HU200179B

HU200179B - Process for producing 7-square brackets open/meta-substituted/-phenylglycine-amido square brackets closed-1-carba-1-dethiacefems

Info

Publication number: HU200179B
Application number: HU874452A
Authority: HU
Inventors: Robin D Cooper; John A Webber
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1990-04-28
Also published as: BG47034A3; PT85850B; DE3780909D1; FI874311A; DE3780909T2; IE872646L; IL84051A0; HUT45053A; AU591811B2; PT85850A; FI874311A0; DK518487A; KR880005125A; ATA257587A; ZA877398B; PL268034A1; AT388377B; EP0266896B1; JPS6396186A; ATE79119T1

Description

A találmány tárgya eljárás új, javított terápiás tulajdonságú béta-laktám antibiotikumok előállítására.

A 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan béta-laktám antibiotikum csoportot írtak le, amelyek a klasszikus cefalos- 5 porin molekulában található kénatom helyett azonos helyzetben metiléncsoportot tartalmaznak. Annak ellenére, hogy jelentős szintetikus nehézségek merültek fel, ezeknek a molekuláknak terápiás hatása miatt jelenleg nagy érdeklődés mutatkozik az ilyen „kar- 10 ba-cefalosporinok iránt A fent idézett egyesült államokbeli szabadalmi leírás fő tárgya egy enzimatikus eljárás, amellyel optikailag tiszta nem szubsztituált és para-hidroxi-fenil-glicin származékokat állítottak elő. Azonban emellett megemlítettek egy lehetőséget 15 a fenil-glicin-csoport metánszulfonamido-csoporttal való szubsztituálására.

Meglepő módon felfedeztük, hogy a fenil-glicincsoport meta-helyzetben való szubsztitúciója igen nagymértékben javítja a vegyület farmakokínetikai 20 tulajdonságait.

Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport

Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot izopropilcsoportot butil-csoportot izobutil-csoportot és t-butil-csoportot értünk. Ezen csoport kirébb 30 szénatomszámú tagja, mint például a metilcsoport és az etilcsoport különösen előnyös csoportok. A metilés etil-analógok (azaz Rt jelentése metilcsoport és etilcsoport) speciálisan előnyös antibiotikus aktivitással és ezzel kapcsolt nagyban előnyös farmakoki- 35 netikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket az előnyös tulajdonságokat részletesen ismertetjük a leírásban a későbbiekben bemutatott 1. és 2. táblázattal kapcsolatban.

A találmány szerinti eljárással előállított két el- 40 őnyös vegyület:

73-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido) -3-klór-3-(l-karba-1 -detia-cefém)4-karbonsav, és a

7fS-{2’-(R)-2 45

-[m-(etil-syulfonadmio)-fenil]-2’-amino-acetamidoj-3-klór-3-(l-kaiba-l-detia-cefém)-4-karbonsav.

A „gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt az (1) általános képletű vegyületben a 4-helyzetű karboxilcsoporttal és/vagy a 2’-helyzetű amino- 50 csoporttal szokásos sav-bázis reakció segítségével képzett sókat értünk. A karboxilát sókat a 4-helyzetű karboxilát anion és pozitív ion között képezzük. Apozitív ion előnyösen lehet alkálifém és alkáli földfém ion (például lítiumion, nátriumion, káliumion, báriu- 55 mion és kálciumion); ammóniumion, és szerves kation (például dibenzil-ammónium ion, benzil-ammónium-ion, 2-hidroxi-etil-ammónium-ion, bisz(2-hidroxi-etil)-ammónium ion, fenil-etil-benzil-ammónium ion, dibenzil-etilén-diammőnium ion és hasonló ka- 60 tionok). A fenti elnevezés alatt más kationokat és érthetünk, mint például prokain, kinin és N-metil-glükózamin protonált formáit és bázikus aminosavak, mind péltául glicin, omitin, hisztidin, fenil-glicin, lizin és arginin protonált formáit. 65

A „só elnevezés alatt továbbá bázikus csoportok (min például a 2’-helyzetű aminocsoport) és szerves vagy szervetlen savak standard sav-bázis reakciójával kialakított sókat értünk, ahol az alkalmazott savak tehernek például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsa v, trifluor-ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kőlsav, pamoinsav, nyálkasav, D-glütaminsav, d-kámforsav, glutársav, ftálsav, borkősav, laurilsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonló savak.

A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek belső só (diionos) formában is létezhetnek, mert 2’-aminocsoportot és 4-karboxilcsoportot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyület belső só forma alakja ugyanazon eljárás tárgykörébe tartozik.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szolvát és hidrát formában is létezhetnek. Ezek a vegyületek például kristályosodhatnak hidrát vízzel, vagy az anyalúg oldószer egy vagy több, illetve törtrész molekulájával. A szolvát és hidrát formákat ugyancsak az eljárás tárgykörébe tartozónak tekintjük.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű anyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészeti hígító és/vagy adalékanyagokkal elegyítjük.

Az orálisan adagolható formált alak (például tabletta, kapszula) esetében „gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyag elnevezés alatt a szokásos kötőanyagokat (ezek lehetnek például szirup, akácia, zselatin, szerbit, tragakant polivinil-pirroíidon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz és keményítő); töltőanyagokat és hígítóanyagokat (amelyek lehetnek példáid búzakeményítő, zselatin, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannitol, dikálciumfoszfát náttiumklorid és alginsav); dezintegrátorokat (amelyek lehetnek például mikrokristályos cellulóz, búzakeményítő, nátriumkeményítő glikolát alginsav); és változó nedvesítőszereket (mint például lauril-szulfátot); valamint kenőanyagokat (amelyek lehetnek például magnéziumsztearát, és más fém-sztearátok, sztearinsav, szilikon folyadék, talkum, viaszok, olajok és kolloid szilíciumdioxid) értünk. Ízesítőanyagokat mint például mentacukrot, téli zöld olajat, cseresznye ízesítőt és hasonlókat alkalmazhatunk. Kívánatos lehet színezőanyag alkalmazása, hogy a dózist esztétikusabbá tegyük, illetve, hogy a tennék felismerhetőségét segítsük. A tabletták a szakirodalomban ismert eljárásokkal bevonattal is elláthatók.

A találmány szerinti eljárással előállított formált gyógyszerészeti készítmények lehetnek orális folyadék formált alakok, amelyek lehetnek a) vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok; vagy b) vízzel vagy más alkalmas hordozóval felhasználás előtt oldattá alakítandó száraz porok. Az ilyen orális folyadék formált alakok esxetében „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag elnevezés alatt szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, mint például szorbitolt szirupot metil-cellulózt, glükózt, cukor szirupot, zselatint hidroxi-metil-cellu-2HU 200179 Β lózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt vagy hidrogénezett ehető olajokat, például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etilalkoholt; és tartósítóanyagokat, mint például metil- vagy propil-p-hidioxi-benzoátokat vagy szorbinsavat értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös gyógyszerészeti formál alakok az orális adagolásra alkalmas alakok.

