PT80626B - Processo para a preparacao de analogos de 13-aza-14-oxo-txa2 e de composicoes farmaceuticas que os contem. - Google Patents
Processo para a preparacao de analogos de 13-aza-14-oxo-txa2 e de composicoes farmaceuticas que os contem. Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANÃLOGOS DE 13-AZA-14-OXO TXA? E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS
QUE OS ^CONTÊM
MEM0FIA DESCRITIVA
Sumário:
A presente invenção diz respeito a novos análogos de 13-a za-14-oxo-TXA2.
Mais especificadamente, a presente invenção diz respeito a (1) novos análogos de 13-aza-14-oxo-TXA2 que têm uma activida- de antagónica sobre o tromboxano (TTJrt);
(2) processos para a preparação dos mesmos; e (3) agente de tratamento (incluindo a utilização para preven- ção) de doenças induzidas por tromboxano k^ que contém um ou mais dos novos compostos como ingrediente(s) activo(s).
Fundamento:
Em 19755 Hamberg e colab. descobriram, em plaquetas, um composto intermédio ir.sta'vel na conversão de prostaglandina G2 no seu derivado semi-acetálico /“Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., Vol. 72, N2 8, pág. 299^ (1975) _7· Os compostos intermédios foram denominados tromboxano &£ e foi proposta, como estrutura do mesmo, a seguinte:
Verificou-se que TXA^ apresenta diversas actividades biológicas, tais como agregação de plaquetas, contracção da aorta e formação de trombos e, por isso, é considerado como sendo uma das causas de serem induzidas doenças como inflamação, trombose e en farte cardíaco.
Tem sido propostos análogos de TX£ como compostos com actividade antagónica sobre Por exemplo, compostos em que os átomos de carbono nas posições 11a- e 9,H~epoxi de TXA2 foram substituídos por átomos de carbono ( ver patente de invenção japo nesa Kokai RO 55~14393θ), e compostos com o esqueleto do pinano ^Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., Vol. 76, N2 6, pág. 2566 (1979) _7.
Recentemente, Hamanaka e colab. propuseram uma série de análogos de 13-aza-TXA2 em que o átomo de carbono na posição 13 foi substituído por um átomo de azoto (ver patentes de invenção japonesas Kokai NOs. 57-108046, 57-24338, 58-13548 e 58-I355I; isto é3 patente de invenção europeia R2 00447H ou patente de invenção norte-americana R2 4.389.413) de fórmula geral
na qual A representa
II
| (D | um | grupo | de | fórmula |
| (ii) | um | grupo | de | fórmula |
| (iii) | um | grupo | de | fórmula |
| (iv) | um | grupo | de | fórmula |
geral -CH~CHO-(CHO) geral cis -CH=CH-(CH2) geral -CH2-0-(CH2) - ou -CH=CH-
(em que m representa um número inteiro desde 1
6, a ligação dupla na fórmula (iv) representa E, Z ou
EZ, e um grupo fenileno representa um grupo o-, m- ou p-fenileno) ;
R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a átomo(s) de ca rbono;
cada um dos símbolos R2q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; representa uma ligação ou um grupo alquileno, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomo(s) de carbono; e
R^q representa (i) um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio com 1 a 8 áto- mo(s) de carbono;
(ii) um grupo cicloalquilo ou cicloalcoxi com 4 a 7 átomos de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte, pelo menos um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 8 átomo(s) de carbono, ou (iii) um grupo de fórmula geral
(na qual Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou enxofre e representa um átomo de hidrogénio ou de halo-
géneo ou um grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 ítomo(s) de carbono, um grupo trihalogenometilo, um grupo amino ou um grupo monoalquilami no ou dialquilamino com 1 a átomo(s) de carbono ;
e a linha ondulada (-vw--) ligada representa configuração ou uma sua mistura (i.e* RS); com a ao átomo de carbono na posição jà (i.e. configuração £- ou R-) ou condição de o símbolo ’ 50 nao representar um grupo alcoxi, alquiltio, cicloalcoxi ou cicloalquiltio quando o símbolo R representa um grupo hidroxi e o símbolo
representa uma ligação.
Descrição da Invenção:
Os presentes inventores conseguiram sintetizar novos análogos de tromboxano, que são compostos que introduzem uma modificação para remover a sua estrutura aminoácido (isto é, uma estru tura em que existe um grupo ácido carboxílico e_ um grupo amino em uma molécula) sobre análogos de 13~aza-tromboxano, isto é, a subs tituição do grupo amino secundário na sua posição 13 por um grupo amida.
Verificou-se inesperadamente que os compostos da presente invenção (compostos 13,lh-amida) têm uma nova estrutura química.
Além disso, confirmou-se que, em comparação com análogos de 13-azatromboxano, os compostos de acordo com a presente invenção têm melhorado consideravelmente em relação aos inconvenientes de análogos 13-azatromboxano quanto à formulação farmacêutica (por ex. solubilidade) e têm uma actividade antagónica equivalente sobre TXA^ e’ deste modo, os presentes inventores realizaram a presente invenção.
Estrutura Química:
Por conseguinte, a presente invenção diz respeito a um pro cesso para a preparação de novos análogos de 13-aza-14-oxotromboxano de fórmula geral
COOI^
III na qual
A representa
| (i) | um | grupo | de | fórmula | geral -CHOCHO-CHO) “ , |
| (li) | um | grupo | de | fórmula | geral cis -CH=CH-(CH~) - , |
| (iii) | um | grupo | de | fórmula | geral -CH2O-(CH2)m-, |
| (iv) | um | grupo | de | fórmula | geral -S-CH„) - z m |
| (em | que m | representa | um número inteiro desde 1 a |
ou (v) um grupo de fórmula geral
j
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 átomo(s) de carbono ;
r2 representa uma ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 átomo(s) de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, ami no ou feniltio;
R^ representa (i) um grupo fenilo, fenoxi ou feniltio, insubstituído óu > tendo, como substit.uinte(s), pelo mencB um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi, de cadeia li near ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou um grupo hidroxi, (ii) um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, de cadeia li near ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, (iii) um grupo cicloalquilo, cicloalcoxi ou cicloalquiltio com a 7 átomos de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifica da, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou um grupo hidro xi, (iv) um grupo naftilo, indolilo ou indanilo, ou (v) um grupo amino insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição de o átomo de carbono do grupo representado pelo símbolo vizinho do grupo representado pelo símbonão comportar qualquer substituinte quando n símborepresenta um grupo fenoxi, feniltio, cicloalcoxi cicloalquiltio, insubstituído ou substituído, lo lo ou e seus clatratos de ciclodextrina, e seus sais não tóxicos quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio; e processos para a sua preparação; e agentes para o tratamento (incluindo a sua utilização para prevenção) de doenças causadas por tromboxano A£ , os quais contêm um ou mais destes compostos como ingrediente (s)’ activo(s).
A indicação da fórmula geral III é a forma natural; no entanto, a fórmula geral III compreende a sua forma enantioméri ca e a mistura das formas enantlomérica e natural, como é eviden te para os entendidos na matéria.
Na fórmula de estrutura que inclui a fórmula geral III da presente invenção, os isómeros resultantes da existência de estereoconfiguração ilimitada (por ex. ligação dupla no átomo de carbono assimétrico) estão compreendidos na fórmula geral III ou na fórmula correspondente, respectivamente.
Na fórmula geral III, os exemplos do grupo representado pela fórmula geral são os grupos metileno, etileno, tri metileno, tetrametileno, pentametlleno e hexametileno; e os grupos trimetlleno e tetrametileno são os preferidos.
Na fórmula geral III, os exemplos de grupo alquilo com a 12 átomo(s) de carbono, representado pelo símbolo R-^, são os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecllo e os seus grupos iso méricos, preferindo-se, como átomo ou grupo representado pelo símbolo um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomo(s) de carbono, isto é, um grupo metilo, etilo, propilo, bu tilo, isbutilo, butilo sec. ou butilo terc., representando o sím bolo R^ de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo .
Na fórmula geral III, os exemplos de grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada, insubstituídos, com 1 a 10 átomo(s) de carbono, representados pelo símbolo R25sao ce grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno heptametileno, octametileno, nonametileno e decametileno e os
JIIíWIW ' ‘'Xjiiri— · seus grupos isoméricos, sendo os grupos preferidos os grupos mé tileno, etileno, trimetileno, tetraínetileno, pentametileno, 1-mg.
tiletileno, 2-metiletileno, 2-metiltrimetileno, 1-metiltetrame tileno, 3-metiltrimetileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetra metileno, 2,4-dimetiltetrametileno, 1,1-dimetiletileno, 1,1-dime tiltrimetileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 1,1-dimetilpentametil£ no e 2,2-dimetiltrimetileno
Na fórmula geral III, os grupos preferidos, representados pelo símbolo R2, dos grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 átomo(s) de carbono, tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou grupo hidroxi, amino ou feniltio, são os grupos 1-hidroximetlleno, 1-hidroxietileno, 1-hidroxitrimetileno, 1-hidroxitetrametileno, 1-hidroxipentametino, l-hidroxi-2-metiletileno, l-hidroxi-3-metiltrimetileno, 1-ami noetileno, 1-clorometileno, 1-cloroetileno e 2-feniltiotrimetile no.
Na fórmula geral III, os exemplos de grupos alcenileno de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono, representado pelo símbolo R2 são os grupos vinileno, propenileno, bute nileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno e decenileno e seus grupos isoméricos; e os grupos preferidos são os grupos 1-metilvinileno, 1-butenileno e 2-butenileno.
Na fórmula geral III, o símbolo B2 representa também, de preferência, uma ligação simples.
Na fórmula geral III, os grupos preferidos, representados pelo símbolo R^, dos (i) grupos fenilo, fenoxi ou feniltio, insubs. tituídos ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou hidroxi, são os grupos
fenilo, 4-metoxifenilo, L-metilfenilo, 4-propilfenilo, 4-butilfenilo, fenoxi, feniltio, 3“cl°rofenil° θ 4-clorofenilo.
Na fórmula geral III, os grupos preferidos, representados pelo símbolo R^, dos (ii) grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, insubstituídos ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, são os grupos metilo, clorometilo, 2-metil-l-propenilo e 1-propinilo.
Na fórmula geral III, os exemplos de grupos cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono representados pelo símbolo R^, dos grupos (iii) ,são oegrupos ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo cicloheptilo;e os grupos preferidos, representados pelo símbolo
R^, dos (iii) grupos cicloalquilo, cicloalcoxi com 4 a 7 átomos de carbono, insubstituídos ou ou cicloalquiltio tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou hidroxi, são os grupos ciclopentilo, ciclohexilo, 3-butilciclopentilo, 3~ProPÍlciclopentilo, 1-hidroxiciclopentilo, ciclopentiloxi e ciclopentiltio.
Na fórmula geral III, os grupos naftilo, indolilo, indanilo, propilamino e butilamino, representados pelo símbolo R , são também os grupos preferidos.
Na fórmula geral III, os exemplos de átomos de halogéneo são os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência o áto mo de cloro, com a condição de o átomo de carbono do grupo repre sentado pelo símbolo R£ adjacente ao grupo representado pelo símbolo R^ não comportar sualquer substituinte quando o símbolo R^ re presenta um grupo fenoxi, feniltio, cicloalcoxi ou cicloalquiltio, insubstituído ou substituído.
Processo para a preparação de compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção (1)
A presente invenção compreende nao só os compostos de fórmula geral III, os seus clatratos de ciclodextrina, os seus sais não tóxicos, a utilização e o método de os utilizar, mas tam bém os processos para a preparação dos mesmos.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral III podem ser preparados, fazendo reagir uma amina de fórmula geral,
IV na qual representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada,com 1 a 12 átomo(s) de carbono e A e B^ têm o significado definido antes, com um ácido de fórmula geral
HOOC - R~ - B, V
2a 3 na qual R2a representa uma ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 átomo(s) de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, benziloxicarbonilamino ou feniltio, e tem o significado definido antes, ou com um isocianato de fórmula geral
OCN
VI
na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, para se obter a ligação amida (ureída), e ainda, eventualmente,eli minando o(s) grupo(s) protector(es), isto é, os grupos benziloxicarbonilo e/ou submetendo a uma reacção de saponificação.
As reacções para formar a ligação amida são bem conhecidas , por exemplo:
(A) processo que utiliza um anidrido de ácido misto, (B) processo que utiliza um halogeneto de ácido, (C) processo que utiliza a diciclohexilcarbodiimida (DCC), etc.
Descreve-se, a seguir, especificadamente, os processos an teriormente referidos:
(A) 0 processo que utiliza anidrido de ácido misto pode efectuar-se, por exemplo, pela maneira seguinte: faz-se reagir um áci do de fórmula geral V com um halogeneto de ácido (cloreto de piva loílo, cloreto de tosilo, cloreto de rnesilo, etc.) ou com um deri vado de ácido (cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, etc.), no seio de um dissolvente orgânico inerte (clorofórmio, cloreto de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.), na presença de uma amina terciária (piridina, trietilamina, picolina, etc.), a uma temperatura compreendida entre 0 e l+0°C, para se ob ter um anidrido de ácido misto. Faz-se reagir o anidrido de ácido misto com uma amina de fórmula geral IV no seio de um dissolvente orgânico inerte (descrito antes) a uma temperatura compreendida en tre 0 e AO°C.
(B) 0 processo que utiliza um halogeneto de ácido pode efectuar-se, por exemplo, pela maneira seguinte: faz-se reagir um áci
do de fórmula geral V com um halogeneto de ácido, por ex. cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, etc., no seio de um dissolvente orgânico inerte (definido antes) ou sem dissolvente, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do dis solvente utilizado, para se obter um halogeneto de ácido. Faz-se reagir o halogeneto de ácido obtido com uma amina de fórmula geral IV, no seio de um dissolvente orgânico inerte (definido antes), na presença ou na ausência de uma amina terciária (definida antes), a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C.
(C) 0 processo que utiliza diciclohexilcarbodiimida pode efec- tuar-se, por exemplo, pela maneira seguinte: faz-se reagir um áci do de fórmula geral V com uma amina de fórmula geral IV no seio de um dissolvente orgânico inerte (definido antes) ou sem dissolvente, na presença ou na ausência de uma amina terciária (definida an tes), utilizando diciclohexilcarbodiimida, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C.
É preferível efectuar as reacções (A), (B) e (C) descritas antes em atmosfera de um gás inerte (árgon, azoto, etc.) em condições anidras.
A amina de fórmula geral IV pode ser preparada mediante saponificação, descrita mais adiante, de uma ardida de fórmula geral
VII na qual A, e têm o significado definido antes.
A amida de fórmula geral VII pode ser preparada mediante esterificação (descrita mais adiante) ràl
de um ácido de fdrmula geVIII na qual A e R^ têm o significado definido antes.
Entre os compostos de fdrmula geral VIII, os compostos de fdrmula geral,
VHIa na qual B representa um grupo de (i) de fdrmula geral
-CH2CH2-(CH2)m-, (ii) de fórmula geral cis-CH=CH - (CH2)mou (iii) de fdrmula geral -CH=CH— e R^ tem o significado definido antes, podem ser preparados pela série de reacções apresentada a seguir no esquema reaccional £~ A
Cada símbolo no esquema reaccional fA _7 tem o seguinte significado respectivamente ou o significado definido antes:
R^ - um grupo tet rahldropira.nilo-2, um grupo tetrahidrofuranilo-2 ou um grupo 1-etoxietilo,
Rr, - um grupo fenilo insubstituído ou tendo, como substituinte, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomo(s) de carbono ou um grupo alquilo ou alcoxi com 1 a átomos de carbono, T1 um grupo um grupo
p-tolueno-sulfonilo ou metano-sulfonilo de fórmula geral -(CHO) - ou de fórmula z m
- uxn átomo de halogéneo ,
- um grupo de (1) de fórmula geral cls-CH=CH-(CH^) - ou
B2 - um grupo de fórmula geral —CH2—CH2—(CH2) — ·
Esq-
(XII) (XIII) (XIV)
(XVIII)
(R?)3P®-CH2-D-COOH-X1® (χχι)
--- >
rmj7 (VlIIa)
(VlIIaJ
No esquema reaccional ZA_7, cada fase pode ser efectuà> , da de acordo com processos convencionais. Indica-se a seguir as descrições resumidas.
