CN101456853B

CN101456853B - 仿生系列化合物7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类合成及其作为农药的应用

Info

Publication number: CN101456853B
Application number: CN2009100023604A
Authority: CN
Inventors: 石志琦; 王春梅; 范永坚; 李优琴; 陈浩
Original assignee: Jiangsu Academy of Agricultural Sciences
Current assignee: Jiangsu Academy of Agricultural Sciences
Priority date: 2009-01-05
Filing date: 2009-01-05
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2029-01-05
Also published as: CN101456853A

Abstract

本发明公开了一系列以蛇床子素为先导化合物仿生合成的7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物及其同系物，该系列化合物可以用以下通式表示：各取代基定义见说明书。本发明的系列化合物具有优良的杀虫抑菌效果，可用于防治多种作物上的病虫害，特别适合于防治下列病虫害：草莓白粉病、黄瓜霜霉病、十字花科蔬菜鳞翅目幼虫小菜蛾、菜青虫。

Description

仿生系列化合物7-取代-8-(3,3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类合成及其作为农药的应用

技术领域：

本发明涉及仿生新系列化合物7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类及其系列物的合成方法与途径，及作为农药活性成分在防治植物病虫害上的应用。

背景技术：

本发明的技术积累来自于发明人已经获得国家发明专利《蛇床子素在农业上的应用》后，在国家和江苏省相关课题资助下就蛇床子素单剂或复配剂在防治农作物病害上的进一步的田间应用技术开发和效果确认后获得的科研积累。香豆素类化合物蛇床子素(osthol)化学名称为7-甲氧基-8-(3-甲基-2-丁烯基)苯并吡喃-2-酮，是从伞型花科植物蛇床、欧前胡、圆当归、毛当归、栓翅芹的根、根茎，芸香科植物八角黄皮根皮、单叶芸香等的地上部分提取的活性成分。在医学上具有抗诱变抗癌作用，在农业上已经有杀虫抑菌报道，通过研究其杀白粉病菌的作用机理和田间防效后，发明人于2004年7月申请了专利《蛇床子素及其复配组合物防治作物白粉病》(专利号：ZL 200410069127.5)。在蛇床子素具有良好杀虫抑菌活性和田间防效的基础上，我们特别关注开发香豆素类化合物及其衍生物作为农药应用的研究领域，在用蛇床子素作为先导化合物进行仿生农药研究的过程中，获得新化合物7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物，并发现其对农业植物病原真菌和害虫的活性。鉴于上述科研结果特申请该专利。

发明内容：

本发明的目的在于提供一系列以蛇床子素为先导化合物进行仿生合成的新化合物。

本发明的另一目的在于提供一种上述新化合物的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供上述化合物在作为农药活性成分在防治植物病虫害上的应用。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

一、仿生新系列化合物的合成：

1、合成路线

其中

R1为：H，CnH2n+1 (n＝1～8)，CF3(CF2)m(CH2)n(m＝0～5，n＝0～2)，对氟苯基，对三氟甲基苯基

R2为：H，CnH2n+1(n＝1～6)、CF3

R3为：H，CnH2n+1(n＝1～6)、CF3

在目标分子中，R2、R3可以相同，也可以不同。

2、操作步骤：

第一步：甲酰化

在水浴中保持温度在22～28℃，搅拌下将88.16g(0.575mol)POCl₃的乙腈溶液在超过20min的时间内滴加到49.3g(0.675mol)DMF和150ml乙腈的混合溶液中，然后在室温下搅拌1h制成Vilsmeier试剂；后溶液降温至-14～-17℃，保持温度在-10～-17℃下将55.06g(0.5mol)间苯二酚和150ml乙腈的混合溶液缓慢滴加到溶液中，生成白色沉淀，滴加完后溶液在-13～-17℃下再搅拌2h，然后升温至28～32℃下再搅拌1h，后溶液冷至5℃再搅拌1h，过滤并用冰乙腈洗涤虑饼，后风干2h。

在40℃下，将上述产物分三批加入680ml水中，再加热至52℃搅拌0.5h，然后冷却，在冷至35℃时，加入0.09M的硫代硫酸钠溶液1～2ml以消除粉红色，后冷至5℃搅拌2h，后过滤并用冰水洗涤虑饼，在空气中风干2h，后30℃下真空干燥，得B。测熔点为134～136℃或132～134℃(Lit.134～135℃)。

第二步：烷基化

向0.1mol的2，4一二羟基苯甲醛的丙酮溶液中加入0.1molK₂CO₃和0.1mol的硫酸酯或卤代烷，搅拌回流5h，冷至室温后过滤，并用丙酮洗涤虑饼，后旋转蒸发至恒重，再水蒸气蒸馏，馏出液呈乳白色，收集馏出液，直至馏出液澄清，后静置，再过滤，并用50％乙醇重结晶，得白色晶体。即为化合物C。

