PL151703B1 - 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins - Google Patents

7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins

Info

Publication number
PL151703B1
PL151703B1 PL1987268034A PL26803487A PL151703B1 PL 151703 B1 PL151703 B1 PL 151703B1 PL 1987268034 A PL1987268034 A PL 1987268034A PL 26803487 A PL26803487 A PL 26803487A PL 151703 B1 PL151703 B1 PL 151703B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
compound
carba
amino
formula
Prior art date
Application number
PL1987268034A
Other languages
English (en)
Other versions
PL268034A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL268034A1 publication Critical patent/PL268034A1/xx
Publication of PL151703B1 publication Critical patent/PL151703B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 703
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07D 471/04
Zgłoszono: 87 10 02 (P. 268034)
Pierwszeństwo: 86 10 03 Stany Zjednoczone
Ameryki jilltlll*
6 ί L« l
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company,
Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych 7-fenyloglicylo-l-karba-l-destiacefalosporyn
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7-fenyloglicylo-l-karba-ldestiacefalosporyn będących antybiotykami /J-laktamowymi.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 335 211 opisano antybiotyki /5-laktamowe mające grupę metylenową w pozycji zwykle zajmowanej przez atom siarki w cząsteczce cefalosporyny. Pomimo poważnych trudności związanych z syntezą, takie „karba-cefalosporyny“ są przedmiotem dużego zainteresowania ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Wspomniany powyżej opis patentowy dotyczy głównie enzymatycznego sposobu wytwarzania optycznie czystych, niepodstawionych lub podstawionych w pozycji para grupą hydroksylową pochodnych fenyloglicylowych. Jednak mimochodem wspomniano w nim również o możliwości podstawienia ugrupowania fenyloglicylowego grupą metanosulfonamidową.
Nieoczekiwanie odkryto, że obecność podstawnlka w pozycji meta ugrupowania fenyloglicylowego w tego typu związkach powoduje znaczne polepszenie ich właściwości farmakokine tycznych.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe 7-fenyloglicylo-l-karba-ldestiacefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, to jest metyl lub etyl, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Związki te wykazują wyjątkowe właściwości, mając doskonałe działanie antybiotyczne w połączeniu z wysoce korzystnymi właściwościami farmakokokinetycznymi.
Określenie „farmakologicznie dopuszczalna sól“ dotyczy soli powstyłch w typowych reakcjach kwas - zasada, z udziałem grupy karboksylowej w pozycji 4 i/lub grupy aminowej w pozycji 2' związku o wzorze 1. Karboksylany mogą powstawać w reakcji anionu karboksylowego w pozycji 4 z dodatnim przeciwjonem. Przeciwjonami są korzystnie kationy metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak kation litowy, sodowy, potasowy, barowy i wapniowy, oraz kationy organiczne, takie jak dwubenzyloamoniowy, benzyloamoniowy, 2-hydroksyetyloamoniowy, bis/2-hydroksyetylo/-amoniowy, fenyloetylobenzyloamoniowy, dwubenzyloetylenodwuamoniowy itp. Innymi kationami obojętymi powyższym określeniem są protonowane postacie prokainy,
151 703 chininy i N-metyloglukozaminy oraz protonowane postacie zasadowych aminokwasów, takich jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina.
Określenie „sól“ obejmuje również sole powstałe w typowych reakcjach kwas - zasada, z udziałem grup zasadowych, takich jak grupa aminowa w pozycji 2', reagujących z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do kwasów tych należą kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, trójfluorooctowy, bursztynowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, palmitynowy, cholowy, embanowy, śluzowy, D-glutaminowy, d-kamforowy, glutarowy, ftalowy, winowy, laurynowy, stearynowy, salicylowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, sorbinowy, pikrynowy, benzoesowy, cynamonowy itp.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą istnieć w postaci soli wewnętrznych (jony dwubiegunowe), wskutek obecności grupy aminowej w pozycji 2' i grupy karboksylowej w pozycji 4. Sposób wytwarzania takich soli objęty jest zakresem wynalazku.
Związki o wzorze 1 mogą także istnieć w postaci solwatów i hydratów. Tak więc mogą one krystalizować wiążąc np. wodę hydratacyjną względnie jedną lub kilka cząsteczek lub jakąkolwiek część cząsteczki rozpuszczalnika tworzącego roztwór macierzysty.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych 7-fenyloglicylo-l-karba-l-destiacefalosporyn o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym Q2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, acyluje się związkiem o ogólnym wzorze4, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, Q oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, a L oznacza grupę łatwo odszczepiającą się i następnie z powstałego nowego związku pośredniego o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, w przypadku gdy Q2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a także grupę zabezpieczającą grupę aminową, jeśli grupa Q jest obecna, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Grupą Q2 zabezpieczającą grupę karboksylową w związku o wzorze 3 jest typowa grupa zabezpieczająca grupę karboksylową, korzystnie grupa bez zawady przestrzennej. Przykładami takich grup są grupa benzylowa i podstawione grupy benzylowe, takie jak 4-metoksybenzylowa,
4-nitrobenzylowa, 4-metylobenzylowa, 3,5-dwumetylobenzylowa i 4-chlorobenzylowa, grupy siliło we, takie jak grupa trójalkilosililowa (trójmetylosililowa) oraz chlorowco-podstawione grupy alkilowe, takie jak 2,2,2-trójchloroetylowa, 2,2,2-trójbromoetylowa i 2-jodoetylowa. Korzystną grupą tworzącą ester jest grupa benzylowa lub podstawiona grupa benzylowa.
Sposób acylowania 7/3-amino-związku o wzorze 3 z wprowadzeniem acylowego łańcucha bocznego jest podobny do sposobu acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego, kwasu 7aminodezacetyloksycefalosporanowego i kwasu 7-aminocefalosporanowego.
Acylowanie prowadzi-się działając środkiem acylującym o ogólnym wzorze 4, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, Q oznacza atom wodoru lub korzystnie grupę zabezpieczającą grupę aminową, a L oznacza grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak atom chloru lub bromu albo ugrupowanie zaktywowanego estru. Niezabezpieczony środek acylujący można też stosować w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku. Grupę L można tworzyć in situ stosując wolny kwas. Acylowanie zazwyczaj prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze około 15-50°C. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu.
