PT85850B - Process for preparing 7-((meta-substituted) phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalosporins - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a novos antibióticos β-lactâmicos possuindo propriedades terapêuticas melhoradas.

Na memória descritiva da Patente dos Estados Unidos da América N^s. 4 335 211 é descrita uma classe de antibióticos p-lactâmicos tendo um grupo metiler· no na posição normalmente ocupada por um radical enxofre em moléculas de cefalosporina clássicas. Apesar das dificuldades sintéticas consideráveis que existem tendo em vis ta as suas propriedades farmacológicas, há presentemente um interesse forte em tais carbacefalosporinas. 0 foco principal da Patente dos Estados Unidos da América anterior^ mente mencionada esté relaccionado com um método enzimático de produção de derivados nao-substituidos e para-hidroxifenilglicílicos opticamente puros. Contudo, incidentalmente, também é mencionada a possibilidade de substituir o grupo fenilglicilo por um grupo metanossulfonamido.

Surpreendentemente, foi agora des, coberto que a substituição da fracçao fenilglicilo na posi. çao meta neste tipo de composto resulta em propriedades farmacocinéticas dramaticamente melhoradas.

Deste modo, de acordo com o presente invento é proporcionado um composto de fórmula I:

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em que é a alquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

Os exemplos do termo ”C^ a alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, iso-butilo e t-butilo. Todavia, os membros mais simples deste grupo, por outras palavras, os análogos metílicos e etilicos, revelam uma esperança particular. Assim, os análogos metilicos e etilicos (i.e., R^ e metilo e etilo) exibem uma combinação única de actividade antibiótica excelente e de propriedades farmacocinéticas altamente vantajosas. Estas propriedades superiores serão discutidas em conjunção com os Quadros 1 e 2 que aparecem mais tarde na Memória descritiva.

Os dois compostos preferidos do invento sao:

Ácido 7^-/ 2 ’-(R)-2'-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3(l-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico; e

Ácido 7J3—/ 2’-(R)-2'-(m-(Etilsulfonamido)fenil)-2'-aminoacetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico.

termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sais formados a partir de reacçoes padrao ácido-base com o grupo carboxi na posição 4 e/ou o grupo amino na posição 2’ dos compostos de Fórmula I. Os sais carboxilato podem ser formados entre o aniao carboxilato na posição 4 e um contra-iao positivo. Os contra-ioes sao, de preferência, escolhidos a partir dos metais alca-

linos e alcalino-terrosos (tais como, litio, sódio, potássio, bário, e cálcio); amónio; e os catioes orgânicos (tais como, dibenzilamónio, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamónio, dibenziletilenodiamónio, e catioes similares). Outros catioes abrangidos pelo termo anterior incluem a forma protonada da procaína, quinina e N-metilglucosamina, e as formas protonadas de amino-ácidos básicos, tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.

termo sal também inclue sais que se formam por reacçoes padrao ácido-base com grupos básicos (tais como, o grupo amino(2’)) e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Tais ácidos incluem os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, acético, trifluoroacético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmitico, colico, pamóico, múcico, D-glutâmico, d-canfórico, glutárico, ftãlico, tartárico, láurico, esteárico, salicíclico, metanossulfónico, benzenossulfónico, sórbico, pícrico, benzóico, cinâmico e ácidos similares.

Os peritos na técnica da especialidade apreciarao, imediatamente, que os compotos do invento possam existir na forma de sais internos (zwiteríoes) em virtude da presença do grupo 2’-amino e do grupo do aci. do 4-carboxilico. Tais zwiteríoes dos compostos de Fórmula I fazem parte deste invento.

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Os compotos de Formula I também podem existir sob a forma de solvatos e hidratos. Deste modo, estes compostos podem cristalizar com, por exemplo, águas de hidrataçao, ou com uma, com um número, ou com qual quer sua fracçao de moléculas do solvente liquido-mae. Os solvatos e hidratos de tais compostos estão incluídos no

âmbito deste invento.

Noutro aspecto deste invento é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, associado a um portador farmaceuticamente ace/ tavel.

Relativamente às composiçoes para administração oral (tais como, comprimidos e cápsulas), o termo portador farmaceuticamente aceitável inclui excipientes comuns, tais como, agentes de ligaçao, por exemplo, xarope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacauto, polivinilpirrolidina (Povidone), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; agentes de enchimento e portadores, por exemplo, amido de milho lulose microcristalina, gelatina, lactose, sacarose, cecaulino, manitol, fosfato de dicájL cio, tais como, amido de milho, ácido alginico; desintegradores, croscarmelose de sódio, glicolato de amido cloreto de sodio e celulose microcristalina, sódico, ácido alginico e agentes humidificantes mutáveis, tais como, lauril-sulfato de sódio; e lubrificantes, tais como, estearato de magnésio e outros estearatos de metais, ácido esteárico, fluido de silicone, talco, ceras, óleos e silica coloidal. Os agentes aromátizantes tais como, aromas de hortela-pimenta de óleo de gaultéria, de cereja ou outros semelhantes também podem ser empregues. Pode ser desejável adicionar um agente corante de modo a tornar a forma de dosagem esteticamente mais agradável na aparência ou para ajudar a identificar o produto. Os comprimidos também podem ser revestidos por processos bem conhecidos na técnica da es pecialidade.

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As composiçoes farmacêuticas do presente invento também se podem apresentar na forma de preparações orais liquidas, as quais podem ser a) suspensões aquosas ou oleosas, soluçoes, emulsões ou xaropes; ou b) um pó seco para ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado antes do seu emprego. Quando utilizado em combinação com tais preparações orais liquidas, o termo portador farmaceuticamente aceítavel, inclui aditivos cori vencionais, tais como, agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metilcelulose, xarope de glucose, açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou óleos hidrogenados comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco.fraccionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; e coii servantes, tais como, p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico.

As composiçoes farmaceuticas prq feridas de acordo com o presente invento sao aquelas adaptadas para a administraçao oral.

A composição farmacêutica também pode ser para o emprego intravenoso (IV). Especificamente, uma forma solúvel em água do composto antibiótico pode ser dissolvida num dos fluidos intravenosos normalmente utilizados e administrada por infusão. Quando utilizado em combinação com composiçoes para o emprego IV, o termo portador farmaceuticamente aceitável inclui tais fluidos assim como soro fisiológico, solução de Ringer ou uma solução de dextrose a 57>.

Para as preparações intramusculares, pode ser formulada uma formulação estéril de uma forma de sal adequado do composto antibiótico (por exemplo,

I o sal cloridrato ou o sal de sódio) com um portador farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais formulações estéreis sao uma forma de sal adequada quer dissolvida num diluente farmacêutico (por exemplo, água para injecção, soro fisiológico, glucose a 5%) quer suspense numa base aquosa ou uma base de óleo, farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um ester de um ácido gordo de cadeia longa, tal como, oleato de etilo).