第三步：Perkin反应

三口瓶中加入2-羟基-4-烷氧基苯甲醛7.11g，乙酸酐4.9ml，乙酸钠1.5g，TBAB0.25g，在1h内缓慢加热至体系温度为170～180℃，体系中开始蒸出乙酸，随乙酸的蒸出同时往体系中补加乙酸酐，每隔20min补加0.4ml，共补加4.8ml，反应6h后，在180～190℃下保温2h，体系形成粘稠状固体，停止加热，冷至室温，用50ml乙酸乙酯溶解产物，后该乙酸乙酯溶液用50ml20％的NaCO₃洗涤，再用水洗三次，分液干燥，过滤后旋转蒸发至恒重，形成油状液体，将该液体溶于乙醇中，并用活性炭脱色，趁热抽虑，滤液浓缩至约15ml，加等体积的水，加热使溶液澄清，并浓缩至溶液略显浑浊，静置冷却，得7-烷氧基香豆素D。

第四步：烯基化反应

在三口瓶中加入干燥后的甲苯为溶剂，在干燥氮气的保护下依次加入0.1mol的D、0.13mol的无水三溴化铝以及0.13mol的取代烯丙基溴，然后在回流温度下反应8h，反应结束后，将反应体系降至室温，加入5％的稀氢溴酸，分离出有机相，依次用5％的碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得化合物E。

第五步：还原反应

氮气保护下向干燥的THF中加入0.1mol E和0.2mol的硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h，加水稀释，有乙酸乙酯抽提有机物，浓缩，乙醇/水精制，的化合物F。

7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物通式和命名如下(以R2＝R3＝CH3为例)：

表1、7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物命名

(以R₂＝R₃＝CH₃为例)：

二、仿生新系列化合物农药活性测定：

用上述方法合成的7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物对农业植物病原真菌和农业害虫进行活性测定，为农药开发提供工作基础。由于工作量巨大，我们在三类取代基中选择一个化合物7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮(为简便起见，将该化合物给予代号JAAS-101)进行杀虫抑菌的活性测定，但并不限定本发明。

1、对植物病原真菌活性测定：

测定方法：采取菌落直径离体测定法(方中达，植病研究方法第三版，中国农业出版社，1998：404～407)将菌株活化，在接近边缘生长一致处打取直径为6mm的菌碟，分别接入不同浓度的7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮的PDA平板中央，培养观察，量取菌落直径，求得菌落抑制率和浓度之间的回归关系根据公式计算防效，利用百分比与几率值对照表将菌落抑制率转换成机率值，同时将剂量浓度换算成对数值，以剂量对数值(x)和机率值(y)得到毒力公式Y＝a+bx，计算出相关系数R及抑制中浓度EC₅₀。

供试菌株为油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、辣椒疫霉病菌(Phytophora capsici)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea pers)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia grisea)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、梨黑星病菌(Fusicladium virecens Bon)、小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)均由发明人保存。其中辣椒疫霉病菌作为卵菌纲真菌的代表。测定结果见表2～3。

表3.7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮对植物病原真菌毒力曲线

2、对农业昆虫的活性测定：

对鳞翅目昆虫，以菜青虫为代表试虫，将7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮稀释5个浓度：6.25、12.5、25、50、100μg/mL，以清水作对照，每种浓度重复4次，处理试虫30头。毒力测定采用浸虫法，即将装有试虫的玻璃浸渍管浸入各处理药液中，10s后取出。用吸水纸吸去虫体表面或叶面多余的药液，置入生测盒中，在28℃的保湿条件下，恢复48h后检查死活虫数，用PROBIT法和Excel软件在微机上计算药剂对试虫的LC₅₀及毒力回归方程。

室内毒力测定结果见表4。从表中可以看出，各浓度的蛇床子素对菜青虫的死亡率为20％～86.7％，校正死亡率分别为9.8％～85％，毒力回归方程为Y＝11.9112+10.8895X，LC₅₀＝53.56μg/mL，相关系数为R＝0.9834，说明蛇床子素在使用浓度为50μg/mL以上时对菜青虫有较好的活性。

表4.7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮对菜青虫毒力测定

综合上述结果表明该(类)化合物具有杀虫抑菌的活性。

四、具体实施方式：

以下具体实施例用来进一步说明本发明。

一)仿生新系化合物合成实施例：

实施例1：化合物F(R＝C₂H₅)的合成

在40℃下，将上述产物分三批加入680ml水中，再加热至52℃搅拌0.5h，然后冷却，在冷至35℃时，加入0.09M的硫代硫酸钠溶液1～2ml以消除粉红色，后冷至5℃搅拌2h，后过滤并用冰水洗涤虑饼，在空气中风干2h，后30℃下真空干燥，得B。测熔点为134～136℃。

