PT848608E

PT848608E - Sistemas supersaturados para administracao transdermal de farmacos e metodos para a sua preparacao

Info

Publication number: PT848608E
Application number: PT96930735T
Authority: PT
Inventors: Kathleen C Farinas; Chad M Miller; Pravin L Soni
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2001-03-30
Also published as: JP3566301B2; EP0848608A2; ES2154832T3; DK0848608T3; DE69611247D1; GR3035441T3; CA2229184A1; JP2002504070A; WO1997010812A2; AU6968296A; EP0848608B1; DE69611247T2; US5906830A; CA2229184C; ATE198042T1

Description

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DESCRIÇÃO “SISTEMAS SUPERSATURADOS PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSDERMAL DE FÁRMACOS E MÉTODOS PARA Á SUA PREPARAÇÃO”

Campo Técnico A presente invenção refere-se genericamente à administração de fármacos e mais particularmente refere-se a sistemas supersaturados para a administração transdermal de fármacos, isto é, dispositivos transdermais que contêm um reservatório supersaturado com um fármaco, e descreve métodos para a preparação de tais sistemas.

Antecedentes da Invenção A administração de fármacos através da pele tem inúmeras vantagens. A via transdermal constitui fundamentalmente uma forma confortável, conveniente e não invasiva de administração de fármacos. Permite ignorar as velocidades variáveis de absorção e o metabolismo que é necessário tomar em consideração nos tratamentos por via oral e elimina também outros inconvenientes inerentes, v.g. a irritação gastrointestinal. A administração transdermal de fármacos também permite um grau elevado de regulação das concentrações sanguíneas de qualquer fármaco particular. A pele é uma membrana relativamente espessa e estruturalmente complexa. As moléculas que se deslocam do meio exterior e que vão penetrar e atravessar a pele intacta têm de passar primeiro pelo estrato córneo. Assim, têm de penetrar primeiro na epiderme viável, na derme papilar e nas paredes dos capilares, para entrarem na corrente sanguínea ou nos canais linfáticos. Para serem pois absorvidas, as moléculas têm de superar diferentes resistências à penetração em cada tipo de tecido. Assim, o transporte através da membrana da pele é um fenómeno complexo. No entanto, são as células do estrato córneo que constituem a barreira principal à absorção de composições tópicas ou de fármacos administrados por via transdermal. 1 t r 0 estrato córneo é uma camada delgada de células densas altamente ceratinizadas, com uma espessura aproximada de 10-15 pm sobre a maior parte do corpo. Presume-se que seja o elevado grau de cerati-nização de todas estas células e também o seu acondicionamento denso que determinam, na maior parte dos casos, uma barreira bastante impermeável à penetração de fármacos.

Estudos relativamente recentes sobre administração transdermal de fármacos vieram permitir uma administração eficaz de diversos fármacos através da pele. Os aperfeiçoamentos introduzidos compreendem o desenvolvimento de inúmeros agentes que aumentam a penetração através da pele, também designados por “intensificadores da permeabilidade” que servem para aumentar a permeabilidade da pele, tendo havido também progressos na concepção de modos não químicos para facilitar a administração transdermal, v.g. o recurso à iontoforese, à electroporação ou aos ultra-sons. Apesar disto, continua a ser limitado o número de fármacos que é possível administrar com segurança e eficientemente através da pele, sem que ocorram problemas concomitantes de irritação ou de sensibilização. A presente invenção tem por objecto proporcionar novos sistemas para a administração de fármacos, os quais possuem reservatórios de fármacos “supersaturados” e que por tal motivo são capazes de fornecer os fármacos em quantidades mais elevadas e com fluxos mais intensos do que era possível com os sistemas transdermais da técnica anterior. Os novos sistemas de administração, devido aos seus reservatórios supersaturados de fármacos, também reduzem ou eliminam em alguns casos a necessidade de utilização de intensificadores da permeabilidade da pele. Além do mais, é possível fazer emplastros transdermais mais pequenos, utilizando a tecnologia da invenção, isto é, emplastros que são pelo menos tão eficazes como os emplastros da técnica anterior em termos de libertação global de fármaco e fluxo de fármaco, mas que são significativamente reduzidos em termos de tamanho.

Nenhum dos documentos da técnica conhecida pelos requerentes descreve qualquer sistema transdermal de administração de fármacos 2 Γ“ y

U que tenha reservatórios supersaturados de fármacos nem descreve métodos para fabricar tais sistemas, conforme aqui descrito e reivindicado. No entanto, considera-se relevantes os documentos a seguir indicados. A patente de invenção norte-americana n° 4 409 206 de Stricker descreve um método para a preparação de sistemas trandermais de administração de fármacos que contêm a substância activa no estado amorfo. Inicialmente é preparada uma película de poliacrilato por um processo de moldagem com solvente. Depois aplica-se sobre essa película uma solução ou suspensão de fármaco e remove-se o solvente por evaporação. Não há nenhuma alusão respeitante a um passo de aquecimento para dissolução do fármaco. A patente de invenção norte-americana n° 4 746 509 de Haggiage et al. descreve medicamentos transdermais em que o ingrediente activo é disperso num reservatório de fármaco, numa forma cristalina e/ou solubilizada. A patente de invenção norte-americana n° 4 832 953 de Capmbell et al. descreve um método para fazer sistemas de administração de fármacos que contêm fármacos no estado líquido, capazes de formarem hidratos cristalinos. Os sistemas de administração dos fármacos são aquecidos a uma temperatura superior à temperatura de fusão do fármaco puro, depois da preparação dos sistemas, para impedir a formação do hidrato cristalino. A patente de invenção norte-americana n° 4 883 669 de Chien et al. descreve um sistema para administração transdermal de fármacos, destinado à administração de estradiol, em que o fármaco é micro-disperso numa camada circular de uma matriz polimérica que serve de reservatório para o fármaco. Os componentes do reservatório são aquecidos a uma temperatura relativamente baixa, inferior ao ponto de fusão do estrádiol, durante o fabrico do dispositivo. A patente de invenção norte-americana n° 5 332 576 de Mantelle descreve a preparação de composições para aplicação tópica, sendo neste caso o fármaco acrescentado a determinados componentes, sem estar incluído o veículo bioadesivo, e são depois aquecidos a uma 3

t temperatura compreendida aproximadamente entre 70°C e 90°C, até ficar dissolvido todo o fármaco. Depois de a solução ter arrefecido, junta-se o veículo bioadesivo e aplica-se a composição sobre um material de suporte. A publicação da patente de invenção PCT com o n° WO 94/10984, dos inventores Horstmann et al., descreve sistemas transdermais para a administração de estradiol, os quais possuem concentrações de fármaco variando entre a solubilidade do fármaco no sistema quando exposto à humidade e a solubilidade do fármaco num sistema anidro. Não parece que tal sistema seja “supersaturado”, nem mesmo próximo disso, até ao momento de exposição à humidade. Isto está em contraste com os sistemas que é possível preparar utilizando o método da presente invenção, os quais se encontram supersaturados no estado anidro. Assim sendo, é de prever que os sistemas de acordo com a presente invenção irão produzir fluxos mais elevados do que os da publicação deste documento PCT.