Fase zf a J - é uma reacção adicional e pode ser efectuada, por exemplo, aquecendo um composto de fórmula geral IX com paraformaldeído em um tubo fechado.
Fase J - é uma reacção para introdução de um grupo protector sobre o grupo hidroxi e pode ser efectuada, por exemplo, utilizando 2,3-dihidropirano, 2,3-dihidrofurano ou éter etil-vinílico, no seio de um dissolvente orgânico inerte (cloreto de metileno, etc.), na presença de um agente de condensação acido (por ex. ácido p-tolueno-sulfónico).
Fase Z c J - é uma hidroboração que pode ser efectuada, por exem pio, utilizando diborano e peróxido de hidrogénio no seio de um dissolvente orgânico inerte (tetrahidrofurano, etc.) em condições alcalinas.
Fase Zd J - é uma oxidação que pode ser efectuada, por exemplo, utilizando o processo de oxidação de Jones com ácido crómico, de oxidação de Collins ou de oxidação de Swern,, etc.
Fase ZeJ7- é uma redução que pode ser efectuada, por exemplo, utilizando borohidreto de sódio em um alcanol.
Fase ff J - é uma tosilação ou uma mesilação do grupo hidroxi que pode ser efectuada, por exemplo, utilizando cloreto de p-tolueno-sulfonilo ou cloreto de metano-sulfonilo, no seio de um dissolvente orgânico inerte (cloreto de metileno, etc.) e na pre sença de uma amina terciária (trietilamina, etc.).
Fase zT g - é uma azidação que pode ser efectuada, por exemplo, utilizando azida do sódio, no seio de um dissolvente orgânico apropriado (hexametilfosforamida, etc. com aquecimento.
Fase fh_7 - é uma redução que pode ser efectuada, por exemplo, utilizando um agente de redução (hidreto de alumínio e lítio, etc.) em um éter, com aquecimento.
Fase Z~i _7 - é uma reacção para introdução de um grupo protector sobre o grupo amino (por ex. no grupo trifluoroacetilo) e pode ser efectuada, por exemplo, utilizando anidrido trifluoroacético em um dissolvente orgânico Inerte apropriado (cloreto de metileno, etc.) na presença de uma amina terciária (piridina, etc.).
Fase j J - é uma reacção para eliminação de um grupo protector sobre o grupo hidroxi; pode ser efectuada, por exemplo, utilizando um ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, etc.) em um dissolven te (metanol, água, etc.).
Fase /7k J - é uma oxidação, e pode ser realizada, por exemplo, utilizando um agente de oxidação (cloreto de oxalilo, complexo de anidrido sulfúrico-piridina, etc. ) no seio de um dissolvente orgâ. nico apropriado (dimetilsulfóxido, etc.).
Fase ΖΊ J - é uma reacção de Wittig; poce ser efectuada, por exemplo, fazendo reagir um aldeído de fórmula geral Xa com um reagente de Wittig de fórmula geral XXI, no seio de um dissolvente orgânico apropriado (dimetilsulfóxido, éter dietílico, tolueno, etc.), a uma temperatura compreendida entre -50° e 80°C.
Fase m .7 - é uma redução; pode ser efectuada, por exemplo, utili zando hidrogénio gasoso em um alcanol, na presença de um catalisa16 dor de hi^rogenação (paládio-carvão, níquel,
Os compostos de fórmula geral XVII podem também ser prepa rados a partir de compostos de fórmula geral XIII mediante oximação seguida de redução.
Pode efectuar-se a oximação, por exemplo, utilizando clori drato de hidroxilamina, etc., no seio de um dissolvente orgânico (metanol, etc.) e na presença de um álcali (carboneto de sódio,car bonato de potássio, carbonato de bário, etc.) e aquecendo a reflu xo.
Pode efectuar-se a redução, por exemplo, utilizando um catalisador (níquel, etc.) em atmosfera de hidrogénio e no seio de um dissolvente orgânico (metanol, etc.); utilizando hidreto de alu mínio e lítio em um dissolvente orgânico (éter dietílico, etc.); ou utilizando sódio metálico em um alcanol (propanol, etc.) e aqug cendo e refluxo.
Entre os compostos de fórmula geral VIII, os compostos de fórmula geral
VHIb na qual R^ e m têm o significado definido antes, podem ser preparados mediante oxidação de um composto de fórmula geral,
Η na qual R^ e m têm o significado definido antes.
A oxidação pode efectuar-se, por exemplo, pelo mesmo processo indicado na fase fd 7 do esquema reaccional A J,
Os compostos de fórmula geral XXII podem ser preparados de acordo com as reacções indicadas nas fases /~c_7a j _7, utilizan do um composto de fórmula geral
XXIII na qual Rg representa um grupo tetrahidropiranilo-2, tetrahidrofuranilo-2 ou 1-etoxietilo e R^ e n têm o significado definido antes, em vez de um composto de fórmula geral XI no esquema reaccional zTA_7.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral XXIII, fazendo reagir um composto de fórmula geral X com um composto de fór mula geral
XO-(CHO) -CHo0Rp XXIV
2 m 2 o na qual representa um átomo de halogéneo e Rg e m têm o significado definido antes.
A reacção é uma reacção convencional e pode ser efectuada, por exemplo, na presença de uma base (hidreto de sódio, etc.), no seio de um dissolvente orgânico apropriado (dimetil-sulfóxido,etc.).
Entre os compostos de fórmula geral, de fórmula geral VIII, os compostos
na qual R
significado definido antes,
VIIIc podem ser preparados mediante hidrólise de compostos de fórmula geral
XXV na qual R^ e m têm o significado definido antes, e introdução eventual ulterior de um grupo protector sobre o grupo amino (por ex. um grupo trifluoroacetilo).
A hidrólise de um grupo ciano para se obter um grupo car boxilo é uma reacção conhecida e pode efectuar-se, por exemplo, utilizando uma base (hidróxido de potássio, etc.) em um dissolven te orgânico polar de P. E. elevado (etilenoglicol, etc.).
A reacção de introdução de um grupo protector em um grupo amino pode efectuar-se, por exemplo, pelo mesmo processo indi cado na fase /~i _7 do esquema reaccional Z* A .7.
Os compostos de fórmula geral XXV podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral,
na qual representa um grupo p-tolueno-sulfonilo ou metano-sulfonilo e tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral,
HS-(CH-) -CN m
XXVII na qual m tem o significado definido antes.
A reacção é uma reacção convencional e pode ser efectuada, por exemplo, na presença de uma base (hidreto de sódio, etc.) e no seio de um dissolvente orgânico apropriado (dimetil-sulfóxido, 1,2-dimetoxletano, etc.).
Os compostos de fórmula geral XXVI podem ser preparados mediante tosilação ou mesilação do grupo hidroxi em um composto de fórmula geral
XXVIII na qual B^ tem o significado definido antes.
Pode efectuar-se a reacção, por exemplo, pelo mesmo processo ind^ cado na fase Z f J7 do esquema reaccional £ A J.
Os compostos de fórmula geral XXVIII podem ser preparados de acordo com as reacções indicadas nas fases ZÃb J e f j f, utilizando um composto de fórmula geral,
na qual tem o significado definido antes, em vez de um composto de fórmula geral X.
Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
III de acordo com a presente invenção (2)
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção podem ser preparados por uma série de reacções indica das no esquema Z~B_7 a seguir, diferentes do processo de preparação (1) anteriormente descrito.
Cada símbolo, no esquema reaccional /~B ^7, tem o seguinte significado respectivamente ou tem o significado definido antes.
- 1111121 ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi protegido (por ex. grupo tetrahidropiranil-2-oxi, gru po tetrahidrofuranil-2-oxi ou grupo 1-etoxietilo), um grupo amino protegido (por ex. grupo benziloxicarbonilamino) ou um grupo feniltio.
grupo tetrahidropiranilo-2, tetrahidrofuranilo-2 ou grupo
1-etoxietilo.
Esq-
(XVII) (XXX) Η
R2b“R3 (XXXII) H f q7
q.7
CHO
(XXXIII)Η
- R4
N^xR2-R3
(Illap
M J
COOH R2_R3
(CH^) -COOH m
(XXXV) (XXXVI) (XXXVU)
S-(CH-.)_-CN
I (IIIc)
2R3
(XXXIX)
S-(CHO) -COOH d m
No esquema reaccional /~B cada fase pode ser efectuada por processos convencionais. As suas descrições resumidas são as seguintes:
As fases n J e f v J correspondem a reacções para a formação de ligações amidas, respectivamente, e podem ser efectuadas por exemplo, de acordo com os mesmos processos descritos antes pa ra a obtenção de compostos de fórmula geral III a partir de compostos de fórmula geral IV e compostos de fórmula geral V, respectivamente .
As fases Zo7, f p J, Zq J e fr _7 podem ser efectuadas, por exemplo, pelos mesmos processos das fases j_7, Z~k_7, £ 1 J e m J no esquema reaccional Z A _7 descrito antes, respectivamen te.
A fase Z”s J é uma reacção adicional e pode ser efectuada, por exemplo, pelo mesmo processo utilizado para a obtenção de compostos de fórmula geral XXIII a partir de compostos de fórmula geral X e de compostos de fórmula geral XXIV descritos antes.
As fases Z t _7 e £~u _7 podem ser efectuadas, pelos mesmos processos descritos antes para as fases por exemplo, no esquema reaccional £~A J7, respectivamente.
As fases Γw _7 e χ_7 podem ser efectuadas, por exemplo, pelos mesmos processos descritos antes para as fases no esquema reaccional respectivamente.
As fases Z~y_7 e z J podem ser efectuadas, por exemplo, pelo mesmo mula geral processo utilizado para a obtenção de compostos de fór
VIIIc a partir de compostos de fórmula geral XXVI e de compostos de fórmula geral XXVII através de compostos de fórmula geral XXV.
Outro processo para a preparação de compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção, em que o símbolo R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 átomo (s) de carbono (representado pelo símbolo R^), podem ser preparados mediante este rificação de um composto de fórmula geral Illa, Illb, IIIc ou Illd, anteriormente descrita.
uma coisa natural a hidrólise de um determinado éster para se obter o ácido correspondente ou a sua conversão em um outro éster.
A conversão de um determinado ácido no éster correspondente (isto é, a esterificação) é uma reacção convencional que po de ser efectuada, por exemplo:
(1) pelo processo que utiliza um diazoalcano, (2) pelo processo que utiliza um halogeneto de alquilo,
(3) pelo processo que utiliza dimetilformamida-acetal e (^-) pelo prpcesso que consiste na reacçao com o alcanol correspondente.
As descrições especificadas das reacções mencionadas an tes são as seguintes:
(1) 0 processo que utiliza um diazoalcano pode ser efectuada, por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico inerte (éter dietílico, acetato de etilo, cloreto de metileno, acetona, metanol, etanol, etc.) e com o diazoalcano correspondente.
(2) 0 processo que utiliza um halogeneto de alquilo pode ser efectuado, por exemplo, no selo de um dissolvente orgânico (aceto na, N ,N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, etc.) na presença de uma base (carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato
Z Z Z Z .
de Bodio, bicarbonato de potássio, oxido de cálcio, etc.) e com o halogeneto de acido correspondente.
(3) 0 processo que utiliza dimetilformamida-dialquilacetal po de ser efectuado, por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico inerte (benzeno, tolueno, etc.) e com um dimetilformamida-dialquil. acetal correspondente.
(4) 0 processo, que consiste na reacção com o alcanol corres pondente, pode ser efectuado, por exemplo, no alcanol correspondente, utilizando um ácido (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfónico, cloretos de ácido, ou na presença de um agente de condensação (diciclohexilcarbodiimida, cloreto de pi valoílo, halogeneto de aril-sulfonilo, halogeneto de alquil-sulfo nilo, etc.).
As reacções mencionadas antes são, de um modo geral efecI Q »ν>Ο |
tuadas a uma temperatura compreendida entre -10°C e 100°C e podem ser efectuadas ainda com a adição de dissolvente(s) orgânico(s) inerte(s) (tetrahidrofurano, cloreto de metileno, etc.) não relacionados com as reacções.
A conversão de um determinado éster no ácido corresponden te (isto é, saponificação) é uma reacção convencional e pode ser efectuada, por exemplo:
(1) utilizando uma solução aquosa de um álcali (hidróxido de potás. sio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc.) em um dissolvente orgânico miscível com água (tetrahidrofurano, dioxano, etanol, metanol, etc.);
(2) utilizando um álcali mencionado antes, em um alcanol (metanol, etanol, etc.) em condições anidras.
As reacções anteriores são, de uma maneira geral, efectuadas a uma temperatura compreendida entre -10°C e 100°C.
Em cada reacção, na presente memória descritiva, os produ tos podem ser purificados pela maneira convencional. Por exemplo, podem ser purificados mediante destilação à pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, cromatografia líquida de elevada resolução, cromatografia em camada fina ou cromatografia de coluna utilizando gel de sílica ou silicato de magnésio, lavagem ou recristallzação. A purificação pode ser efectuada depois de cada reacção ou depois de uma série de reacções.
Compostos iniciais:
Os compostos iniciais e os reagentes utilizados na presente invenção são compostos bem conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais.
Por exemplo, um determinado composto de fórmula geral 1X na qual dois símbolos R^ representam grupos metilo é conhecido co mo ^>-pineno; e um determinado composto em que dois símblos R^ re presentam átomos de hidrogénio pode ser preparado pelo processo descrito em ”J. Org. Chem.”, 28, 1128 (1963), a partir de 2-oxonorpinano /descrito em Chem. Ber., 100, 3627 (1967) 7·
Um composto de fórmula geral XXIX na qual dois símbolos
R^ representam grupos metilo é conhecido como mirtenol; e um determinado composto de fórmula geral XXIX, na qual dois símbolos R^ representam átomos de hidrogénio, pode ser preparado mediante redução de 2-formil-2-norpineno /'descrito em J. Am. Chem. Soc., 102, 1404 (1980) 7.
Os reagentes de Wittig de fórmula geral XXI, os halogene tos de fórmula geral XXIV, os tióis de fórmula geral XXVII, os ácidos de fórmula geral V e os isocianatos de fórmula geral VI são também compostos já conhecidos ou podem ser preparados por proces sos conhecidos (por ex. o processo descrito na patente de invenção japonesa Kokai N2 58-135^8; isto é, a patente de invenção eu ropeia NQ 0044711 ou a patente de invenção norte-americana NC 4.389.413).
Os compostos de fórmula geral XXXV podem ser preparados pela série de reacções indicadas no esquema reaccional / A 7 idên tica à dos compostos de fórmula geral XVII.
Clatratos de ciclodextrina e sais:
Os clatratos de ciclodextrina de análogos de 13-aza-14-oxo-TXA^ de fórmula geral III podem ser obtidos, utilizando f>- ou γ -ciclodextrina ou uma mistura destas, de acordo com o processo descrito na patente de invenção japonesa Kokai _
NQ 50-33^20 ou ibid. 52-31^04, isto é, patentes de invenção britânicas Nfis I.35I.238 ou 1Λ19.221.'
A estabilidade de análogos de 13-aza-14—oxo-TXÁ2 de fórmula geral III pode ser aumentada mediante conversão daqueles em clatratos de ciclodextrina.
Os ácidos de fórmula geral III, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio, podem ser convertidos em sais, de acordo com processos conhecidos.
Os sais são, de preferência, os sais nao-tóxicos. Os sais não-tóxicos aqui referidos significam os sais de catiões que são relativamente inócuos para os tecidos do organismo vivo (animais incluindo o homem) e em que as propriedades farmacológicas efect^ vas dos compostos de fórmula geral III não são falseadas pelo(s) efeito(s) secundário(s) resultantes dos catiões quando utilizaz dos em uma quantidade necessária para o tratamento.