As composiçoes tópicas podem ser formuladas com um portador farmaceuticamente aceitável, tais como, bases hidrofóbicas ou hidrofílicas. Tais bases incluem ungentos, cremes ou loçoes.

As composiçoes veterinárias farmacêuticas dos compostos antibióticos podem ser administra, das nos alimentos ou na água para beber nos animais de quiri ta. Alternativamente, os compostos podem ser formulados sob a forma de preparações intramamárias com um portador farmaceuticamente aceitável tal como, uma base de libertação longa ou rápida.

Os compostos de Formula I também podem ser formulados em forma de unidade de dosagem em frascos estéreis, bolsas de plástico estereis contendo um canal com um septo, ou em ampolas estéreis, hermeticamente seladas. 0 composto de fórmula I (ou o sal farmaceuticamen. te aceitável correspondente) pode ser um pó seco ou pode apresentar-se na forma cristalina ou liofilizada. A quanti dade do composto antibiótico por unidade de dosagem pode variar de cerca de 100 miligramas até cerca de 10 gramas.

Uma quantidade terapeuticamente eficiente dos compostos de fórmula I é, em geral, de aprox.i madamente 2,5 mg até cerca de 50 mg de composto por quilograma de peso de corpo por dose. Esta quantidade geralmeii te totaliza cerca de 0,25 gramas até cerca de 12 gramas por dia para um adulto humano.

Os compostos de Fórmula I sao úteis para o tratamento ou controle de doenças infecciosas provocadas por organismos bacterianos gram-positivos e gram-negativos em animais de sangue quente. Este processo compreende a administraçao ao hospedeiro infectado de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto antibió tico .

Ao pôr em prática este método, o composto antibiótico pode ser administrado numa única dose diária ou em doses múltiplas por dia. 0 regime de tra. tamento pode exigir a administraçao durante periodos de tempo prolongados, por exemplo, durante vários dias ou durante duas até três semanas. A quantidade administrada por dose ou em quantidade total administrada dependera de tais factores como a natureza e a gravidade da infecçao, a idade e o estado de saúde geral do paciente e a tolerância dos compostos de Formula I de ambos do paciente e do microorgânismo ou microorganismos envolvidos na infecçao.

A actividade antibiótica dos com postos seleccionados de Fórmula I e para comparaçao, um composto de estrutura relacionada, é ilustrada pelos dados que se seguem do teste in vitro. No Quadro I, sao apresentadas as concentrações inibidoras minimas (CIM) para os compostos contra uma gama ampla de bactérias gram-positivas e gram-negativas. Os valores das CIM foram obtidas pelo método padrao de teste de diluição de agar. A actividade excelente in vitro dos compostos reivindicados e, especial.

mente, surpreendente á luz da sua estabilidade elevada na solução. A estabilidade elevada na solução de um composto B-lactâmico foi até agora tida como indicadora da capacidade de acilaçao baixa da B-lactama, e, deste modo, uma actividade anti-bacteriana baixa para o composto.

A actividade antibiótica do aná logo orto do composto metilo do invento é apresentada no Quadro 1, como o composto J3. Ê de notar, em particular, a diferença dramática que a posição do substituinte Rj tem na actividade antibiótica desta classe de compostos.

Quadro 1

Actividade antibiótica comparativa in vitro dos Compostos Seleccionados vs.

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Ácido 7-(R)-/ 2’-(R)-2’-amino-2’-(o-(metilsulfonamido)fenil)acetamido73-cloro-3-(l-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiter15nico.

Mais uma caracteristica dos compostos deste invento sao os níveis superiores de sangue in vivo exibidos em animais de teste, tais como ratazanas. Por exemplo, a farmacocinética superior in vivo dos compostos do invento está enumerada no Quadro 2 que se segue. Neste quadro está enumerada a farmacocinética intravenosa, em ratazanas, dos compostos metilo e etilo de Formula I, juntamente com três outros compostos de comparaçao. (Os três compostos de comparaçao sao o isómero-para do composto metilo de Fórmula I, e o análogo fenil glicilo nao-substituido e o análogo p-hidroxifenilglicilo dos com postos de Fórmula I. 0 análogo fenilglicilo nao substituído e o análogo p-hidroxifenilglicilo estão exemplificados na Patente dos Estados Unidos Ν^θ 4.335,211). Os testes foram realizados por métodos bem reconhecidos na técnica da especialidade, (ver, por Exemplo, Frank C. Tinsley et al. , J. Appl. Physiol.: Respirat. Envirou. Exercise Physiol. (54/5): 1422-1426(1983).

Especificamente, foi administrada a ratazanas-macho Sprague-Dawley uma dose de 20 mg/kg, por via intravenosa. Os níveis do plasma do composto administrado foram controlados por bioensaio com uma estirpe JE. coli. Os resultados do bioensaio sao apresentados a s£ guir, conforme foi obtido de uma análise independente do modelo:

Quadro II

Parâmetros do plasma em ratazanas com dosagem IV

Composto a testar3	Caracteristicas Animais/Tempo	ASCb	Meia-vida (minutos)
1	5	285	334
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5	6	20	39

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Os compostos a testar numerados

1,2,3,4 e 5 sao como se segue:

1. Ácido 7-(R)-/ 2’-(R)-2'-amino-2’-(m-(etilsulfonamido)-fenil)acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiteriónico.

2. Ácido 7 —(R)—/ 2'-(R)-2’-amino-2’-(m-(metilsulfonamido)-fenil)acetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiteriónico.

3. Ácido 7—(R)—/ 2’-(R)-2’-amino-2’-(p-(metilsulfonamido)-fenil)acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiteriónico.

4. Ácido 7—(R)—/ 2’-(R)-2*-amino-2'-fenilacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiteriónico.

5. Ácido 7-(R)-/^-2’-(R)-2’-amino-2’-(p-hidroxifenil)-acetami d o7-3-clor 0.-3-( l-carba-l-destiacefem)-4-carbo.

xílico, sal zwiteriónico.

^ASC = área sob a curva

A actividade excelente e o perfil farmacocinético, dos compostos deste invento tornam-nos úteis para o tratamento terapêutico ou profiláctico de in fecçoes em animais de sangue quente provocadas por bactérias gram-positivas, gram-negativas e acid-fast.

Os compostos antibióticos podem ser administrados por via oral, parenterica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente) ou sob a forma de um ungento ou solução tópica. A administraçao oral é preferida.