A gyógyszerészeti készítmény lehet intravénás (IV) adagolásra alkalmas formált alak. Részletesebben az antibiotikus hatású anyag vízoldható formáját oldhatjuk egy szokásosan intravénás adagolásra alkalmazott folyadékban és infúzióként adagoljuk. Amennyiben intravénás adagolásra alkalmas formált alakra vonatkozóan alkalmazzuk, „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag elnevezés alatt például fiziológiás sóoldatot, Ringer oldatot vagy 5%-os dextróz oldatot értünk.

Intramuszkuláris adagolás céljára az antibiotikus hatású anyag alkalmas sójának (például hidroklorid sójának vagy nátrium sójának) steril formáját „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal készítjük el. Ilyen steril formált alakok például az alkalmas só gyógyszerészeti hígítóanyagban (péládul injekcióra alkalmas vízben, fiziológiás sóoldatban, 5% glükóz oldatban) készült oldata, vagy vizes bázisban vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajos bázisban (például egy hosszú szénláncú zsírsav észterben, mint például etil-oleátban) készült szuszpenziója.

Helyi kezelésre alkalmas formált alak például „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal mint például hidrofób vagy hidrofil alapanyagokkal készíthető.

Ilyen alapanyagok lehetnek például a kenőcsök, krémek vagy oldatok.

Az állatgyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti antibiotikus hatású anyagból készültek, adagolhatók a tápanyaggal vagy az ivóvízzel a háziállatoknak. Más esetben emlősöknek belsőleg adagolt formált alak hozható létre „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal mint például hosszú- vagy rövid-kibocsátású alapanyaggal·

Az (I) általános képletü anyagokból továbbá képezhetünk egységdózis formát steril ampullákban, steril műanyag üvegcsékben, amelyek injekcióstű bevezetésre alkalmas dugót tartalmaznak, vagy hermetikusan zárt steril ampullákban. Az (I) általános képletű vegyület (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója) száraz por, vagy kristályos liofilizált formájú lehet Az antibiotikum hatású vegyület mennyisége egységdózisként körülbelül 100 mg -10 g között változhat

Az (I) általános képletü vegyület terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül 23 mg/kg/testtömeg/dózis - körülbelül 50 mg/kg testtömeg/dózis. A hatásos mennyiség felnőtt ember esetében összesen körülbelül 0,25 g -12 g.

Az (I) általános képletü vegyűletek alkalmasak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által melegvérű állatokban okozott fertőző betegségek gyógyítására, illetve kezelésére. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az antibiotikum hatású vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk a felőzött betegnek.

A találmány szerint az aktív hatóanyagot napi egy dózisban vagy napi többszöri dózisban adagolhatjuk A kezelés megköveteli, hogy az adagolást megfelelően hosszú időtartamon át végezzük, például több napig vagy két-három hétig folytassuk A dózisonként alkalmazott és az összmennyiségben alkalmazott aktív hatóanyag mennyiség több tényező függvénye, mint például a fertőzés fajtája és súlyossága, a kezelt beteg kora és általános egészségi állapota, és a beteg valamint a fertőző mikroorganizmusfok) (I) általános képletü vegyülettel szembeni toleranciája.

Bizonyos (I) általános képletü vegyűletek és összehasonlításként egy hasonló szerkezetű vegyület antibiotikus aktivitását az alábbi Ín vitro vizsgálatokkal mutattuk kt Az 1. táblázatban bemutatjuk a vegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szembeni minimális inhibiálási koncentráció értékeit (MIC). A MIC értékeket a standard agar hígítást módszerrel kaptuk A vizsgált vegyűletek kiváló in vitro aktivitása különösen meglepő annak figyelembevételével, hogy nagy oldat stabilitással rendelkeznek. A béta-laktám antibiotikumok esetében a nagy oldat stabilitás eddig azt jelentette, hogy a bétalaktám kis acilező képességgel rendelkezik és így a vegyület antibiotikus aktivitása alacsony.

A metil-vegyület orto-analógjának antibiotikus aktivitását az 1. táblázatban mint 3 vegyület aktivitását adtuk meg. Megfigyelhető, hogy az Rí szubsztituens helyzete rendkívül jelentős változást okoz az antibiotikus aktivitásban ezen vegyűletek körében.

-3HU 200179 Β

I. táblázat

Egyes (I) általános képletű vegyüietek in vitro antibiotikus aktivitásának összehasonlítása Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben

Vizsgált mikroorganizmus*

Vizsgált vegyültf Minimális inhibitálási koncentráció (mcg/ml)

	1	2	2
Staphylococcus aureus CI.l	1	2	64
Staphylococcus aureus V41⁴	4	8	128
Staphylococcus aureus S13E^{* 1 2} ‘⁴	2	2	64
Staphylococcus epdermidis EP11³	4	8	128
Staphylococcus epidermidis EPI2³	2	4	128
Streptococcus pyogenes C203	035	0,25	16
Streptococcus pneumoniae Park 1	1	2	64
Hemophilus influenzáé C.L.	2	2	16
Escherichia coli N10	0,5	2,128
Escherichia coli EC14	0,25	0,25	64
Escherichia coli TEM	035	035	64
Klebsiella pneumoniae X 26	035	0,25	32
Klebsiella pneumoniae X68	035	0,5	64
Enterobacter aerogenes C32	2	4	128+
Enterobacter aerogenes B17	1	2	128+
Enterobacter colacaeEB5	4	8	128+
Salmonella typhi X514	0,5	2	128
Salmonella typhi 1335	0,5	2	128
Shigella sonnei N9	0,5	2	128

olőgiai mérés eredményét az alábbiakban közöljük.

