 283 1.0 (6H, m, 2x CH3), 1,5-1,7 (4H, m, 2x CH2), 1,85 (2H, m, CH2), 2,55 (2H, t, CH2), 4,85 (3H, s, OCH3), 4,05 (2H, m, CH2), 6,85 (2H, m, 2 ArH), 7,55 (1H, d, ArH) 310 0,9 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, m, CH2), 5,2 (2H, s, O CH2), 6,9 (1H, d, ArH), 7,1 (1H, d, ArH), 7,4-7,5(6H, bs, ArH), 9,7 (1H, bs, OH) 315 0,9 (3H, t, CH3), 1,2 (9H, t, 3x CH3), 1,5 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, m, CH2), 3,0 (6H, q, 3 x CH2), 7,0 (1H, d, ArH), 7,4(1 H, dd, ArH), 8,0 (1H, d, ArH) 317 l, 02 (3H, t, CH3), 1,6 (2H, m, CH2), 1,9 (2H, m, CH2), 2,43 (3H, s, Ar CH3), 4,1 (2H, t, OCH2), 5,6 (1H, m, CH), 6,4 (1H, m, CH), 6,8 (1H, m, CH), 7,2 (1H, m, ArH), 7,3 (1H, dd, ArH), 7,5 (1H, d, ArH) 199c 1,9 (3H, t, CH3), 1,3 (6H, d, 2xCH3), 1,5 (6H, d, 2xCH3), 1,6 (2H, m, CH2), 2,4 (2H, m, CH2), 4,1 (1H, m, CH), 4,3 (2H, t, CH2), 4,5-4,8 (3H, m, 3xCH), 5,5 (1H, d, CH), 7,3 (1H, d, ArH), 7,5 (1H, dd, ArH), 8.1 (1H, d, ArH) 199g 1,0 (3H, t, CH3), 1,4-1,65 (8H, m, 4xCH2), 1,7-1,9 (2H, m, CH2), 1,95-2,05 (2H, m, CH2), 2,5 (2H, m, CH2), 2,6 (3H, s, SCH3), 4,3-4,4

(1Η, m, OCH), 6,8 (1H, d, ArH), 6,9 (1H, dd, ArH), 8,1 (1H, d, ArH) Exemplo de Ensaio

Ensaiaram-se os compostos quanto àactividade contraum ou mais dos seguintes :

Phytophthora infestam : ferrugem tardia do tomateiro

Plasmopara vitícola : míldio penugento da vinha

Erysiphe graminis : f sp. hordei; míldeo pulverulento da cevada

Erysiphe graminis : f. sp. tritici; míldio pulverulento do trigo

Pyricularia oryzae : ferrugem do arroz

Botrytis cinerea : bolor cinzento

Venturia inaequalis : cicatrizes das maçãs

Leptosphaeria nodorum : manchas de gluma

Pellicularia sasakii: ferrugem de cobertura do arroz.

Aplicaram-se soluções ou dispersões aquosas dos compostos na concentração desejada, incluindo um agente molhante, mediante pulverização ou mediante embebedimento da base da haste das plantas em estudo, conforme apropriado. Inocularam-se então as plantas ou as partes das plantas com patogénios de ensaio apropriados e mantiveram-se sob condições ambientais controladas apropriadas para manter o crescimento da planta e o desenvolvimento da doença. Decorrido um intervalo de tempo apropriado, avaliou-se visualmente o grau de infecção da parte afectada da planta. Os compostos foram distribuídos numa escala de 1 a 3 em que 1 representa pouco ou nenhum controlo, 2 representa controlo moderado e 3 representa controlo bom a total. Para uma concentração de 500 ppm (p/v) ou inferior, os compostos seguintes encontraram-se incluídos na escala de 2 ou 53 mais contra os fungos especificados Phvtovhthora infestans 75.201

Plasmopara vitícola 12, 24a, 42, 47, 49, 65, 75-6, 82, 92, 107, 118-20, 146-9, 158, 202, 204- 5, 213,217-8, 241,2,247, 252, 318

Erysiphe graminis: fsp. hordei 12, 14, 41, 42, 44-5, 49-50, 201-2, 204-5

Erysiphe graminis f. sp. triíici 2, 5, 6, 11, 23, 26a, 44-5, 47, 49-54, 56-59, 61-64, 66-69, 71, 74-5, 77-9, 82, 84-5, 87-95, 97, 101, 107, 109, 111, 113-4, 119, 122, 124, 129, 136, 138, 143, 145, 148-9, 151-2, 155-62, 216-8, 221-2, 232, 236, 239, 241, 250, 256, 258-9, 261, 265-9, 271-2, 278-9, 283, 289-290, 306, 316.