Num outro aspecto do invento, é proporcionado um processo para a preparaçao de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende:

(A) a remoção do grupo protector de amino e/ou carboxi de um composto de fórmula II:

II em que Q é hidrogénio ou um grupo protector de amino, e Q₂ é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, com a condição de que ambos Q e Q₂ nao sejam hidrogénio;

(B) a acilaçao de um composto de fórmula III

III em que Q₂ é tal como definido anteriormente, seguido, no caso onde Q₂ nao é hidrogénio, da remoção do grupo protector carboxi e de qualquer grupo protector de amino presente;

ou (C) a resolução de um composto racêmico de fórmula II, onde Q e Q₂ sao hidrogénio.

grupo protector de carboxi Q₂ de fórmula II é um grupo protector de carboxi convencional e, de preferência, um que nao seja estereoquimicamente im pedido. Exemplos de tais grupos sao os grupos benzilo e benzilo substituídos, tais como 4-metoxibenzilo, 4-nitroΛ

benzilo, 4-metilbenzilo, 3,5-dimetilbenzilo e 4-clorobenzilo; o grupo sililo, tal como, um grupo trialquilsililo (trimetilsililo); e grupos de alquilo halo-substituídos, tais como, os grupos 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo e 2-iodoetilo. Um grupo éter preferido é o grupo benzilo ou um grupo éster benzilico substituído.

Os métodos para a acilação dos compoís tos de núcleo 7B-amino de fórmula III com uma cadeia acilo secundária são semelhantes aos métodos para a acilação do ácido 6-aminopenicilânico, do ácido 7-amiriodesacetoxicefalosporânico e do ácido 7-aminocefalosporânico.

Em geral a acilação pode ser efectuada por reacção de um agente de acilação de fórmula

em que R^ é a C₄ alquilo, Q é hidrogénio ou, de preferência, um grupo protector de amino e L é um grupo fácilmente separável (tal como, cloro, bromo, ou um éster activado). 0 agente de acilação não-protegido também pode ser utilizado na forma de um sal de adição de ácidos, por exemplo, o cloridrato. 0 grupo L pode ser formado in situ a partir do ácido livre. A acilação é tipicamente levada a

cabo num solvente orgânico aprótico de cerca de 15°C até cerca de 50°C. Os solventes adequados incluem o cloreto de metileno.

Um método é simplesmente combinar o núcleo 7p-amino com um cloreto de ácido ou brometo de ácido na presença de um neutralizador de ácidos. 0 cio. reto de ácido ou o brometo de ácido podem ser formados in situ. 0 outro método é combinar o núcleo 7]3-amino com a forma ácido carboxílico livre da cadeia secundária (ou o seu sal) e um agente de condensação. Os agentes de conden. saçao adequados incluem as carbodi-imidas N,N’-disubstitui das, tais como, N,N'-diciclo-hexil-carbodi-imida, N,N’-dietilcarbodi-imida, N,N’-di(n-propil)carbodi-imida, N ,N ’ -di(iso-propil)carbodi-imida, N ,N ’-dialilcarbodi-imida, N,N'-bis(p-dimetilaminofenil)-carbodi-imida, N-etil-N’-( (4’’-etilmorfolinil)carbodi-imida, e afins. Sao revelados outros agentes de condensação de carbodiimida adequados por Sheehan na Patente dos Estados Unidos N^s. 2.938.892 e por Hofmann et al., na Patente dos Estados Unidos N² 3.065.224. Também podem ser empregues, como agentes de condensação, azolidas, tais como, N,N’-carbonildiimidazole e N,N’-tionildiimidazol. Também podem ser utilizados agentes desidratantes, tais como, oxicloreto de fosforo, os oleoxiacetilenos, e os sais de 2-halogenopiridínio (ta. is como, iodeto de 2-cloropiridinio-metilo, iodeto de 2-fluoropiridinio-metilo, e afins) para acoplar o ácido livre ou o seu sal de ácido com o núcleo 7|5-ainino.

Outro método de acilaçao requer, em primeiro lugar, a conversão da forma acido carboxílico livre (ou o sal correspondente) da cadeia secundária acilo no derivado éster activo correspondente, o qual, por sua vez, é utilizado para acilar o núcleo. 0 derivado de esI ter activo é formado por esterificaçao da forma de ácido livre com grupos, tais como, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, triclorofenol, pentaclorofenol, 2-cloro-4,6-dimetoxitriazeno, N-clorosuccinimida, N-cloro-maleico-imida, N-cloroftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol ou 1-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol. Os derivados éster activo também podem ser anidridos mistos, os quais sao formados com grii pos, tais como, metoxicarbonilo, triclorometilcarbonilo, e iso-but-2-ilcarbonilo, e o acido carboxilico da cadeia secundária acilo. Os anidridos mistos sao sintetizados por acilaçao do ácido carboxilico da cadeia, secundária acilo.

Alternativamente, o núcleo 7β-amino pode ser acilado com o derivado N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) da cadeia secundária acilo. Em geral, a forma ácido livre da cadeia secundária acilo e a EEDQ sao feitos reagir num solvente orgânico po. lar inerte (tal como, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, e afins). 0 derivado EEDQ resultante é empregue in situ para acilar o núcleo 7p-amino.

Ainda outro método de acilaçao dos compostos 7p-amino requer o emprego de um processo en zimáticamente assistido. 0 tal processo e descrito na Patente dos Estados Unidos N². 4.335.211.

Um método preferido de acilaçao envolve a suspensão do sal cloridrato de um composto de fórmula III em cloreto de metileno. Sao adicionados N-metilmorfolina e a cadeia secundária protegida no amino (como ácido livre) e a solução é arrefecida. Piridina e cloreto de fosforilo sao adicionados no sentido de formar in situ a forma cloreto de ácido da cadeia secundária. A reacçao é agitada á temperatura ambiente até que esteja

substancialmente completa e o produto com o núcleo acilado é isolado de um modo convencional.

Os grupos protectores de amino e de carboxi podem ser removidos por métodos bem conhecidos na técnica da especialidade. Os exemplos das condiçoes para a remoção destes dois tipos de grupos protectores po. dem ser encontrados em trabalhos padrao, tais como, E. Ha_s lam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. J., 1973, Capítulos 2 e 5, e T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. J., 1981, Capjl tulos 5 e 7, respectivamente.

Os exemplos dos processos para a remoção dos grupos protectores amino e de carboxi também podem ser encontrados na secção Experimental. Por exejn pio, o grupo protector de amino t-butoxicarbonilo foi removido com ácido trifluoroacético, e o grupo protector de carboxi p-nitrobenzilo foi removido por hidrogenólise.

A resolução de uma mistura racêmica de um composto de fórmula II também pode ser efectuada por meios convencionais.