Os sais solúveis em água são os preferidos.
Os sais apropriados são, por exemplo, um sal de um metal alcalino (sódio, potássio, etc.), um sal de um metal alcalino-ter roso (cálcio, magnésio, etc.), um sal de amónio e um sal de amina (não-tóxico) aceitável em farmácia.
As aminas apropriadas para a formação desses sais com áci dos carboxílicos são bem conhecidas e compreendem, por exemplo, as aminas que são, teoricamente, obtidas mediante substituição de um ou mais átomos de hidrogénio do amoníaco por outros grupos.
Os exemplos destas aminas são: uma amina de açúcar (N-metilglucano, N-metiImanosamina, N-metilgalactosamina, N-metilfrutosamina, N-metilarabinosamina, N-metilribosamina, N-metil-lacto samina, etc.) e umas outras aminas (etanolamina, trietanolamina,
trietilamina, meglumina, etc.).
Os sais podem ser obtidos pór processos convencionais, por exemplo, fazendo reagir um ácido de fórmula geral III, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio, com uma base apropriada (por ex. um hidróxido ou um carbonato de um metal alca lino ou alcalino-terrosos, amoníaco ou uma amina) nas quantidades teóricas e em um dissolvente apropriado.
sal pode ser isolado mediante liofilização da solução ou filtração se o sal for suficientemente insolúvel em relação à solução reaccional ou, se necessário, eliminando parte do dissolvente e filtrando depois.
Actividades Farmacológicas:
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção, os seus clatratos de ciclodextrina e os seus sais não tóxicos possuem uma actividade antagónica sobre TXA2; inibem, em especial, a agregação de plaquetas sanguíneas e a contracção das artérias e podem, por isso, ser utilizados na prevenção e/ou no tratamento de inflamação, hipertensão, trombos, apoplexia cerebral, asma, enfarte cardíaco, angina pectoris, enfarte cerebral e na prevenção da morte por doenças cardíacas agudas em mamíferos, em especial no homem, que sejam induzidas por tromboxano A£.
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção possuem actividade antagónica sobre e, em especial, inibem a agregação de plaquetas sanguíneas e a contracção das artérias.
Em um ensaio laboratorial normal, por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção, de fórmula geral III, apresentam as seguintes actividades farmacológicas indicadas no Quadro 1.
No quadro^ 1, indica-se os seguintes valores:
(i) concentrações necessárias para uma inibição de 50 % ) sobre a agregação de plaquetas no sangue humano induzida por STA2 (ácido 9,ll-epítio-15-hidroxi-lla-carbatrombo-5Z,I3E
-dienóico), e (ii) percentagens inibidoras sobre a contracção das artérias in duzida por STA2 em cobaias.
Descreve, mais adiante,os métodos utilizados no ensaio.
Qua(i)
Λ2
Actividade inlbidora sobre a agregação de plaquetas indu zida por STA2 no sangue humano e (ii) Actividade inibidora sobre a contracçao de artérias indu zida por STA^ na cobaia
| Exemplo N2 de Compostos | (i) Concentrações neces. sárias para 50 % de inibição da agregação de plaquetas (Cl ) | (ii) Quantidades inibidoras da contracção das artérias |
| l(r) | 0,67 | 58, 6 |
| l(w) | 0,19 | 60,5 |
| l(aa) | 0,29 | 66,4 |
| 3(c) | 0,43 | 78,1 |
| 3(g) | 0,63 | 60,5 |
| 1 (dd) | 0,55 | 37,1 |
| 1 (ee) | 0,38 | 39,0 |
| 1 (hh) | 0,30 | 42,0 |
| 1 (mm) | 0,26 | 48,8 |
| 2 (j) | 0,56 | 27,3 |
| 6 | 0,67 | 78,1 |
| 1 (o) | 0,56 | 34,2 |
| 2 (g) | 0,42 | 39,0 |
| 1 (cc) | 0,71 | — |
| 1 (b) | 0,28 | 75,2 |
| 1 (c) | 0,32 | 71,2 |
| 1 (jj) | 0,30 | 46,8 |
| 1 (kk) | 0,26 | 18,5 |
| 2 (h) | 0Λ5 | 57,6 |
| 7 (a) | 0,19 | 44,9 |
| 7 (b) | 0,26 | 21,5 |
Os métodos experimentais utilizados para avaliar cada aç tividade dos compostos de acordo com a presente invenção são os seguintes:
(i) Actividade inibidora da agregação de plaquetas induziua por STA2 em sangue humano
Colheu-se sangue total de homens saudáveis misturado com ácido cítrico e centrifugou-se a mistura (20 ml) a 180 x g duran
X te 10 minutos. Diluiu-se o liquido sobrenadante obtido com plasma pobre em plaquetas suficiente para se obter um plasma com 3θ0.00 Células de plaquetas por /<L.
Adicionou-se uma solução do composto a ensaiar (1 ytil) ao plasma obtido (250 jul) e, depois, uma solução etanólica de STA2 à mistura. Efectuou-se a avaliação e, em seguida, pelo método de
Born e calculou-se depois a Cl
50· (il) Actividade inibidora do aumento da pressão sanguínea
Administrou-se uma solução do composto a ensaiar em uma solução-tampão de glicina-hidróxido de sódio (pE 10), por via intravenosa, a uma cobaia-macho anestesiada com uretano, com o peso de 200-350 g, θπι uma quantidade de 100 ^ug/kg de peso do corpo do animal, através da veia carótida.
Administrou-se, por via intravenosa, uma solução de STA_2 em solução-tampão de fosfato (pH 7,4). Mediu-se a alteração da pressão sanguínea na artéria carótica e calculou-se depois a quan tidade inibidora (%).
Toxicidade:
Por outro lado, confirmou-se que a toxicidade aguda
em qualquer grau dos compostos de acordo com a presente invenção
era superior a 100 mg/kg de peso do corpo do animal mediante administração por via intravenosa. Por isso, os análogos de 13-aza-ll+-oxo-TXA2 de acordo com a presente invenção podem ser considera dos suficientemente seguros e apropriados para utilização em medi-
| cina. | Por exemplo, os valores de DL^q dos compostos preparados |
pelos processos descritos nos exemplos 10 e 10(a) foram 253 mgAg e 212 mgAg de do corpo do animal, mediante administração por via intravenosa, a murganhos machos, respectivamente.
Aplicação a produtos farmacêuticos
Para o fim anteriormente descrito, os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção, os seus clatratos de ciclodextrina e os seus sais não tóxicos podem normalmente ser administrados sistémica ou parcialmente,de um modo geral por via oral ou parenteral.
Determina-se as doses a administrar consoante 'a idade, o peso do corpo, os sintomas, o efeito terapêutico desejado, a via de administração e a duração do tratamento, etc. No homem adulto, as doses por pessoa e por dose estão normalmente compreendidas en tre 1 mg e 5 g, de preferência entre 10 mg e mg, em administração por via oral, até várias vezes por dia, e entre 10 yUg e 1 g, de preferência entre 100 yag e 100 mg, em administração por via parenteral, até várias vezes por dia.
Como se mencionou antes, as doses a serem utilizadas depen deir. de diversas condições e, por isso, há casos em que podem ser utilizadas doses inferiores ou superiores aos limites especificados antes.
As composições sólidas, de acorco com a presente invenção para administração por via oral, são os comprimidos, os pós disper-
síveis e os granulados. Nestas composições sólidas, estão misturados um ou mais dos composto(s) activo(s) com pelo menos um diluente inerte, como lactose, manitol, glucose, hidroxpropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona ou metassilicato de magnésio e alumínio. As composições podem também conter, como é prática normal, outras substâncias adicionais, além dos diluentes inertes, por ex. agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, agentes desintegrantes como gluconato de celulose e cálcio, e auxiliares de dissolução, por ex,arginina, ácido glutâmico ou um aminoácido como o ácido aspártico. Os comprimidos ou as pílulas podem, eventualmente, ser revestidos com uma película gástrica ou entérica, por exemplo revestidos com açú car, revestidos com gelatina, revestidos com hidroxipropilcelulose ou com ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, podendo utilizar-se duas ou mais camadas. As composições para administração por via oral também compreendem cápsulas ou material absorvível como a gelatina.
As composições líquidas para administração por via oral compreendem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, aceitáveis em farmácia, que contêm diluentes inertes habitualmente utilizados para o efeito, eomo água destilada ou etanol. Além dos diluentes inertes, estas composições podem também conter adju vantes como agentes molhantes e agentes de suspensão e agentes edulcorantes, aromatizantes,perfurmantes e con servantes.
Outras composições para administração por via oral são as composições spray que podem ser preparadas por processos conhecidos e que contêm um ou mais dos composto(s) activo(s).
As composições para injecção, de acordo com a presente in
venção, para administração por via parenteral, compreendem soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas, estéreis. Os exemplos de dissolventes ou de meios de suspensão aquosos são a água destilada para injecção e o soro fisiológico. Os exemplos de dissolventes ou meios de suspensão não aquosos são o propilenoglicol, o polietilenoglicol, os óleos vegetais como o azeite, álcoois como o etanol, POLYSORBATE 80 (marca registada). Estas composições podem também conter adjuvantes como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes e um agente au xiliar da dissolução (por ex. arginina, ácido glutâmico ou um aminoácido como o ácido aspártico). Podem ser esterilizadas, por exemplo, mediante filtração através de um filtro que retenha bactérias, incorporação de agentes esterilizantes nas composições ou irradiação. Podem também ser preparados sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, em água estéril ou em qualquer outro meio injectável estéril, imediatamente antes da sua utilização.
Outras composições para administração por via parenteral compreendem líquidos para uso externo e linimentos endermicos, como pomadas, supositórios para administração por via rectal e pessários para administração por via vaginal, que contêm um ou mais dos compostos activos e podem ser preparados por processos conhecidos.
Compostos preferidos:
Entre os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção, os compostos preferidos são os seguintes:
(1) Acido 9Ύ ,11òC-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-fenil-17,lô,19 ,
20-tçtranor-lla-cartatrombenoico-5Z,
(2) ácido 906 ,11°*·-dimetilmetano-lj-aza-lb—oxo-ló-C^-metilfenil)-17,13,19,20-tetranor-lla-carbatroníbenoico~5Z, (3) ácido 9°< ,ll°t-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-16-(í+-propilfeni])-17,13,19,20-tetranor-lla-carbatromtenoico-5Z, (A) ácido 9<X ,11& -dimetilmetano-13-aza-ll+-nxo-16-(1+-butilfenil)-17,13,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z, (5) ácido 906 ,11θά-dimetilmetano-lB-aza-lb-oxo-ló-íb-inetoxifenil)-!?, 18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (6) ácido ,-dimetilmetano-13-aza-lA-oxo-16-(3-clorofenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-JZ, (7) ácido 9°^ , 11°C-dimetilmetano-13-θza-lh-oxo-17-fenil-18,19,20-tri nor-lla-carbatronibendico-5Z, (8) ácido 9^ , 11^ -dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-17-(l+-nietilfenil)-
-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (9) ácido 9<^,llQ4-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-17-(1+-propilfe- nil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (10) ácido 90( ,1104 -dimetilmetano-13-aza-lÇ-oxo-17-(l+-butilfenil)-
-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (11) ácido 9^ , H^-d imetilmetano-13-aza-l1+-oxo-17-(b-metoxife- nil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (12) ácido 90z , 11^-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-17-(3-clorofenil)-
-13,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (13) ácido 9^4 ,ΙΙ'Υ -dimetilmetano-13~aza-ll+-oxo-18-fenil-19 ,20-
-dinor-lla-carbatrombenóico >Z, (lb) ácido 9^,llct-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-18-(l+-nietilfenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (15) ácido 9v ,ll<òc-dimetilnietano-13-aza-lli-oxo-18-(li—propilfe- nil)-19,20-dinor-lla-carbatromben(5ico-5Z, β
(16) ácidp 9c^,llQC-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-18-(l+-butilfenil)-
-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (17) ácido 9^,H°<--dimetilmetano-13-aza-14-oxo-18-(4-inetoxife- nil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenó.ico-5Z, (18) ácido 9^ ,11°C -dimetilmetano-13-9za-14-oxo-18-(4-clorofenil)-
-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (19) ácido 9Q4íllc^-dimetilmetano-13-aza-l!+-oxo-15-metil-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (20) ácido 9cx ,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(4-nie tilfenil) -17,18,19,20-tetranor-lla-carbatromben(5ico-5Z , (21) ácido 9’ò4,HCíé“diinetiln]etano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(4-
-propilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatromben(5ico-5Z , (22) ácido 9cx'?lloK-dimetilmetano-13-8za-14-oxo-15-nietil-16-(1+-
-butilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatromben<5ico-5Z , (23) ácido 9Qó,Hc^-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-nietíl-16-(4-metoxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (24) ácido 9Ció,llc“ú~dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(3-clorofenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (25) ácido 9°^- , ll°C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-f‘enil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombendico-5Z , (26) ácido 9^,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17_(4-
-metilfenil)-18 ,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (27) ácido 9c^,HQ<í--dimetil:’.etano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(4-propilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (28) ácido 9ez ,HM-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-raetil-17-(4-
-butilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (29) ácido 9c^,ll°^--dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(4-
-metoxifeni1)-18,19,20-1rinor-lla-carbatromben(5ico-5Z , (30) ácido 9^ ,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(3“
-clorofenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenrfico-5Z, (31) ácido 9^,lloó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18-fe- nil-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (32) ácido ,11gc -dimetilmetano-.13-aza-14-oxo-16-metil-18-(4-m^. tilfenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (33) ácido 9QC,ll°é-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18-(4-propilfenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z , (34) ácido 9^<-,ll0<:--dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18~(4-butilfenil)-19,20-dino r-lla-carbat rombenrfico-^Z (35) ácido 9c*i,llQ<i-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18-(4-metoxifenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (36) ácido 9°<,llo<L-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18-(3-
-clorofenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico~5Z, (37) ácido 9c^,HQ<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (38) ácido 9e4,llc^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil16-(4-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóiCO-5Z, (39) ácido 9^ó ,11°ό-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-propilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (40) ácido 9^ ,ll°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-butilfe- nil )-17,18,19,20-t et ranor-lla-car bat romben<5ico-5Z, (41) ácido 9,11^ -dimetilinetano-13-aza-14-oxo-16- (4-metoxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico~5Z, (42) ácido 9Q4,llC5é-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3-clorofenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (43) ácido 9^. ,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17~ -fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (44) ácido 9°<( ,ΙΙ^Χ.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17-
4θ
-(4-metilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9<χ.,11<Χ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-8imetil-17-(4-propilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z , ácido 9^ ,llQ<í-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17-(4-butilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9°<- ,llQC-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17-
- (l+-metoxif enll )-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico -5Z, ácido 9^ ,11°4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17-
-(3-clorofenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^, 11°4 -dimetilmetano-13-aza-14-0X0-15,15-dimetil-18-fenil-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^6) H°4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-18-
- (4-metilf enil)-19,20-dino r-lla-carbat romben<5ico-5Z, ácido 9^ ,ΙΙοΖ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-18-(4-propilfenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^4,ll°C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil)-18-(4—butilfenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15dimetil-18-(4-metoxifenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido ^,1W -dirnetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15”dimetil-18-(3-clorofenil)-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^· ,110c-dimetilmetano-13-aza-14-oxo—15,15-dimetil-19-fenil-20-nor-lla-carbatrombeni5ico-5Z, ácido 9,ll<Y-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15_dimetil-19-(4-metilfenil-20-nor-lla-carbatrorabenóico-5Z, ácido 9^ ,ll(X-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-19-(4-propilfenil)-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9<ν , ll<\.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15~dimetil-I9-(4-butilfenil)-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z,
(59) ácido 9°^,11°6-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-19-(4-metoxifenil)-20-nor-llâ-carbatrombenóico-5Z, (óO) ácido 9^ , 11°4-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15,15-dimetil-19-(3-clorofenil)-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, (61) ácido 9 c<,lloc-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-16,16-dimetil-17-fenil-18,19 J20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (62) ácido 9^,ll°ó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-dimetil-I7-(4-metilfenil)-18,19,20-trinor-1la-carbatrombenóico-5Z, (63) ácido 9c^,ll(X-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,lô-dimetil-17-(4-propilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (64) ácido 9c^,ll°8-diinetilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-dlmetil-I7-(4-butilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (65) ácido 9Q<i,llCi2-dlmetilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-dlmetil-I7-(4-metoxifenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenáico-5Z, (66) ácido 9^,ll<V-dimetilinetano-13-aza-lÍ+-oxo-16,16-dimetil-17-
- (3-cio rofeni 1)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenc5ico-5Z, (67) ácido 9'V,Hc^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-nietil-16-fenil-17,13,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z,15E-dienóico, (68) ácido 9<V,ll(Y-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-nietil-16-(4-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z, 15E-dienóico, (69) ácido 9Q*,Hc>6-diraetilmetano-13-aza-14-oxo-15-nietil-16-(4-propilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z,15E-dienóico-5Z,15E-dienóico, (70) ácido 9(X,ll<\f-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(Li— -butilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z,15E-dienóico,
(71) ácido , 11^-dimetilmetano-13-aza-l1+-o?:o-15-metil-16-(14—
-metoxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z,15E-dienóico, (72) ácido 9Q6,llA.-dlmetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-
-(3-clorofenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombo-5Z,15E-dienóico, (73) ácido 9^ , H°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-fenil-18,19,
20-trinor-lla-carbatrombo-5Z,lóE-dienóico, (74) ácido 9^2 ,11°4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(4-metilfenil )-18 ,19,20-trinor-lla-carbatrombo-5Z ,16E-dienóico, (75) ácido 9çk,Hc^-dimetilmetano-13-aza-li+-oxo-17-(l+-propilfenil)-18,19,20-trinor-11a-carbatrombo-5Z,lóE-dienóico, (76) ácido 9^ ,llQó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(4-butilfenil)-18,19,20-trinor-1la-carbatrombo-5Z,lóE-dienóico, (77) ácido 9°< -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(4-metoxife-.