Π. táblázat

IV dőzisadagolás esetében patkányokbani plazma jellemzők *A vizsgált mikroorganizmusok neve mögött található betűk és számok a törzsek jelölésére vonatkoznak. β-laktamáz termelő ³meticillin rezisztens penicillin G rezisztens ⁵ A vizsgált vegyüietek 1,2 és 3 számmal jelöltek és szerkezetük az alábbi:

1. 7(R)-{2’-(R)-2’-amino-2’[m-(metil-szutfonamido)-fenil]-acetamido}-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só,

2. 7-(R)-{2’-(R)-2’-amino-2’-[m-{etil-szulfbnamido)-fenil]-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só

3. 7-(R)-{2’-(R)-2’-ammo-2’-[0-(metil-szulfonainido)-fenil]-acetanndo}-3-klór-3-(l-karba-l_i-detia-cefém)-4-karbon sav, diionos só.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek további jellemzője, hogy vizsgált állatokban, mint például patkányokban in vivő magasabb vérszintet mutatnak. A találmány szerinti vegyüietek javult in 45 vivő farmakokinetikai jellemzőit a II. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban bemutatjuk az (I) általános képletű metil- és etil-vegyület, valamint három összehasonlító vegyület intravénás adagolás esetén patkányokban mért farmakokinetikai értékeit (A bá- 50 rom összehasonlító vegyület az (I) általános képletű metil-vegyület pára izomerje, az (I) általános képletű molekula nem szubsztituált fenil-glicin anaőg vegyülete és p-hidroxi-fenil-glicin analóg vegyülete. A nem szubsztituált fenil-glicin analógot és a p-hidroxi-fe- 55 nil-glicinanalógota4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták el. (A vizsgálatot a szakirodalomban leírt eljárásokkal végeztük). (Lásd például Frank C. Tínsley és munkatársai, JAppLPhysiol.: RespiraLEnvironíxercise 60 PhysioL/54/4/: 1422-1426/1983/).

Részletesebben hűn Sprague-Dawley patkányoknak intravénásán 2Ó mg/kg dózist adtunk. A vizsgált és beadagolt vegyület plazma koncentrációját Exoli törzzsel végzett biológiai próba alapján mértük. A bi- 65

Vizsgált veevület?	Állatok/- -idóoont	AUC^b	Fél-élettartam (Dere)
1	5	285	334
2	6	119	317
3	5	18	33
4	6	12	41
5	6	20	39

*A vizsgált vegyüietek 1,2,3,4 és t számmal jelöltek és az alábbiak:

1. 7-(R)-{2-’(R)-2’-amino-2’-[m-(etil-szulfonamido)-feniI]-acetamidoJ-3-klór-3-(l-karba-1-detiacefém)-4-karbonsav, diionos forma; .

2. 7-(R)- {2’-(R)-2’0-amino-2’-[m-(metil-szulfo· namido)-fenil]-acetamido) -3-Uór-3-(l-karba-l-de tia-cefém)-4-karbonsav, diionos só,

-4HU 200179 Β

3. 7-(R)- {2’-(R)-2’-amino-2’-[p-(metil-szuIfonamido)-fenil]-acetamido}-3-klóór-3-(l-karba-l-detiacefém)~4-karbonsav, diionos só;

4.7-(R)-{2’-(R)-2’-ainino-2’-fenil-acetamido)-3- * klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav, diionos 5 só;

5. 7-(R)- {2’-(R)-2’-amino-2’-(p-hidroxi-fenil)acetamido) -3-klór-3-( 1 -karba-1 -detia-cefém)-4-karbonsav, diionos só.

^bAUC = a görbe alatti terület 10

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló farmakokinetikai jellemzői alkalmassá teszik arra, hogy terápiás és megelőző kezelési célra alkalmazzák melegvérű állatok Gram-pozitív, Gram- 15 negatív és savtűrő baktériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseivel kapcsolatba.

Az antiobiotikus vegyületeket orálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, vagy szubkután) vagy helyi kenőcs vagy oldat formában 20 adagolhatjuk. Az alkalmazható előnyös adagolási mód az orális adagolás.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 25 (A) a (Π) általános képletű vegyületból, ahol az általános képletből Q jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport és Q2 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy Q és Q2 mindegyikének jelen- 30 tése nem lehet hidrogénatom, az aminocsoport védőcsoportot és/vagy a karboxilcsoport védőcsoportot eltávolítják;

(B) a (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Q2 jelentése a fent megadott, aci- 35 lezzük, majd ezt követően, amennyiben Q2 jelentése nem hidrogénatom a karboxilcsoport védőcsoportot és bármely jelenlevő aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben az (I) általánosképletűvegyületet,aholazáltalánoskép- 40 leiben Q és Q2 jelentése hidrogénatom, rezolváljuk.

A (φ általános képletű vegyületben található Q2 karboxilcsoport védőcsoport egy szokásosan alkalmazott karboxilcsoport védőcsoport, előnyösen szté- 45 rikusan nem zsúfolt csoport. Ilyen védőcsoportok lehetnek például a benzilcsoport és a szubsztitnált benzilcsoportok, mint például a 4-metoxi-benzil-csoport, a 4-nitro-benzil-csoport, a 4-metil-benzil-csoport, a

3,5-dimetil-benzil-csoport, és a 4-klór-benzil-cso- 50 port; a szilil-csoportok, mint például a trialkil-szililcsoport, (trimetil-szilil-csoport); és a halogénatommal szubsztituált alkilcsoportok, mint például a

2,2,2-triklór-etil-csoport, a 2,2,2-tribróm-etil-csoport és a 2-jód-etil-csoport. Előnyösen alkalmazható ész- 55 tercsoport a benzilcsoport vagy a szubszútuált-benzil-csoport

A (ΙΠ) általános képletű β-aminocsoportot tartalmazó vegyületek acilezési eljárása egy acil oldallánccal hasonló a 6-amino-penicillánsav, a 7-amino-deza- 60 ceto-cafalosporánsav és a 7-amino-cefalosporánsav esetében alkalmazott eljáráshoz.

Általában az acilezést a (IV) általános képletű acilezőszer, ahol az általános képletben Rí jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport; Q jelen tése hidrogén- 65 atom, vagy előnyösen aminocsoport védőcsoport; és j

L jelentése jó hasadó csoport (mint például klóratom, i brómatom vagy aktivált észtercsoport); segítségévei | végrehajtott acilezési reakcióval végezzük. Anemvé- 1 dett acilezőszer is alkalmazható savaddiciós só, pél- 1 dául hidroklorid formában. Az Lesöpört a szabad savból in situ is előállítható. Az acilezési reakciót jellem- íj zően aprotikus szerves oldószerben, körülbelül 15 ’C j

- 50 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkal- j más oldószer például a diklórmetán. |

Az eljárás egyik foganato'sítási módja szerint a 7β- » amino-vegyületet elegyítjük egy savkloriddal vagy savbromiddal savkötő ágens jelenlétében. A savklorid vagy savbromid in situ képezhető. Másik foganatosítást mód szerint a 7p-amino vegyületet elegyítjük az oldallánc szabad sav (vagy sav só) formájával kondenzálószer jelenlétében. Alkalmas kodnenzáló sze- j rek erre a célra például az Ν,Ν’-diszbusztituált kar- I bodiimidek, mint például az Ν,Ν’-diallil-karbodii- j mid,azNJí’-bisz(p-/dimetil-amino/-fenil)-karbodii- I mid, az N-etil-N’-(4-etü-morfoliniI)-karbodiimid és 1 hasonló vegyületek. Más alkalmazható kondenzáló- | szer karbodiimideket írtak le Sheehan a 2,938,892 1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le- 1 írásban. Kondenzálószerként alkalmazhatók azoli- 1 dók, mint például Ν,Ν’-karbonil-diimidazoi és Ν,Ν’- ’ tonil-diimidazol is. |