Os compostos de fórmula II sao novos e sao proporcionados num aspecto posterior do invento.

composto 7|3-amino-3-cloro-l-carba-l-destiacefem de fórmula III pode ser sintetizado a partir dos compostos 3-hidroxi correspondentes de acordo com o processo apresentado a seguir no Esquema 1:

Esquema 1

Illb

Illa

IIA

III

No esquema anterior 1, Qg é um grupo protector de carboxi e A’ e quer um grupo protector de amino quer um grupo acilo.

A sulfonilaçao do grupo 3-hidroxi representado pela primeira reacçao no Esquema I anteri or (Fórmula IIIb->Fórmula Illa) pode ser levada a cabo num solvente inerte, a uma temperatura entre cerca de 0° e cej? ca de 35°C, na presença de uma amina terciária. As aminas que sao apropriadas, incluem a trietilamina, tri-(n-butil) amina, piridina, t-butildietilamina, di(isopropil)etilamina e aminas afins. As trialquilaminas impedidas sao preferidas. 0 reagente de acilaçao pode ser anidrido trifluorometanossulfónico (anidrido triplico), cloreto de trifluorometanossulfónilo (cloreto triplico) ou outro deriva, do ácido adequado do ácido trifluorometanossulfónico. Os solventes inertes úteis no processo sao os hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio, cloreto de metileno, tricloroetano, e afins; os solventes eter, tais como, tetrahidrofurano; ésteres, tais como, acetato de etilo; ou outros solventes inertes, tais como, acetonitrilo (ver, por exemplo, Patente Europeia N^e 211.540).

Os ésteres tríplicos (Formula Illa) podem ser recuperados a partir da mistura de reacçao por m.é todos de isolamento convencionais, tal como, por extracçao.

Durante a acilaçao, qualquer grupo reactivo no grupo de cadeia secundária A' também ca. paz de acilaçao é desejavelmente protegido. Por exemplo, quaisquer substituintes do grupo amino sao protegidos por um grupo protector de amino convencional de modo a evitar a formaçao da amida em competição com a formaçao da sulfonilaçao desejada.

A segunda reacçao de cloraçao no Esquema 1 anterior (Fórmula Illa-*Fórmula IIA) pode ocorrer com cloreto de litio num solvente aprótico a uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 95°C.

Os solventes polares apróticos que podem ser empregues na reacçao de cloraçao sao a dime_ tilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, aceto nitrilo e solventes afins. A dimetilformamida é um solven_ te preferido.

De preferência, a reacçao é leva_ da a cabo a uma temperatura entre cerca de 75°C e cerca de 85°C com um excesso da quantidade estoiquiométrica do sal de cloreto de litio.

Um grupo protector de carboxi preferido a Q₂ θ o benzilo ou um grupo benzilo substítuido.

A seguir à conclusão da reacçao de cloraçao, é recuperado o éster 3-halo-l-carba-3-cefem a partir da mistura de reacçao por métodos de isolamento convencionais e e purificado por cromatografia.

Como na primeira reacçao no Esquema 1, durante a reacçao de cloraçao, e desejável prote^ ger quaisquer grupos amino presentes no material de partida. Num exemplo da reacçao, é dissolvido 7p—£enoxiacetilamino-3-trifluorometilsulfoniloxi-l-carba-l-destiacefem

-4-carboxilato de benzilo em dimetilformamida e um excesso (tal como, um excesso molar de 3-4) de cloreto de litio é adicionado. A solução é agitada e aquecida até uma temperatura de cerca de 80°C durante cerca de 5-6 horas. 0 progresso de cloraçao pode ser seguido por cromatografia de

camada fina de uma pequena parte alíquota periodicamente removida da mistura de reacçao. Quando a reacçao esta com pleta, a mistura é diluida com um solvente orgânico imiscivel em água, é lavada com água, seca e evaporada. 0 prjo duto em bruto (7^-f enoxiacetilamino-3-cloro-l-carba-l-des. tiacefem-4-carboxilato de benzilo, e purificado por croma tografia (por exemplo, sobre sílica gel).

terior, quer a no la parcial qual é quer clivagem do A'NH-

A reacçao final no Esquema 1 an a remoção do grupo protector de amigrupo amido representado pela fórm_u (composto IIA Composto III) sao reacçoes bem conhecidas na técnica da especialidade. Λ remoção dos grupos protectores de amino é ensaiada nas referências mencionadas anteriormente para a acilaçao e desprotecçao subsequente dos compostos de fórmula III,

Os métodos para a clivagem da ligaçao amida de uma cadeia secundária 7-(amido) sao bem conhecidos na técnica da especialidade. Um tal método emprega cloreto de nitrosilo, conforme foi exemplificado na Patente dos Estados Unidos N^B. 3.507.862. Outro método utji liza pentacloreto de fósforo na presença de uma base (de preferência com azoto). 0 último processo esta descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N^s. 3.549.628, na Patente dos Estados Unidos N^s. 3.697.515 e na Patente dos Estados Unidos N^s. 3.868.368.

Uma versão melhorada do método de pentacloreto de fosforo anterior pode empregar um reagente trifenilfosfitocloro cinético, conforme é discutido na Patente dos EStados Unidos N^s 4.211.702. Um excesso (2 a 3 equivalentes) deste reagente pode ser utilizado tanto para clivar o grupo 7-amido como clorar o grupo 3-hidroxi do 3-enol 1-carba-l-destiacefem (por exemplo, os compostos de fórmula Illb anterior) análogo às condiçoes apresentadas na Patente dos Estados Unidos N². 4.226.986.

Ainda outro método para sinteti^ zar os compostos 7-amino de fórmula III e o método apresentado na Memória Descritiva da Patente do Reino Unido N². 2.041.923A e nos seus equivalentes (tal como, a Memória Descritiva da Patente Europeia N^s 14.475A). Este método re quer, em geral, a adiçao de um feniltiol a um composto 7-azido-3-hidro-l-carba-l-destia-4-carboxilato. 0 composto resultante 3-tio-3,4 saturado e oxidado até ao composto 3-sulfóxido correspondente. 0 composto 3-sulfóxido é clorado e o composto 3-sulfóxido-3-cloro resultante é tratado com base (para eliminar o sulfóxido) de modo a dar o composto 3-cloro-3-cefem.

Os materiais de partida 3-hidroxi (Fórmula Illb) do Esquema 1 podem ser preparados como des^ critos na Memória Descritiva da Patente dos Estados Unidos N². 4.665.171 ou na Memória Descritiva da fttente Europeia N². 209.352. (Para uma discussão relacionada com o assunto, ver também D. A. Evans et al., Tetrahedron Letters, 26, p.p. 3783-3786 e 3787-3790 (1985)).