Jedna z metod polega po prostu na połączeniu 7/ł-amino-związku z chlorkiem kwasowym lub bromkiem kwasowym w obecności akceptora kwasu. Chlorek kwasowy lub bromek kwasowy można wytwarzać in situ. Inna metoda polega na połączeniu 7/ł-amino-związku z wolnym kwasem karboksylowym wprowadzającym łańcuch boczny lub jego solą z kwasem i środkiem kondensującym. Do odpowiednich środków kondensujących należą Ν,Ν'-dwupodstawione karbodwuimidy, takie jak N,N'-dwucykloheksyokarbodwuimid, Ν,Ν'-dwuetylokarbodwuimid, N,N'-dwu-n-propylokarbodwuimid, N,N'-dwu-izopropylokarbodwuimid, Ν,Ν'-dwualkilokarbodwuimid, N,N'-bis/pdwumetyloaminofenylo/karbodwuimid, N-etylo-N'-/4-etylomorfolinylo/karbodwuimid itp. Inne odpowiednie karbodwuimidowe środki kondensujące ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 2 938 892 i 3065244. Jako środki kondensujące można również stosować azolidy, takie jak Ν,Ν'-karbonylodwuimidazol i Ν,Ν'-tionylodwuimidazol. W celu sprzęgania
151 703 wolnego kwasu lub jego soli z kwasem z 7/3-amino-związkiem można też także stosować środki kondensujące jak tlenochlorek fosforu, alkoksyacetylany i sole 2-chlorowcopirydyniowe, takie jak jodek metylo-2-chloropirydyniowy, jodek metylo-2-fluoropirydyniowy itp.
Zgodnie z jeszcze inną metodą acylowania, związek wprowadzający acylowy łańcuch boczny, będący wolnym kwasem karboksylowym lub odpowiednią solą, przeprowadza się najpierw w odpowiednią aktywną pochodną estrową, którą z kolei stosuje się do acylowania 7/5-aminozwiązku. Aktywną pochodną estrową tworzy się przez estryfikację wolnego kwasu takimi związkami jak p-nitrofenol, 2,4-dwunitrofenol, trójchlorofenol, pięciochlorofenol, 2-chloro-4,6-dwumetoksytriazen, N-chlorosukcynimid, N-chloroimid kwasu maleinowego, N-chloroftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol lub l-hydroksy-6-chloro-lH-benzotriazol. Aktywnymi pochodnymi estrowymi mogą być również mieszane bezwodniki, powstałe w reakcji związku dostarczającego grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, izobutoksykarbonylowej, trójchlorometylokarbonylowej lub izobutylo-2-karbonylowej z kwasem karboksylowym odpowiadającym acylowemu łańcuchowi bocznemu.
Alternatywnie, 7/5-amino-związek można acylować pochodną N-etoksykarbonylo-2-etoksy1,2-dihydrochinoliny (EEDQ) i związku odpowiadającego acylowemu łańcuchowi bocznemu. Na ogół wolny kwas odpowiadający acylowemu łańcuchowi bocznemu i EEDQ poddaje się reakcji w obojętnym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl itp.· Powstałą pochodną EEDQ stosuje się in situ do acylowania 7/J-amino-związku.
7-Amino-związki można też acylować z udziałem enzymów. Sposób taki podano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 335 211.
Zgodnie z korzystną metodą acylowania, chlorowodorek związku o wzorze 3 dysperguje się w chlorku metylenu. Do zawiesiny dodaje się N-metylomorfolinę i wolny kwas z zabezpieczoną grupą aminową, odpowiadający łańcuchowi bocznemu i roztwór chłodzi się. Do roztworu dodaje się pirydynę i chlorek fosforylu, wytwarzając in situ chlorek kwasowy odpowiadający łańcuchowi bocznemu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej aż do zasadniczo całkowitego zakończenia reakcji i zacylowany związek będący produktem wyodrębnia się w znany sposób.
Grupy zabezpieczające grupę aminową i karboksylową można usuwać znanymi metodami. Przykładowe warunki dla usuwania tych dwóch rodzajów grup zabezpieczających można znaleźć w znanych publikacjach, takich jak publikacja E.Haslama „Protective Groups in Organie Chemistry“, J.G.W. McOmie, Plenum Press, Nowy Jork, 1973, rozdziały 2 i 5 i publikacja T.W. Greene'a „Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Nowy Jork, rozdziały 5 i 7.
Przykładowe sposoby postępowania celem usunięcia grup zabezpieczających grupę aminową i karboksylową można również znaleźć w dalszej części opisu (przykłady). Np. III-rz.butoksykarbonylową grupę zabezpieczającą grupę aminową usuwa się za pomocą kwasu trójfluorooctowego, a p-nitrobenzylową grupę zabezpieczającą grupę karboksylową usuwa się przez hydrogenolizę.
Związek o wzorze 1 w postaci mieszaniny racemicznej można rozdzielać znanymi metodami.
7/3-Amino-3-chloro-l-karba-l-destiacefemo-związek o wzorze 3 można wytworzyć z odpowiadającego mu 3-hydroksy-związku zgodnie ze sposobem zilustrowanym schematem, na którym Q2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a A' oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub oznacza grupę acylową.
Reakcję sulfonylówania grupy 3-hydroksylowej w związku o wzorze 3b z wytworzeniem związku o wzorze 3a prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze około 0-35°C, w obecności aminy trzeciorzędowej. Odpowiednimi aminami są trójetyloamina, trój-n-butyloamina, pirydyna, III-rz.butylodwuetyloamina, dwuizopropyloetyloamina itp. Korzystne są trójalkiloaminy z zawadą przestrzenną. Reagentem acylującym może być bezwodnik trójfluorometanosulfonowy, chlorek trójfluorometanosulfonylu lub inne odpowiednie pochodne kwasowe kwasu trójfluorometanosulfonowego. Obojętnymi rozpuszczalnikami użytecznymi w procesie są chlorowcowane węglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu, trójchloroetan itp., rozpuszczalniki eterowe, takie jak tetrahydrofuran, estry, takie jak octan etylu, lub inne rozpuszczalniki obojętne, takie jak acetonitryl (patrz np. europejski opis patentowy nr 211 540).
Estry kwasu trójfluorometanosulfonowego o wzorze 3a można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, np. przez ekstrakcję.
151 703
Podczas acylowania wskazane jest zabezpieczenie jakichkolwiek reaktywnych grup w grupie A' stanowiącej łańcuch boczny, które mogą ulegać acylowaniu. Np. podstawniki będące grupami aminowymi zabezpiecza się typowymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową by zapobiec powstawaniu amidu w reakcji konkurencyjnej do żądanej reakcji sulfonylowania.