nil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombo-5Z,lóE-dienóico, (78) ácido 9^ ,llcX.-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-17-(3-clorofenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombo-5Z,16-dienóico, (79) ácido 9^ ,HQ<-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-fenoxi-16,17,
18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (80) ácido 9<V,H'Aí-dimetilmentano-13-aza-ll+-oxo-15-(i+-metilfenoxi)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (81) ácido 9^,ll(Y.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(4-propil- fenoxi)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (82) ácido 9c<,Hc<-dimetllmetano-13-aza-l1+-oxo-15-(k-butilfenoxi)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (83) ácido 9<^,H(X-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(4-metoxifenoxi)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (84) ácido 9^ -dimetilmetano-13-aza-14—oxo-15-(3“cl°r°fe“
ηοχ|)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoíco-5Z (85) ácido 9°* ,ll°L-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-feniltió-16,
17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (86) ácido 9Q<-,llcV-dimetilmetano-13-3za-l1+-oxo-15-(1+-metilfeniltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (87) ácido 9c^,HcV-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(1+-propilfeniltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (88) ácido 9^ ,ll°c-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-(4—butilfeniltlo)-16,17,18,19,20-pentanor-lla—carbatrombenóico-5Z, (89) ácido 9c^,llc>:L-diraetilrr.etano-13-aza-ll+-oxo-15-(1+-metoxifeniltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (90) ácido 9c<,ll^<-diinetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-(3~clorofeniltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (91) ácido 9°^ ,H^D-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-16-feniltio-17,
18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (92) ácido 9c^,llQó-dimetilmetano-13~aza-l1+-oxo-16-(4—metilfenilt io)-17,18,19,20-tet ranor-lla-carbat rombencíico-^Z, (93) ácido 9^ ,lló<-dimetiln]etano-13-aza-14—oxo-16-(1+-propilfeniltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (94) ácido 9^/,Hc<-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-16-(4—butilfeniltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (95) ácido 9^,llc'é-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxifeniltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (96) ácido 9^/ ,ll<V-dimetilmetano-13-aza-14-oxo~16-(3-clorofeniltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenrfico-5Z, (97) ácido 9'^,ll'\L-dimetilmetano-13-aza-14—oxo-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatromben(5ico-5Z, (98) ácido 9'V,llLY-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z,
(99) áciçlo 9<* -dimetllmetano-13-aza-14-oxo-18,19,20-tri- nor-lla-carbatrombenóico-5Z (100) ácido 9C5,!->llCxb-din]etilmetano-13-aza-14—oxo-19,20-dinor-
-lla-carbatrombenóico-5Z, (101) ácido 9^ ,11°< -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-20-nor-lla-car- batrombenóico-5Z, (102) ácido 9 -dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-lla-carbatrom- benóico-5Z, (103) ácido 9<^,ll°4-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-20-metll-lla-
-carbatrombenóico-5Z, (104) ácido 9j -dimetilmetano-13-aza-14—0x0-15-cloro-16,17,
18.19.20- pentanor-lla-carbatronibenóico-5Z , (105) ácido 9016,ll°<.-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-16-cloro-17) 18,
19.20- tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (106) ácido 9^ >llQL-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-17-cloro-18,19 ,
20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (107) ácido 9^ ,llcV.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-18-cloro-19J20-
-dinor-lla-carbatronibenóico-5Z, (108) ácido 9bz,llóé-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-19-cloro-20-nor-
-lla-carbatrombenóico-^Z, (109) ácido 9Cg,ll(M-diirietilmetano-13-aza-14-oxo-20-cloro-lla-
-carbatrombenóico-^Z, (110) ácido 9<V ,llc<-dimetiln]etano-13-aza-ll+-oxo-15-nietil-17,18,
19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (111) ácico 9°LjH0d-dimetilnietano-13-aza-li+-oxo-16-metil-18,19,
20-1rinor-1la-carbatrombenóicο-5Z , (112) ácido 9^4 >11^ “dimetilnjetano-13-aza-14-oxo-15-metil-18,19 j
20-trinor-lla-ca rbatrombenóico-^Z, (113) ácido 9^,11^4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-metil-19 >20-
-d inor-lla-ca rbat romber.óico-5Z , ácido 9^ ,lloc-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-19,20-d inor-lla-carbatroniben(5ico-5Z, ácido 9^,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-19 ,20-dinor-lla-carbatrombenóico-57 , ácido 9,11 °4-diiretilmetano -13-a?a-14-oxo-18-metil-20-nor-lla-carbatrombenóico-^Z, ácido 90*- ,llbC-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-nietil—20-nor-lla-carbatroinbendico-5Z, ácido 9^ ,lloc-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9, llcs> -dimetilmetano-13-a za-14-oxo-15-metil-20-nor-lla-carbat romber.óico-5Z, ácido 9 ,110é-diir.etilmetano-13-aza-14-oxo-19-metil-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^ , 11<^ -diir.etilmetano-13-aza-14-oxo-18-inetil-lla- ca rbat rombenói co-5Z, ácido 9^ ,ll<^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-metil-lla-carbatrombenói co-5Z, ácido 9<V,11<V -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ir.etil-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9°^ ,11θ<ί -dimetilrretano-13-aza-14-oxo-15-metil-lla-carbatromberóico-yZ, ácido 9^,ΙΙΎ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,16-dimetil-18, ]9,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9 c^^ns<-diinetilmetano-13-aza-14-oxo-15,16-diir.etll )-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^ ,11°^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,17-din;etil-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-^Z,
(128) ácido 9°4 > H(5C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,17-dimetil -19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (129) ácido 91^ >11^-dimetilmetano-13-az8-ll+-oxo-15,16-dimetil -20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, (130) ácido 9 j 11°^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15 ,17-dimetil
-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, (131) ácido 9c^)Hc/--dimetilamino-13-aza-14-oxo-15,18-dimetil-
-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, (132) ácido 9,ÍKZ-dimetilamino-13-aza-m—oxo-16,17-dimetil-
-20 -no r-11 a- c arbat romben ói c ο- 5Z , (133) ácido 9 C/jH^-dimetilmetano-lB-aza-lh-oxo-ló, 18-dimetil
-20-nor-lla-carbatromben<5ico-5Z, (I3M ácido 9 ,11^4. -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17,18-dimetil
-20-nor-lla-carbatrombenáico-5Z, (135) ácido 9 , H°< -dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15,16-dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z, (136) ácido 9^ ,llc<-din':etilmetano-13-aza-14-oxo-15,17-dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z, (137) ácido 9^ , 11°4-dimetilmetano-13-aza-lb—oxo-15,18-dimetil
-11a-carbatrombenóico-5Z, (138) ácido 9^ ,11^ -dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-15,19-óimetil·
-lla-carbatrombenóico-5Z, (139) ácido 9^j11^-dimetilmetano-13-azs-14-oxo-16,17-dimetil
-lla-carbatrombenóico-JZ, (140) ácido 9b<,110/-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,18-dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z, (141) ácido 9^/> 11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,19~dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z , (142) ácido 9°^ ,ll<òC-dimetilmetano-13-s za-14-oxo-17,18-dimetil·
-lla-carbatrombenóico-5Z,
ácido 9^ ,ll&b -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17,19-dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z >
ácido ,11 c<-dimetilmetano-13-sza-14-oxo-18,19-dimetil
-lla-carbat rombenóico-5Z, ácido 9°^ ,ll^b-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil
-18,19,20-trinor-lla-ca rbatrombenóico-5Z, ácido 9^ ,11^4-dimetilnietano-13“aza-14-oxo-15,15-dimetil
-19,20-dinor-lla-carbatron]benóico-5Z, ácido 9 ,llGó-dimetilmetano-13“aza-14-oxo-16,16-diiretil
-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^2,11°C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15~dimetil
-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9C2 ,llGC-din!etilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-diir.etil
-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9^ ,lic<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17,17-diiretil
-20-nor-lla-carbat rombenóico-5Z, a'cido 9 inr.etilrr.etano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9°<( , 110b-dimetilmetano-13-aza —14—oxo-16,16-dirre til-lla-carbatromben(5ico-5Z, ácido , ll<»d imetilmetano-13-a za-14-oxo-17,17-óimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9Ck , ll&C-dirretilrcetano-13-aza-14-oxo-18,18-dimetil
-lla-carbatrombenóico-5Z, ácido 9 6b ,ll'\_-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-l5,15_dimetil -20-nor-lla-ca rbatrombo-5Z-en-17-inólco, ácido ,ΙΙ^ί -dinietiliEetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil
-lla-carbatrombo-5Z-en-17-inóico, (157)
ácido , ll^XS-dimetilmetano-^-aza-l^—oxo-ló, 16-dimetil-lla-carbatrombo-5Z-en-17-indico, (I58) ácido ,11^8 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,20,20-trimetil-lla-carbatrombo-5Z, 19-d ienói co, (159) ácido 9&z , 11 —d iiretilmetano—13-aza—14—oxo—16,19—dimetil—11a— -carbatrombo-5Z ,18-diendico, (160) ácido 9°^ ,11°< -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,18-dimetil-20-nor-lla-carbatrombo-5Z,17-dienói co, (161) ácido ,llo<-dímetilmetano-13-aza-ll+-oxo-14-ciclopentil-15,16,17,18,19,20-hexanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (162) ácido 9b*SHc^-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-ll+-(3-propilci~ clopentil)-I5,16,17,18,19,20-hexanor-lla-ca rbatrombenóico-
-5Z, (I63) ácido 9Q/ )llÇs4-dimetilmetano-13-aza-li+-oxo-14—(3-butilciclopentil)-15,16,17,18,19,20-hexanor-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (164) ácido 9(^,ll(s4~dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombendico-5Z, (165) ácido 9^ ,110<_-dimetilmetano-13-aza-l!+-oxo-15-(3-propilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-11a-carbatrombendico->Z, (166) ácido 9bc ,115L-dimetilmetano-13-aza~14~oxo-15“(3-butilciclopen til)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombendico-5Z, (167) ácido 9Q^,ll<V-difretilmetar.o-13-a7a-14-oxo-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (168) ácido 9'V,llQá-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3-propilciclopentil )-17,18,19,20-tetra no r-11a-ca r ba trombe ndico-5Z , (169) ácido 9^,llCs4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (170) ácido 9^,11^4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-ciclopentiltio-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z,
I .οο.$οο I (17D ácido ,llQí-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(3-pr°PÍl~ ciclopentiltio)-16,17,18,19,20-pentano r-lla-ca rbatrombencfi co-5Z, (172) ácido 9<^,llt^-dimetilnietano-13-aza-14-oxo-15-(3-butil- ciclopentiltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (173) ácido 9c^,ll^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclopentlltio-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (174) ácido 9,HM-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3-propilci clopentiltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (175) ácido 9c<Sll^ó-dimetilirietano-13-aza-14-oxo-16-(3-butilciclopentiltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatombenóico-5Z, (176) ácido 9°ó ,llbZ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-ciclopentiltio-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (177) ácido 9 Aí ,llCs<:-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(3-ProPil·· ciclopentiltio)-18,19,20-t rinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (178) ácido 9^ ,ll°ó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(3_butilciclopentiltio)-13,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (179) ácido 9C1ó,llQ2.-diiretilmetano-13-?za-14-oxo-15-ciclopentiloxi-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico~5Z, (180) ácido 9b/,llc2.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(3-pr°pilciclopentiloxi)—16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (181) ácido 9<^,llQ<-diiEetilir.etano-13-aza-14-oxo-15-(3-butilciclopentiloxi)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-ca rbatrombenóico-^Z, (182) ácido 9<V,llcV-diiretilnietano-13-aza-14-oxo-16-ciclopentiloxi-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombendico-^Z, (183) ácido 9^ ,llb/-dinietilmetano-13-9za-14-oxo-16-(3-propil-
ciçlopentilοχi)-16,17,15,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (184) ácido 9c^,Ht^--dimetilmetano-13-aza-li+-oxo-16-(3-butil- ciclopentiloxi)-16,17,18,19 ,20-pentanor-lla-ca rbatrombenói co-5Z, (185) ácido 9^,HcZ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-inetil-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (186) ácido 9^,ll0‘<:--dimetilmetarLO-13-aza-14-oxo-16-nietil-16-(3-propilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (187) ácido 9<^- ,lloC-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-16-metil-16-
-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranoΓ-lla-carbatrombenóico-5Z , (188) ácido 9’^-jllcZ-dimetilinetano-13-aza-14-oxo-17-metil-17-ciclopent11-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (189) ácido 9Q<í,llCió-dimetllmetano-13-aza-14-oxo-17-metil-17-
-(3-propilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (190) ácido 9°á>ll°4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-metil-17-
-(3-butilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenói co-5Z, (191) ácido 9, 11 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-ciciopenti1-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (192) ácido 9<^,ll\)-óimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-
-(3-propilciclopentil)-18,19,20-trinor-11a-carbatrombenóico~5Z, (193) ácido 9tY,ll^C-8imetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(3-butilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóiCO-5Z,
(194) ácido 9^,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-14-(l-hidroxiciclopentil)-15,16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombe- z
noico-52, (195) ácido 9^ ,ll^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-14-(l-hidroxi-3-
-propilciclopentil)-15,16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbaz trombenoico-5Z, (196) ácido 9ò4,llk4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-14-(l-hidroxi-3-
-butileiclopentil)-15,16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbaz trombenoico-5Z, (197) ácido 9,ll&é-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-ciclopentil-
-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (198) ácido 9*V , 110Z-dimetilmetano-13-aza-14-0x0-17-(3-Pr°p5ciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (199) ácido 9^)ll^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(3~t’utilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (200) ácido 9(N,llcV_-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclopentil-17,18,19,20-tet ranor-lla-carbatrombenc5ico-5Z, (201) ácido 9°^,Hç:X-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3-propllciclopentil)-17}18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (202) ácido >Ní,ll^-dimetilmetano-13-aza-lÍ+-oxo-16-(3-butilciclopent11)-17,18,19)20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (203) ácido 9(v,ll<V-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15“dimetil-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico~5Z, (204) ácido 9t^,llCxd-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-16-(3-propilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (205) ácido 9<V,ll<i<-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15,15-dimetil-
-16-(3-but11ciclopentil)-17,lõ,19,20-tetranor-lla-csrbatrombenóico-5Z, 1¾¾ (206) ácido 9Q>í,llob-dímetilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-dimetil-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (207) ácido 9’AZ,llcV-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-ló,16-dimetil-ló-(3~propilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-11a-carbatrombenóico-5Z, (208) ácido 9G4,llCsb-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-16,16-dimetil-16-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-^Z, (209) ácido 9c^,Hc'Z-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclohexil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (210) ácido 9 & ,llc/-dimetilmetano-13-aza—14-oxo-16-(4-propllciclohexil)-17,1θ , 19,20-tetranor-11a-carbatrombenóico-5Z, (211) ácido 9^2,11°^-dimetilroetano-13-aza-l1+-oxo-16-(1+-butilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (212) ácido 9 ,llc2-dimetilmetano-13-aza-lL-oxo-17-ciclohexil-