Davis et al., em “Effect of Supersaturation on Membrane Transport on Membrane Transport: 1. Hydrocortisone Acetate, “International Journal of Pharmaceutics J6: 1-8 (1991) e Pellet et al., em “Effect of Supersaturation on Membrane Transport: 2. Piroxicam, “ International Journal of Pharmaceutics 111:1-6 (1994), apresentaram os estudos que permitem avaliar o fluxo de fármacos a partir de soluções supersaturadas de fármacos em formulações de propileno--glicol/água. Primeiro dissolve-se o fármaco num solvente e depois produz-se uma solução supersaturada acrescentando-lhe um segundo solvente; não há nenhum passo de aquecimento.

Descrição da Invenção

Pelo exposto, constitui um objectivo primordial da presente invenção resolver a questão enunciada supra mediante métodos para a produção de sistemas para a administração transdermal de fármacos que possuam reservatórios supersaturados de fármacos, ao mesmo tempo que permitem administrar um fármaco a uma velocidade maior.

Constitui outro objecto da invenção proporcionar um método para fazer tais sistemas de administração de fármacos, consistindo 4

U tal método em aquecer os componentes do reservatório do fármaco, durante a fase de fabrico, até uma temperatura cuidadosamente predeterminada, para assim se produzir um reservatório supersaturado.

Constitui um outro objecto da presente invenção proporcionar um sistema transdermal preparado em conformidade com o método ante-riormente referido, o qual compreende um compósito laminado constituído por uma camada de suporte e por uma camada adesiva de contacto que é supersaturada com o fármaco e que serve simultaneamente de reservatório para o fármaco e de superfície basal que vai ficar em contacto com a pele ou com um tecido de mucosa durante a sua utilização.

Constitui ainda outro objecto da presente invenção proporcionar um sistema transdermal preparado em conformidade com o método referido antes, o qual compreende um compósito laminado de uma camada de suporte, uma camada adesiva de contacto que serve de superfície basal e que vai ficar em contacto com a pele ou com um tecido de mucosa durante a sua utilização, sendo incorporada entre essas duas camadas uma matriz polimérica que é supersaturada com um fármaco e que vai servir de reservatório para o fármaco.

Constitui ainda mais outro objecto da presente invenção proporcionar um dispositivo transdermal preparado em conformidade com o método presente, o qual compreende um compósito laminado de uma camada de suporte, um reservatório de fármaco constituído por uma matriz polimérica supersaturada com fármaco e um anel adesivo periférico que serve para aplicar correctamente o dispositivo à pele durante a sua utilização.

Constitui ainda mais um outro objecto da invenção proporcionar métodos e sistemas transdermais segundo os quais o fármaco que irá ser administrado é seleccionado entre aqueles que são capazes de experimentar uma separação de fases, dando origem a uma forma de fraca actividade termodinâmica, tal como uma estrutura cristalina.

Constitui também um outro objecto da invenção proporcionar métodos e sistemas transdermais em que o fármaco que se pretende administrar é seleccionado entre aqueles que se encontram no estado sólido à temperatura ambiente. 5 r— Li ^

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Constitui também mais um objecto da invenção proporcionar métodos e sistemas transdermais em que o fármaco que se pretende administrar é um esteróide.

Outros objectos, vantagens e novas particularidades da presente invenção serão explicados, em parte, na memória descritiva subsequente, e em parte serão evidentes para os especialistas neste domínio, após a leitura desta memória descritiva, ou então podem ser aprendidos com a prática da presente invenção.

De acordo com um seu primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um método de fabrico para a preparação de reservatórios supersaturados de fármacos que irão ser incorporados num sistema de administração transdermal de fármacos. 0 método implica os passos seguintes: (a) misturar um material polimérico e uma formulação de um fármaco com ele compatível para assim se obter uma mistura de fármaco e polímero; (b) calcular a temperatura de fusão reduzida da mistura de fármaco e polímero; (c) aquecer a mistura preparada no passo (a) até uma temperatura predeterminada, eficaz para dissolver o fármaco num material polimérico, estando essa temperatura predeterminada acima da temperatura de fusão reduzida calculada no passo (b) ; e (d) arrefecer a mistura aquecida preparada no passo (c) para assim se formar o reservatório de fármaco, em que as quantidades relativas de fármaco e de material polimérico são tais que o reservatório de fármaco contém da ordem de 0,1% em peso até 20% em peso de fármaco.

De acordo com outro dos seus aspectos, a invenção proporciona um método alternativo de fabrico que compreende os passos seguintes: (a) misturar um material polimérico e uma formulação de um fármaco compatível com aquele material para se obter uma mistura de fármaco e polímero; (b) aquecer a mistura preparada no passo (a) até se atingir uma temperatura predeterminada, eficaz para proporcionar um sistema que contenha duas fases líquidas, uma primeira fase líquida constituída essencialmente pelo material polimérico e uma segunda fase líquida constituída essencialmente pela formulação de fármaco, em que a temperatura predeterminada é tal que seja superior à temperatura real de fusão do fármaco puro contido na formulação de 6

U, K- fármaco; e (c) arrefecer a mistura aquecida preparada no passo (a) para assim se obter o reservatório de fármaco, em que as quantidades relativas de fármaco e de material polimérico são tais que o reservatório de fármaco contenha da ordem de 0,1% em peso até 20% em peso de fármaco. A invenção também proporciona métodos para fabricar sistemas transdermais, os quais consistem em preparar um compósito laminado que compreende um reservatório supersaturado de fármaco, uma camada de suporte, que serve de superfície superior para o dispositivo durante a sua utilização e que é praticamente impermeável ao fármaco, e um forro amovível que protege a superfície basal do dispositivo antes da sua utilização. De forma facultativa, é possível prever uma camada adesiva de contacto ou um anel periférico de substância adesiva de contacto sobe a superfície basal do dispositivo para facilitar a sua adesão à pele durante a administração do fármaco.

Utilizando estes métodos exclusivos de fabrico é possível obter novos reservatórios de fármacos e novos sistemas transdermais de fármacos.