Dehidratáló szereket, mint például foszforoxiklo- j ridot, alkoxi-acetiléneket és 2-halogén-piridinium só- j kát (mint például 4-klór-piridinium-metiljodidot, 2- , · fluor-piridinium-metiljodidot és hasonlókat) is alkal- ¹ i mazhatunk a szabad sav vagy sója és a 7ü-amino ve- ί gyttlet kapcsolására. j

Egy más acilezési eljárás szerint először az acil ol- !

dallánc szabad karbonsav funkciós csoportját (vagy í megfelelő Sóját) a megfelelő aktív észter származékká alakítjuk, majd ezzel hajtjuk végre az acilezési reakciót. Az aktív észter származékot úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát péládul p-nitro-fenollal,

2,4-dinitro-fenollal, triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, 4-klór-4,6-dimetoxi-triazinnal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-maleinsav-imiddel, N-klór-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotirazollal vagy 1-hidroxi-őklór-lH-benzotriazollal észterezzük. Áz aktív észter származékok lehetnek vegyes anhidridek is, amelyeket például metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, triklórmetil-karbonil-csoporttal, és izobut-2-il-karbonilcsoportlal, valamint az oldallánc acilcsoport karbonsav csoportjával képezünk. A vegyes anhidrideket az oldallánc acilcsoport karbonsav funkciójának idézésével állítjuk elő.

Más eljárás szerint a 7p-amino-csoportot az oldallánc acilcsoport N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ) származékával acilezhetjük.

Általában az acil-oldallánc szabad sav formájú vegyülctét és EEDQ-t reagáltatjuk inért poláros szerves oldószerben (mint például tetrahidrofuránban, acetonitrilben és hasonló oldószerekben). A képződő EEDQ származékot ezután in situ haszáljuk fel a 7βamino-csoport acilezésére.

További eljárás szerint a 7[3-amino-vegyület esetében enzimatikus acilezési eljárást is alkalmazhatunk. Ilyen eljárást írtak le a 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

-5HU 200179 Β

Előnyös acilezési eljárás szerint a (ΙΠ) általános képletű vegyület hidroklorid sóját diklórmetánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz N-metil-morfolin és az amino-védett oldallánc vegyületet (szabad sav formában) adunk és a kapott oldatot lehűtjük. Az 5 elegyhez piridint és foszforilkloridot adunk és in situ előállítjuk az oldallánc savklorid formáját A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a reakció befejeződik, majd az acilezett terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel izoláljuk 10

Az aminocsoport védőcsoportokat és a karboxilcsoport védőcsoportokat a szakirodalomban ismert módszerekkel távolítjuk el. A két típusú védőcsoport eltávolítására alkalmas módszerek találhatók az alábbi alap közleményekben: E.Haslam,,J“ro tecti ve Gro- 15 ups in Organic Chemistry, J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Press, New Yrok, N.Y., 1973,2. és 5. fejezet és T.W.Greene, JProtective Groups in Organic Synthesis, John WÜey and Sons, New York, N.Y., 1981.5. és 7. fejezetek. 20

Példák találhatók aminocsoport és karboxilcsoport védőcsoportok eltávolítást eljárásaira a jelen leírás kísérteti részében is. Például a t-butoxi-karbonilcsoport aminocsoport-védőcsoportot trifluor-ecetsav segítségével, és a p-nitro-benzil-csoportkarboxilcso- 25 port védőcsoportot hidrogenilizis segítségével távolítjuk el.

A (II) általános képletű vegyület racém keverékének reszolválása ugyancsak a szokásosan alkalmazott módszerekkel végezhető el. 30

A (II) általános képletű vegyületek új anyagok és előállításuk ugyancsak a jelen leírás tárgykörébe tartozik.

A (III) általános képletű 7P-amino-3-klőr- 1-karba1-detia-cefém- vegyület a megfelelő 3-hidroxi ve- 35 gyületekből az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állítható elő.

Az 1. reakcióvázlatban Q2 jelentése karboxilcsoport védőcsoport, és A’ jelentése vagy aminocsoport védőcsoport vagy valamely acilcsoport. 40

Az 1. reakcióvázlatban feltüntetett 3-hidroxilcsoport szulfonilezését [(Illb) általános képletű vegyület -* (üla) általános képletű vegyület] inért oldószerben, köríilbelül 0 ’C - 35 ‘C hőmérsékleten végezhetjük tercier-amin jelenlétében. Alkalmazható aminok 45 például a trietilamin, a tributil-amin, a piridin, a t-butil-dietil-amin, a diizopropil-etil-amin és hasonló aminok. Előnyösen térbelileg zsúfolt trialkil-aminok alkalmazhatók. Az alkalmazható acilezőszer lehet például trifluor-metánszulfonsav anhidrid (triflic an- 50 hidrid), trifluor-metánszulfonsav klorid (triflic klorid), vagy a trifluor-metánszulfonsav más alkalmas származéka. Az eljárásban alkalmazható inért oldószer lehet például halogénezett szénhidrogén, mint például kloroform, diklór-metán, triklóretán, és ha- 55 sonlók; éter típusú oldószer, mint például etilacetát; vagy más inért oldószer, mint például acetonitril (lásd például a 211,540 számú európai szabadalmi leírást).

A trifluor-metánszulfonsav észtereket [(Illa) általános képlet] a reakcióelegyből szokásos izolálási 60 módszerekkel, mint például extrakcióval nyerhetjük ki.

Az acilezési reakció során az A* oldalláncban acilezésre ugyancsak alkalmas csoportokat kívánatosán védőcsoporttal látjuk el. Például az aminocsoport 65 szubsztituenseket szokásos aminocsoport védőcsoporttal látjuk el, hogy megakadályozzuk a kívánt szulfonilezéssel szembeni kompetitiv reakciót

Az 1. reakcióvázlat második lépésében végrehajtott klórozást [(üla) -> (ΠΑ)] lítiumkloriddal erotikus oldószerben körülbel 60 ’C - 95 ’C hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A Üórozási reakcióban aprotikus poláros oldószerek, mint például dimetilformamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, acetonitril és hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetilformamidot alkalmazhatunk oldószerként

A reakciót elóny8sen körülbel 75 ’C - 85 ’C közötti hőmérsékleten a lítiumklorid só sztöchometrikus feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre.

Előnyös Q2 karboxilcsoport védőcsoport a benzilcsoport vagy a szubsztituált benzilcsoport.

Aklórozási reakció befejeződése után a 3-ahlo-lkarba-3-cefém észtert a reakcióelegyből a szokásosan alkalmazott izolálási módszerekkel nyerjük ki és kromatográfiásan tisztítjuk.