-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (213) ácido 9a/,llo/-dimetilmetano-13-aza-m-oxo-17-(l+-propilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carLatrombenóico-5Z, (214) ácido 9<Z,llQC-diraetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(!+-butilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-^Z, (215) ácido 9,llc<-diraetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(2-naftil)-
-16,17,18,19,20-pent ano r-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (216) ácido 9^4,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(2-naftil)-
-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico~5Z, (217) ácido 9^,H°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(2-naftíl)-
-18,19,20-trinor-lla-carbatroiEbenóico-5Z, (218) ácido 9c/ ,ll<L5-dimetilnietano-13-aza-l1+-oxo-15-(3-indolil)-
17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z,
-16, (219) ácido 9^ ,11°4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(3~indo111)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenólco-JZ, (220) ácido 9^4 ,llc>7 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-(3-indo111)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (221) ácido 9^4 ,11°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(2-indanil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatromben<5ico-5Z , (222) ácido 9°^·,HGí-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(2-indanil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (223) ácido 9°^ , 11°4-dimetilmetano-13-a za-14-oxo-17-(2-indanil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (224) ácido 9^ , 11°<-dimetilmetano-13,15-diaza—14—oxo-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z, (225) ácido 9M,11M -dimetilmetano-13,15-dlaza-14-oxo-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (226) ácido 9'^JllçV.-dimetilmetano-13,15-diaza-14-oxo-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (227) ácido 9c^,llcV-dimetilmetano-13-a2a-14-oxo-15-hidroxi-16-feni1-17,18,19,20-tetrano r-lla-carbatrombenc5ico-5Z, (228) ácido 9çV,llQé-8iiEetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(4-metilfenil)-17,13,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (229) ácido 9C*-,llc'4-dimetilnietano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(4-propilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico~5Z, (230) ácido 9^<,llG<~dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-
-(4-butilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z,
(231) ácido ,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hídroxi-16-
-(4-metoxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (232) ácido 9^ ,ll<\í-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxl-16-
-(3-clorofenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (233) ácido 9'^,llc\í-dirrJetilmetano-13-aza-li+-oxo-15-hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (234) ácido 9<^,llk2-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-17-(4-metilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (235) ácido 9cX-,HQé-dimetiln’.etano-13-aza-l1í—oxo-15-hidroxi-17-(4-propilfeni1)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (236) ácido 9c^,HCsá-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-17-
-(4-butilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatronbenóico-5Z, (237) ácido 9ç^,ll<V-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-17-
-(4-metoxifenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (238) ácido 9^,11^ -dimetilíhetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(3-
-clorofenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (239) ácido 9c^5ll<Y-dimetilmetano-13-aza-ll+-oxo-15-amino-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatromben(5ico-5Z , (24-0) ácido 9gó ,1104-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-aiiiino-16-(4-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (241) ácido 9lV,Hc<-dimetilrcetano-13-aza-14-oxo-15-amino-lc-(4-propilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (242) ácido 9 11°<Í-dlmetilmetano-13-aza-14-oxo-l 5-amino-16-(4-
-butilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (243) ácido 9<\',ll'ò<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-amino-16-(4-metoxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (244) ácido 9^V ,ΙΙΎ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-amino-16-(3-
-cio rofenil )-17,18,19,20-t et ranor-lla-ca rbatrombenrfico-5Z·, (245) ácido 9^ ,11^4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17,
18,19,20-tetranor-11a-cartatrombenólco-5Z, (246) ácido 9^2,ll&C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-18,
19,20-trinor-lla-carbatrombeni5ico-5Z, (247) ácido 9^ , licg -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-19,
20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (248) ácido 9^j-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-20-
-no r-lla-ca rbat rombenói co-5Z, (249) ácido ,1W -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-lla-
-carbatrombenóico-5Z, (250) ácido 9^2,11°2 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-20-
-metil-lla-carbatrombenóico-5Z, (251) ácido 9Cg,lW-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-
-metil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (252) ácido 9<V)ll(V.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-
-metil-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (253) ácido 9^ ,ÍW -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-18-me- til-20-ηοr-lla-carbatrombenóico-5Z, (254) ácido 9°2 ,llc\t-dimetilnietano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-19-me- til-lla-carbat rombenc5ico-5Z, (255) ácido 9^ , 11^6 -dimetilmetano-13-a za-14-oxo-l5-hidroxi-20 , 20-dimetil-lla-carbatrombenóico-5Z, (256) ácido 9cg , 11^-dimetilmetano-13-cza-14-oxo-15-hidroxi-16-nie til-19,20-dinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (257) ácido 9 Cg ,llh< -dimetilinetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-metil-20-ηοr-lla-carbatrombenóico-5Z, (258) ácido 9°g ,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-
-metil-lla-car batrombenóico-5Z,
(259) ácido 9^/íll^-dimetilmetano-^-a za-14-oxo-15-hidroxi-16,
20-dimetil-lla-carbatromben(5ico-5Z, (2ó0) ácido 9^511^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-metil-20-ηοr-lla-carbatrombenói cp-5Z, (261) ácido 9ç^,llCs<l-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-17-metil-lla-carbatrombenóico-5Z, (262) ácido 9t^Jllc2-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-1720-dimetil-lla-carbatrombenóico-5Z, (263) ácido 9,11°4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-18-metil-lla-carbatrombenóico-5Z, (264) ácido 9°^ ,HV-dimetilmetano-13~aza-14-oxo-15-hidroxi-18,
20-dimetil-lla-carbatrombenóico-5Z, (265) ácido 9^2 ,llV-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-19 , 20-dimetil-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (266) ácido 9^ ,11^2 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carcatrombenóico->Z, (267) ácido 9|V,ll(V-dimetilmetano-13-a2a-14-oxo-15-hidroxi-15-(3-propilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z , (268) ácido 9D2,H°<-clín’;etiln3etano-13-aza~14-oxo~15-hidro:xi-15-(3-butilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (269) a'cido 9^ ? 11<Υ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-15-ci clopentil-16,17?18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (270) ácido 9o/,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-15-(3~ -propilciclopentil)-16,17?18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z,
(271) ácido 9°2 ,ll<4í-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-15-
-(3-butilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (272) ácido ,llbb.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-feniltio-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico~5Z, (273) ácido 9c2,ll°á-dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-feniltio-15-(3-propilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (274) ácido 9^,Hôb-dinietilmetano-13-aza-14-oxo-15-f,eniltio-
-15-(3-butilciclopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (275) ácido 9c2,Hçy.-diiretilmetano-13-azg-14-oxo-15-hidroxi-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (276) ácido 96/ ,116<-dlmet,iliEetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-
-(3-Propileiciopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenáico-5Z, (277) ácido 9ck,ll^É-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (278) ácido 9^,Hc2-dinietilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-16-
-ciclopentil-17, 18,19,20-tetranor-11a-ca rbatrombenóico-5Z, (279) ácido 9cM,llA_-diraetilinetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-16-
- (3-pro pilei cio per. til)-17,18,19,20-1 et ranor-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (280) ácido 9c<,ll'X-dimetiln]etano-13-aza-14-oxo-15-cloro-16-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z,
(281) ácido 9&2,11^-dimetilmetano-13~aza-14-oxo-16-feniltio-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatromberíóioo-5Z, (282) ácido 9,11°/-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-16-(3-propileiclopentil)-17,18,19,20-tetranor-llε-carbatrombenóico-5Z , (283) ácido 9c^,llc>4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltlo-16-(3-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-11a-carba trombenóico-^Z, (284) ácido 9c4,llbé-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-ciclopentil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (285) ácido 9bó,110<-dimetilinetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(3~propilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (286) ácido 9c4,HAÍ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(3-butilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (287) ácido 9^ ,llt\L-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-19-cloro-17-
- clciopentil-18,19,20-trinor-11a-ca rbatrombenóico-5Z, (288) ácido 9<Y,Hc<-ciiffiftilmetano-13-aza-14-oxo-15“Cloro-17-(3-
-propilciclopentil)-18,19,20-trinor-1la-ca rbatrombenóico-5Z, (289) ácido 9^,HcK-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-17-(3-butilciclopentil)-18,19,20-t rinor-lla-carbatrombenóico~5Z, (290) ácido 9D<L,llC<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-17-ciclopentil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico->Z , (291) ácido 9c<,llCxC-^ime'til®e'tano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-17“(3~propileiclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrom- benóico-5Z ,
(292) ácido 9L/,llõ£ -dimetilmetano-13-a za-14-oxo-16-feniltio-17-(3-butilciclopentil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (293) ácido 9^7 ,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico~5Z, (29^) ácido 9c^,llQé-din.etilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-15-(4-propilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-ca rbatrombenóico-^Z, (295) ácido 9<*,Hc<-diiEetilirietano-13-aza-l1+-oxo-15-hidroxi-15-
-(4-butilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z , (296) ácido 9°/ ,llo< -dimetilmetano-13-aza-l1+-oxo-15-cloro-15-
-ciclohexil-16,17,18,19, 20-pentanor-lla-carbatrombenóiCO-5Z, (297) ácido 9çV5llQ6-dinjetilmetano-13-aza-ll+-oxo-15-cloro-15-(4-propilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carba trombenái co-5Z, (298) ácido 96^ ,llQ<-dimetilmetano-13-aza-lLr-oxo-15-cloro-15-(4-butilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbat rointenóico-5Z, (299) ácido 9'V,llçk-diiretilKetano-13-aza-14-oxo-15-feniltio-15-ciclohexil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z, (300) ácic.o 9^,llM-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-feniltio-15-(4-propilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-11a-ca rbatrombenóico-5Z, (301) ácido 9<v ,llbC-dimetiliretano-13-aza-l1+-oxo-15-feniltio-
-15-(4-butilciclohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombendico-5Z, (302) ácido 9<^,H(V-din:etiliretano-13-3 2a-lL+-oxo-15-bidroxi-16-ciclohexil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-5Z, (303) ácido 9^JllQ^-diiretilmetano-13-aza-14—oxo-15-hidroxi-16-(4-propilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-^Z, (304) ácido 9<^,11°ό-άίΐΓ:θίί1π;βίβηο-13-ΒΖ3-14—οχο-15-Ιι1άΓθχΐ-16-
-(4-butilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-^Z, (305) ácido 9Q^',llc<-dimetilnietano-13-aza-14—oxo-15-cloro-16-ciclohexil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-5Z, (306) ácido 90^,llC5í-dimetilmetano-13-aza-14—oxo-15-cloro-16-(4-propilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-5Z, (307) ácido 9'^,HQó-dinietiliEetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-16-(4-butilciclohexil )-17,18,19 ,20-tetranor—lla-carbatrog. bendico-5Z, (308) ácido 9^ ,llbé-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-
-16-ciclohexil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z, (309) ácido 9dc,llc\i-din:etilmetano-13-a2a-14-oxo-16-feniltio-16-(4-propilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-^Z, (310) ácido 9c^,HC14-diirletiliEetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-
-16-(4-butilciclohexil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombendico-5Z, (311) ácido 9c/,ll(Y-dinietilnietano-13-aza-14-oxo-15“hidroxi-17-ciclohexil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombendico-5Z,
(312) ác|do 9v ,11=< -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-
-17-(4-propilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z, (313) ácido 9<v,HCs<-diiT.etilir.etano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(4-butilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (314) ácido 90^ } 11°^-dimetilmetano-13-a za-14-oxo-15~ cloro-17-
-ciclohexil-lô,19,20-trinor-11a-carbatrombenóico-^Z, (315) ácido 9cf,ll(V-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-cloro-17-
-(4-propilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (316) ácido 9W ,llôó-diir.etilnietano-13-aza-14-oxo-15-cloro-17-
-(4-butilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenóico-5Z, (317) ácido 9°é ,Hô4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-17-ciclohexil-18,19,20-trinor-11a-carbatrombenóico~5Z, (318) ácido 9^,11^-8ΐπϊ6Ϊΐ1ΐΒθίΗηο-13-εζ3-14-οχο-16-Γθηί1ίΐο-17-(4-propilciclohexil)-18,19,20-trinor-lla-ca rbatrombenóico-5Z, (319) ácido 9°ó ,ΙΙΜ-dimetilmetano-13~aza-14-oxo-16-feniltio-17-(4-butilciclohexil)-18,19,20-trinor-11a-carbatrombenóico-5Z; e seus ésteres,(em especial o éster metílico) e seus clatratos de ciclodextrina e seus sais não tóxicos.
Nomenclatura
Através da memória descritiva e das reivindicações, os compostos de acordo com a presente invenção são denominados análogos de TXA2 (descritos antes) ou de ácido lla-carbatrombenóico
cuja estrutura é apresentada a seguir. E os compostos que têm uma ou duas ligações duplas sao denominados, respectivamente, ácido lla-carbatrombenóico e ácido lla-carbatrombadienóico Z cf. Prostaglandins, 16(6), 857 (197$) _7.
Na fórmula de estrutura da memória descritiva e das reivindicações, a linha pontuada (---), a linha espessa (^χ) e a linha ondulada (^zw) indicam que o grupo respectivo a ela liga, do está na parte de trás do plano, isto é, na configuração , na frente do plano, isto é, na configuração , e na configuração 06 - ou ou uma mistura destas, respectivamente, de acordo com as regras de nomenclatura geralmente aceites.
Exemplos de referência e exemplos
Os seguintes exemplos de referência e os exemplos ilustram a presente invenção, sem no entanto a limitarem.
Nos exemplos de referência e nos exemplos, P.E., P.F., CGF, RMN, IV e EM representam ponto de ebulição, ponto de lusão, cromatografia em camada fina, espectro de ressonância nuclear magnética, espectro infravermelho e espectro de massa, respectivamente.
Os dissolventes entre parêntesis indicam que os dissolventes de desenvolvimento ou de ebulição e as relações dos dissol ventes utilizados são em volume nas separações cromatográficas.
A menos que se indique de outro modo, o espectro infra-
vermelho foi determinado pelo método da película líquida e o éspectro de ressonância nuclear magnética em uma solução de clorofórmio-d (CDCl^), respectivamente.
Exemplo de referência 1
Síntese de (IR, 52.)~16~hidroximetil-2-pineno
Faz-se reagir durante 18 horas, a 180°C, em tubo fechado, uma mistura de 32 ml de ^-pineno e 4 g de psraformaldeído. Destila-se a solução reaccional, obtendo-se 15,5 g do composto do tí tulo, comas seguintes características físicas:
P. E. 133°C/3O mm Hg;
RMN: S 5,6-5,1 (2H, m); 3,53 (2H,t);
1,27 (3H,s); 0,85 (3H,s).
Exemplo de referência 2
Síntese de. (IR, 5B.)~10-('tetrahidropiranil-2-oxi)-metil-2-pineno
A uma solução de 15,5 g do pineno, preparado no exemplo de referência 1 em 30θ ml de cloreto de metileno, adiciona-se, gota a gota, 9,4 ml de 2,3-dihidropirano. Após adição de uma quantidade catalítica de a'cido p-tolueno-sulfónico, agita-se a solução à temperatura ambiente. Terminada a reacção, adiciona-se trietil-
amina à solução. Concentra-se a solução sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo a 99:1), obtendo-se 20,8 g do composto do título com as seguintes características físicas:
C.C.F.: Rf 0,42 (ciclohexano/acetato de etilo a 20:1).