Descrição Abreviada dos Desenhos A figura 1 ilustra de forma esquemática uma variante de um sistema de administração transdermal de tipo matriz sólida que é possível fabricar por forma a conter um reservatório supersaturado de fármaco, tal como aqui se explica. A figura 2 ilustra de forma esquemática uma variante alternativa de um sistema de administração transdermal de tipo matriz sólida que pode ser fabricado de forma a conter um reservatório supersaturado de fármaco, tal como aqui se explica. A figura 3 é um diagrama de fases construído de modo a traduzir a temperatura de fusão em função da concentração do estradiol no sistema do exemplo 1.

As figuras 4, 5, 6 e 7 são gráficos que ilustram as quantidades cumulativas de estradiol fornecido a partir dos sistemas tratados termicamente e não tratados termicamente, avaliadas respectivamente nos exemplos 2, 3, 4, e 5. 7 1 . (____ \Ι

Modos de Executar a Invenção

Antes de se descrever a presente invenção minuciosamente, faz--se observar que a presente invenção não fica limitada a nenhumas configurações particulares de dispositivos para administração transdermal de fármacos, podendo variar as formulações particulares de fármaco/veiculo. Também se chama a atenção para o facto de a terminologia aqui utilizada ter por finalidade apenas a descrição de variantes particulares, não se pretendendo que seja limitativa. É de realçar, no entanto, que as formas singulares do artigo definido e do artigo indefinido utilizadas na memória descritiva e nas reivindicações anexas compreendem também as mesmas formas no plural, salvo quando o conteúdo do texto imponha expressamente outra conclusão. Assim, por exemplo, a referência a “um intensificador de permeabilidade” compreende uma mistura de dois ou vários inten-sificadores da permeabilidade, a referência a “um excipiente” ou “um veiculo” compreende misturas de excipientes ou veículos, a referência a “ima camada adesiva” compreende a referência a duas ou várias camadas desse tipo.

Salvo quando definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os mesmos significados que vulgarmente lhes são atribuídos por um técnico na matéria do domínio do conhecimento em que a presente invenção se insere. Embora na prática, para testar a presente invenção, possam ser utilizados todos os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui explicitados, os materiais e os métodos preferidos são os que aqui vêm descritos.

Na apresentação da memória descritiva e na descrição das reivindicações da presente invenção utilizar-se-á a terminologia a seguir indicada, em conformidade com as definições adiante apresentadas.

Por aplicação “transdermal” os requerentes pretendem designar tanto a administração transdermal (ou “percutânea”) como transmucosal, isto é, a aplicação mediante a passagem de um fármaco através da pele ou de um tecido de mucosa, até penetrar na corrente sanguínea. 8

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A expressão “reservatório supersaturado de fármaco” aqui utilizada pretende designar um reservatório que contenha uma quantidade de fármaco nele molecularmente disperso, segundo uma concentração superior à solubilidade do fármaco no material do reservatório à temperatura ambiente. Neste contexto, a expressão “molecularmente dispersa” significa que o fármaco está “dissolvido” no material do reservatório, em contraposição a uma fase sólida ai existente; de forma típica, a dispersão molecular do fármaco no material do reservatório é pois obtida utilizando a técnica da presente invenção numa fase única de fármaco e de material de reservatório. A expressão “quantidade eficaz” de um fármaco designa uma quantidade de fármaco não tóxica, mas suficiente para se obter o desejado efeito terapêutico ou profilático. A expressão “quantidade eficaz” de um intensificador da permeabilidade, tal como aqui utilizada, designa uma quantidade que irá proporcionar o desejado aumento da permeabilidade da pele e correspondentemente a desejada profundidade de penetração, velocidade de administração e quantidade de fármaco fornecido. A expressão “área predeterminada de pele” designa uma área definida de pele ou tecido de mucosa vivo, intacto e não destruído. Tal área terá normalmente dimensões compreendidas entre cerca de 5 cm2 e cerca de 100 cm2 e mais vulgarmente terá dimensões compreendidas entre cerca de 20 cm2 e cerca de 60 cm2. No entanto, faz--se observar aos especialistas na técnica de administração trans-dermal de fármacos que a área de pele ou de tecido de mucosa através da qual o fármaco irá ser administrado pode variar de forma bastante significativa, dependendo isso da configuração do emplastro e da dose. Além disso, conforme já se referiu antes, a tecnologia da presente invenção permite preparar emplastros genericamente mais pequenos, tipicamente com dimensões entre cerca de 5 cm2 e cerca de 2 0 cm2.

As expressões “aumento da penetração” ou “aumento da permeabilidade” aqui utilizadas designam um aumento da permeabilidade da 9 L-Cj ^==SS»*_ t pele ao agente farmacologicamente activo, isto é, uma variação que permite aumentar a velocidade a que o fármaco passa através da pele e entra na corrente sanguínea. A maior permeabilidade conseguida, graças à utilização de tais intensificadores da permeabilidade, pode ser observada medindo a velocidade de difusão do fármaco através da pele de um animal ou de um ser humano, utilizando para tal um aparelho com célula de difusão do tipo descrito nos exemplos subsequentes.

Os termos “veículos” ou “adjuvantes” aqui utilizados referem-se a materiais veiculares adequados para a administração transdermal de fármacos, estando incluídos entre tais materiais todos quantos são conhecidos na especialidade, v.g., qualquer líquido, gel, solvente, diluente líquido ou solubilizador que seja não tóxico e que não interactue com os outros componentes da composição de uma forma prejudicial. Como exemplos de outros veículos adequados, utilizáveis na presente invenção, refere-se os seleccionados entre água, silicone, açúcares no estado líquido, ceras, geleia de petróleo e um conjunto diversificado de outros materiais. Os termos “veículos” ou “adjuvantes” aqui utilizados também podem designar agentes estabilizadores, inibidores da cristalização ou outros tipos de aditivos úteis para facilitar a administração transdermal de fármacos. A invenção baseia-se na ideia de que o aquecimento dos componentes de um reservatório de fármacos a uma temperatura cuidadosamente calculada e predeterminada pode ter como consequência a obtenção de sistemas supersaturados que sejam capazes de fornecer quantidades maiores de um fármaco a fluxos mais elevados do que seria possível com os sistemas transdermais da técnica anterior. Assim, a metodologia da invenção permite preparar emplastros mais pequenos e permite reduzir ou mesmo eliminar a necessidade de se recorrer a agentes intensificadores da permeabilidade.