Reakcję chlorowania związku o wzorze 3a do związku o wzorze 2a można prowadzić z użyciem chlorku litowego w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze około 60-95°C.
Aprotonowymi, polarnymi rozpuszczalnikami, które można stosować w reakcji chlorowania, są dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, acetonitryl itp. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dwumetyloformamid.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze około 75-85°C, z użyciem nadmiaru chlorku litowego względem ilości stechiometrycznej.
Korzystną grupę Q2 zabezpieczającą grupę karboksylową jest grupa benzylowa lub podstawioną grupa benzylowa.
Po zakończeniu reakcji chlorowania 3-chlorowco-l-karba-3-cefemo-ester wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami wyodrębniania i oczyszcza się chromatograficznie.
Podobnie jak w przypadku reakcji sulfonylowania, podczas reakcji chlorowania wskazane jest zabezpieczenie jakichkolwiek grup aminowych obecnych w związku wyjściowym. Przykładowo reakcję prowadzi się tak, że 7/5-fenoksyacetyloamino-3-trójfluorometylosulfonyloksy-l-karba-ldestia-3-cefemokarboksylan-4-benzylu rozpuszcza się w dwumetyloformamidzie i do roztworu dodaje się nadmiar (np. 3-4 molowy) chlorku litowego. Roztwór miesza się i ogrzewa do temperatury około 80°C w ciągu około 5-6 godzin. Przebieg chlorowania można śledzić pobierając okresowo małe podwielokrotne próbki mieszaniny reakcyjnej i poddając je analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Surowy produkt (7/3-fenoksyacetylo-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylan-4 benzylu) oczyszcza się chromatograficznie (np. na żelu krzemionkowym).
Ostatnim etapem jest reakcja usunięcia grupy zabezpieczającej grupę aminową względnie rozkład grupy amidowej o wzorze A'NH- w związku o wzorze 2a z wytworzeniem związku o wzorze 3, które to reakcje są dobrze znane. Sposób usuwania grup zabezpieczających grupę aminową podano w publikacjach wspomnianych powyżej przy omawianiu acylowania i następnie odbezpieczania związków o wzorze 3.
Metody rozszczepiania wiązania amidowego łączącego łańcuch boczny z pozycją 7 są dobrze znane. Zgodnie z jedną z takich metod stosuje się chlorek nitrozylu, jak przykładowo opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 507 862. Inna metoda polega na zastosowaniu pięciochlorku fosforu w obecności zasady, korzystnie azotowej, jak podano np. w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 549 628, 3 697 515 i 3 868 368.
Zgodnie z ulepszonym wariantem metody z użyciem pięciochlorku fosforu, można stosować reagent kinetyczny fosforyn trójfenylowy-chlor, jak podano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 211 702. Można stosować nadmiar (2-3 równoważniki) tego reagentu dla odszczepienia grupy amidowej w pozycji 7 i schlorowania grupy hydroksylowej w pozycji 3 3-enolo-l-karba1-destiacefemu (np. związku o wzorze 3b) analogicznie jak podano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 226 986. .
Jeszcze inną metodą syntezy 7-amino-związków o wzorze 3 jest metoda podana w brytyjskim opisie patentowym nr 2 041 923 A i jego odpowiednikach (np. w europejskim opisie patentowym nr 14475 A). Ogólnie, metoda ta polega na dodawaniu fenylotiolu do 7-azydo-3-hydro-l-karba-ldestiakarboksylanu-4. Powstały 3-tio-3,4-nasycony-związek utlenia się do odpowiadającego mu 3-sulfotlenku. Związek ten chloruje się i na powstały 3-chloro-3-sulfotlenek działa się zasadą (by wyeliminować grupę sulfotlenkową), otrzymując 3-chloro-3-cefemo-związek.
Wyjściowy 3-hydroksy-związek o wzorze 3b można wytworzyć sposobem opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 665 171 i europejskim opisie patentowym nr 209 352. (Podobny sposób omówili D.A. Evans i inni, Tetrahedron Letters, 26, str. 3783-3786 i 3787-3790 (1985). Sposób ten jest ponadto opisany w europejskim opisie patentowym nr 211540 i omówiony przez D.A. Evansa i innych, Tetrahedron Letters, 26, str.3787-3790 (1985).
151 703
Drugi sposób wytwarzania 3-hydroksy~l-karba-l-destiacefalosporyn przedstawili M.Hatanaka i inni, Tetrahedron Letters, 24, str.4837-4838 (1983). Sposób ten jest podobny do sposobu Evansa pod tym względem, że najpierw tworzy się pierścień /3-laktamowy w reakcji cykloaddycji 2 + 2. Jednak Hatanaka i inni tworzą 6-czlonowy pierścień z ugrupowania octanu przyłączonego do atomu azotu w pozycji 1, służącego jako nukleofil w etapie kondensacji Dieckmanna.
Działanie antybiotyczne wybranych związków o wzorze! i, dla porównania, związku o zbliżonej budowie ilustrują wyniki badań in vitro podane poniżej. W tabeli 1 podano minimalne stężenie inhibitujące (MIC) badanych związków wobec różnych bakterii Gram-dodatnich i Gramujemnych. Wartości MIC uzyskano znaną metodą rozcieńczeń na agarze. Doskonałe działanie in vitro związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest szczególnie zaskakujące, biorąc pod uwagę dużą trwałość ich roztworów. Dotychczas uważano, że duża trwałość roztworów związków β-laktam owych wskazuje na małą zdolność acylującą /3-laktamu, a zatem słabe działanie przeciwbakteryjne takiego związku.
Działanie antybiotyczne analogu orto-związku o wzorze 1, zawierającego metyl w pozycji meta, ilustrują wartości podane w tabeli 1 dla związku nr 3. Porównując je z wartościami dla związków nr 1 i 2 wytwarzanych sposobem według wynalazku wyraźnie widać jak wielki wpływ na działanie antybiotyczne tej grupy związków ma usytuowanie podstawnika Ri.