Exemplo de referência 3
Síntese de (IS, 2S, 3RS , 52.)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi )-metilpinanol-3, í
Λ z
OH
A uma solução de 20,8 g do pineno preparado no exemplo de referência 2 em 100 ml de tetrahidrofurano, em atmosfera de azoto, adiciona-se , lentamente, gota a gota, a 0°C, uma solução 1M de di borano em 200 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a solução durante 2 horas ã temperatura ambiente. Ά mistura reaccional, adiciona-se 15 ml de água e 50 ml de uma solução aquosa 3^ de hidróxido de sódio e depois, lentamente, gota a gota, 33 ml de orna solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 3° λ· Agita-se a mistura durante uma hora a 50°C. Extrai-se a mistura com éter dietílico, lava-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de ÊÓdio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob pressão reduzida. Purifice-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo a 4:1), obtendo-se 20,2 g do composto do título que tem as seguintes características físicas:
CCF: Rf 0,31 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
|
BAD ORIGINAL
RMN: S 4,4 (1H, m); 1,2 (3H,s); 0,9 (3H,s).
Exemplo de referência 4
Síntese de (1S,2£, 5R)-10-(tetrahidropiraní1-2-oxi)-metil-pinanona-3
OTHP
Agite-se durante 3 horas, a 0°C, uma mistura de 20,2 g do pinano preparado no exemplo de referência 3 com 300 ml de éter dietílico, 100 ml de uma mistura de ácido crómico (preparada com 3,8 g de trióxido de crómio, 12,8 g de sulfato de manganésio,
4,2 ml de ácido sulfdrico conc. e 95 ml de água). Dilui-se a solução reaccional com éter dietílico. Lava-se a solução diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, respectivamente, e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo a 10:1), obtendo-se 11,6 g do composto do título, que tem as seguintes ca^acterísticas físicas:
CCF: Bf 0,30 (ciclohexano/acetato de etilo a 5·*!);
(lH,m); 1,3 (38,s ); 0,87 (3H,s).
Exemplo de referência 5
Síntese de (lg.,2g.,3g_, )-10-( tetrahidropirani 1-2-oxi) -metilpinanol-3
OTHP '0H itaUZi]· 66 í6Q;$0Oj
ANuma solução de 11,6 g do pinano preparado no exemplo de referência 4 em 200 ml de metanol, adiciona-se em atmosfera de azoto, a 0°C, 16,5 g de boro-hidreto de sódio e agita-se a mistura durante 2 horas, à mesma temperatura. Após adição de ácido acético, concentra-se a solução sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em éter dietílico, lava-se a solução com água, seca -se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 9,86 g do composto do título que tem as seguintes características físicas:
CCF: Rf 0,38 (benzeno/acetato de etilo a 5·'!)
RMN: S 4,4 (lH,m); 1,15 (3H,s); 1,0 (3H,s).
Exemplo de referência 6
Síntese de (1S,2S,3£., 5K)~5-roetil-sulfoniloxi-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinano x
'OMs
A uma mistura de 9,86 g do pinanol (preparado no exemplo de referencia 5) com 100 ml de cloreto de metileno e 7,5 ml de trietilamina, adiciona-se, gota a gota, a -20°C, em atmosfera de azoto, 3 ml de cloreto de metano-sulfonilo e agita-se a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. Dilui-se a mistura reaccional com éter dietílico e lava-se sucessivamente com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 12,7 g do composto do título que tem as seguintes caractefís
BAD ORIGINAL
ÍZ ticas físipas:
CCF: Bf 0,31 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1).
Exemplo de referência 7
Síntese de (1£.,2S ,3S, 5E.)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3-a zida
A uma solução de 12,7 g do pinano preparado no exemplo de referência 6 em 40 ml de hexametilfosforamida, adiciona-se, em atmosfera de azoto, 2,9 g de azida de sódio e agita-se a mistura durante 2 horas, a 50°0. Dilui-se a solução reaccional com éter dietílico, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna, sobre gel de sílica (ciclohexano /a cetato de etilo a 10:1), obtendo-se 4,03 Ê do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Bf 0,24 (ciclohexann/acetato de etilo a 20:1);
BMN: S 4,4 (lH,m); 1,2 (3H,s), 0,93 (3H,s).
Exemplo de referência 8
Síntese de N-/ (1S,2C,3S,5E)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3 _7-amina
A uma solução de 4,03 g de azida preparada no exemplo de referência 7 em 150 ml de éter dietílico, em atmosfera de azoto, adiciona-se, por porções, 524 mg de hidreto de alumínio e lítio e aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Após adição de a'gua, adiciona-se, à mistura, I50 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Extrai-se a mistura com éter dietílico, seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 3,73 g do composto do título, que z
tem as seguintes características fisicas :
CCF: Pf 0,21 (éter dietílico).
Exemplo de referência 9
Síntese de N-Z” (lg.,2g.,3â,5E.)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3 _7-trifluoroacetamida
OTHP
A 0
A uma solução de 534 mg da amina preparada no exemplo de referência 8 em 20 ml de cloreto de metileno, em atmosfera de azo to, adiciona-se, lentamente, a 0°C, 1,5 ml de piridina e 0,33 ^1 de anidrido trifluoroacético e agita-se a mistura resultante durante 15 minutos. Dilui-se a solução reaccional com éter dietílico, lava-se com a^gua, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e
| 6 Q $ Q£> |
concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo a 9:1), obtendo-se 726 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Rf 0,36 (ciclohexano/acetato de etilo a 9:1);
BMN: k 4,55-4,4 (lH,m), 4,4-4,05 (lH,m),
1,24 (3H,s), 1,02 (3H,s).
Exemplo de referência 10
Síntese de N-/ (1S ,2S,3S, 5E.)“10“hidroximetil-pinanil-3 _7-trifluoroacetamida
OH
H 3
Agita-se durante 1 hora, à temperatura ambiente e em atmosfera de azoto, uma mistura de 726 mg de acetamida preparada no exemplo de referência 9, com 20 ml de metanol e uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico. Adiciona-se 0,2 ml de trietilamina à mistura reaccional e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo a 4:1), obtendo-se 395 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Ef 0,36 (ciclohexano/acetato de etilo a 1:1);
EM': S 14,55-1+,1 (lH,m), 3,62 (2H,t),
1,25 (3H,s), 1,05 (3H,s).
Exem
Exemplo de referência 11
Síntese de N-Z” (1S ,2j5 ,3S, 5E)“10-formilmetilpinanil-3 _7-trifluoroacetamida
A uma mistura de 3^5 mg do álcool preparado no exemplo de referência 10 com 20 ml de dimetilsulfóxido e 1,8 ml de trietilamina, em atmosfera de azoto, adiciona-se lentamente, gota a gota, à temperatura ambiente, 10,4 g de complexo de ácido sulfúri co-piridina anidro em 20 ml de dimetil-sulfóxido. Após agitação durante 15 minutos à mesma temperatura, deita-se a mistura em água e gelo. Extrai-se a mistura com acetato de etilo/éter dietí lico a 1:1, lava-se o extracto c^m uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/ /acetato de etilo a 4:1), obtendo-se 355 mg do composto do titulo, z z que tem as seguintes caracteristicas fisicas:
CCF: Rf 0,44 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
RMN: 9,73 (1H,S), 4,5-4,1 (lH,m),
1,25 (3H,s), 1,05 (3H,s).
Exemplo de referência 12
Síntese do ácido (5Z)-6-Z*(1S,2S,3S,5E)_3~trifluoroacetilamino-pi nanil-10 _7-hexenóico-5
Em atmosfera de azoto, agita-se durante 1 hora, a 70°C, uma suspensão de 1,52 g de hidreto de sódio (teor de 63 %’) em 20ml de dimetil-sulfóxido. Adiciona-se a solução, gota a gota, a uma solução de 2,22 g de brometo de 4-carboxibutil-trifenil-fosfónio em 10 ml de dimetil-sulfóxido à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, adiciona-se, gota a gota, à mistura reaccional, uma solução de 355 mg do aldeído preparado no exemplo de referência 11 em 5 ml de dimetil-sulfóxido. Após agitação durante 30 minutos, à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional em água e gelo. Acidifica-se a mistura com ácido oxálico. Extrai-se a mistura com acetato de etilo/éter dietílico a 1:1. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 450 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Fíf 0,42 (ciclohexano/acetato de etilo a 1:2)
Exemplo de referência 13
Síntese do ( 5Z)-6-/- (1S,2S ,JS_,52)-3_trifluoro-acetilaminopinanil-10_7-hexenoato-5 de rnetilo
A uma solução de b50 mg do ácido carboxílico preparada rio exemplo de referência 12 em metanol, adiciona-se eterato de diazo metano até que a solução tenha uma cor amarelo-pálida. Concentra -se a mistura sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo median te cromatografia de coluna sobre gel de sílica (ciclohexano/aceta to de etilo a b:l), obtendo-se bll mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Pf 0,b9 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
BMN: S 5Λ5-5,3 (2H,m), b,5-b,l (lH,m),
3,67 (3H,s), 1,2b (3H,s), 1,07 (3H,s);
IV : Ò 3300, 3080, 17b0, 1720-1690 cm-1.
Exemplo de referência lb
Síntese do (5Z)-6-z7 (12.,28,35,58 )-3_aminopinanil-10 J-hexanoato-5 de metilo.
Agita-se durante 15 horas, à temperatura ambiente, uma rr:is_ tura de 373 mg da amida preparada no exemplo de referência 13 e 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 / (p/v) e aquece-se depois a refluxo durante 1 hora. Peixa-se ficar a mistu ra reaccional em repouso e acidifica-se com ácido clorídrico a 10,'.. Após adição de hidróxido de amónio em excesso, filtra-se a mistura, concentra-se o filtrado e diss^lve-se o resíduo em uma pequena quan tidade de metanol. À solução resultante, adiciona-se eterato do diazometano até que a solução fique amarelo-pálida. Concentra-se-a
Ζ3 mistura sob pressão reduzida, obtendo-se 180 mg do composto do título, que tem ps seguintes características físicas:
RMN: ^5,6-5,2 (2H,m), 3,67 (3H,s), 3,3-3,0 (lH,m),
1,2 (3H,s), 0,99 (3H,s);
IV :7)1740 cm1
Exemplo de referência 15
Síntese da N-Z (IS ,2S,3S,5R)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3 _7-hexanamida
OTHP
Em atmosfera de árgon, adiciona-se,gota a gota, 13 ml de uma solução de cloreto de caproílo em 30 ml de tetrahidrofurano anidro a uma mistura de 20 g de (1£,2£.,3£.,5£)_10-(ΐθίΓ3ΗίάτορίΓ3nil-2-oxi)-metilpinanil-3-amina (preparada no exemplo de referência 8), 25 ml da trietilamina e 200 ml de tetrahidrofurano anidro e agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Dilui-se a solução com éter dietílico, lava-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca-se s^bre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo 28 g do composto do título, que tem as características seguintes:
CCF: RF 0,27 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
RKN: 8 5,6-5,2 (1H, m), 4,6-4,4 (1H, m),
1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s);
EM : m/e 365(M+), 281, 264;
Aspecto: oleoso,amarelo.
Exemplo de referência 16
Síntese da N-Z(l£ ,22,3^.,52. )~10“hidroximetilpinanil-3 _7-hexanamida
Agita-se, durante hora e meia, a 40°C, uma mistura de 28 g do composto preparado no exemplo de referência 15 com 580 mg de mo nohidrato do ácido p-toluer.o-sulfónico e 140 mg de metanol. Adiciona-se 1 ml de trietilamina a mistura, lava-se esta com água e com uma solução aquosa saturada de cloretc de sódio, sucessivamente, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo recristalizando-o em um dissolvente misto (pentano/éter dietílico) para se obter 10,1 g do composto do título, que tem as seguintes caraç terísticas físicas:
CCF: Pf 0,10 (ciclohexar.o/acetato de etilo a 1Q);
FIA: ^5,7-5,3 (1H, m), 4,4-4,1 (1H, m) ,
3,65 (2H, t), 1,2 (38, S), 1,0 (31:, s);
EK : m/e 281(M+), 263, 212;
Aspecto: amarelo-pálido cristalino
Exemplo de referência 17
Síntese da Ν-/Γ (IS , 2g.,32, 5E.)-10-formilpinar.il-3 V-hexanaraida
A um reagente de oxidação, preparado cord uma solução de ,7ml de cloreto de oxalilo em 85 ml de cloreto de metileno e uma solução de 6 ml de dimetil-sulfóxido em 5 nil de cloreto de metileno, em atmosfera de árgon, adiciona-se, gota a gota, a -78°C, uma solução de 10,1 g do composto preparado no exemplo de referência 16 em 20 ml de cloreto de metileno. Agita-se a solução durante 20 minutos. Terminada a reacçã^, adiciona-se 17,5 ml de trietilamina à solução e deixa-se ficar em repouso a 0°C. Após adição de água e gelo, agita-se a mistura durante 20 minutos. Lava-se a camada olco sa separada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo 10 g do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Rf 0,34 (ciclohexano/acetato de etilo a 1:1);
4,5-4,1 (1H, m), 1,2 (3H, s), 1,0 (1H, s); EM : m/e 279(E+), 261, 210;
Aspecto: oleoso incolor.
Exemplo de referência 18
Síntese do ácido 2-hidroxiciclopentilacético
HOOC
0H
Em,atmosfera de árgon, adiciona-se, gota a gota, uma solu ção de 25 g de ácido ciclopentilacético em 100 ml de tolueno anidro a uma solução de diisopropilamida de lítio (LLA) preparada com uma solução de 60 ml de dlisopropilamina em 500 ml de tetrahidrofu rano anidro e 297 ml de solução 1,45M de butil-lítio em hexano n.
Agita-se a solução durante 30 minutos a temperatura ambiente e durante 1 hora a 45°C. Insuflando ar seco através de pentóxido de fósforo, agita-se a solução durante 16 horas. Terminada a reacção, separa-se o líquido sobrenadante por decantação e dilui-se este com água. Lava-se a solução diluída com éter dietílico, ajusta-se até pH 2 com ácido clorídrico 6N e extrai-se depois com acetato de eti lo. Lava-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante recristalização, obtendo-se 17,1 g do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
RMN: (clorofórmio-d+metanol-d^):
b 4,1 (1F, d), 2,5-<l,O (1H, m), 2,0-1,2 (8H, m) ;
Aspecto: amarelo pálido cristalino.
Exemplo de referência 19
Sírtese da N-Z” (1£,2S,3ε,5R)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3 J7-- pi valoíloxi-ciclopentano-acetamida
A uma mistura de 22,7 do composto preparado no exempla de r£ r
bad ORIGINAL
ferência 18 com 90 ml de trietilamina e 600 ml de tetrahidrofurano anidro, em atmosfera de árgon, a 0°C, adiciona-se 39 ml de cio reto de pivaloílo. Agita-se a mistura durante 40 minutos ã tempe ratura ambiente e filtra-se. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e evapora-se azeotropicamente o resíduo com tolueno. Tissolve-se o óleo obtido em 3θθ ml de tetrahidrofurano anicro. λ solução resultante, em atmosfera de árgon, adiciona-se, no decurso de 1 hora, uma solução de 30 g de (1£,2S ,3S j5B.)-10-(tetrahidropiranil-2-oxi)-metilpinanil-3~amina (preparada no exemplo de referência 8) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro e agita-se a mistura durante hora e meia à temperatura amtiente.