Os componentes do reservatório são um material polimérico, constituído preferencialmente por um material adesivo sensível à pressão, e uma formulação de fármaco. Também pode haver outros com- 10

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ponentes presentes, conforme adiante se explica. Constrói-se um diagrama de fases do material polimérico seleccionado e da formulação de fármaco recorrendo a técnicas convencionais, isto é, calorimetria diferencial de varrimento (CDV) ou microscopia óptica polarizada em fase quente, calculando-se então a partir dai a temperatura de fusão reduzida do sistema constituído por polímero-composição de fármaco. Basicamente, faz-se a avaliação de um conjunto de amostras num determinado intervalo de concentrações de fármaco, medindo para cada amostra a temperatura de fusão reduzida. A temperatura de fusão reduzida é a temperatura a que todo o fármaco se dissolve na fase polimérica; em temos essenciais, isto é equivalente a determinar a solubilidade em função da temperatura. A temperatura de fusão reduzida de qualquer mistura particular de polímero e fármaco é pois a temperatura a que o fármaco fica completamente dissolvido na fase polimérica, formando uma solução de uma só fase. No caso de se utilizar mais de um material polimérico, a temperatura é tal que o fármaco forme uma solução de fase única com cada um dos materiais poliméricos.

Assim, aquece-se uma mistura de polímero e fármaco a uma temperatura imediatamente superior à temperatura de fusão reduzida que foi calculada, mas não tão alta que induza uma degradação ou alteração química de qualquer componente do reservatório. De um modo geral, a temperatura não irá além de cerca de 40°C acima da temperatura de fusão reduzida, mais tipicamente não irá além de cerca de 10°C acima da temperatura de fusão reduzida e muito mais tipicamente não irá além de 5°C acima da temperatura de fusão reduzida. Eventualmente pode ser suficiente um período de aquecimento da ordem de 1 ou 2 minutos (ou menos); no entanto, com alguns sistemas, podem ser necessários eventualmente períodos até várias horas. Após o aquecimento, arrefece-se a mistura para assim se obter um reservatório supersaturado com o fármaco. 0 método supramencionado, por vezes aqui designado por “método A”, é particularmente útil com sistemas em que o fármaco escolhido tenha uma solubilidade relativamente elevada no material polimérico, 11 Γ tipicamente superior a cerca de 10% em peso e de preferência superior a cerca de 20% em peso, à temperatura de fusão do fármaco. Isto é realmente assim com diversos materiais poliméricos, em particular poliuretanos e substâncias adesivas acrílicas. No entanto, será necessário avaliar independentemente, face ao exposto, cada formulação individual de fármaco/polímero.

De acordo com uma variante alternativa, no caso de o aquecimento de uma mistura particular de polímero e fármaco dar origem a um sistema com duas fases líquidas, a temperatura preferida à qual se aquece a mistura para se obter um reservatório de fármaco é calculada de um modo diferente. Neste caso, haverá uma fase líquida presente que contém essencialmente o polímero, ao mesmo tempo que haverá uma segunda fase líquida presente que contém fundamentalmente o fármaco. Esta última fase, quando arrefecida rapidamente, passa a ser uma fase vítrea amorfa nas condições normais. Neste caso, a temperatura a que se aquece os componentes do reservatório está imediatamente acima da temperatura real de fusão do fármaco puro contido na formulação, produzindo um sistema multifásico de fármaco/polímero em que há pelo menos uma das fases enriquecida com fármaco. Tal como sucede com o primeiro método, também neste método o aquecimento deve prosseguir até ao momento em que se comprove que todo o fármaco fundiu.

Este último método, por vezes aqui designado por “método B”, é particularmente útil com sistemas de tipo fármaco/polímero em que o fármaco escolhido tenha uma solubilidade relativamente exígua no material polimérico, tipicamente inferior a cerca de 10% em peso e de preferência inferior a cerca de 5% em peso à temperatura de fusão do fármaco. Este método irá ser particularmente útil com substâncias adesivas de silicone e poliisobutilenos. No entanto, conforme se disse antes, será necessário avaliar independentemente cada formulação individual de fármaco e polímero para se determinar qual dos dois métodos deve ser utilizado.

Os materiais poliméricos adequados para o reservatório de fármaco são as substâncias adesivas sensíveis à pressão que sejam 12 f— L-Ι ^-£> \l v física e quimicamente compatíveis com o fármaco que se pretende administrar e com os veículos e adjuvantes utilizados. Tais substâncias adesivas compreendem, por exemplo, as seleccionadas entre polissiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, co-polímeros plastificados de etileno-acetato de vinilo, polímeros de blocos com amidas de poliéteres de baixo peso molecular (v.g. PEBAX) (marca comercial), borrachas viscosas, tais como as seleccionadas entre poliisobutenos, copolímeros de poliestireno/isopreno, co-polímeros de poliestireno/butadieno e suas misturas. Os materiais adesivos actualmente preferíveis para utilização enquanto camada de reservatório são os acrilatos, os silicones e os poliisobutilenos. Também são preferíveis os materiais de reservatório descritos na patente de invenção norte-americana n° 5 252 334 co-atribuída a Chiang et al., isto é, combinações de copolímeros de acetato/ /acrilato (tais como as que podem ser adquiridas com as marcas comerciais GELVA® 737 e GELVA® 788 na empresa Monsanto Chemical Co.) com um polímero absorvente de água e solúvel em água, seleccionado entre álcool polivinílico, gelatina, acido poliacrílico, poliacrilato de sódio, metil-celulose, carboximetil-celulose, polivinil-pirrolidona, goma de acácia, goma de alcatira, carragenano e goma de gúar, em particular a polivinil-pirrolidona. No entanto, conforme explicado antes, no caso de se utilizar o método A, os materiais preferíveis para o reservatório são as substâncias adesivas acrílicas e os poliuretanos; no caso de se utilizar o método B, conforme se disse antes, as substâncias adesivas preferidas são geralmente os silicones e os poliisobutilenos.

Em alternativa, é possível utilizar as substâncias adesivas que fundam a quente e sejam sensíveis à pressão, utilizando para tal tipicamente um processo de extrusão ou de revestimento no estado de fusão. Como exemplos de tais substâncias adesivas que fundem a quente e são sensíveis à pressão refere-se as substâncias adesivas à base de copolímeros de blocos de estireno, materiais acrílicos e poliisobutilenos. É possível incorporar nos sistemas de administração transdermal diversos fármacos, em conformidade com a metodologia da presente 13

invenção, desde que sejam adequados para administração transdermal ou transmucosal e que induzam o efeito pretendido. No entanto, os fármacos preferidos são aqueles capazes de originar uma separação de fases dando origem a uma forma de fraca actividade termodinâmica, tal como sucede com uma estrutura cristalina, isto é, aqueles que sejam capazes de formar estruturas cristalinas que possuam uma menor actividade termodinâmica e uma reduzida força estimuladora para administrar o fármaco através de uma membrana. Os fármacos particularmente preferidos são aqueles que se mantêm no estado sólido à temperatura ambiente, em particular os sólidos cristalinos, mas sem que isto constitua qualquer limitação. Faz-se aqui referência ao trabalho de Goodman e Gilman, The Pharmacologica Basis of Therapeutics, para a determinação de tais fármacos.