Este processo é ainda descrito na Patente Europeia N². 211.540 e em D.A. Evans et al., Tetrahedron Letters, 26, pp. 3787-3790 (1985).

Um segundo método para fazer um 3-hidroxi 1-carba-l-destiacefalosporina é anunciado em M. Hatanaka et al., Tet. Letters, 24, pp. 4837-4838 (1983). 0 método de Hatanaka et al. , é semelhante ao de Evans, p_e lo que o anel β-lactama é, em primeiro lugar, formado a partir de uma cicloadiçao 2+2. Contudo, Hatanaka et al., forma o anel de 6 membros a partir de ura fragmento de éster de acetato ligado ao azoto na posição 1, que serve como um nucleofilo no passo de condensação de Dieckraann.

de de

Nas preparações e exemplos que se seguem, os termos espectros nuclear, cromatografia liquida scopia de massa de desabsorçao de de massa de bombardeamento atómico rápido pecifica sao abreviadas em r.m.n., respectivamente.

resonância magnética alta resolução, espectro.

espectroscopia , e rotaçao ese.m.d.c., e.m.b.a.r.

campo,

CL AR,

Em combinação com os espectros abreviaturas seguintes: s é dd” é dupleto de dupletos, t” é multipleto, respectionde todos os proR.m.n., sao empregues as singeleto, d” é dupleto é tripleto, ”q é quarteto, e m vamente. DMSO-dg é dimetilsulfóxido, toes foram substituídos com deutério.

Os espectros r.m.n. foram obtidos num instrumento Varian Associates EM-390 90 MHz, num instrumento Jeol FX-9OQ 90MHz, num instrumento Bruker Corporation 270 MHz ou 500 MHz,

Electric QE-300 300 MHz. 0s desvios químicos em valores ζ (partes milhão por campos mais baixos a partir do tetrametilsilano).

ou num instrumento General sao expressos

Preparaçao 1 m-(metilsulfonamido)Benzaldeído

Polímero m-(Amino)benzaldeido (1210 g 10,0 mole), THF (12.000 ml), e água (495 ml) foram combinados e agitados durante a noite, à temperatura ambiente. A pasta fluida resultante foi arrefecida até entre cerca de 5 a carca de 10°C e foi adicionada piridina (1580 g, 20 moles). 0 cloreto de metilsulfonilo (2290 g, 20 moles) foi adicionado, gota a gota, à pasta fluida enquanto se mantinha a temperatura da solução de reacçao a aproximadamente 10°G. A reacçao foi agitada num banho de gelo durante a noite tendo durante o qual o gelo no banho fundiu e a temperatura de reacçao subiu até entre cerca de 15° a 20°C. 0 THF foi removido in vacuo e ácido clorídrico IN (6 1) foi adicionado ao residuo. A pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambiente durante aprq ximadamente 8 horas. 0 material laranja, granulado da pas_ ta fluida foi recolhido num filtro, foi lavado com água (aproximadamente 6 litros) e foi seco durante 48 horas a 40°C de modo a produzir 1833 g de material. Uma parte des^ te material (940 g) foi recristalizada a partir de uma mis_ tura de acetato de etilo contendo negro de fumo e carbonato de sódio. As duas colheitas de cristais a partir desta solução produziram 874 mg de m-(metilsulfonamido)benzaldeido: r.m.n. (360 MHz, DMSO-dg): á 3,05 (s, 3), 7,5-7,9 (m, 4), 9,9 (s, 1), 10,1 (s, 1).

)

Preparação 2

D,L-2-(Amino)-2-(m-(metilsulfonamido)-fenil)acetonitrilo

Foi arrefecido hidroxido de amónio concentrado (43 ml) atê aos 10°C. Foram adicionados cianeto de sódio (5,4 g 110 mmol), cloreto de amónio (5,5 g 102 mmol), e m-(metilsulfonamido)benzaldeido (10,0 g 50 mmol) e, a solução resultante foi agitada durante 4 horas entre cerca de 10° a 15°C. A amónia em excesso da solução foi removida in vacuo a 15°C. 0 pH do resíduo foi ajustado até 7,0 pela adiçao de ácido clorídrico concentrado. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo (6X) e as extracçoes com acetato de etilo foram combinadas, lavadas com salmoura (2X), secas sobre sulfato demagnésio, filtradas, e evaporadas in vacuo a fim de produzirem 10,6 g 94% de um óleo castanho de D,L-2-(amino)-2-((m-metilsulfonamido)fenil)acetonitrilo: r.m.n. (DMSO-dg, 90 MHz): f> 3,0 (s, 3), 5,0 (s, 1), 7,2-7,6 (m, 4).

Preparaçao 3

2-(R)-2-(Amino)-2-(m-(metilsulfonamido)-fenil)acetonitrilo, sal de Ácido L-tartárico, solvato de ácido acético ácido L-(+)-tartárico (8,25 g, 55mmol) foi dissolvido em ácido acético (90%) e a mistura foi aquecida de modo a afectar a solução. A solução foi adicionada ao D,L-2-(amino)-2-((m-metilsulfonamido)fenil)

acetonitrilo (10,6 g, 47 mmol) e a solução resultante foi deixada a arrefecer lentamente. Foi lentamente adicionado acetato de etilo (25 ml) e o precipitado resultante foi agitado durante a noite à temperatura ambiente, em seguida, foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado recolhido foi lavado com ácido acético e o acetato de etilo foi, então, seco a 36°C in vacuo de modo a produzir 5 g, 49% de 2—(R)— -2-(amino)-2-(m-(ffletilsulfonamido)fenil)-acetonitrilo, sal de ácido L-tartárico, solvato de ácido acético: r.m.n.: (DgO/DCl, 90MHz): í 2,1 (s, 1), 3,2 (s, 3), 4,8 (s, 1), 5,8 (s, 1), 7,3-7,7 (m, 4); o.r.

/=*7²⁵° = +27,66° / ácido clorídrico IN, G 17.

Preparaçao 4

Ácido 2-(R)-2-Amino-2-(m-(Metilsulfonamido)fenil)acético, sal cloridrato

2-(R)-2-(Amino)-2-(m-(metilsulfona mido)-fenil)acetonitrilo, sal de ãcido L-tartárico, solvato de ácido acético (18 g, 48 mmol) foi aquecido até à tem peratura de refluxo em 6N de ácido clorídrico (200 ml) durante aproximadamente 6 horas. Depois da remoção do acido clorídrico em excesso sob pressão reduzida, foi adicionado negro de fumo e a suspensão foi filtrada através de uma cê lula de filtraçao. 0 pH do filtrado foi ajustado até 5,0 pela adiçao de solução de hidróxido de sódio 5N. 0 filtra, do foi utilizado in situ na Preparaçao 5.