Mint az 1. reakcióvázlat első lépésében is a klórozási reakció során is kívánatos a kiindulási anyagban található bármely aminocsoport védőcsoporttal való ellátása. Például egy eljárás szerint a benzil-7-»-(fenoxi-acetil-amino)-3-(trifluor-metil-szulfonoxi)-lkarba-l-detia-cefém-4-karboxilátot dimetilformamidban oldjuk és a feleslegben (3-4 moláris felesleg) alkalmazott lítiumkloridot adunk az oldathoz. Az oldatot 5-6 óráig körülbelül 80 ’C-ra melegítjük és keverjük. A klórozási reakció előrehaladását kis minták időszakos vizsgálatával vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével követjük. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk, majd vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (benzil-7p-(fenoxi-acetiI-amino)-3-klór-l-karba-l-detia-cefém-4karboxilát) kromatográfia segítségével (például szilikagélen) tisztítjuk.

Az 1. reakcióvázlat utolsó reakciójában vagy az aminocsoport védőcsoportot vagy az „A’NH amidocsoportot távolítjuk el [(HA) -> (III)]. Ez a reakció a szakirodalomban jól ismert Az aminocsoport védőcsoport eltávolítás! reakciókat a fent a (ΙΠ) általános képletű vegyület és ezt követő védőcsoport eltávolításánál említett irodalmi hivatkozásokban leírtak.

A 7-amido-oIdallánc amidkötések hasítási reakciója a szakirodalomban ismert Egy ilyen eljárás nitrozil-kloridot alkalmaz, amint ezt a 3,507,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak. Egy más eljárás bázis (előnyösen nitrogéntartalmú) jelenlétében foszforpentaklorídot alkalmaz. Ezt az eljárást például a 3,549,628 számú, s 3,697,515 számú és a 3,868368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírták.

A fenti foszforpentakloridos eljárás javított változatában trifenilfoszfin-klorid kinetikus reagenst alkalmaznak a 4,211,702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásának megfelelően. Ezen reagens 2-3 ekvivalens feleslegét alkalmazva mind a 7-amido-csoport hasítása, mind a 3-hidroxicsoport klórozása megtörténik a 3-enol-l-karba-1detia-cefémben (például a fenti (Illb) képletű vegyületben), amint ezt analóg eljárására a 4,266,986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lefrás-6HU 200179 Β bán leírtak.

Más módszer a (II) általános képletű 7-amino vegyületek előállítására a 2,041,923A számú brit szabadalmi leírásban leírt eljárás és ennek ekvivalens eljárásai (például a 14.475A európai szabadalmi leírásban leírt eljárás). Ebben az eljárásban általában egy feniltiolt adnak a 7-azido-3-hidro-l-karba-l-detia4karboxilát vegyíiletheL A kapott 3-tio-3,4-telített vegyületet a megfelelő 3-szulfoxid származékká oxidálják. A 3-szulfoxid vegyületet klórozzák és a 3szulfoxid-3-klór-terméket bázissal reagáltatják (hogy a szulfoxidot eliminálják), így 3-klőr-3-cefém vegyületet kapnak.

A (IUb) általános képletű 1. reakcióvá2lat szerinti

3-hidroxi-kiindulási anyagot a4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy a 209,352 számú európai szabadalmi leírás eljárása szerint állíthatjuk elő. (Részletes leírás található D.A.Evans és munkatársai, Tetrahedron Letters, 26. 3783-86 és 3787-3790 /1985/ közleményeiben).

Ezt az eljárást részletesen leírták a 211,540 számú európai szabadalmi leírásban és D.A.Evans és munkatársai Tetrahedron Letters, 26, 3787-3790 /1985/ közleményében.

Más eljárást írtak le a 3-hidroxi-l-karba-l-detiacefalosporin előállítására köleményükben. M.Hatanaka és munkatársai, Tet-Letters, 21, 48374838 /1983/. Hatanaka és munkatársai eljárása hasonló Evans módszeréhez abban, hogy a β-laktám gyűrűt [2+2] cikloakkdiciős reakcióval alakítja ki. Azonban Hatanaka és munkatársai a 6-tagú gyűrűt a nitrogénhez képest 1-helyzetű acetát észter láncból k&pezik, amely a Dieckmann kondenzációs reakciólépésben nukleofilként reagál.

Az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást A magmágneses magrezonancia spektrum, nagynyomású folyadékkromatográfia, térdeszorpciós spektrum, nagynyomású folyadékkromatográfra, térdeszorpciós tömegsepktroszkópia, atom bombázású tömegspektroszkópia és fajlagos forgatás megjelöléseket sorrendben NMR, HPLC, FDMS, FABMS és OR rövidítésekkel jelöljük.

Az NMR spektrumokkal kapcsolatosan az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „s szingulett, „d dublett, „dd kétszer dublett, „t triplett „kv kvartett és „m multiplett, valamint „DMS0-d6 mind a hat proton helyett deutériumot tartalmazó dimetilformamid.

Az NMR spektrumokat Varian Associates EM-390 90MHz, Jeol FX-900 90MHz, Bruker Corporation 270 MHz, illetve 500 MHz, vagy General Electric QE-300 300 MHz készülékben készítettük. A kémiai eltolódást 8 értékben (ppm tetrametilszilánra vonatkoztatva) adjuk meg.

1. Példa m-(Metil-szulfonamido)-benzaldehid

1210 g (10,0 mól) m-amino-benzaldehidet, 12000 ml tetrahidrofuránt és 495 ml vizet elegyítünk és éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott iszapos elegyet körülbelül 5-10 *C-ra hűtjük és 1580 g (20 mól) piridint adunk hozzá. Akeverékhez a hőmérséklet körülbelül 10 *C-on való tartása közben 2290 g (20 mól) metil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át jeges fürdőben keverjük, miközben a jeges fürdő megolvad és a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 15 ’C - 20 *C-ra emelkedik. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 6 liter 1 n sósavat adunk. A kapott iszapos elegyet körülbelül 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A narancsszínű szemcsés anyagot leszűrjük és körülbelül 6 liter vízzel mossuk, majd 48 óráig 40 ’Con szárítjuk. 1833 g anyagot kapunk. Az anyag 940 g-os részletét aktív szenet és nátriumkarbonátot tartalmazó etil-acetát elegybőí átkristályosítjuk. Két kristályosítási részletben 874 g m-(metil-szulfonamidoj-benzaldehidet kapunk.

NMR (360 MHz, DMSO-ds). δ 3,05 (s, 3), 7,5-7$ (m, 4), 9,9 (s, l),10,l(s,l).