Os fármacos que podem ser incorporados nos sistemas transdermais, utilizando a técnica da presente invenção, podem ser seleccionados, mas sem. que isso constitua qualquer limitação, entre: agonistas serotonérgicos analgésicos; agonistas e antagonistas narcóticos; anti-histamínicos; agentes anti-inflamatórios, incluindo os agentes anti-inflamatórios não esteróidais (ΑΙΝΕ), as benzodiazepinas, os agonistas e os antagonistas dopaminérgicos; hormonas, em particular esteróides e antagonistas de hormonas; e ainda os agentes anti-psicóticos.

Os esteróides representam uma classe de fármacos que podem ser utilizados ao abrigo da presente técnica de fabrico. Como exemplos de fármacos esteróides, úteis de acordo com a presente invenção, refere-se: os progestogénios, tais como o acetato de fluorogestona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, noretinodrel, desogestrel, 3-ceto-desogestrel, gestadeno e levonorgestrel; os estrogénios, tais como o estradiol e os seus ésteres {v.g. benzoato, valerato, ciprionato, decanoato e acetato de estradiol), etinil-estradiol, estriol, estrona e mestranol; os corticosteróides, tais como beta-metasona, acetato de betametasona, cortisona, hidrocortisona, acetato 14 f l-Cs, y ' de hidrocortisona, corticosterona, acetoneto de fluocinolona, predni-solona, prednisona e triam-cinolona; e os androgénios e os agentes anabólicos, tais como aldosterona, androsterona, testosterona e metil-testosterona. A formulação farmacológica pode conter, para além do fármaco, um solvente eficaz para facilitar a dissolução de tal fármaco. No caso de se utilizar o método A, é preferível recorrer então a um solvente no qual seja elevada a solubilidade do fármaco. Assim, a escolha do solvente irá depender do fármaco, mas considera-se geralmente conveniente o acetato de etilo, o tolueno e os álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol. No caso de se utilizar o método B, a escolha do solvente é de algum modo menos importante; virtualmente é possível utilizar qualquer solvente desde que seja relativamente fácil removê-lo e facilite o tratamento industrial da mistura de fármaco e polímero. No caso de se utilizar um solvente, este é removido durante ou após o tratamento térmico. A temperatura a que se remove o solvente e o tempo necessário à sua remoção vão depender, como é evidente, da volatilidade do solvente utilizado. A remoção do solvente pode ter lugar num passo único ou pode ser realizada num processo de dois passos, distinguindo-se cada passo por períodos e temperaturas diferentes. A formulação farmacológica também pode conter veículos ou adjuvantes convencionais, úteis para facilitar a administração do fármaco, v.g. agentes estabilizadores, antioxidantes, anti-irritantes, inibidores da cristalização (tais como polivinil-pirrolidona, polímeros celulósicos, óxidos de polietileno, álcoois polivinílicos, ácidos poliacrílicos, gelatinas, ciclodextrinas e sílica. Também é possível incorporar agentes recticulantes numa matriz polimérica.

Os agentes intensificadores da permeabilidade da pele também podem estar presentes na formulação farmacológica, embora a presente técnica de fabrico, conforme se disse antes, reduza a necessidade de incorporação de tais intensificadores, devido a um aumento da velocidade de libertação dos fármacos. Se houver agentes intensificadores incorporados no dispositivo, estes irão representar, de 15

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u K- ΐ um modo geral, uma quantidade compreendida aproximadamente entre 1% em peso e 25% em peso da formulação farmacológica. Como exemplos de agentes intensificadores adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seleccionados entre dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , N,N-dimetilacetamida (DMA.), decil-metilsulfóxido (CiqMSO), monolaurato de polietileno-glicol (MLPEG), propileno-glicol (PG), monolaurato de propileno-glicol (MLPG), monolaurato de glicerol MLG), laurato de metilo (LM), lactato de laurilo (LL), miristato de isopropilo (MIP), terpenos, tais como a mentona, dióis (C2-C6) , em particular o 1,2-butanodiol, lecitina, as azaciclo-heptano-2-onas substituídas na posição 1, em particular l-n-dodecil-cicloaza-ciclo-heptano-2-ona (fornecida com a marca comercial de ‘Azone®‘ pela empresa Whitby Research Incorporated, Richmond, VA) e álcoois. Também é possível utilizar agentes intensi-ficadores da permeabilidade à base de óleos vegetais, conforme descrito genericamente na patente de invenção norte-americana n° 5 229 130 co-atribuída a Sharma. Tais óleos são escolhidos, por exemplo, entre óleo de girassol, óleo de sementes de algodão e óleo de milho.

As formulações farmacológicas preferidas, isto é, as composições que contêm o fármaco que se pretende introduzir no reservatório de fármaco, irão conter tipicamente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e 20% em peso e de preferência entre cerca de 1% em peso e cerca de 10% em peso de fármaco, sendo a parte restante da formulação constituída por outros componentes, tais como agentes intensificadores e veículos. Um tipo de sistema transdermal que é possível fabricar, em conformidade com a técnica da presente invenção, é o que está ilustrado na figura 1. O compósito, genericamente identificado pelo número 10, compreende uma camada de suporte 11, uma camada de reservatório 12 supersaturada com o fármaco 12a e um forro amovível 13. Tal estrutura é conhecida genericamente pela designação de sistema transdermal “monolítico”, uma vez que a camada de reservatório dobra como a substância adesiva que fixa o dispositivo à pele. 16

V Γ

U t A camada de suporte 11 funciona como elemento estrutural primário do dispositivo e confere a esse dispositivo muita da sua flexibilidade, adornos e preferencialmente oclusividade. 0 material utilizado para fazer a camada de suporte deve ser inerte e incapaz de absorver o fármaco, o agente intensificador ou quaisquer outros componentes da composição farmacêutica contida no dispositivo. A camada de suporte é feita preferencialmente de uma ou várias folhas ou películas de um material elastomérico flexível que sirva de cobertura protectora para evitar perdas de fármaco e/ou veículo por transmissão através da superfície superior do dispositivo e deve, preferencialmente, conferir a tal dispositivo um certo grau de oclusividade, de tal modo que a superfície da pele recoberta quando for aplicado tal dispositivo fique hidratada. 0 material utilizado para fazer a camada de suporte deve permitir que o dispositivo acompanhe os contornos da pele e possa ser utilizado confortavelmente sobre zonas da pele, tais como articulações ou outros pontos de flexão onde haja normalmente esforços mecânicos, com uma probabilidade muito baixa ou mesmo nenhuma de que o dispositivo se solte da pele devido a diferenças de flexibilidade ou de elasticidade entre a pele e o dispositivo. Como exemplos de materiais úteis para fazer a camada de suporte refere-se os seleccionados entre poli-ésteres, polietilenos, polipropilenos, poliuretanos e amidas de poli-éteres. Tal camada possui preferencialmente uma espessura compreendida entre cerca de 15 p e cerca de 250 pm e pode ser, se desejado, pigmentada, metalizada ou dotada de um acabamento deslustrado, próprio para se escrever nele. A camada de reservatório 12 na figura 1 dobra como o elemento que contém o fármaco e como a substância adesiva para fixar o dispositivo à pele durante a sua utilização. Significa isto que, à medida que o forro amovível 13 vai sendo retirado, antes da aplicação do dispositivo sobre a pele, a camada de reservatório 12 serve de superfície basal ao dispositivo que adere à pele. A camada de reservatório 12 é constituída por um material adesivo, conforme descrito antes, e a sua espessura irá estar compreendida geralmente 17