Preparaçao 5

Ácido 2-(R)-(N-(t-Butoxicarbonilamino)-2-(m-(metilsulfonamidofenil))acético pH da solução da Preparaçao 4 anterior foi ajustado a 9 pela adiçao de solução de hidróxido de sódio 5N.THF (300 ml) em seguida dicarbonato de di(t-butilo) (15,7 g, 72 mmol) foram adicionados e o pH da soiâçao foi reajustado a 9,0 pela adiçao de solução de hidroxido de sódio 5N. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida o THF foi removido in vacuo. 0 concentrado resultante foi lavado com éter diétilico (2X), e o pH da camada aquosa foi ajustado a 2 pela adiçao de ácido clorídrico 6N. As camadas aquosas acidificadas foram extraídas com acetato de etilo (4X). As camadas de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas in vacuo de modo a dar 11 g de uma espuma. A espuma foi cromatogra fada por CLAR de escala preparatória sobre uma coluna de silica eluida com um gradiente de tolueno versus etil acetato a 50%/tolueno a fim de dar 6,85 g, 41% de uma mistura R:S 84:16 de ácido 2-(R)-(N-(t-butoxicarbonilamino))-2-(m-(metilsulfonamido)fenil)acético: r.m.n. (300 MHz, CDCl^): 1,3 (s, 9), 5,1 (d, 1), 5,3 (d, 1), 7,1-7,5 (m, 4), 7,9 (d, 1); o.r.: = -74,4° / metanol, C 17.

Sal cloridrato do 7p-amino-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carbixilato de p-Nitrobenzilo

Preparaçao 6

Sob uma atmosfera de azoto, foi dissolvido 7β~/ fenoxiacetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-de£ tiacefem)-4-carboxilato de p-Nitrobenzilo (770 mg, 1,58 mmol) (ver Exemplo 5, Patente Europeia N^e 211.540), em clj? reto de metileno (15 ml). Piridina (160 microlitros, 1,98 mmol), em seguida, pentacloreto de fosforo (380 mg, l,82mm) foram adicionados e a solução de reacçao foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente sob azoto. Foi adicionado iso-butanol (1,1 ml, 11,85 mmol) e a solução foi agitada até que os cristais se formaram. A mistura foi arre fecida até entre 0° e 5°C, por um banho externo de gelo e foi agitada durante uma hora adicional. Os cristais foram recolhidos por filtraçao, lavados com cloreto de meti leno frio, secos in vacuo a temperatura ambiente durante a noite a fim de produzirem 568 mg rendimento de 93% do produto em epigrafe.

Preparaçao 7

7β-/ 2’-(R)-2'-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2'—(N—(t-Butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carboxilato de p-Nitrobenzilo sal cloridrato de 7|3-amino-3cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo (194 mg, 0,5 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (3,5 ml), em seguida, foi adicionada N-metilmorfolina (55,5 pl). Foi adicionado ácido 2-(R)-2-(m-metilsulfonamido)fenil)-2-/ N-(t-butoxicarbonilamino)Zacético (172 mg, 0,5 mmol) e a solução foi arrefecida até aos 0°C. Pirjl dina (170 jul, 2,1 mmol) em seguida, cloreto de fosforilo (79,1 pl, 0,85 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada durante 2 horas a aproximadamente 0^o atê aproximadamente 5°C. Foi adicionado ácido clorídrico IN (10 ml) e o cloreto de metoleno foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo (50 ml) e a solução foi lavada com ácido clorídrico IN (2X), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada, e evaporada in vacuo de modo a produzir 245 mg de uma espuma. A espuma foi cro matografada por CLAR sobre uma coluna de silica gel, eluida com uma mistura de acetato de etilo/hexano/isopropanol 48%/48%/4% a fim de produzir 165 mg, 49% de 7B-/ 2’-(R)-2’-(m-(metilsulfonamido)-fenil)-2'-(N-(t-butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-car

boxilato	de	p-nitrobenzilo: r.m.n. (300	MHz, CDC13)	:/1,4
(s, 9),	1,6-	-1,9 (m,	2), 2,5-2,8 (m, 2),	3,0 (s, 3) ,	3,8-4,0
(m, 1),	5,2	(d, 1),	5,4 (q, 2), 5,9 (q,	1), 7,1-7,4	(m, 4),
7,6 (d,	2),	8,2 (d,	2).

Preparaçao 8

Ácido 7p-/~2’-(R)-2 *-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2’-(N-(t-butoxicarbonilamino) )acetamido7-3-cloro-3-( 1-carba-l-de.s tiacefem)-4-carboxilico

Paládio a cinco por cento sobre carbono (150 mg) foi molhado com etanol em seguida, foi adicionado 7p—/ 2'-(R)-2’-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2—(N—(t-butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(l-carba-1-destiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo (300 mg, 0,44 mmol)(dissolvido numa quantidade minima de acetato de etilo). A suspensão resultante foi hidrogenada durante 20 minutos a uma pressão de hidrogénio de 40 psi. A suspensão foi filtrada, depois, lavada com ácido clorídrico IN (3X), salmoura (2X), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e foi evaporada in vacuo até se obter um sólido. 0 sólido foi agitado em éter dietilico durante 48 horas, então, foi recolhido por filtraçao e seco in vacuo. 0 solido foi cristalizado a partir do éter dietilico, triturado com éter dietilico, filtrado, em seguida, seco in vacuo , de modo a produzir 50 mg, 62% de ácido 7p—/ 2-(R)-2-(m-(metilsulfonamido)fenil-2-/~N-(t-butoxicarbonilamino)-acetamido7-3-cloro-3-/ 1-carba-l-destiacefem7-4-carboxilico acido: e.m.d.c.: Μ + 1 = 543

Exemplo 1

Sal trif luoroacetato do ácido 7|5-/ 2 '-(R)-2 '-(m-(metilsul_ fonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico ácido trifluoroacético (aproximadamente 10 ml) foi arrefecido até aproximadamente 0°C. Foi adicionado ácido 7p-/”2^f-(R)-2’-(m-(metilsulfonamido) fenil)-2'-/ N-(t-butoxicarbonilamino)-acetamido7-3-cloro- 34

-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico (397 mg,0,73 mmol) e a solução resultante foi agitada a aproximadamente 0°C durante 20 minutos, em seguida foi aquecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado in vacuo de modo a dar um óleo. 0 óleo foi combinado com éter dietílico e o sólido resultante foi triturado durante 90 minutos com éter dietílico. A mistura foi filtrada e o solido foi seco in vacuo a fim de produzir 392 mg, 96% de sal trifluorç) acetato do ácido 7p-/ 2-(R)-2’-(m-(metilsulfonamido)-fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico: r.m.n. (300 MHz, DiMSO-d^): í 1,4 (m, 2), 2,3-2,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8 (m, 1), 4,9 (s, 1), 5,4 (s, 1), 7,1-7,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 9,9 (largo, 1).