2. példa

d. 1 -2-Ammo-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-ac6tonitril ml tömény ammóniumhidroxidot 10 *C-ra hűtünk és 5,4 g (110 mmől) nátriumcianidot, 5,5 g (102 mmól) ammóniumkloridot, valamint 10,0 g (50 mmól) m-(metil-szulfonamido)-benzaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet körülbelül 10-15 ’C-on 4 órán át keverjük. Az oldatból a felesleg ammóniát 15 ’C-on vákuumban eltávolítjuk ésamaradékpHértékét tömény sósavval 7,0 értékre állítjuk be. Akapott oldatot hatszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot egyesítjük és kétszer telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 10,6 g, 94% barna olajos d,l(2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)acetonitrilt kapunk.

NMR (DMSO-dó, 90MHz): δ 3,0 (s,3), 5,0 (s, 1),

7,2-7,6 (m, 4).

3. példa

2-ÍR'>-2-Amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-efnil)-ace tonitril 1-borkősavas só. ecetsavas szolvát

8(25 g (55 mmől) l-(+)-borostyánkősavat oldunk 90%-os ecetsavban és az elegyet oldódásig felmelegítjük. Az oldatot hozzáadjuk 10,6 g (47 mmól) d,l2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-acetonit rilhez és az oldatot hagyjuk lassan lehűlni. Az elegyhez lasan 25 ml etilacetátot adunk és a kivált csapadékot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A leszűrt csapadékot ecetsavval és etilacetáttal mossuk és vákuumban 36 *C-on szárítjuk. 5 g, 49%, 2-(R)-2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-acetonitril, 1-borkősavas só, ecetsavas szolvátot kapunk.

NMR(D2O/DC1,90MHz): δ 2,1 (s, 1), 3,2 (s, 3),

4,8 (s, 1), 5^ (s, 1), 7,3-7,7 (m, 4);

OR:[a] d = +27,66* (1 n sósav, C 1).

4. példa

2-ÍR)-2-Amino-3-ím7metil-szulfonamido/-fenil)-ece tsav. sósavas só g (48 mmól) 2-(R)-2-amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-acetonitril, 1-borkősavas só, ecetsavas szolvátot 200 ml 6 n sósavban körülbelül 6 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A felesleg sósavat vákuumban eltávolítjuk, majd az elegyhez aktív szenet adunk és a szuszpenziót szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrlet pH értékét 5n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 5,0 értékre állítjuk be. A szűrletet

-7HU 200179 Β azonnal felhasználjuk az 5. Előállítási eljárásban.

5. példa

2-fR^-)-ÍN-/t-butoxi-karbonil/-aminn!-2-Cm/metil-szul fonamidoZ-fenill-ecetsav

A 4. Előállításban kapott oldat pH értékét 5 n nátriumhidroxid hozzáadásával 9,0 értékre állítjuk be. Ezután 300 ml tetrahidrofuránt és 15,7 g (72 mmól) di-t-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A pH értéket 5 n nátriumhidroxid oldat segítségével 9,0 értékre állítjuk, majd az oldatot 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a kapott betöményített elegyet kétszer dietiléterrel mossuk. A vizes fázis pH értékét 6 n sósav segítségével 2,0 értékre állítjuk. A megsavanyított vizes fázist négyszer etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 11 g habos maradékot kapunk, amelyet preparatív HPLC segítségével, szilikagél oszlopon, toluoltól 50% etilacetát/toluol elegyig haladó gradiens eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk.

6,85 g (41%) 84:16 R:S arányú 2-(R)-(N-/t-butoxÍkarbonil/-amino)-2-(m-/metil-szuIfonamido/-fenil)ecetsavat kapunk.

NMR(300 MHz, CDCb): δ 13 (s, 9), 5,1 (d, 1), 53 (d, 1).7,1-7,5 (m, 4), 7,9 (d, 1).

0R[ar *D - 74,4’ (metanol, C1).

6. példa (p-Nitro-benzilV73-amino-3-klór-3-fl-karba-l-detia

-ceféml-4-karboxilát hidroklorid

Nitrogén atmoszférában 770mg (138 mmól) (pnitro-benzil)-73-(fenoxi-acetamido)-3-klór-3-(l-kar ba-l-detia-cefém)-4-karboxilátot (lásd a 211540 számú európai szabadalmi leírás 5. példáját) oldunk 15 ml diklórmetánban és az oldathoz 160 mikről (1,98 mmól) piridint, majd 380 mg (1,82 mmól) foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,1 ml (11,85 mmól) izobutilt adunk hozzá. Az oldatot kristályos anyag kiválásáig keverjük, majd külső jeges fürdővel 0-5 ’C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten további egy óráig keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, hideg diklór-metánnal mossuk és éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 568 mg, 93% termelés, címbeli vegyületet kapunk

7. példa (p-Nitro-benzin-7p-f2^,-ÍRV2^,-fm-/metil-szulfonami do/-fenin-2’-fN-/t-butoxi-karbonil/-amino')-acetami do-3-klór-3-íl-karba-l-detia-cefémM-karboxilát

194 mg (03 mmól) (p-nitro-benzil)-73-amino-3klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karboxilát hidrokloridot szuszpendálunk 3,5 ml diklórmetánban, majd 553 mikro 1 N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyhez ezután 172 mg (03 mmól) 2-(R)-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-2-(N-/t-butoxi-karbonil/-ami no)-ecetsavat adunk és 0 ’C-ra hűtjük. A 0 ’C-os oldathoz 170 mikro 1 (2,1 mmól) piridint és 79,1 mikro 1 (0,85 mmól) foszforkloridot adunk és 2 óráig körülbelül 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml 1 n sósavat adunk az elegyhez és a diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk és az oldatot kétszer 1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 245 mg habos maradékot kapunk, amelyet HPLC segítségével szilikagélen48%/48%/4% etilacetát/hexán/izopropanol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. 165 mg, 49% (p-nitro-benzil)-7P(2’-(R)-2’-(m-/metil-szulfonanndo/-fenil)-2’-(N-/tbutoxi-karbonil/-anuno)-acetamido)-3-klór-3-(l-kar ba-l-detia-cefém)-4-karboxilátot kapunk.

NMR(300MHz, CDCb): δ 1,4 (s, 9), 1,6-1,9 (m,

2), 23-2,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8-4,0 (m, 1), 53 (d, 1),

5,4 (kv, 2), 5,9 (kv, 1), 7,1-7,4 (m, 4), 7,6 (d, 2), 83 (d,2).