entre cerca de 10 p e cerca de 300 μπι, sendo preferencialmente de cerca de 75 pm. O forro amovível 13 é um elemento descartável que serve apenas para proteger o dispositivo antes da sua aplicação. De forma típica, o forro amovível é feito de um material impermeável ao fármaco, ao veículo e à substância adesiva e é facilmente arrancado da substância adesiva de contacto. Os forros amovíveis são tratados tipicamente com silicone ou com compostos fluorocarbonados. Presentemente é preferível utilizar um poliéster recoberto com silicone. A figura 2 ilustra um tipo diferente de compósito laminado que pode servir no caso presente como sistema de administração trans-dermal. Tal sistema está identificado genericamente pelo número 14, possuindo uma camada de suporte 15, um reservatório 16 para o fármaco, uma camada adesiva de contacto 17 e um forro amovível 18. A camada de suporte e o forro amovível são do tipo descrito antes a propósito da estrutura da figura 1. No que diz respeito ao reservatório 16 para o fármaco e à camada adesiva de contacto 17, os materiais convenientes são os que foram descritos anteriormente, v.g. polissiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plastificados de etileno/acetato de vinilo, polímeros de blocos de amidas de poliéteres de baixo peso molecular, borrachas viscosas e suas misturas. Uma alternativa a este tipo de estrutura, não representada, é a que se obtém quando a camada adesiva de contacto 17 é substituída por um anel periférico feito de um material adesivo de contacto que serve, mais uma vez, para fixar correctamente o dispositivo transdermal à pele durante a administração do fármaco.

Qualquer dispositivo para administração transdermal de fármacos, fabricado em conformidade com a técnica da presente invenção, pode estar dotado também de uma membrana reguladora da velocidade de libertação que serve para ajudar a regular o fluxo de fármaco e/ou de veículo para fora do dispositivo. Tal membrana deve estar colocada, num dispositivo de administração de fármaco, por baixo e de forma típica imediatamente adjacente ao reservatório de fármaco e geralmente entre o próprio reservatório de fármaco e uma camada 18 \ \ f ... adesiva que serve para fixar correctamente o dispositivo à pele. Os materiais representativos com utilidade para fazer as membranas reguladoras da velocidade são seleccionados entre poliolefinas, tais como o polietileno e o polipropileno, poliamidas, poliésteres, copolimeros de etileno/metacrilato, copolimeros de etileno/acetato de vinilo, copolimeros de etileno/metilacetato de vinilo, copolimeros de etileno/etilacetato de vinilo, copolimeros de etileno/poliacetato de vinilo, poliisopreno, poliacrilonitrilo e copolimeros de etileno/propileno. Um material particularmente preferido que é útil para fazer a membrana que regula a velocidade é o copolimero de etileno/acetato de vinilo.

Nos exemplos a seguir descritos foram realizados esforços para garantir exactidão no que diz respeito aos números praticados (v. g. quantidades, temperaturas, etc.), mas subentende-se que haja alguns desvios e erros experimentais. Salvo quando indicado de outro modo, as temperaturas são dadas em °C e a pressão de trabalho é a pressão atmosférica ou um valor próximo.

Secção Experimental Materiais e Métodos

Adquiriu-se à empresa ‘Diosynth’ hemi-hidrato de estradiol micronizado de qualidade ‘USP’. 0 produto ‘DURO-TAK® 87-2287’ é uma substância adesiva acrílica sensível à pressão, fabricada por “National Starch and Chemical Company”, e que contém 50% em peso de acetato de etilo que é removido durante a preparação da amostra. A substância adesiva ‘Silicone 4201’ é fabricada pela empresa “Dow Corning” e contém 35% em peso de heptano. A mistura de ‘PIB’ contém uma proporção, de 1:5:4 de PIB de EPM (Exxon Vistanex® MML-100, P.M. 1 060 000 - 1 440 000) : PIB de BPM ((Exxon Vistanex® LM-MS-LC, P.M. 42 600 - 46 100) : polibuteno (Amoco Indopol® H-1900, P.M. 2300) e é preparada numa solução com 60% de hexano. Foram utilizadas películas de ‘Scotchpak® 1022 (3M)’ e ‘3-EST-A 242M’ (Release International) como forros amovíveis nas situações em que a substância adesiva fica em 19

contacto com o lado amovível e foram utilizados materiais de suporte quando a substância adesiva fica em contacto com o lado não amovível. A membrana utilizada para os estudos de fluxo era feita do material ‘Dow Corning Silastic®1 que é uma borracha de silicone não reforçada, de qualidade médica, com a espessura de 2,54 x IO"4 m (0,010” NRV; espessura nominal de 10 mil).

Todas as experiências respeitantes ao fluxo foram realizadas em triplicado e os valores assinalados indicam a média e o desvio padrão para três células de difusão

Permeabilidade da pele in vitro

Permeabilidade da pele. Utilizou-se pele de um cadáver humano para efectuar os estudos de permeabilidade. As peles congeladas foram descongeladas e separadas as camadas epidérmicas (estrato córneo e epiderme viável) a partir da pele com espessura completa, por imersão em água a 60°C durante 2 minutos. A epiderme obtida foi utilizada quer imediatamente, para estudos de fluxo, quer guardada a -20°C para estudos posteriores.

Permeabilidade da pele aos veículos. Foram utilizadas células de difusão de Franz modificadas para avaliar o potencial dos veículos para a administração de fármacos. Encheu-se o compartimento receptor com 7,5 mL de tampão a pH 7. Depois introduziu-se no compartimento dador 200 qL dos veículos escolhidos saturados com o fármaco, para dar início às experiências de estudos do fluxo através da pele. Manteve-se a temperatura do conteúdo das células de difusão a 32°C ± 1°C. A instantes predeterminados, retirou-se 1 mL de conteúdo do receptor e substituiu-se por tampão recente. As amostras foram analisadas por CLER.