Concentra-se a solução sob pressão reduzida, dilul-se o re síduo com éter dietílico e lava-se a solução com ácido clorídrico diluído, com água, com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 57 g do composto do título, cue tem as seguintes características físicas:
CCF: Ff 0,42 ( ciclohexano/acetato de etilo a 2': 1);
RMK: S 6,0-5,7 (1H, m), 5,2-4,9 (lh, m ),
4,6-4,4 (1H, m), 1,27 (9H, s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s);
EM : m/e 477(F+), 393, 376;
Aspecto: amarelo-pálido, oleoso.
Exemplo de referência 20
Síntese do N-Z (lS,2S,3£,5B)-10”hidroximetilpinanil-3_7-^é-pivaloíloxiciclopentanoacetarnica,
Utilizando a mesma técnica descrita no exemplo de referên cia 16, a partir de 57 g do composto preparado no exemplo de refe rência 19, obtém-se 41 g do composto do título, que tem as seguin tes características físicas:
CCF: Bf 0,19 e 0,23 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
| BMN : | Ò 6,1-5,7 (1H, | m), | 5,oo | e 4, | 81 (1H, dois d), |
| 4,4-4,1 (1H, | m), | 1,25 | (9H, | dois d), | |
| 1,2 (3H, s), | 1,0 | (3H, | s); | ||
| EM : | m/e 393(M+), | 375, | 324; |
Aspecto: cera amarela
Exemplo de referência 21
Síntese da N-Z’(lS,2S,3S,5B)-10-formilpinanll-3-7-D<-pivaloíloxiciclopentanoacetamida
Utilizando a mesma técnica descrita no exemplo de referên cia 17, a partir de 41 g do composto preparado no exemplo de referência 20, obtém-se 41 g do composto do título, que tem as seguinΖ2 tes caracterlsticas físicas:
CCF: Rf 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo a 2:1);
RMN: ^9,8-9,6 (1H, m), 6,0-5,7 (1H, m), 5,1-4,9
(1H, m), 1,27 (9H, s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s);
Aspecto: amarelo, oleoso.
Exemplo 1
Síntese do ácido 9a4Jll^-dimetilrcetano-13-aza-14-oxo-15Q4-hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-cartatrombenóico-5Z e do seu éster metílico
ÒH
A uma mistura de 77 (0,5 milimole) de ácido 2S-hidroxi-3-fenilpropiónico, 0,2 ml (2 milimoles) de trietilamina e 2 ml de tetrahidrofurano anidro, adidiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 144^ul (0,5 milimole) de cloreto de pivaloílo. Após agi tação durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se a solução e concentra-se o filtrado. Lesidrata-se o filtrado mediante evapo ração azeotrópica com tolueno, obtendo-se o anidrido de ácido misto correspondente. A unia solução do composto obtido em 1 ml de te trahidrofurano anidro, adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 60 mg (0,215 milimole) da amina preparada no exemplo de referência 14 em 0,5 ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante 1 hora, concentra-se a mistura sob pressão reduzi, da e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se 56 mg do com posto do título (éster metílico).
Adiciona-se 0,2 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e 1 ml de metanol, ao éster metílico obtido. Após agitação durante 1 hora, a 60°C, dilui-se a mistura com água, ajusta-se a solução diluída, até pH 2, com ácido clorídrico 2N e extrai-se depois com acetato de etilo. Lava-se o extracto, sucessivamente, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, se ca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sobre pressão reduzida. Purifica-se o residuo mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se 35 mg do composto do titulo (ácido), que tem as seguintes caracteX risticas fisicas:
CCF: Bf 0,21 (clorofórmio/metanol a 10:1);
RUM: à 7,3-7,2 (5H, m), 6,6-6,5 (1E, m), 5,5-5,2 (2H, m),
4,5-4,1 (211, m), 1,21 (3H, s), 1,05 (3H, s);
IV : C) 3400-3300, 2920, I7IO, I63O, I53O, 1240, 695 cm-1; EM : m/e 413 (M+), 344;
Aspecto: incolor, oleoso.
Utilizando a mes/a técnica descrita antes, e 0,5 milimole de ácidos de fórmula geral
HOOC-B IV' em vez de ácido 2S-hidroxi-3-fenílpropíónico, obtêm-se compostos de fórmula geral
H que têm as seguintes características físicas indicadas no quadro a seguir.
Quadro II
| Aspecto | incolor | oleoso | incolor | oleoso | incolor | oleoso | |||||||||||
| z—χ | |||||||||||||||||
| + | + | + | |||||||||||||||
| >: | |||||||||||||||||
| K—z | x_z | x_X | |||||||||||||||
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| TÃ | •H <D | X | Φ | X | Φ | X | Φ | ||||||||||
| Ό ω | o | Ό | O | X | o | X | |||||||||||
| f- | ΧΜ φ | rH | rd | i~H | |||||||||||||
| o | T3 | ο | O | o | O | c | o | o | |||||||||
| r-H | ÍP | -P | •fH | -P | -H | -P | ♦H | -P | |||||||||
| CÚ | Ο Φ | L> | (X | o | cc | ω | 0) | ||||||||||
| ω v | -P | —' | -P | -P |
| X | 1 ω | |
| Φ | to | |
| x> | ||
| £ | GL | Z-X |
| *1—l | í—1 | — |
| O | 1—I | |
| •P | E | HH |
| tH | £ | Pi |
| -P | V | x_z |
| G9 | X | |
| __ | r—ί | |
| pí | CV | O |
| ω | £ | P |
Quadro II (Continuação)
| :s | f—H | CU | ir\ | ||||||||
| M | r—1 | Pt | OU | ||||||||
| J | pt l—— | <Ό | pt | ||||||||
| i—1 1 | o | O | o | O | o | o | o | ||||
| E | CXJ | i\J | pt | σχ | OU | OU | co | ||||
| o | σχ | xO | CXJ | XO | σχ | xO | OU | ||||
| A?. | 1 I | CU | ι—1 | rH | OU | r~-1 | r—4 | ||||
| •S | «S | <s | •X | ♦X | es | ||||||
| • | i 1 | o | o | o | o | o | o | O | o | ||
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Quadro II (Continuação)
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Çuadro II (Continuação)
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Quadro II (Continuação)
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| 1 | E | no | ηθ | no | *x | E | ηθ | ηθ | no | «s. | E | no | «s | ηθ E CM | ||||
| 1 | m | X-z | M_Z | X-Z | x | X_z | X_-z | v_Z | tx | X | •X X—Z | |||||||
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| O | •r4 | Φ | X! | Φ | X | Φ | X | Φ | o | X ω p I | ||||||||
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| 1 r-4 | IJ4 | pl | t4 | 4~> | •H | P | •H | 44 | t4 4-} | |||||||||
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| 1 | X | |||||||||||||||||
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quadro II (Continuação)
Quadro II (Continuação)
Quadro II (Continuação
Quadro II (Continuação)
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| Li] | tx | P | CX | P | xO | OX | CO | _± | fp | |||||||
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Quadro II (Continuação)
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| UI |
-quadro II (Continuação)
| Aspecto | incolor | oleoso | incolo r | oleoso | marelopálido leoso | incolo r | oleoso | ||||||||
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Quadro II (Continuação)
Exemplo 2
Síntese do acido 9 oó,lloú-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimez z til-17~fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z e do seu esz ter metilico.
iN H
Em atmosfera de argon, aquece-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 194 mg (1 milimole) de acido 2,2-dimetil-4-fenilbutanoico e 0,3 ml (4 milimoles) de cloreto de tionilo e concentra-se depois. Desidrata-se a solução resultante mediante evaporação z Z azeotropica com tolueno, obtendo-se o cloreto de acido correspondente. A uma mistura de 100 mg (0,36 milimole) da amina (preparada no exemplo de referência 14), 0,2 ml (2 milimoles) de trietilamã z z z na e 1 ml de eter dietílico anidro, em atmosfera de argon, adiciona-se, gota a gota, a temperatura ambiente, uma solução do cloreto z z z de acido preparado antes em 0,5 ml de eter dietílico anidro e agi% ta-se a mistura durante 16 horas a mesma temperatura. Filtra-se para separar os cristais depositados, lava-se o filtrado sucessivaZ Z z mente com uma solucao aquosa 1 N de hidroxido de sodio, com agua
Z e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio, seca-se soZ bre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão z
reduzida. Purifica-se o residuo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se 117 mg do composto do titulo (ester metilico).
z z z
Hidrolisa-se o ester metilico obtido pela mesma técnica de£ cri ta no exemplo 1 para se obter 65 mg do composto do titulo (aciX Z Z do), que tem as seguintes caracteristicas físicas:
CCF: Rf 0,16 (clorohexano/acetato de etilo a 2:1);
NMR: S 7,3-7,1 (5H, m), 5,6-5,5 (18, m), 5,4-5,2 (2H,m),
4,3-4,1 (1H, m), 1,24 (ÓH, s), 1,22 (3H, s), 1,06 (38, s)
IV : 7) 334o, 2920, 1705, 1620, 1520, 1230, 695 cm-1, EM : m/e 439(M+), 370;
Aspecto: incolor, oleoso.
Pela mesma técnica anteriormente descrita, prepara-se com postos de fórmula geral
com as características físicas indicadas no quadro 3 a seguir, utilizando 1 milimole de a'cidos de fórmula geral
IV em vez do ácido 2,2-dimetil-4-fenilbutanóico.
^uaQuadro III
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| 1 1 | οχ | XO | C\J | xD | OX | xo | CM | Ox | xO | J- | 1 | ||
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Quadro II[ (Continuação)
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Quadro III (Continuação)
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Exemplo 3
Síntese do ácido 9^ ,ll°ú -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-me toxifenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z e do seu éster metílico,
Adiciona-se 154 mg (0,75 milimole) de diciclohexilcarbodiimida (ECC), em atmosfera de árgon, a uma solução de 108 mg (0,6 milimole) do ácido 3-(4-metoxifenil)-propiónico em 3 ml de cloreto de metileno anidro e agita-se a mistura durante 1 hora a
Os** 1-M
C. A solução resultante, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 80 mg (0,29 milimole) da amina preparada no exemplo de referência 14 em 0,7 ml de piridina e agita-se a mistura durante 2 ho ras. Filtra-se a solução reaccional e dilui-se o filtrado com acetato de etilo. Lava-se a solução diluída, sucessivamente, com ácido clorídrico diluída, com água e com uma solução aquosa satuX rada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sodio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se 80 mg do comoosto do título (éster meZ X Z tílico . Hidrolisa-se o ester metílico pela mesma técnica descrita no exemplo 1 para se obter 38 mg de composto do titulo (acido), z z que tem as seguintes caracteristicas fisicas:
CCF: Rf 0,25 (clorohexano/acetato de etilo a 1:2); RMN: b 7,1 (2H, d),6,8 (2H, d), 5,5-5,2 (3H, m),
BAD ORIGINAL
4,3-4,0 (1Η, m), 3,77 (3H, s), 1,18 (3H,
1,02 (3H, s);
IV : 7) 3290, 2920, 1710, 1610, 1510,
1240, 820 cm-1;
Aspecto: incolor, oleoso.
Pela mesma técnica descrita antes e utilizando mole de ácidos de fórmula geral,
HOOC-R em vez de ácido 3-(4-metoxifenil)-propiónicò,prepara-se tos de fórmula geral,
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que têm as características físicas indicadas no quadro guir.
Qua00 quadro IV
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101 quadro IV (Continuação)
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| Φ ω | c | o | Φ | 1—1 | o | Φ | r~H | Φ | f—1 | ||||||
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| 73 | ω | O | 73 | o | 73 | c | 73 | ||||||||
| P | Φ π | ff | r-H | r—l | |||||||||||
| C | ff O | O | c | O | c | CJ | c | ||||||||
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122
Exemplo 4
Síntese do ácido 9°^ , 11°ό -dimetilnietano-13 ,15-diaza-14-oxo-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z e do seu éster metilico
k uma solução de 60 yU.1 de isocianato de butilo n. em 1 ml de cloreto de metileno anidro, adiciona-se, gota a gota, a 0°C, em atmosfera de árgon, uma solução de 100 mg da amina preparada no exemplo de referência 14 em 0,5 ml de cloreto de metileno anidro. Concent^a-se a solução reaccional sob pressão reduzida e pu rifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3;1) para se obter 100 mg do composto do título (éster metilico).
Ao éster metilico obtido, adiciona-se uma mistura de 0,5 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e 1 ml de metanol e agita-se depois a mistura durante 1 hora a 50°C. Ajusta-se a solução diluída com água, até pH 2, com ácido clorídrico diluído. Extrai-se a solução com acetato de etilo, lava-se o extracto com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1:1), obtenco-se 73 do composto do título (ácido), que tem as características seguintes:
CCF: Rf 0,20 (hexano/acetato de etilo a 1:2);
1,22 (3Η, s), 1,03 (3H, S), 0,93 (3H, t) ;
IV : Ί) 3400-3300, 3000-2850, 1700, 1640-1540, 1225 cm'1);
EM : m/e 364(M+), 295;
Aspecto: incolor, oleoso.
Exeplo 5 (i)
Síntese do 9QóJH<X.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15p-benziloxicarbonilamino-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoato-5Z de metilo
A uma solução de 600 mg de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropiónico em 10 ml de tetrahidroíurano anidro, adicio na-se, em atmosfera de árgon, 37θ de trietilamina e agita-se a mistura a 0°C. A solução agitada, adiciona-se, gota a gota, 268 JlQ de cloreto de pivaloílo e agita-se a mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente. Adiciona-se, gota a gota, à mistura reaccional, à temperatura ambiente, uma solução de 400 mg da ami na preparada no exemplo de referência 14 em 3 ml de tetrahidrofu rano anidro e agita-se a mistura durante hora e meia. Dilui-se a solução reaccional com água e extrai-se a solução diluída com acetato de etilo. Lava-se o extracto, sucessivamente, com ácido clorídrico diluído, com uma solução aquosa saturada de bicarbona to de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de só dio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se de-
' pois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante croma tografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 4:1), obtendo-se 2$0 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Rf 0,41 (ciclohexano/acetato de etilo a 4:1);
BNN: 7,4-7,1 (10H, m), 5,6-5,4 (2H, m).
5,4-5,2 (2H, m), 5,08 (2H, s), 4,4-4,0 (2H,m), 3,64 (3H,s), 3,3-2,9(2H,m), l,17(3H,s), 1,0 (3H,s);
IV :7 3300, 2920, 1730-1690, 1650, 1650, I530, 1250,
750, 690 cm-1;
EM : m/e 56O(m+), 529, 469, 453, 425;
Aspecto: amarelo, oleoso.
Exemplo 5 (ii)
Síntese do ácido 90^ , 11<V -dimetilmetano-13-a za-14-oxo-15 -benzi loxi ca rbonilamino-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-ca rbatrom benói co-5Z.
Agita-se durante 16 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 245 mg da arnida / preparada pelo processo descrito no exemplo 5(i)_7, 1,2 ml de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio e 4 ml de metanol e concentra-se depois. Eilui-se o concentrado com água, ajusta-se a solução diluída, até pH 3, com uma solução aquosa de ácido oxálico e extrai-se com acetato de
etilo. Lava-se o extracto com água e com uma. solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna (hexano/acetato de etilo a 2:1), obtendo -se 175 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Pf 0,>2 (clorofórmio/metanol a 10:1);
Aspecto: cera incolor.
Exemplo 5 (ίϋ)
Síntese do ácido 9c^Jllc^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15p)-amiηο-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenóico-5Z.