Pyricularia orvzae 56, 69,71, 73, 86, 106, 114, 251,316

Botrviis cinerea 50, 87, 109, 112, 123, 213, 222, 227, 229, 241, 250, 306.

Venturia inaecmalis 78,205,217,226,237,259.

Leptosphaeria nodorum 43, 90, 117, 129, 202, 232, 272, 296

Pellicularia sasakii 14, 88, 202 11 de Julho de 2001

Lisboa, 0 Agente Oficiai da Propriedade industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I.

Run do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (4)

1 1

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização como fungicidas de compostos de fórmula geral I

na qual um dos símbolos Z e Y representa um grupo CO e o outro representa um grupo de fórmula geral C-W-R2; e a linha ponteada indica que a ligação dupla se encontra presente na posição apropriada para satisfazer os requisitos da valência; o símbolo W representa O, S(0)„, N(R3), N(R3)N(R4), N(R3)0 ou ON(R3); o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, ou heterociclilo;; os símbolos R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, têm os significados definidos antes para o símbolo R1 ou representam, cada um, um grupo acilo, ou os símbolos R2 e R3 ou R2 e R4 ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ou de oxigénio aos quais se encontram ligados formam um anel eventualmente substituído que pode conter outros heteroátomos, cada um dos símbolos X, que pode ser igual ou diferente do outro símbolo X, representa um átomo de halogéneo ou um grupo CN, N02, SF5, B(OH)2, trialquilsililo ou um grupo E, OE ou S(0)nE em que o símbolo E representa um grupo tal como definido anteriormente para o símbolo R2 ou representa um grupo 2 2

amino eventualmeníe substituído; ou dois grupos adjacentes representados pelo símbolo X conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados formam um anel carbocíclico ou heterociclico eventualmente substituído; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2; e o símbolo p representa um número compreendido entre 0 e 4, com a condição: a) quando o símbolo W representa um átomo de oxigénio, o símbolo R2 não representa um grupo benzilo o-substituído, b) quando o símbolo p representa o número 0, o símbolo R1 não representa um átomo de hidrogénio, e c) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o símbolo W representa um átomo de oxigénio, o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio.

2. Compostos de fórmula geral I

na qual um dos símbolos Z e Y representa um grupo CO e o outro representa um grupo de fórmula geral C-W-R2 e a linha ponteada indica que uma ligação dupla se encontra presente quando necessário para satisfazer os requisitos de valência o símbolo W representa O, S(0)n, N(R3), N(R3)N(R4), N(R3)0 ou ON(R3); o símbolo R1 representa um grupo alquilo, aícenilo, alcinilo, cicloalquilo ou femlo; 3 3

os símbolos R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou heterociclilo eventualmente substituído ou representam, cada um, um grupo acilo, ou os símbolos R2 e R3 ou R2 e R4 ou R3 e R4 conjuntamente com o átomo de azoto ou de oxigénio aos quais se encontram ligados formam um anel eventual mente substituído que pode conter outros heteroátomos; cada um dos símbolos X, que pode ser igual ou diferente do outro símbolo X, representa um átomo de halogéneo ou um grupo CN, N02, SF5, B(OH)2, trialquilsililo ou um grupo E, OE ou S(0)nE em que o símbolo E representa um grupo tal como definido anteriormente para o símbolo R2 ou representa eventualmente um grupo amino eventualmente substituído; ou dois grupos adjacentes representados pelo símbolo X conjuntamente com os átomos aos quais se encontram ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2; e o símbolo p representa o número 1 ou 2 em que um dos símbolos X representa um grupo na posição 6, com a condição: a) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo metoxí, o símbolo R1 não representa um grupo 1 -metilbenzilo ou 1,1 -dimetilalilo, b) quando o símbolo Z representa um grupo CO e o grupo de fórmula geral WR2 é um grupo NMe2, os dois grupos representados pelo símbolo X não podem formar 4 um anel benzeno fundido nas posições 5 e 6, e quando o símbolo Y representa um grupo CO, então o símbolo W representa um átomo de oxigénio, caso esse em que o símbolo R" não representa um grupo metilo nem um grupo mono- ou di-alquilaminoalquilo.

3. Composição fungicida que compreende um composto tal como reivindicado na reivindicação 2 em mistura com um diluente ou veículo aceitável em agricultura.

4. Método para combater fungos fitopatogémcos, num local infestado ou susceptível de vir a ser infestado com os mesmos, que compreende a aplicação ao local de um composto de fórmula geral I tal como definido na reivindicação 1 ou reivindicado na reivindicação 2. Lisboa, 11 de Julho de 2001

( O Agente Oficia! da Propriedade industria!

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.l. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt, 1269-063 LISBOA