Permeabilidade da pele aos protótipos. Foram utilizadas células de difusão de Franz modificadas para avaliar aos sistemas protótipos para administração de fármacos. Retirou-se dos sistemas protótipos o forro amovível de poliéster e aqueles foram depois colocados sobre a epiderme com a camada adesiva de fármaco voltada para o estrato córneo. Aplicou-se uma pressão suave para garantir um contacto 20 perfeito entre a camada adesiva de fármaco e o estrato córneo. A membrana de pele com o sistema protótipo foi então montada cuidadosamente entre os compartimentos dador e receptor. Encheu-se o compartimento receptor com tampão a pH 7 e manteve-se a temperatura a 32°C ± 1°C durante todo o período experimental. Retirou-se 1 mL do conteúdo do compartimento receptor e substituiu-se por tampão recente. As amostras foram analisadas por CLER.

Determinação do fluxo. Determinou-se o fluxo através da pele (pg/cm2/hora) a partir da inclinação, em regime estacionário, da curva da quantidade cumulativa de fármaco que passou através da pele em função do tempo. Depois de ter sido alcançado o regime estacionário, utilizou-se a parte linear da curva para calcular o fluxo a partir da inclinação. Cada formulação foi testada em triplicado e os valores apresentados são a média e o desvio padrão para três células de difusão.

Exemplo 1

Foram preparados laminados com 5%, 10%, 20%, 40% e 80% em peso de estradiol (tomando por base o estradiol e os sólidos adesivos). Juntou-se quantidades adequadas de hemi-hidrato de estradiol micro- nizado à substância adesiva ‘DURO-TAK® 87-2287’ que continha acetato de etilo, para se obter as concentrações desejadas de estradiol nos sólidos adesivos. Acrescentou-se mais acetato de etilo (até duas vezes a quantidade de hemi-hidrato de estradiol) às amostras de concentrações mais elevadas, com o intuito de se reduzir a viscosidade da amostra molhada para ajudar a fazer a mistura. As amostras foram misturadas num dispositivo rotativo que ficou a trabalhar de um dia para o outro. Em todos os casos a mistura resultante continha uma dispersão de estradiol cristalino na substância adesiva molhada. Os laminados foram aplicados com uma faca sobre o lado amovível da película humedecida de ‘Scotchpak 1022’, com uma espessura de 3,81 x 10-4 m (15 mil). Eliminou-se o solvente por secagem numa mufla a 70°C durante 1,5 horas. Aplicou-se por laminagem uma segunda camada de película de ‘Scotchpak 1022’ sobre a substância 21

u, adesiva em contacto com o lado amovível, para conservar os laminados. Cortou-se as amostras de fármaco ( substância adesiva (19 - 22 mg) a partir dos laminados, utilizando para tal uma lâmina, efectuou-se a remoção das duas películas de forro amovível e fez-se a transferência das amostras para cápsulas de grande volume feitas de aço inoxidável (Perkin Elmer) para a realização de medições por calorimetria diferencial de varrimento.

Determinou-se o diagrama de fase do estradiol em ‘DURO-TAK® 87-2287’ medindo as endotermias de fusão durante o varrimento térmico efectuado num calorímetro diferencial de varrimento (Perkin Elmer DSC 7) . Os varrimentos térmicos foram realizados à razão de 10°C/ /minuto. O diagrama de fase foi traçado a partir das temperaturas de fusão avaliadas em função da concentração do estradiol (ver o quadro 1) e está ilustrado na figura 3. As amostras com 40% em peso de estradiol e com concentrações menores têm temperaturas de fusão que são significativamente inferiores às observadas com o estradiol puro. Quando tais amostras são aquecidas a uma temperatura superior às suas temperaturas de fusão, passam a constituir uma fase única de fármaco dissolvido na substância adesiva, conforme evidenciado pelo seu aspecto transparente. A amostra que continha 80% em peso de estradiol revelou uma temperatura de fusão que é idêntica à do fármaco puro, a menos do erro experimental. Uma amostra deste tipo fica turva depois de aquecida acima da temperatura de fusão, significando tal facto que a partir da fase polimérica se separou uma fase líquida com uma elevada concentração de estradiol. 22

Quadro 1. Temperaturas de fusão para o estradiol em DURO-ΤΆΚ® 2287

Concentração de Estradiol (% em peso) Temperatura de Fusão (°C) 5 109 10 132 20 158 40 180 80 189 100 190

Exemplo 2

Foram preparados laminados com 5% em peso de estradiol em ‘DURO-TAK® 87-2287’ por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, sendo a aplicação de cobertura feita sobre o lado amovível da película de 3-EST-A 242M’. Eliminou-se o solvente por secagem numa mufla a 70°C durante 1 hora. 0 lado não amovível de uma segunda peça de película de ‘3-EST-A 242M’ foi laminado com a substância adesiva para servir de material de suporte. Submeteu-se uma parte do laminado, a 5% em peso, a um tratamento térmico à temperatura de 140°C ± 10°C durante uma hora. Faz-se observar que esta temperatura é superior a temperatura de fusão para a amostra que contém 5% em peso indicada no exemplo 1 e que é bastante inferior à temperatura de fusão do fármaco puro.

Foram cortados discos dos laminados com um molde de punção de 9,5 x IO'3 m (3/8”) para a amostra tratada termicamente e com um molde de punção de 1,58 x IO'2 m (5/8”) para as amostras não tratadas termicamente. Além disso, também foram cortados com um molde de punção discos de 1,58 x IO-2 m (5/8”) de membrana de ‘Silastic®". Retirou-se o forro amovível da amostra e laminou-se a amostra com a membrana de ‘Silastic®’. Montou-se o compósito numa célula de difusão com a solução do receptor (0,9% de NaCl e 0,01% de NaN3) em contacto com o lado do compósito de membrana de ‘Silastic®‘ em momentos convenientes 23 fj ^ de amostragem, retirou-se toda a solução de receptor e substituiu-se por solução recente. Mediu-se a concentração do estradiol na solução de receptor, em conformidade com um método convencional de CLER. A quantidade cumulativa de estradiol que passou através da membrana de ‘Silastic®4 está indicada na figura 4. A amostra que continha 5% em peso, tratada termicamente, forneceu duas vezes mais estradiol ao fim de oito horas, comparativamente com a amostra que continha 5% em peso mas que não foi tratada termicamente.

Exemplo 3

Utilizou-se uma parte do estradiol a 20% em peso em ‘DURO-TAK® 87-2287’ do Exemplo 1 no estudo de fluxo a seguir descrito. Retirou--se uma das películas de ‘Scotchpak 1022’ que havia sido laminada com o lado amovível em contacto com a substância adesiva. Laminou-se outra peça de película de ‘Scotchpak 1022’ com a substância adesiva pelo lado não amovível com a finalidade de servir de material de suporte. Tratou-se termicamente uma parte deste laminado numa mufla a 185°C ± 10°C durante 30 minutos e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, retirando-a da mufla. Conforme se pode concluir a partir do quadro 1, esta amostra apresentou uma temperatura de fusão reduzida e consequentemente era uma solução de fase única após o tratamento térmico.