8. példa

7P-(2^,-9R)-2’-(m-/metil-szuIfonamido/-feniP-2^,-(Nít-butoxi-kaibonil/-amino1-acetamido)-3-klór-3-(kM ba-l-deüa-cefém)-4-larbonsaY

150 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort metanollal nedvesítünk, majd minimális mennyiségű etilacetátban oldott 300 mg (0,44 mmól) (p-nitrobenzil)-73-(2^,-(R)-2’-(m-/metil-szulfonamido/-fenil) -2’-(N-A-butoxi-karbonil/-amino)-acetamido)-3-klór3-(l -karba-1 -detia-cefém)-4-karboxilátot adunk hozzá. A szuszpenziót 20 percig 40 psi nyomáson hidrogénezzük. Ezután leszűrjük, majd a szűrletet háromszor 1 n sósavval, kétszer telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 48 óráig dietiléterrel keverjük, majd leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A szilárd anyagot dietiléterből kristályosítjuk, dietiléterrel eldolgozzuk, majd vákuumban megszárítjuk. 50 mg, 62% 7p-(2-(R)-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)-2-(N-A-butoxi-karbonil/-ami no)-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4karbonsavat kapunk.

FDMS:M*+ 1 = 543.

9. példa

7P-f2^,-ÍRV2^,-(m-/metil-szulfonamido/-fenin-2’-ami no-acetamido)-3-klór-3-fl-karba-l-detia-cefém)-4karbonsav trifluorecetsavas só

Körülbelül 10 ml, körülbelül 0 ’C-ra hűtött trifluor-ecetsavhoz 397 mg (0,73 mmól) 7p-(2’-(R)-2’-(m/metil-szulfonamido/-fenil)-2’-(N-A-butoxi-karbonil/ -amino)-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém )-4-karbonsavat adunk és a kapott oldatot 20 percig körülbelül 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajos maradékot dietiléterrel elegyítjük. Aképződő szilárd anyagot 90 percig dietiléterrel elegyítjük. A képződő szilárd anyagot 90 percig dietiléterrel kezeljük, majd leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 392 mg, 96%, 7p-(2’-(R)-2’-(m-/metilszulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót kapunk.

NMR(300MHz, DMSO-ds): δ 1,4 (m, 2), 23-2,7 (m, 2), 3,0 (s, 3), 3,8 (m, 1), 4,9 (s, 1), 5,4 (s, 1), 7,173 (m, 4), 3,3 (s, 2), 9,9 (széles s, 1).

-8HU 200179 Β

10. példa

7p-f2’-(R')-2^,-('m-/metil-szulfonamido/-fenil')-2’*ami no-ace tam idol-3-klór-3-fi -karba- l-detía-cefém)-4karbonsav. dionos só

7P(-2’-(R)-2Xm7metil-szulfonaniido/-fenil)-2’amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót kromatografálunk preparatív HPLC segítségével 20 mikronos Cie revére fázisú szilikagél oszlopon, gradiens 5%—15% acetonitril/1% ecetsav/víz eluens alkalmazásával.

73.6 g 7p-(2’-(R)-2’-(m-/metil-szulfonamido/-fenil)2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-ce fém)-4-karbonsav diionos sót kapunk.

NMR(27OMHz, DMSO-tk): β 1,48 (m, 2), 2,33 (m, 2), 2,99 (s, 3), 3,73 (m, 1, J=4,7,5,0,10,0 Hz),

4,64 (s, 1), 526 (d, 1, J=4,7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4).

11. példa m-fEtil-szulfonamidol-benzaldehid

11,9 g (0,1 mól) m-amino-benzaldehidet, 50 m acetonitrilt és 1 ml vizet elegyítünk és erősen keverünk, majd jeges fürdővel lehűtünk. A hideg oldathoz 16 ml (02 mól) piridint adunk, majd 25 g (02 mól) etil-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Abetöményített elegyhez200 ml5%os ecetsavat adunk és a kapott oldatot 1 óráig keverjük. Az oldatot ezután kétszer200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük és először 5%-os sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. Az extraktumot ezt követően magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot széntetrakloriddal eldolgozzuk és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd megszárítjuk.

17.6 g, 78%, m-(etil-szulfonamido)-benzaldehidet kapunk.

NMR(90MHz, DMSO-dő): 61,4 (t, 3), 32 (kv., 2),

7.6 (m, 4), 10,0(8,1), 102 (s, 1).

12. Példa

d.l-2-Amino-2-(m-/metil-szulfonamido/-fenfl)-ecetsav. sósavas só g (024 mól) nátríumcianidot, 132 g (024 mól) ammóniumkloridot és 20 ml 24 g, 0,11 mól) ammóniumhidroxidot elegyítünk és keverés közben lehűtünk. Az elegyhez 24 g m-(etil-szulfonamido)-benzaldehidet adunk és a kapott oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 200 ml etilacetát és 600 ml víz elegyébe öntjük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist kétszer200ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük és telített sóoldattal, majd négyszer 50 ml 20%-os sósavval mossuk. A savas vizes mosófolyadékot egyesítjük, majd 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 100 ml tömény sósavat adunk hozZá és a kapott elegyet további 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. d,l-2-amino-2-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-ecetsav szuszpenziót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül all. Előállítási eljárásban hasznlunk fel.

13. példa

d.l-2-ÍN-/t-butnxi-karbonil/-aminol-2-fm-/etil-szulfonamido/fenill-ecetsav

A10. Előállításban kapott d,l-2-amino-2-(m-/etilszulfonamido/-fenil)-ecetsav szuszpenziót 100 ml 60:40 acetonitril-víz elegyben oldjuk. Az elegy pH értékét 1 n nátriumhidroxiddal 8,0 értékre állítjuk be, majd 8,1 g (1 ekvivalens) di-(t-butü)-dikarbonátot adunk hozzá é$ a reakcióelegyet 71 óráig szobahőmérsékelten keverjük. Időnként 1 n nátriumhdiroxidot adunk hozzá, hogy a pH értékét körülbelül 8,0 értéken tartsuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Ezután az egyesített vizes oldatra friss etilacetátot rétegezünk, majd pH értékét 20%-os sósav segítségével 25 értékre állítjuk be. Az elegyet ezután 2 x 200ml etilacetáttal extraháljuk. Akét etilacetátos extraktumot egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 5,7 g nyersterméket kapunk, amelyet preparatív HPLC segítségével, szilikagél oszlopon, gradiens toluol - 50% etilacetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. 1,8 g d,l-2-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-2-(m-/etilszulfonamido/-fenil)-ecetsavat kapunk

NMR (90 MHz, DMSO-dó): δ 1,8 (t, 3), 138 (s. 9), 3.08 (kv., 2), 5,02 (d, 1), 7,18 (m, 4), 75 (d, 1), 93 (s.l).