T a b e 1 a 1
Badany drobnoustrój*7 Minimalne stężenie hamujące (ug/ml) badanego związku nr 5/
1 2 3
1 2 3 4
Staphylococcus aureus X1.1 1 2 64
Staphylococcus aureus V414 4 8 128
Staphylococcus aureus S13 E1,4 2 2 64
Staphylococcus episermidis EPI13 4 8 128
Staphylococcus epidermidis EPI23 2 4 128
Streptococcus pyogenes C203 0,25 0,25 16
Streptococcus pneumoniae Park I 1 2 64
Hempophilus influenzae C.L. 2 2 16
Escherichia coli N10 0,5 2 128
Escherichia coli EC14 0,25 0,25 64
Escherichia coli TEM1 0,25 0,25 64
Klebsiella pneumoniae Χ26 0,25 0,25 32
Klebsiella pneumoniae Χ68 0,25 0,5 64
Enterobacter aerogenes C32 2 4 128+
Enterobacter aerogenes B17 1 2 128+
Enterobacter cloacae EB5 4 - 8 128+
Salmonella typhi Χ514 0,5 2 128
Salmonella typhi 1335 0,5 2 128
Singella sonnei N9 0,5 2 128
X/Liczby i litery po nazwach badanych drobnoustrojów dotyczą szczepu 1'szczep wytwarzający /5-laktamazę 2/szczep oporny na meticylinę 3/szczep oporny na penicylinę G 5/Badane związki nr 1, 2 i 3 są następującymi związkami chemicznymi:
1. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej
2. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej
3. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/o-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4w postaci soli wewnętrznej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku odznaczają się ponadto tym, że ich poziom in vivo we krwi u badanych zwierząt, takich jak szczury, jest wyższy niż poziom innych związków o zbliżonej budowie. Np. dane wykazujące te lepsze właściwości farmakokinetyczne in vivo związków wytwarzanych sposobem według wynalazku podano w tabeli 2. Tabela ta zawiera dane charakteryzujące właściwości farmakokinetyczne związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza metyl lub etyl, oraz trzech innych związków porównawczych po podaniu dożylnym. Trzema związkami porównawczymi są izomer para związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza metyl, niepodstawiony analog fenyloglicylowy i analog p-hydroksyfenyloglicylowy związku o wzorze 1.
151 703
Oba te analogi wymieniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 335 211. Badania przeprowadzono dobrze znanymi metodami (patrz np. Frank C.Tinsley i inni, J.Appl.Physiol.: Respirat.Environ.Exercise Physiol. /54/5/: 1422-1426 (1983/).
Badane związki podawano dożylnie w dawce 20 mg/kg szczurom płci męskiej szczepu Sprague-Dowley. Poziom badanego związku w osoczu określano za pomocą prób biologicznych przy użyciu szczepu E.coli. Wyniki prób biologicznych uzyskane w wyniku analizy niezależnej od modelu, podano w tabeli 2.
Tabela 2
Badany związek nr*1 Zwierzęta/ punkt czasowy Powierzchnia pod krzywą Okres półtrwania (minuty)
1 5 285 334
2 6 119 317
3 5 18 . 33
4 6 12 41
5 6 20 39
a Badane związki nr 1, 2, 3, 4 i 5 są następującymi związkami chemicznymi:
1. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/m-etylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej,
2. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej,
3. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/p-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-1-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej,
4. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-fenyloacetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej,
5. kwas 7-/R/-[2-/R/-2-amino-2-/p-hydroksyfenylo/acetamido]-3-chloro-1 -karba- l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej.
Doskonałe działanie antybiotyczne i doskonały profil farmakokinetyczny czynią związki wytwarzane sposobem według wynalazku użytecznymi w profilaktyce i leczeniu infekcji wywołanych u ludzi i zwierząt ciepłokrwistych przez bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne i kwasooporne.
Związki antybiotyczne można podawać doustnie, pozajelitowo (np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub miejscowo (w postaci maści lub roztworu). Korzystne jest podawanie doustne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól jako substancję czynną oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.
W przypadku środków do podawania doustnego (takich jak tabletki lub kapsułki) określenie “farmakologicznie dopuszczalny nośnik obejmuje zwykłe zarobki, takie jak środki wiążące, np. guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakanta, poliwinylopirolidyna, metyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia, wypełniacze i nośniki, np. skrobia kukurydziana, żelatyna, laktoza, sachoroza, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, mannit, fosforan dwuwapniowy, chlorek sodowy i kwas alginowy, dezintegratony, takie jak sól sodowa kroskarmelozy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, sól sodowa glikolanu skrobi:, kwas alginowy i różne środki zwilżające, takie jak laurylo siarczan sodowy, oraz środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy i stearyniany innych metali, kwas stearynowy, płyny silikonowe, talk, woski, oleje i koloidalne krzemionki. Można także stosować środki smakowo-zapachowe, takie jak olejek z mięty pieprzowej, olejek ze starzęśli lub olejek wiśniowy. Pożądane może być dodanie środka barwiącego by nadać postaci dawkowanej bardziej estetyczny wygląd względnie ułatwić identyfikację produktu. Tabletki można też powlekać stosując dobrze znane metody.
Środkom farmaceutycznym można nadawać postać ciekłych preparatów do podawania doustnego, którymi mogą być wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory, emulsje lub syropy, względnie suche proszki do łączenia z wodą lub innymi odpowiednimi zarobkami przed użyciem. W przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego określenie „farmakologicznie dopuszczalny nośnik obejmuje znane dodatki, takie jak środki suspendujące, np. sorbit, syrop, metyloceluloza, syrop glukoza/cukier, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetylocluloza, stearynian glinowy w postaci żelu lub uwodornione oleje jadalne, np. olej migdałowy, frakcjono151 703 wany olej kokosowy, oleiste estry, glikol propylenowy lub elkohol etylowy, oraz środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi są środki przeznaczone do podawania doustnego.
Środki farmaceutyczne mogą też być środkami do podawania dożylnego. Związek antybiotyczny w postaci rozpuszczalnej w wodzie można rozpuścić w jednym z powszechnie stosowanych płynów do podawania dożylnego i podawać przez infuzję. W przypadku środków do podawania dożylnego określenie „farmakologicznie dopuszczalny nośnik oznacza takie płyny jak fizjologiczna solanka, roztwór Ringera lub 3% roztwór dekstrozy.
Preparaty do podawania domięśniowego można wytwarzać łącząc związek antybiotyczny w postaci odpowiedniej soli (np. chlorowodorku lub soli sodowej) z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Przykładami takich jałowych preparatów są roztwory odpowiednich soli w rozcieńczalniku stosowanym w farmacji (np. woda do wstrzykiwania, fizjologiczna solanka, 5% glukoza) lub zawiesiny w podłożu wodnym lub podłożu stanowiącym farmakologicznie dopuszczalny olej (np. ester długołańcuchowego kwasu tłuszczowego, taki jak oleinian etylu).