Com um molde de punção foram obtidos discos dos laminados de 9,5 x 10“3 m (3/8”) tratados termicamente e não tratados termicamente. Com um molde de punção também foram obtidos discos de 1,58 x IO-2 m (5/8”) de membrana de ‘Silastic®1. As amostras foram laminadas com a membrana de ‘Silastic®4 e as experiências sobre os fluxos foram rea~lizadas em conformidade com o mesmo .-procedimento descrito no exemplo 2. A figura 5 compara a quantidade cumulativa de estradiol fornecido através da membrana de ‘Silastic®‘. Neste caso, verificou--se que o tratamento térmico fazia aumentar, por um factor igual a quatro, a quantidade de estradiol fornecido através da membrana de ‘Silastic®‘. 24 f ' ί--li

Exemplo 4

Juntou-se uma quantidade suficiente de hemi-hidrato de estradiol micronizado ao ‘Silicone 4201’ que continha heptano para se preparar um laminado com 20% em peso de estradiol nos sólidos adesivos. As amostras foram misturadas num dispositivo rotativo que esteve a trabalhar de um dia para o outro. A mistura resultante continha uma dispersão de estradiol cristalino na substância adesiva molhada. Com uma faca aplicou-se um laminado sobre o lado amovível da película humedecida de ‘Scotchpak 1022’, com uma espessura de 3,81 x 10“4 m (15 mil). Eliminou-se o solvente por secagem numa mufla a 70°C durante uma hora. Aqueceu-se uma parte deste laminado numa mufla a 185°C ± 10°C durante 30 minutos e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, retirando-o da mufla. Uma vez que a concentração do estradiol nesta amostra está bastante acima da solubilidade do fármaco em ‘Silicone 4201’ à temperatura de fusão do fármaco (0,8% em peso conforme determinado por CDV), esta amostra era multifásica a seguir ao tratamento térmico. As amostras tratadas termicamente e não tratadas termicamente foram utilizadas em experiências de estudo de fluxo, conforme descrito no exemplo 3. Os resultados obtidos estão indicados na figura 6 e traduzem um acréscimo de uma ordem de grandeza da quantidade de estradiol fornecido através da membrana de ‘Silastic®1.

Exemplo 5

Preparou-se uma amostra contendo 20% em peso de estradiol numa mistura de PIB (ver a secção de materiais, supra, para obter mais informação), utilizando para tal um método idêntico ao descrito no exemplo 4, incluindo o tratamento térmico de uma parte da amostra. Tal como sucedia no exemplo 4, a concentração do estradiol na amostra estava bastante acima da solubilidade do fármaco em PIB à temperatura de fusão do fármaco (3% em peso, conforme determinado por CDV). Esta amostra era multifásica a seguir ao tratamento térmico. 25

Repetindo, as amostras tratadas termicamente e não tratadas termicamente foram testadas no estudo de fluxo descrito no exemplo 3. Os resultados apresentados na figura 7 comprovam que se consegue um aumento superior a uma ordem de grandeza na administração do estradiol quando a amostra é submetida ao método de tratamento térmico da invenção.

Lisboa, 21 de Dezembro de 2000

O AGENTE OFICIAL. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

f Lc REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de um reservatório supersaturado de fármaco para incorporação num dispositivo de administração transdérmica de fármaco, o qual compreende os passos seguintes: (a) misturar um material polimérico e uma formulação de um fármaco com ele compatível para assim se obter uma mistura de fármaco e polímero; (b) calcular a temperatura de fusão reduzida da mistura de fármaco e polímero; (c) aquecer a mistura preparada no passo (a) até uma temperatura predeterminada, eficaz para dissolver o fármaco num material polimérico, estando essa temperatura predeterminada acima da temperatura de fusão reduzida calculada no passo (b) ; e (d) arrefecer a mistura aquecida preparada no passo (c) para assim se formar o reservatório de fármaco, em que as quantidades relativas de fármaco e de material polimérico são tais que o reservatório de fármaco contém da ordem de 0,1% em peso até 20% em peso de fármaco.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação de fármaco contém um solvente eficaz para dissolver o fármaco.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, o qual compreende também, num determinado momento antes do passo (d), a remoção do solvente da mistura.
4. Método de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o material polimérico compreende uma substância adesiva farmaceuticamente aceitável e sensível à pressão.
5. Método de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o fármaco é escolhido com base na sua capacidade para se separar por fases, dando origem a uma forma de fraca actividade termodinâmica. 1 t (a) a uma temperatura predeterminada eficaz para se obter um sistema que contenha duas fases liquidas, uma primeira fase liquida constituída essencialmente por material polimérico e uma segunda fase líquida constituída essencialmente pela formulação de fármaco, em que a temperatura predeterminada é tal que seja superior à temperatura real de fusão do fármaco puro contido na formulação de fármaco; e (c) arrefecer a mistura aquecida que foi preparada no passo (b) para se obter um reservatório de fármaco, em que as quantidades relativas de fármaco e de material polimérico são tais que o reservatório de fármaco contém da ordem de 0,1% em peso até 20% em peso de fármaco.
11. Método para produzir um dispositivo de administração transdermal de fármacos que possui um reservatório supersaturado de fármaco, o qual compreende os passos seguintes: preparar um reservatório supersaturado de fármaco, sob a forma de uma película delgada que possui uma área compreendida aproximadamente entre 5 cm2 e 100 cm2, utilizando para tal o método da reivindicação 1; laminar a película delgada com uma camada de suporte que define a superfície superior do dispositivo e que é praticamente impermeável ao fármaco contido no reservatório; aplicar uma camada de uma substância adesiva, farmaceuticamente aceitável e sensível à pressão, sobre a película delgada para servir de superfície basal ao dispositivo e para servir também de meio para fixar correctamente o dispositivo à pele durante a administração do fármaco.
12. Método para produzir um dispositivo de administração transdermal de fármacos que possui um reservatório supersaturado de fármaco, o qual compreende os passos seguintes: preparar um reservatório supersaturado de fármaco, sob a forma de uma película delgada que possui uma área compreendida aproximadamente entre 5 cm2 e 100 cm2, em conformidade com o método da reivindicação 4; e laminar a película delgada com uma camada 3 de suporte que define a superfície superior do dispositivo e que é praticamente impermeável ao fármaco contido no reservatório.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a mistura de polímero e fármaco é depositada sobre um forro amovível antes do tratamento térmico. Lisboa, 21 de Dezembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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