Exemplo 2

Sal zwiteriónico do ácido 7p—/ 2'-(R)-2’-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacef em) -4-carboxilico sal trifluoroacetato do ácido 7^-/~2 ' - (R) -2 '-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2 ’-aminoacetaini do7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilicc foi cromatografado por CLAR de escala preparatória numa coluna de sílica de fase reversa eluida cora ura gradiente de 5% a 15% de acetonitrilo/ácido acético a 1%, água de modo a produzir 73,6 mg de ácido 7J3-/ 2’—(R)—2’-(m-(metilsulfonamido)fenil)-2'-araino-acetaraido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico, sal zwiteriónico: r.m.n. (270 MHz, DMS0-d₆) ó 1,48 (ra, 2), 2,33 (m, 2), 2,99 (s, 3),

3,73 (m, 1, J = 4,7, 5,0, 10,0 Hz), 4,64 (s, 1), 5,26 (d, 1,,J = 4,7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4).

Preparaçao 9 m-(Etilsulfonamido)benzaldeido m-(Amino)benzaldeído (11,9 g 0,1 mole), acetonitrilo (50 ml), e água (1 ml) foram combinados, agitados vigorosamente, em seguida, foram arrefecidos num banho de gelo. Foi adicionada piridina (16 ml, 0,2 mole) a solução, seguindo-se a adiçao, gota a gota, de cloreto de etilsulfonilo (25 g, 0,2 mole). A solução foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente, em seguida, foi concentrada in vacuo. Foi adicionado ácido clorídrico a cinco por cento (200 ml) ao concentrado e a solução resultante foi agitada durante uma hora. A solução foi extraida com acetato de etilo (2X, 200 ml), os extractos de acetato de etilo foram combinados e lavados, ern primeiro lugar, com uma solução de ácido clorídrico a cinco por cento, era seguida, com salmoura. Os extractos foram secos sobre sul. fato de magnésio, filtrados e foram concentrados in vacuo. 0 concentrado foi tratado com tetracloreto de carbono. 0s cristais resultantes foram recolhidos por filtraçao, em seguida, secos de modo a produzirem 78%, 16,7 g de m(etilsulfonamido)benzaldeido: r.m.n. (90 MHz, DMS0-d^):í 1,4 (t, 3), 3,2 (q, 2), 7,6 (m, 4), 10,0 (s, 1), 10,2 (s, D.

Preparaçao 10

Ácido D,L-2-(Amino)-2-(m-Etilsulfonamido)fenil)-acético, sal cloridrato cianeto de sódio (12 g, 0,24 mole), cloreto de amónio (13,2 g, 0,24 mole), e hidroxido de amónio (20 ml, 24 g, 0,11 mole) foram combinados, agitados e arrefecidos. Foi adicionado m-(etilsulf onamido)ben_ zaldeido (24 g) à mistura e a solução resultante foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A solução foi vazada numa mistura de acetato de etilo (200 ml) e água (600 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2X, 200 ml). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, em seguida, lavados com salmoura e ácido clorídrico a 20^ (4X, 50 ml). As lavagens acídicas aquosas foram combinadas, aquecidas até à temperatura de refluxo durante 3 horas, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (100 ml) e a solução resultante foi aquecida até à temperatura de refluxo durante um periodo adicional de 2 horas. A solução foi arrefecida, e, em seguida, evaporada in vacuo ate se obter uma pasta fluida de ácido D,L-2-(amino)-2-(m-(etilsulfonamido)fenil)acético. A pasta fluida foi utilizada sem purificação posterior na Preparaçao 11.

Ácido D,L-2-(N-(t-Butoxicarbonilamino))-2-(m-(Etilsulfonamido)fenil)acético

Preparaçao 11 acido D,L-2-(Aniino)-2-(m-(etil sulfonamido)fenil)-acético, sal cloridrato (a pasta fluida da preparaçao 10) foi dissolvida numa mistura de 60:40 de acetonitrilo: agua (100 ml). 0 pH da mistura foi levado até 8,0 pela adiçao de hidróxido de sódio IN. Foi adicionado dicarbonato de di(t-butilo) (8,1 g, 1 equivalente) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Foi adicionado periodicamente, hidróxido de sódio IN de modo a manter o pH da solução de reacçao a aproxima damente 8,0. A solução de reacçao foi concentrada in vacuo, em seguida, foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa (100 ml). A mistura foi extraida com acetato de etilo e, por sua vez, a camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas mais uma vez com acetato de etilo. A camada aquosa combinada foi em seguida, acamada com acetato de etilo recente e o pH de camada aquosa foi ajustado até 2,5 pela adiçao de ácido clorídrico a 20%. A mistura foi, em seguida, extraida com acetato de etilo (2X, 200 ml). As duas lavagens de acetato de etilo foram combinadas e lava, das com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, in vacuo de modo a dar 5,7 g do produto bruto. 0 produto bruto foi submetido à GLAR de escala preparatória sobre uma coluna de sílica gel eluída com um gradiente de tolueno versus acetato de etilo a 50%/tolueno a fim de produzir ácido 1,8 g de D,L-2-(N-(t-butoxicarbonamido))-2-(m-(etilsulfonamido)fenil)acético: r.m.n. (90

MHz, DMSO-dg): S 1,18 (t, 3), 1,38 (s, 9), 3,08 (q, 2),

5,02 (d, 1), 7,18 (m, 4), 7,5 (d, 1), 9,8 (s, 1).

Preparaçao 12 7/^—2 ’ -(R , S )-2 ' -(m-(Etilsulf onamido)f enil)-2 ’ -(N-(t-buto xicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo ácido D,L-2-(t-ButoxicarbonijL amino-2-(ra-(etilsulfonamido)fenil))acético (1,2 g, 0,003 mole) foi dissolvido era cloreto de metileno (20 ral). A solução foi arrefecida num banho de gelo, em seguida, 2,4,6clorodimetoxitriazeno (580 mg) e N-metilmorfolina (333 mg) assim como uma solução de cloreto de metileno (10 ml) foram adicionados. A solução resultante foi agitada num banho de gelo durante aproximadamente 40 minutos.