向0.1mol的2，4-二羟基苯甲醛的丙酮溶液中加入0.1molK₂CO₃和0.1mol的硫酸二乙酯，搅拌回流5h，冷至室温后过滤，并用丙酮洗涤虑饼，后旋转蒸发至恒重，再水蒸气蒸馏，馏出液呈乳白色，收集馏出液，直至馏出液澄清，后静置，再过滤，并用50％乙醇重结晶，得白色晶体。即为化合物C(R＝C₂H₅)。

三口瓶中加入C 7.11g，乙酸酐4.9ml，乙酸钠1.5g，TBAB 0.25g，在1h内缓慢加热至体系温度为170～180℃，体系中开始蒸出乙酸，随乙酸的蒸出同时往体系中补加乙酸酐，每隔20min补加0.4ml，共补加4.8ml，反应6h后，在180～190℃下保温2h，体系形成粘稠状固体，停止加热，冷至室温，用50ml乙酸乙酯溶解产物，后该乙酸乙酯溶液用50ml20％的NaCO₃洗涤，再用水洗三次，分液干燥，过滤后旋转蒸发至恒重，形成油状液体，将该液体溶于乙醇中，并用活性炭脱色，趁热抽虑，滤液浓缩至约15ml，加等体积的水，加热使溶液澄清，并浓缩至溶液略显浑浊，静置冷却，得D(R＝C₂H₅)。

在三口瓶中加入干燥后的甲苯为溶剂，在干燥氮气的保护下依次加入0.1mol的D、0.13mol的无水三溴化铝以及0.13mol的溴代异戊烯，然后在回流温度下反应8h，反应结束后，将反应体系降至室温，加入5％的稀氢溴酸，分离出有机相，依次用5％的碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得化合物E(R＝C₂H₅)。

氮气保护下向干燥的THF中加入0.1mol E和0.2mol的硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h，加水稀释，有乙酸乙酯抽提有机物，浓缩，乙醇/水精制，的化合物F(R＝C₂H₅)。

MS：M⁺：260.28(理论值260.32)

实施例2：化合物F(R＝CH₂CF₃)的合成

向0.1mol的2，4-二羟基苯甲醛的丙酮溶液中加入0.1molK₂CO₃和0.15mol的三氟乙醇的对甲苯磺酸酯，搅拌回流5h，冷至室温后过滤，并用丙酮洗涤虑饼，后旋转蒸发至恒重，再水蒸气蒸馏，馏出液呈乳白色，收集馏出液，直至馏出液澄清，后静置，再过滤，并用50％乙醇重结晶，得白色晶体。即为化合物C(R＝CH₂CF₃)。

三口瓶中加入C 7.11g，乙酸酐4.9ml，乙酸钠1.5g，TBAB 0.25g，在1h内缓慢加热至体系温度为170～180℃，体系中开始蒸出乙酸，随乙酸的蒸出同时往体系中补加乙酸酐，每隔20min补加0.4ml，共补加4.8ml，反应6h后，在180～190℃下保温2h，体系形成粘稠状固体，停止加热，冷至室温，用50ml乙酸乙酯溶解产物，后该乙酸乙酯溶液用50ml20％的NaCO₃洗涤，再用水洗三次，分液干燥，过滤后旋转蒸发至恒重，形成油状液体，将该液体溶于乙醇中，并用活性炭脱色，趁热抽虑，滤液浓缩至约15ml，加等体积的水，加热使溶液澄清，并浓缩至溶液略显浑浊，静置冷却，得D(R＝CH₂CF₃)。

在三口瓶中加入干燥后的甲苯为溶剂，在干燥氮气的保护下依次加入0.1mol的D、0.13mol的无水三溴化铝以及0.13mol的溴代异戊烯，然后在回流温度下反应8h，反应结束后，将反应体系降至室温，加入5％的稀氢溴酸，分离出有机相，依次用5％的碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得化合物E(R＝CH₂CF₃)。

氮气保护下向干燥的THF中加入0.1mol E和0.2mol的硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h，加水稀释，有乙酸乙酯抽提有机物，浓缩，乙醇/水精制，的化合物F(R＝CH₂CF₃)。

元素分析：C 61.16(理论值61.14％)，H 5.43％(理论值5.45％)

二)仿生新系化合物作为农药使用实施例：

实施例1：5％JAAS-101(有效成分：7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮，有效浓度为50μg/mL)防治草莓白粉病在发病初期用药，每亩用100ml，加水100公斤稀释，前期幼苗或者发病初期用药液量约50公斤，后期随着叶片增大，每亩用药液量达到100公斤。

实施例2：5％JAAS-101(有效成分：7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮，有效浓度为50μg/mL)防治黄瓜霜霉病在发病初期以500倍喷雾，每亩用100ml，每5～7天用药1次。后期随着叶片增大，每亩用药量达到200～300ml。