Środki do stosowania miejscowego można wytwarzać z użyciem farmakologicznie dopuszczalnego nośnika, takiego jak podłoże hydrofabowe lub hydrofilowe. Środki te mają postać maści, kremów lub roztworów do przemywania.
Weterynaryjne środki farmaceutyczne zawierające związek antybiotyczny można podawać zwierzętom hodowlanym w paszy lub wodzie pitnej. Można też wytwarzać preparaty do podawania dosutnego z użyciem farmakologicznie dopuszczalnego nośnika, takiego jak podłoże umożliwiające długotrwałe lub szybkie uwalnianie substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 można także stosować do sporządzania jednostkowych postaci dawkowanych, umieszczając je w sterylnych fiolkach, sterylnych torebkach z tworzywa sztucznego, podzielonych przegrodą, lub jałowych, hermetycznie zamykanych ampułkach. Związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól może mieć postać suchego proszku, postać krystaliczną lub postać liofilizatu. Ilość związku antybiotycznego w jednostkowej postaci dawkowanej może wynosić około 100-10 g.
Terapeutycznie skuteczna dawka związku o wzorze 1 wynosi na ogół około 2,5-50 mg/kg ciała. Odpowiada to dawce około 0,25-12 g/dzień w przypadku dorosłego człowieka.
Związki o wzorze 1 są użyteczne w leczeniu lub zwalczaniu infekcji wywołanych przez bakteryjne drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne u ludzi i zwierząt ciepłokrwistych. Sposób leczenia polega na podawaniu zakażonemu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku antybiotycznego.
Podczas leczenia związek antybiotyczny można podawać dziennie w dawce pojedyńczej lub w dawkach wielokrotnych. Tryb leczenia może wymagać podawania w przedłużonym okresie czasu, np. przez kilka dni lub przez 2-3 tygodnie. Wielkość podawanej dawki lub całkowita podawana ilość zależy od takich czynników jak rodzaj i nasilenie zakażenia, wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta oraz tolerancja pacjenta i drobnoustroju zakażającego lub drobnoustrojów zakażających na związki o wzorze 1.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową, widma NMR, FDMS i FABMS oznaczają odpowiednio widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo masowe uzyskane metodą spektroskopii masowej z desorpcją polem i widmo masowe uzyskane metodą spektroskopii z bombardowaniem szybkimi atomami.
W opisach widm NMR stosowano następujące skróty: s - singlet, d - dublet, dd - dublet dubletów, t - triplet, q - kwartet i m - multiplet. Skrót DMSO-de oznacza dwumetylosulfo tlenek, w którym wszystkie protony zostały zastąpione deuterem.
Widma NMR uzyskano stosując następujące przyrządy: Varian Associates EM-390 (90 MHz), Joel FX-90Q (90 MHz), Bruker Corporation (270 MHz lub 500 MHz) lub General Electric QE = 300 (300 MHz). Przesunięcia chemiczne δ wyrażono w częściach na milion względem czterometylosilanu.
Przykład I. m-Metylosulfonamidobenzaldehyd.
1210 g (10,0 moli) polimeru m-aminobenzaldehydu, 12 litrów tetrahydrofuranu (THF) i 495 ml wody łączy się i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Powstałą zawiesinę chłodzi
151 703 się do temperatury około 5-10°C i dodaje się do niej 1580g (20 moli) pirydyny. Do zawiesiny wkrapla się 2290 g (20 moli) chlorku metylosulfonylu, utrzymując roztwór reakcyjny w temperaturze około 10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy na łaźni lodowej, przy czym lód topi się i temperatura reakcji wzrasta do około 15-20°C. THF usuwa się pod próżnią i do pozostałości dodaje się 6 litrów 1 n kwasu solnego. Powstałą zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 8 godzin. Pomarańczową, ziarnistą substancję zawartą w zawiesinie odsącza się, przemywa wodą w ilości około 6 litrów i suszy w ciągu 48 godzin w temperaturze 40°C, otrzymując 1833 g produktu. Część tego produktu (940 g) rekrystalizuje się z octanu etylu z dodatkiem węgla aktywnego i węglanu sodowego. Z roztworu otrzymuje się w dwóch rzutach 874 g m-metylosulfonamidobenzaldehydu.
Widmo NMR (360 MHz, DMSO-de): <5 3,05 (s, 3), 7,5-7,9 (m, 4), 9,9 (s, 1), 10,1 (s, 1).
Przykład II. D,L-2-Amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetonitryl.
ml stężonego wodorotlenku amonowego chłodzi się do temperatury 10°C i dodaje się doń
5,4 g (110 mmoli) cyjanku sodowego, 5,5 g (102 mmole) chlorku amonowego i 10,0 g (50 mmoli) m-metylosulfonamidobenzaldehydu. Powstały roztwór miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 10-15°C. Nadmiar amoniaku usuwa się z roztworu pod próżnią w temperaturze 15°C. Odczyn pozostałości doprowadza się do pH = 7,0 dodając stężony kwas solny. Powstały roztwór ekstrahuje się 6 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa 2 razy solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią, otrzymując 10,6 g (94%) D,L-2-amino-2-/mmetylosulfonamidofenylo/acetonitrylu w postaci brązowego oleju.
Widmo NMR (DMSO-de, 90 MHz): δ 3,0 (s, 3), 5,0 (s, 1), 7,2-7,6 (m, 4).
Przykład III. L-winian 2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetamidu solwatowany kwasem octowym.
W 90% kwasie octowym rozpuszcza się 8,25 g (55 mmoli) kwasu L-/+/-winowego, ogrzewając mieszaninę do uzyskania roztworu. Roztwór dodaje się do 10,6 g (47 mmoli) D,L-2-amino-2-/mmetylosulfonamidofenylo/acetonitrylu i powstały roztwór pozostawia się by powoli się ochłodził. Do roztworu dodaje się 25 ml octanu etylu i powstałą zawiesinę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odsącza się osad. Osad ten przemywa się kwasem octowym i octanem etylu i suszy w temperaturze 36°C pod próżnią, otrzymując 5 g (49%) L-winianu 2-/R/-2amino-2-/m-metylosulfonamidofenylu/acetoni trylu sol watowanego kwasem octowym.