7p-amino-3-cloro-(l-carba-ldestiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo (1,2 g, 0,003 mole) foi suspenso em cloreto de metileno (15 ml) e a suspensão foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada trietilamina (0,42 ml, 1 equivalente) e a solução foi agitada durante aproximadamente 5 minutos. Esta solução foi adicionada à solução do parágrafo anterior e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, em seguida, foi concentrada in vacuo até se obter um óleo (1,78 g). 0 óleo foi evaporado in vacuo até se obter uma espuma de 7β-/“2’-(R,S)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2'-(N-(t-butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-339

-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo:

e.m.d.c.: M⁺ + 1 = 691

Preparaçao 13

Ácido 7p-/~2’-(R,S)-2’-(m-(Etilsulfonamido)fenil)-2’-(N(t-Butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-destacefem)-4-carboxilico

7p-/~2’-(R,S)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2’-(N-(t-butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilato de p-nitrobenzilo (600 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em acetato de etilo (25 ml) e metanol (5 ml). Paládio sobre carbono a cinco por cento (300 mg ) foi suspenso em etanol (10 ml), metanol (2 ml) e acetato de etilo (2 ml). A mistura de paládio sobre carbono foi submetida a uma pressão de hidro. génio de 40 psi durante 10 minutos. A esta pasta fluida foi adicionada a solução de acetato de etilo/metanol do éster pNB e suspensão foi sujeita a 40 psi de pressão de hidrogénio durante 2 horas. A mistura de reacçao foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo a fim de produzir 520 mg de uma espuma de ácido 7p-/ 2’-(R,S)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2’-(N-(t-butoxicarbonilamino)) acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico.

Exemplo 3

Sal Trifluoroacetato do ácido 7J3-/ 2 ’-(R, S)-2 *-(m-(Etilsulfonamido)fenil)-2'-aminoacetamido7~3-cloro-3-(l-carba-1-destiacefem)-4-carboxilico ácido 7jB-/2’-(R,S)-2’-(m-(Etil sulfonamido)fenil)-2^,-(N-(t-butoxicarbonilamino))acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico (520 mg) foi combinado à temperatura ambiente com ácido trifluoroacético (15 ml). A solução foi deixada a repousar durante 10 minutos, em seguida, foi evaporada in vacuo. Foi adicionado éter dietilico (50 ml) e a solução foi agitada e submetida a ultra-sons a fim de se obter um precipitado. 0 precipitado foi recolhido por filtraçao e seco sob vácuo a 40°C durante 10 minutos de modo a produzir 350 mg, 64,2% de sal trif luoroacetato sal do ácido 7ip-/ 2’-(R,S)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1carba-l-destiacefem)-4-carboxilico.

Exemplo 4

Ãcido 7p-/^_2 *-(R)-2 ¹ -(m-(Etilsulfonamido)fenil)-2 ’ - Amino. acetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico ácido, sal zwiteriónico sal trifluoroaceteto do ácido 7p-/^-2’-(R, S ) — 2 ' -( m-( E ti lsulf onamido )f eni 1-2 ’ -aminoacetamido7-3-clorO-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxilico (165 mg) foi dissolvido em água (1,5 ml) e algumas gotas de acetonitrilo. A solução foi submetida à CLAR de escala análitica sobre a coluna de fase reversa um gradiente de água versus acetonitrilo ^C18’ eluida com

As várias separações neste sistema produziu 10 mg de ácido 7|3-/ 2*-(R)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carboxilico, sal zwiteriónico:

r.m.n. (500 MHz, DMSO-dg): S 1,18 (t, 3), 1,49/1,44 (m, 2),

3,10 (m, 3), 3,69 (m, 1), 4,60 (s, 1), 5,22 (largo d, 1,

J = 4,55 Hz), 7,12, 7,16, 7,28, 7,30 (m, 5).

Exemplo 5

Ácido 7p~/^_2'-(R)-2'-(m-(n-Proplsulfonamido)fenil)-2'-Ami. noacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem)-4-carboxilico, sal zwiterionico.

De um modo semelhante aos Exemplos e Preparações anteriores, foram obtidas 100 mg do produto em epígrafe: r.m.n. (300 MHz, DMSO-dg) 6 : 0,9 (t), 1,4 (m), 1,65 (in), 2,3 (d), 3,0 (t), 3,7 (m), 4,6 (s), 5,2 (s), 7,2 (m), 9,1 (s); e.m.b.r.a.: (M+l⁺) = 471.

Exemplo 6

Ácido 7p~/“2’—(R)—2’-(m-(iso-Propilsulfonamido)fenil)-2’-Aminoacetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carboxilico, sal zwiteriónico

Claims (4)

1. Ácido 7p~/“2’—(R)—2’-(m-(iso-Propilsulfonamido)fenil)-2’-Aminoacetamido7-3-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carboxilico, sal zwiteriónico

   De um modo semelhante aos Exemplos e Preparações anteriores, foi obtida 1,58 g, 66% de rendimento do produto em epígrafe m-(iso-propilsulfonamido): r.m.n. (300 MHz, DMSO-dg) S : 1,2 (m), 1,4 (m), 2,3 (d), 3,8 (m), 4,7 (s), 5,3 (s), 7,2 (m), 9,2 (s); e.m.b.r.a.: (M+l ⁺ ) = 471; u.v. (EtOII): X = 264 nm;£ _v = 10100.

   max ^vmax a

   Processo para a preparaçao de um composto de formula I em que é a alquilo, ou um seu sal f armaceuticameii te aceitável, caracterizado por compreender:

   (A) a remoção do grupo protector do amino, e/ou de carboxi de um composto de fórmula (II):

   em que Q é hidrogénio ou um grupo de protecção do amino, e Q é hidrogénio ou um grupo de protecção do carboxi, com a condição de que Q e Qg nao sejam ambos hidrogénio.

   (B) a acilação de um composto de fórmula em que Qg é definido tal como anteriormente seguida, no caso onde Qg nao é hidrogénio, da remoção do grupo de protecçao do carboxi e de qualquer grupo de protecção do amino presente; ou (C) resolução de uma mistura racémica de um composto de fórmula II, onde Q e Qg sao ambos hidrogénio.
2. 2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar de um com posto de fórmula I, em que R^ é metilo ou etilo.
3. 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 7p-/^-2’-(R)-2'~(m-(metilsulfonamido)fenil)-2'-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxíllco.
4. 4^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar acido 7β-/~2’-(R)-2’-(m-(etilsulfonamido)fenil)-2’-aminoacetamido7-3-cloro-3-(1-carba-l-destiacefem)-4-carboxílico.

   Lisboa, 1 de Outubro de 1987

   Agenía Oficial da Prcpriedads Industrial RUA ViCTCfl CORDON, 10-A, 1?

   1200 LIS3QÁ