实施例3：5％JAAS-101(有效成分：7-正戊氧基-8-(3-甲基丁基)苯并吡喃-2-酮，有效浓度为50μg/mL)防治十字花科蔬菜鳞翅目幼虫，在小菜蛾、菜青虫、夜蛾孵化盛期喷药，药液量根据作物生长时期和植株大小决定，当虫害大发生或者特大发生时，使用浓度可增加至80～100μg/mL。

Claims

1.7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物，其特征在于，它们的结构如下：

其中，R₁为：CF₃(CF₂)m(CH₂)n，其中m＝0～5，n＝0～2、对氟苯基或对三氟甲基苯基；

R₂为：H、C_nH_2n+1，其中n＝1～6或CF₃；

R₃为：H、C_nH_2n+1，其中n＝1～6或CF₃。

2.权利要求1所述的7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、在水浴中保持温度在22～28℃，搅拌下将88.16g POCl₃的乙腈溶液在超过20min的时间内滴加到49.3g DMF和150ml乙腈的混合溶液中，然后在室温下搅拌1h制成Vilsmeier试剂；将溶液降温至-14～-17℃，保持温度在-10～-17℃下将55.06g间苯二酚和150ml乙腈的混合溶液缓慢滴加到溶液中，生成白色沉淀，滴加完后溶液在-13～-17℃下再搅拌2h，然后升温至28～32℃下再搅拌1h，将溶液冷至5℃再搅拌1h，过滤并用冰乙腈洗涤虑饼，然后风干2h，备用，然后在40℃下，将上述备用产物分三批加入680ml水中，再加热至52℃搅拌0.5h，然后冷却，在冷至35℃时，加入0.09M的硫代硫酸钠溶液1～2ml以消除粉红色，然后冷至5℃，搅拌2h，然后过滤并用冰水洗涤虑饼，在空气中风干2h，在30℃下真空干燥，得2，4-二羟基苯甲醛，即化合物B，备用，

(2)、取步骤(1)制备得到的2，4-二羟基苯甲醛0.1mol，用丙酮溶解，然后加入0.1mol K₂CO₃和0.1mol的卤代烃，卤代烃中的烃基R₁为CF₃(CF₂)m(CH₂)n，其中m＝0～5，n＝0～2、对氟苯基或对三氟甲基苯基，然后搅拌回流5h，冷至室温后过滤，并用丙酮洗涤虑饼，滤液旋转蒸发至恒重，再水蒸气蒸馏，馏出液呈乳白色，收集馏出液，直至馏出液澄清，后静置，再过滤，并用50％乙醇重结晶，得2-羟基-4-烃氧基苯甲醛，即为化合物C，

(3)、取步骤(2)制备得到的2-羟基-4-烃氧基苯甲醛7.11g，然后加入乙酸酐4.9ml，乙酸钠1.5g，TBAB 0.25g，在1h内缓慢加热至体系温度为170～180℃，体系中开始蒸出乙酸，随乙酸的蒸出同时往体系中补加乙酸酐，每隔20min补加0.4ml，共补加4.8ml，反应6h后，在180～190℃下保温2h，体系形成粘稠状固体，停止加热，冷至室温，用50ml乙酸乙酯溶解产物，乙酸乙酯溶液再用50ml 20％的NaCO₃洗涤，再用水洗三次，分液干燥，过滤后旋转蒸发至恒重，形成油状液体，将该液体溶于乙醇中，并用活性炭脱色，趁热抽虑，滤液浓缩至约15ml，加等体积的水，加热使溶液澄清，并浓缩至溶液略显浑浊，静置冷却，得7-烃氧基香豆素，即化合物D，

(4)、以干燥后的甲苯为溶剂，在干燥氮气的保护下依次加入步骤(3)制备得到的0.1mol化合物D、0.13mol的无水三溴化铝以及0.13mol的取代烯丙基溴，取代烯丙基溴中取代基R₂和R₃为H、C_nH_2n+1，其中n＝1～6或CF₃，然后在回流温度下反应8h，反应结束后，将反应体系降至室温，加入5％的稀氢溴酸，分离出有机相，依次用5％的碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯或正己烷重结晶，得化合物E，备用，

(5)、在氮气保护下向干燥的THF中加入0.1mol步骤(4)制备得到的化合物E和0.2mol的硼氢化钠，于室温下搅拌反应24h，加水稀释，有乙酸乙酯抽提有机物，浓缩，乙醇/水精制，制备得到化合物F，即7-烃氧基-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物，

3.权利要求1所述的7-取代-8-(3，3’-二取代丙基)苯并吡喃-2-酮类化合物在防治农业上的植物病害和害虫中的应用。