Widmo NMR (D2O/DC1,90 MHz): <5 2,1 (s, 1), 3,2 (s, 3), 4,8 (s, 1), 5,8 (s, 1), 7,3-7,7 (m, 4). Skręcalność właściwa [cr]2^* = +27,66° (ln HCl, C = 1).
Przykład IV. Chlorowodorek kwasu 2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/octowego.
g (48 mmoli) L-winianu 2-/R/-2-amino-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetonitrylu sol watowanego kwasem octowym i 200 ml 6n kwasu solnego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 6 godzin. Po usunięciu nadmiaru kwasu solnego pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodaje się węgiel aktywny i zawiesinę sączy się. Odczyn przesączu doprowadza się do pH = 5,0 dodając 5n roztwór wodorotlenku sodowego. Przesącz stosuje się in situ w przykładzie V.
PrzykładV. Kwas 2-/R/-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/2-metylosulfonamidofenylo/octowy.
Odczyn przesączu z przykładu IV doprowadza się do pH = 9 dodając 5n roztwór wodorotlenku sodowego. Po dodaniu 300 ml THF i 15,7g (72 mmole) dwuwęglanu dwu-III-rz. butylu odczyn roztworu doprowadza się do pH = 9 dodając 5 n roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin i następnie usuwa się THF pod próżnią. Pozostały stężony roztwór przemywa się 2 razy eterem etylowym i odczyn warstwy wodnej doprowadza się do pH = 2 dodając 6n kwas solny. Zakwaszone warstwy wodne ekstrahuje się 4 razy octaem etylu. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje, uzyskując lig piany. Pianę chromatografuje się metodą HPLC w skali perparatywnej, w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową (toluen
-•mieszanina 50:50 octanu etylu i toluenu). Otrzymuje się 6,85 g (41%) mieszaniny 84:16 izomerów R i S kwasu 2-/R/-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/octowego.
151 703 9
Widmo NMR (300 MHz, DC13): δ 1,3 (s, 9), 5.1 (d, 1), 5,3 (d, 1), 7,1-7,5 (m, 4), 7,9 (d, 1). Skręcalność właściwa [α]2ο* -- -74,4°C (metanol, C= 1).
Przykład VI. Chlorowodorek 7/?-amino-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4 p-nitrobenzylu.
W atmosferze azotu, 770 mg (.1,58 mmola) 7/j-fenoksyacetamido-3-chloro-l-karba-l-destia-3cefemokarboksylanu-4 (patrz przykład 5 w europejskim opisie patentowym nr 211 540) rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu. Po dodoaniu 160plitrów (1,98 mmola) pirydyny i 380 g (1,82 mmola) pięciochlorku fosforu roztwór reakcyjny miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się 1,1 ml (11,85 mmola) izobutanolu i miesza się go aż powstaną kryształy. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C za pomocą zewnętrznej łaźni lodowej i miesza w ciągu 1 godziny. Kryształy odsącza się, przemywa zimnym chlorkiem metylenu, suszy pod próżnią w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, otrzymując 568 mg (93%) związku tytułowego.
Przykład VII.7/)-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylan-4 p-nitrobenzylu.
194 mg (0,5 mmola) chlorowodorku 7/)-amino-3-chloro-1-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4 p-nitrobenzylu dysperguje się w 3,5 ml chlorku metylenu i do zawiesiny dodaje się 55,5plitra N-metylomorfoliny. Po dodaniu 172 mg (0,5 mmola) kwasu 2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/octowego roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się 170^1itrów (2,1 mmola) pirydyny i 79,l^litra (0,85 mmola) chlorku fosforylu i roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze około 0-5°C. Po dodaniu 10 ml ln kwasu solnego chlorek metylenu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 50 ml octanu etylu i roztwór przemywa się 2 razy ln kwasem solnym i następnie solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią, uzyskując 245 mg piany. Pianę chromatografuje się metodą HPLC w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 48:48:4 octanu etylu, heksanu i izopropanolu. Otrzymuje się 165 mg (49%) 7/)-[-2/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/acetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylanu-4 p-nitrobenzylu.
Widmo NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,4 (s, 9), 1,6-1,9 (m, 2), 2,5-2,8 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8-4,0 (m, 1), 5,2 (d, 1), 5,4 (q, 2), 5,9 (q, 1), 7,1, 7,4 (m, 4), 7,6 (d, 2), 8,2 (d, 2).
Przykład VIII.Kwas7/3-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4.
150 mg 5% palladu na węglu zwilża się etanolem i dodaje się do niego 300 mg (0,44 mmola) 7j3-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-/N-III.rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4 p-nitrobenzylu (rozpuszczonego w minimalnej ilości octanu etylu). Powstałą zawiesinę uwodornia się w ciągu 20 minut wodorem pod ciśnieniem 27,58 kPa. Zawiesinę sączy się. Po przemyciu 2 razy ln kwasem solnym i 3 razy solanką, roztwór suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod próżnią. Substancję stałą miesza się z eterem etylowym w ciągu 48 godzin, po czym odsącza i suszy pod próżnią. Substancję stałą krystalizuje się z eteru etylowego, rozciera z eterem etylowym, sączy i suszy pod próżnią, otrzymując 59 mg (62%) kwasu 7/5-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-.rz.butoksykarbonyloamino/acetamido 3-chloro- 1-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4.
Wido FDMS: M+ + 1 = 543.
Przykład IX. Trójfluorooctan kwasu Ίβ· [2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylowego-4.
Kwas trójfluorooctowy (około 10 ml) chłodzi się do temperatury około 0°C i dodaje się doń 397 mg (0,73 mmola) kwasu 7y3-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamido/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4. Powstały roztwór miesza się w temperaturze około 0°C w ciągu 20 minut i następnie ogrzewa do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Uzyskany olej łączy się z eterem etylowym, a powstałą substancję stałą rozciera się w ciągu 90 minut z eterem etylowym. Mieszaninę sączy się, a substancję stałą suszy się pod próżnią, otrzymując 392 mg (96%) trójfluorooctanu kwasu 7/5-[2-/R/-2-/mmetylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylowego 4.
151 703
Widmo NMR (300 MHz, DMSO-de): <5 1,4 (m, 2), 2,3-2,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8 (m, 1), 4,9 (s, 1),
5,4 (s, 1), 7,1-7,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 9,9 (szeroki, 1).
P r z y k ł a d X. Kwas 7/3-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej.