14. példa (^,p-Nitro-henzil')-7p-f2’-fR.s)-2’-(m-/etil-szulfonami do/-fenih-2’-ÍN-/t-butoxi-karbonil/-amino)-acetami do)-3-klór-3-fl-karba-l-detia-cefém)-4-karbQXÍlát g (0,003 mól) d,l-2-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-2-(m-/etíl-szulfonamidc/-fenil)-ecetsavat oldunk 20 ml diklórmetánban és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük Ezután 580 mg 2,4,6-klór-dimetoxi-triazin és 333 mg N-metil-morfolin 10 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk az elegyhez és a reakcióelegyet jeges fürdőben körülbelül 40 percig keveijük (p-Nitro-benzil)^-amino-3-klór-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karboxilátot 15 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenziót jeges fürdővel lehűtjük 0,42 ml (1 ekvivalens) trietilamint adunk hozzá és az oldatot körülbelül 5 percig keverjük. Ezután ezt az oldatot hozzáadjuk az előbb elkészített reakcióelegyhez, majd a kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és 1,78 g olajos anyagot kapunk, amit vákuumban habos formájú 7fí-(2’-(R,S)-2’-(m-/etilszulfonamido/-enil)-2-(N-A-butoxi-karbonil/-amino) -acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-kar boxilátot kapunk

FDMS: M*+1 =691.

15. Példa

7p-(2’-nLSi-2Wm-ZEtil-szulfonamido/-fenin-2’-fNA-buiozi-karbonil/-aminp)-acetamido)-3-klór-3-flkarba-l-óetia-cefémi-4-karhrinsav

600 mg (0,87 mmól) (p-nitro-benzil-<$-(2’-(R,S)2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2^,-(N-A-butoxi-kar9

-9HU 200179 Β bonil/-amino)-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detiaccefém)-4-karboxilátot oldunk 25 ml etilacetát és 5 ml metanol elegyében. 300 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort 10 ml etanol, 2 ml metanol és 2 ml etilacetát elegyében szuszpendálunk. A palládium katalizátor elegyét 10 percig 40 psi nyomáson hidrogénezzük.

Ezután a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a p-nitrobenzil-észter etilacetát/metanolos oldatát és az elegyet 2 óráig 40 psi nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 520 mg habos 7p-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2^,-(N-A-butoxi-karbonil/-amino)-aceta mido)-3-klór-3-(l -karba- l-detia-cefém)-4-kaibonsa vat kapunk.

16. példa

73-(2’-fR.S,-2’-(m-/etil-szulfonarnido/-fenil^,l-2’-ami no-acetamido,-3-klór-3-l-fkarba-l-detia-cefém>-4karbonsav trifluor-ecetsavas só

520 mg 73-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/fenil)-2’-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-acetamido)3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsavat szobahőmérsékleten 15 ml trifluorecetsavval elegyítünk. Az oldatot 10 percig állni hagyjuk majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml dietüétert adunk és az oldatot addig keverjük és ultrahanggal kezeljük, amíg csapadék nem válik ki. A csapadékot leszűrjük és 40 ’C-on 10 percig vákuumban szárítjuk. 350 mg, 64,2% 73-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-de tia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót kapunk.

17. példa

7P-(2’-ÍR,-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenin-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4karbonsav. diionos só

165 mg 73-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3--(l-karba-l-de tia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót oldunk 14 ml vízben és néhány csepp acetonitril elegyében. Az oldatot analitikai HPLC kromatográfla segítségével Cie reverz fázisú oszlopon, gradiens víztől acetonitril feléé haladó eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ezen a rendszeren többszöri elválasztást végzünk és 10 mg 7p-(2’-(R)-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-ldetia-cefém)-4-karbonsav diionos sót kapunk.

NMR(500MHz, DMSO-dó): δ 1,18 (t, 3), 1,491,44 (m, 2), 2,46-2,27 (m, 2), 3,10 (m, 3), 3,69 (m, 1),

4,60 (s, 1), 522 (széles d, 1, J=4,55Hz), 7,12,7,16, 728,730 (m, 5).

18. példa ?B;í2'-(R)-2’-(tn-/Dropil-szulfonamido/-fenil)-2^,-am inQ-acetamido1-3-kl6r-3-fl-karba-I-detia-cefém1-4karbonsav. diionos só

Az előző példák eljárásai szerint körülbelül 100 mg címbeli vegyületet állítunk elő.

NMR(300MHz, DMSO-dó): δ 0,9 (t), l,4(m), 165 (m), 2,3 (d,), 3,0 (t), 3.7 (m), 4,6 (s), 52 (s), 72 (m),

9,1 (s).

FABMS:(M⁺+ 1) = 471.

19. példa

7p-f2’-ÍRI-2^,-(m-/izopropil-szulfonamido/-fenil'>-2’amino-acetamido)-3-klár-3-(l-karba-l-rictia-ccfőm,4-karbonsa v. diinos só

Az előző példák eljárásai szerint körülbelül 138g címbeli m-(izopropil-szulfonamido)-vegyületet állítunk elő (66%).

NMR(300MHz, DMSO-dó): β 12 (m), 1,4 (m), 23 (d), 3,8 (m), 4,7 (s), 53 (s), 72 (m), 92 (s).

FABMS: (M+ +1) = 471

UV/EtOH/: X<nax ^κ 264 nm; £mu ^κ 10100.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellmezve, hogy

02 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy Q és Q2 jelentése egyszerre nem hidrogénatom, az aminocsoport és/vagy karboxilcsoport védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (Ai) (ΠΙ) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Q2 jelentése a fent megadott, RlSO2-NH-CóHi4-NH2-CO-t tartalmazó oldallánc bevitelére alkalmas szerrel acilezzük, majd a keletkezett (Π) általános képletű vegyületről, amennyiben Q2 jelentése hidrogénatomtól eltérő karboxilcsoport védőcsoportot és bármely jelenlévő aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben (A2) a (Π) általános képletű vegyiiletből, ahol az általános képletben Q jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport, az (I) általános képletű vegyűlet racém keverékét rezolváljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, azzal jellmezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti A2 eljárás az (I) általános képletű 7β-({2’-(Η)-2’-[πι-(πΐ6ΐί1-8ζώίΏη3Γηίdo)-fenil]-2’-amino-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-ldetia-cefém)-4-karbonsav előállítására, azzal jellmezve, hogy 7β-{2’-(Η)-2’-[ιη-(πιεύ1-5ζιι1ίόη3Γηίdo]-fenil-2’-N-t-butoxi-karbonil)-amino)-acetamido} -3 -klór-3-[ 1 -karba-1 -detia-ceférn]-4-karbonsavból indulunk ki.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű 7β- {2’-(R)-2’-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]2’-amino-acetamido]-3-klór-3-(l-kaiba-l-detia-ce fém)-4-karbonsav előállítására, azzal jellmezve, hogy a 7β- {2’-(R,S)-2’-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido) -3-klór-3-( 1-karba- l-detia-cefem4-karbonsavat rezolválunk.

5. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellmezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyószerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé eldolgozzuk