T rójfluorooctan kwasu 7/5-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 chromatografuje się metodą HPLC w skali preparaty wnej, w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym do chromatografii z odwróconymi fazami (20//, Cw), prowadząc elucję gradientową przy użyciu mieszanin zawierających 5-15% acetonitrylu, 1% kwasu octowego i wodę. Otrzymuje się 73,6 kwasu 7/3-[2-/R/-2-/m-metylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci soli wewnętrznej.
Widmo NMR (270 MHz, DMSO-de): δ 1,48 (m, 2), 2,33 (m, 2), 2,99 (s, 3), 3,73 (m, 1, J = 4,7, 5,0, 10,0Hz), 4,64 (s, 1), 5,26 (d, 1, J = 4,7Hz), 7,1-7,4 (m, 4).
Przykład XI. m-Etylosulfonamidobenzaldehyd.
11,9 g (0,1 mola) m-aminobenzaldehydu, 50 ml acetonitrylu i 1 ml wody łączy się, intensywnie miesza i następnie chłodzi na łaźni lodowej. Do roztworu dodaje się 16 ml pirydyny (0,2 mola) i następnie wkrapla się 25 g (0,2 mola) chlorku etylosulfonylu. Roztwór miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się pod próżnią. Do stężonego roztworu dodaje się 200 ml 5% kwasu solnego i uzyskany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny. Roztwór ekstrahuje się octanem etylu (2X200 ml), ekstrakty organiczne łączy się i przemywa 5% kwasem solnym i następnie solanką. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i zatęża pod próżnią. Zatężony roztwór zadaje się czterochlorkiem węgla. Powstałe kryształy odsącza się i suszy, otrzymując 16,7g (78%) m-etylosulfonamidobenzaldehydu.
Widmo NMR (90 MHz, DMSO-d6): <5 1,4 (t, 3), 3,2 (q, 2), 7,6 (m, 4), 10,0 (s, 1), 10,2 (s, 1).
Przykład XII. Chlorowodorek kwasu D,L-2-amino-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowego.
12g (0,24mola) cyjanku sodowego, 13,2g (0,24mola) chlorku amonowego i 20ml (24g, 0,11 mola) wodorotlenku amonowego łączy się, miesza i chłodzi. Do mieszaniny dodaje się 24 g m-etylosulfonamidobenzaldehydu i powstały roztwór miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór wlewa się do mieszaniny 200 ml octanu etylu i 600 ml wody i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 X 200 ml). Ekstrakty organiczne łączy się i przemywa solanką i 20% kwasem solnym (4 X 50 ml). Kwaśne roztwory z przemywania łączy się, ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i po dodaniu 100 ml stężonego kwasu solnego roztwór ogrzewa się w tempraturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Roztwór chłodzi się i odparowuje pod próżnią, otrzymując zawiesinę chlorowodorku kwasu D,L-2-amino-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowego. Zawiesinę tą stosuje się bez dalszego oczyszczania w przykładzie XIII.
Przykład XIII. Kwas D,L-2-/N-III.rz.butoksykarbonyloamino/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowy.
Chlorowodorek kwasu D,L-2-amino-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowego (zawiesina z przepisu X) rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny 60:40 acetonitrylu i wody. Odczyn mieszaniny doprowadza się do pH = 8,0 dodając ln wodorotlenek sodowy. Po dodaniu 8,1 g (1 równoważnik) dwuwęglanu dwu-III-rz.butylu roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodaje się okresowo ln NaOH by utrzymać pH około 8,0. Roztwór reakcyjny zatęża się pod próżnią i do pozostałości dodaje się 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się octaem etylu i z kolei warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCOe. Warstwy wodne łączy się i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy wodne pokrywa się warstwą świeżego octanu etylu i odczyn warstwy wodnej doprowadza się do pH = 2,5 dodając 20% HCl. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 X 200 ml). Dwa roztwory organiczne z przemywania łączy się i przemywa solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią, uzyskując 5,7 g surowego produktu. Produkt ten oczyszcza się metodą HPLC w skali preparatywnej, w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową (toluen — mieszanian 50:50 octanu etylu i toluenu). Otrzy151 703 11 muje się 1,8 g kwasu D,L-2-/N III-rz.buloksykarbonamido/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowego.
Widmo NMR (90 MHz, DMSO-de): δ 1,18 (t, 3), 1,38 (s, 9), 3,08 (q, 2), 5,02 (d, 1), 7,18 (m, 4),
7,5 (d, 1), 9,8 (s, 1).
Przykład XIV. 7/J-[2-/R/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-/N-HI-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylan-4 p-nitrobenzylu.
W 20 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 1,2 g (0,003 mola) kwasu D,L-2-III-rz.butoksykarbonyloamino-2-/m-etylosulfonamidofenylo/octowego. Roztwór chłodzi się na łaźni lodowej i dodaje się doń 580 mg 2,4,6,-chlorodwumetoksytriazenu i 333 g N-metylomorfoliny w postaci roztworu w 10 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór miesza się na łaźni lodowej w ciągu około 40 minut.
W 15 ml chlorku metylenu dysperguje się 1,2 g (0,003 mola) 7/5-amino-3-chloro-l-karba-1destia-3-cefemokarboksylanu-4 p-nitrobenzylu i zawiesinę chłodzi się w łaźni lodowej. Po dodaniu 0,42 ml (1 równoważnik) trójetyloaminy roztwór miesza się w ciągu około 5 minut. Roztwór ten dodaje się do roztworu sporządzonego na początku i powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut, po czym zatęża pod próżnią, uzyskując 1,78 g oleju. Olej ten odparowuje się pod próżnią, otrzymując 7/3-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-/N-III.rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylan-4 p-nitrobenzylu w postaci piany.
Widmo FDMS: M+ + 1 = 691.
Przykład XV. Kwas 7/ł-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4.
W 25 ml octanu etylu i 5 ml metanolu rozpuszcza się 600 mg (0,87 mmola) 7jS-[2-/R,S/-2-/metylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro- 1-karba-1 destia-3-cefemokarboksylannu-4 p-nitrobenzylu. 300 mg 5% palladu na węglu dysperguje się w 10 ml etanolu, 2 ml metanolu i 2 ml octanu etylu i zawiesinę poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 27,58 kPa w ciągu 10 minut. Do zawiesiny dodaje się roztwór estru nitrobenzylowego w etanolu i metanolu i zawiesinę poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 27,58 kPa w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża pod próżnią, otrzymując 520 mg kwasu 7j3-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci piany.
Przykład XVI. Trójfluorooctan kwasu 7/3-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylo wego-4.
520 mg kwasu 7/T[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-/N-III-rz.butoksykarbonyloamino/acetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokąrboksylowego-4 łączy się w temperaturze pokojowej z 15 ml kwasu trójfluorooctowego. Roztwór poztostawia się na 10 minut i następnie odparowuje się go pod próżnią. Po dodaniu 50 ml eteru etylowego roztwór miesza się i wstrząsa wytrącając osad. Osad odsącza się i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C w ciągu 10 minut, otrzymując 350 mg (64,2%) trójfluorooctanu kwasu 7/?-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo-2aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4.
Przykład XVII.Kwas7/)-[2-/R/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3chloro-1-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci soli wewnętrznej.
W 15 ml wody z dodatkiem kilku kropli acetonitrylu rozpuszcza się 165 mg trójfluorooctanu kwasu 7/J-[2-/R,S/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia3-cefemokarboksylowego-4. Roztwór poddaje się HPLC w skali analitycznej w kolumnie do chromatografii z odwróconymi fazami, prowadząc elucję gradientową (woda acetonitryl). Po kilkakrotnym rozdziale w tym układzie otrzymuje się 10 mg 7/3-[2-/R/-2-/m-etylosulfonamidofenylo/-2-aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci soli wewnętrznej.
Widmo NMR (500 MHz, DMSO-de): <5 1,18 (t, 3), 1,49/1,44 (m, 2), 2,46/2,27(m, 2), 3,10 (m, 3), 3,69 (m, 1), 4,60 (s, 1), 5,22 (szeroki d, 1, J = 4,55Hz), 7,12, 71,6, 7,28, 7,30 (m, 5).
151 703

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych 7-fenyloglicylo-l-karba-l-destiacefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym Q2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową acyluje się związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Ri oznacza Ci-C2-alkil, Q oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, a L oznacza grupę łatwo odszczepiającą się i następnie, w przypadku gdy Q2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a także grupę zabezpieczającą grupę aminową, jeśli grupa Q jest obecna, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
    A'NH 0 C00Q2 ' 3b (CFjSOg^O , H H A'NH—
    N^0SąCF3 cooq2
    Wzór 3a
    A'NO^—hk^Cl
    COOQ2 Wzór 20
    H?N- y
    -Cl COOQ2 Schemat
    Wzór 3
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1987268034A 1986-10-03 1987-10-02 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins PL151703B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91517386A 1986-10-03 1986-10-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL268034A1 PL268034A1 (en) 1988-09-01
PL151703B1 true PL151703B1 (en) 1990-09-28

Family

ID=25435354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268034A PL151703B1 (en) 1986-10-03 1987-10-02 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0266896B1 (pl)
JP (1) JPS6396186A (pl)
KR (1) KR880005125A (pl)
CN (1) CN87107149A (pl)
AT (2) ATE79119T1 (pl)
BG (1) BG47034A3 (pl)
DE (1) DE3780909T2 (pl)
DK (1) DK518487A (pl)
FI (1) FI874311A (pl)
GR (1) GR3005920T3 (pl)
HU (1) HU200179B (pl)
IE (1) IE872646L (pl)
IL (1) IL84051A0 (pl)
NZ (1) NZ222015A (pl)
PL (1) PL151703B1 (pl)
PT (1) PT85850B (pl)
ZA (1) ZA877398B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA89829B (en) * 1988-02-05 1990-10-31 Lilly Co Eli Crystalline b-lactam solvate
IL157552A0 (en) 2001-03-28 2004-03-28 Schering Corp Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
WO2004037163A2 (en) * 2002-05-14 2004-05-06 Northwestern University STERICALLY-AWKWARD β-LACTAMASE INHIBITORS
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CN102144992B (zh) * 2011-03-10 2013-04-10 浙江大学 苯基甘氨酸衍生物制备对金黄色葡萄球菌有抑菌和杀菌活性的抗菌剂的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3697515A (en) * 1963-02-18 1972-10-10 Ciba Geigy Corp Process for splitting the 7-n-acyl group from cephalosporin compounds
JPS5672698A (en) * 1979-11-14 1981-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of optically active cephalosporin analogue
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
NO155547C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPS60174787A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE872646L (en) 1988-04-03
ATA257587A (de) 1988-11-15
PT85850B (en) 1990-01-12
NZ222015A (en) 1989-10-27
PL268034A1 (en) 1988-09-01
BG47034A3 (en) 1990-04-16
AU591811B2 (en) 1989-12-14
ATE79119T1 (de) 1992-08-15
ZA877398B (en) 1989-05-30
JPS6396186A (ja) 1988-04-27
PT85850A (en) 1987-11-01
EP0266896B1 (en) 1992-08-05
DK518487D0 (da) 1987-10-02
DK518487A (da) 1988-04-04
HU200179B (en) 1990-04-28
AT388377B (de) 1989-06-12
KR880005125A (ko) 1988-06-28
DE3780909T2 (de) 1993-03-04
GR3005920T3 (pl) 1993-06-07
AU7926987A (en) 1988-04-14
CN87107149A (zh) 1988-05-18
FI874311A (fi) 1988-04-04
DE3780909D1 (en) 1992-09-10
IL84051A0 (en) 1988-03-31
EP0266896A1 (en) 1988-05-11
HUT45053A (en) 1988-05-30
FI874311A0 (fi) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US4382932A (en) Isoquinolinium substituted cephalosporins
PL151703B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
IE69040B1 (en) Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof
JPS5993086A (ja) セフアロスポリン類およびそれらの製造法
AU615026B2 (en) Crystalline beta-lactam solvate
AU600536B2 (en) Crystalline salts of {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-{{2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl}-amino-2- oxoethylidene}-amino}oxy}acetic acid
JPH05508625A (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
US4501741A (en) Cephalosporin antibiotics
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
US3850916A (en) 7-amino-3-(s-(1,2,3-triazole-5-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and salts thereof
US4645769A (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US5143911A (en) Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
US5079241A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present
US4124761A (en) 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives
WO1997024359A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4172942A (en) 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
KR100264156B1 (ko) （e）-프로페닐4급암모늄세펨화합물및이의제조방법
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
CA1056814A (en) Formyl-(p-acyloxyphenyl) acetamidocephalosporanic acid derivatives