COOH
Em atmosfera de a'rgon, adiciona-se 1,5 ml de uma mistura de ácido bromídrico e ácido acético (a 3;7) 3 165 mg (0,30 milirr.ole) do composto preparado pelo processo descrito no exemplo (ii) e agita-se a mistura resultante durante 30 minutos a 0°C. Dilui-se a mistura com água e gelo e extrai-se com neve carbónica. Dilui-se o extracto com acetato de etilo e lava-se, sucessivamente, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se de pois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (clorofórmio/metanol a 98:2), obtendo-se 66 mg do composto do título, que tem as se106
guintes características físicas:
CCF: Pf 0,14 (clorofórmio/metanol a 10:1);
PP.N: S 7,4-7,1 (5H, m), 6,4-6,2 (1H, m),
5,6-5,2 (2H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 3,9-3,7 (lH,m),
3,2-2,8 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,03 (3H, s);
IV : (método do comprimido de brometo de potássio):
3300, 2920, 2700, 1660, 1530, 1390, 750, 690 cm-1;
EM: m/e 412 (M+), 395, 321;
Aspectoí cera incolor.
bxemplo 6
Síntese do ácido 9°<,llQ<í-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z
Em atmosfera de árgon, adiciona-se 31,5 g de brometo de 4-carboxibutil-trifenil-fosfónio e 14,35 g de butóxido terc. de potássio a 320 ml de tolueno e agita-se a mistura a 80°C, durante 40 minutos. A solução arrefecida até 20°C, adiciona-se, de uma só vez, uma solução de 10 g do aldeído preparado peio processo descrito no exemplo de referência 17 em tolueno e deixa-se ficar a mistura em repouso durante 30 minutos. Após reacção, adi— ciona-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio à mistura e agita-se. Lava-se a camada aquosa separada com éter dietílico e ajusta-se a solução aquosa, até pH 3, com ácido clorídrico 2N. Extrai-se a solução com acetato de etilo, lava-se o extracto com
EJAD ORIGINAL
107
água e com uns solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 3:2), obtendo-se 8,9 g do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
CCF: Bf 0,28 (hexano/εcetato de etilo a 1:2);
FMN: k 5,6-5,2 (3B, m), 4,4-4,1 (1H, m), 1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s);
IV : 3270, 2870, 2600, 1700, 1610, 1535, 1230 cm-1)
EM : m/e 363(M+), 294;
Aspecto: incolor, oleoso.
Exemplo 6 (a)
Síntese do ácido 9^g ,11°ό -òiir.etilmetano-13-a za-14-oxo-15°*t -hid roxi-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóiCO-5Z
Em atmosfera de árgon, agita-se durante 50 minutos, a uma temperatura compreendida ertre 70 e 80°C, uma mistura ce 92 g de brometo de 4-cartoxitutil-trif enil-fosfónio, 42 g ce butóxido terc·. de potássio e 900 ml de tolueno. Ά solução arrefecida ate 20°C, adiciona-se, de uma só vez, uma solução de 41 g co aldeído preparado pelo processo descrito no exemplo de referência 21 em tolueno e deixa-se ficar a mistura em repouso durante 30 minutos. À mis
108
tura reaccional, adiciona-se 1 litro de uma solução aquosa 0,5N de hidróxido de sódio e agita-se a mistura durante 2 horas, a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C. Ajusta-se a camada orga. nica, até pH 3? com ácido clorídrico 2N e extrai-se depois com ace tato de etilo. Lsva-se o extracto, sucessivamente, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sul fato de magnésio anidro e concentra-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 38 g do composto do título bruto, que tem as seguintes cara cterísticas:
CCF: Rf 0,39 e 0,45 (clorofórmio/tetrahidrofurano/acetato de etilo a 20:2:1).
Exemplo 7
Separação do isómero mais polar e do isómero menos polar de ácido ,llc4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15°óP-hidroxi-15~ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-ca rbatrombenóico-5Z.
Dissolve-se 3θ g do composto preparado pelo processo descrito no exemplo 6(a) em acetato de etilo e adiciona-se gota a go que são na do co solução resultante uma solução dé diazometano em éter até cesse a formação de tolhas. Concentra-se a solução reduzida. Separa-se o resíduo mediante sot prescromatografia de colusobre gel de sílica (hexano/a cetato de etilo) éster metílico do isómero menos polar do isómero mais polar. Trata-se cada e 14 ,0 um del es solução aquosa 2N de hidróxido de horas e meia a 4o°C. Concentra-se cada uma das de uma sódio concentrados obtendo-se 11,6 g do éster metíliem uma mistura e metanol, durante com égua. Ajusta-se cada uma das solu . ções,diluídas, até pH 3, e extrai-£e deΓ
BAD ORIGINAL
pois com acetato de etilo. Lava-se cada um dos extractos, sucessi vamente, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se de pois sob pressão reduzida. Purifica-se cada um dos resíduos mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol), obtendo-se os dois compostos do título com as seguintes características físicas:
(a) isómero mais polar (composto 15 ^-hidroxi)
Quantidade obtida: 8,4 g;
CCF : Rf 0,39 (clorofórmio/t et rahid rofurano/ácido acético a 20:2:1);
RMN : S 6,6-6,4 (1H, m), 5,5-5,2 (2H, m),
4,4-4,1 (1H, m), 4,07 (1H, d),
1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s);
IV 3400-2900, 1700, 1620, I520, I23O cm-1;
EM : m/e 391(M+), 373, 322;
Aspecto: incolor,oleoso.
(b) isómero menos polar (composto 15^-hidroxi)
Quantidade obtida: 5,5 g;
CCF : Rf 0,43 (clorofórmio/tetrahidrofurano/ácido scé tico a 20:2:1);
RMN : ò 6,8-6,5 (1H, m), 5,6-5,2 (21, m), 4,4-4,0 (2H, m), 4,16 (1H, d), 1,23 (3H, s),
1,06 (38, s);
EH : m/e 391(M+), 373, 322;
Aspecto: incolor, oleoso.
Exem-r
110
Exemplo 8
Síntese do 9^ ,11°ί. -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-20-nor-lla-carbatrombenóato-5Z de sódio
COONa
IN
H
Dissolve-se, pela acção do calor, 1,71 g do composto preparado pelo processo descrito no exemplo 6 em 4,8 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, filtra-se depois a solução e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Evapora-se azeotro picamente o resíduo com etanol e concentra-se a solução ate à secura. Suspende-se o produto sólido residual em 50 ml de acetona. Os produtos sólidos em suspensão são recolhidos mediante filtração e secos para se obter 1,60 g do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
P. F. 13O-14O°C;
BMN: (solução de metanol-d^):
b 5,5-5,2 (2H, m), 4,3-4,1 (1H, m),
1,22 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,0-0,8 (3H, m) ;
IV : (método de comprimido de brometo de pota'ssio 'T) 3280, 2910, 2855, 1630, 1550, 1410 cm1;
Aspecto: pó branco.
Exemplo 8 (a)
Síntese do 9c^,H(X-diir.etilffietano-13-aza-14-oxo-15p-hidroxi-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoato-5Z de sódio,
111
Pela mesma técnica descrita no exemplo 8 mas utilizando l,b3 g do composto mais polar, preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7 (a), obtém-se 1,16 g do composto do título, que tem as características físicas indicadas a seguir, com a condição de, em vez de acetona, se utilizar éter dietílico na suspen são.
P. F. 110-120°;
RFN : (solução de metanol-d^):
S 5,5-5,2 (2H, m), b,b-b,2 (1H, m),
3,92 (1H, d), 1,2b (3H, s), 1,10 (3H, s);
IV : (método do comprimido de brometo de pota'ssio) :
3bOO-33OO, 2930, 2855, 16bo, 1560, IbOO cm-1;
Aspecto: pó branco.
Exemplo 8 (b)
Síntese do 9°<-,-dimetilmet?.no-13-aza-lb-oxo-15 -hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoato-5Z de sódio
COONa
Pela mesma técnica descrita no exemplo 8 mas utilizando mg do composto preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3 (a), obtém-se 525 mg do composto do título, que tem as
112 seguintes características físicas;
RMN: (solução de metanol-d^);
S 7,3-7,1 (5R, m), 6,3-6,1 (1H, m),
5,4-5,2 (2H, m), 4,3-4,15 (1H, m),
4,15-4,0 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,94 (3H, s) ; IV : Ί) 3400, 2910, 1640, 1560, 1400, IO85, 695 cm1;
Aspecto: Produto sólido branco.
Exemplo 9
Síntese do sal de N-metil-D-glucamina do ácido 9^,H°C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-20-nor-lla-carbatrombenóico-5Z
N-metil-D-Glucamina
Dissolve-se 145 mg do composto preparado pelo processo descrito no exemplo 6 e 55 mg da N-metil-D-glucamina em 0,6 ml de água destilada. Agita-se bem, concentra-se a solução e seca-se no vazio,obtendo-se 141 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
RMN: -(solução de metanol-d^):
5,5-5,2 (2H, m),4,4-4,1 (1H, m),
4,1-3,9 (1H, m),3,l (2H, d),
2,66 (3H, s), 1,22 (3H,s), 1,08 (3H, s), 1,00-0,80 (3H, m);
IV : (método do comprimido de brometo de potássio):
3400-3250, 2910, 1630, 1540, 1390, 1070 cm1;
Aspecto : cera incolor.
113
Exemplo 9 (a)
Síntese do sal de N-metil-D-glucamina do ácido 9Qó,H°ó-dimetílmetano-13-aza-14-oxo-l5 -hidroxi-15-ciclopentil-ló, 17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenóico-5Z
N-metil-D-Glucamina
Pela mesma técnica descrita no exemplo 9, mas utilizando
142 mg do composto mais polar preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7 (a), obtém-se 133 mg do composto do título, que tem as seguintes características físicas:
RMN (solução de metanol-d^):
S 5,5-5,2 (2H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 4,1-3,9 (1H, m),
3,91 (1H, d), 3,1 (2H, d), 2,66 (3H,s),
1,23 (38, s), 1,09 (3H, s);
IV : (método do comprimido de brometo de potássio);
^3350, 2920, 2855, 1630, 1550, 1490, 1070 cm”1;
Aspecto: cera incolor.
Exemplo 10
Preparação de comprimidos
Mistura-se os compostos seguintes pela maneira convencional e prepara-se grânulos mediante liofilização. Aos grânulos obtidos, adiciona-se 100 mg de estearato de magnésio (lubrificante), mistura-se bem e comprime-se a mistura pela maneira convencional, obtendo-se 100 comprimidos que contêm, cada um, 100 mg de ingredíente activo.
Acido 9^4,ll^C-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15 -hidroxi-15- 10 g -ciclopentil-16,17,18,19,20-penforam previamente dissolvidos em 200 tanor-lla-carbatromben<5ico-5Z (abreviado adiante como composto A)
L-a rginina (adjuvante de dissolução)
5,2 g
Lactose g
Celulose microcristalina ^,7 g ml de água
Exemplo 11
Preparação para injecção
Adiciona-se água destilada suficiente a uma mistura dos compostos seguintes para se obter 500 ml de solução. Esteriliza-se s solução com um filtro que retenha bactérias e distribui-se depois em porções de 5 ml por ampolas de 20 ml, pela maneira convencional. Seca-se e solução em cada ampola mediante congelação, obtendo-se 1000 ampolas para injecção que contêm, cada uma, 50 mg do ingrediente activo.
Composto A
L-arginins 2,6 g (adjuvante de dissolução) manitol >0 g.
Claims (89)
1.- Processo para a preparaçao de novos analogos de 13-
-aza-lí-oxo-TXA^ de formula geral
III na qual
A representa (i) um grupo de formula geral: -Cf^CI^-(CH2) -, (ii) um grupo de formula geral: cis-CH=CH-(CH^) -, (iii) um grupo de formula geral: -CH O-(CH ) -
2 2 m (iv) um gruno de formula geral: -S-(CH ) -
2 m (em oue m representa um numero inteiro desde 1 a 6), (v) ou um grupo de formula geral: -CH=CH *1
Z z representa um atomo de hidrogénio ou um gruno alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com. 1 a 12 atomo(s) de carbono ;
Rp representa uma ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), z z pelo menos um atomo de balogeneo ou um grupo hidroxi, amino ou feniltioí representa
BAD ORIGINAL
116 (i) um grupo ou tendo
Z fenilo, fenoxi ou feniltio, insubstituido como substituinte(s), pelo menos um átomo
X de halogeneo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 atomo(s) de carbono, ou um grupo hidroxi, (ii) um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo z z menos um atomo de halogeneo ou um grupo hidroxi, (iii) um gru.ro cicloalciuilo, cicloalcoxi ou cicloalquil- z z tio com 4 a 7 átomos de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de z
halogeneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono ou um grupo hidroxi, (iv) um grupo naftilo, indolilo ou indanilo, ou (v) um grupo arino insubstituido ou tendo como substituinte (s), pelo menos, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 atomo(s) de carbono;
e z z
R. representa um ?tor'o de hidromenio ou um grupo metilo, 4· rj. z com a condicao de o atomo de carbono do grupo representado pelo simbolo Rj adjacente ao grupo representado pelo simbolo Rj não ter qualquer substituinte quando o simbolo R5 representa um grupo fenoxi, feniltio, cicloalcoz z xi ou cicloalquiltio insubstituido ou substituído, z
caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina de formula geral na qual R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 12 atomo(s) de carbono e A θ R,
4 têm o significado definido antes,
X z com um acido de formula geral
HOOC - R - R V
2a 3 na qual R?a rerresenta uma ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 atomo(s) de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de halogeneo ou um grupo hidroxi, benziloxicarbonilamino ou feniltio e R^ tem o significado definido antes, ou com um isocianato de formula geral
OCN -
VI na aual R._ alquilo de representa um cadeia linear atomo de hidrogénio ou um grupo ou ramificada, com 1 a 6 atomo(s) de carbono, e ainda, even^ualrente, de se eliminar o(s) gruuo(s) protector(es) e/ou de se submeter o produto obtido a uma reacção de sanonifica-
2.- Rrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepaz Z raçao de comnostos de formula geral III na qual o simbolo A repre. senta (i) um gruro de formula geral (CH^) - ou (ii) um gruno de formula geral -cis-CH=CH-(CH?) -, em que m tem o signifi cado definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se
112 utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para «w * f preparaçao de compostos de formula geral III na qual o simbolo
R^ representa um grupo metilo, cara.c terizado pelo facto de se z
utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1,2 ou 3, para a preparação de compostos de formula geral III na qual o simbolo R2 representa uma ligação ou um grupo alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 atomo(s) de carbono, carac. terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon- z
dentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 4, para a preparaçao de compostos de formula geral III na z
qual 0 simbolo R^ representa um grupo fenilo, feroxi ou feniltio, insubstituido ou ten^o, como substituinte(s), pelo menos um z ' átomo de halogeneo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia liz near ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar comuostos iniciais correspondentemente z subs tituidos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparação do acido ,lie<.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxifenil)-17,18,19,2O-tetranor-lla-carbatrombenoico-5 z ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparaçao do acido 9c^,Hc<~dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondertemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a *** Z Γ.
preparaçao do acido 9C- ,ΙΙ^Υ -dim.etilmetano-13-aza-14-oxo-17-fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico~5Z ou de um seu sal não z toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais z
corresnondentemente substituídos.
9·“ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparação do acido ,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-(4-butilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de «w* um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a wz preparaçao do acido 9°<,llQ4~dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-metil-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de
MZ um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z
compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a rreparacao do acido 9o*í,llc<-dimetilmetano-15-aza-lA-oxo-15,15-dimetil-16-fenil-17,18»1Q,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se uti- z lizar comnostos iniciais correspondertemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a.
Z preparaçao do acido 9^ ,llC1C-dirietilmetano-
13-aza-14-oxo-18-fenil-19,20-dinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
120
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a ~ ' z preparaçao do acido 9°2 ,ΙΙ'Χ.-diire tilme.tano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17“fenil-18,19 ,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z comrostos iniciais correspondertemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a rx» Z preparaçao do acido 9°^,11^-dimetilmetano-13-aza.-14-oxo-15,15-dimetil-18-fenil-19,20-dinor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar comz postos iniciais correspondentemente substituidos.
15·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a z
preparaçao do acido 9^ ,llc^-diretilreta.no-13-aza-14-oxo-15,15-dim.etil-19-fenil-20-nor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal rur z nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z
iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivirdicacao 1 ou 5, para a preparação do acido ,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15°t -retil-16-fenil-17,18,19,20-tetraror-lla-carbatrorbenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparação do acido 9^<- ,ΙΙ’Χ-dirne tilretano-13-aza-lt-oxo-15°í- P -netil-16-(4-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoi ~ z CO-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de z se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo de acordo cor a reivind.icacao 1 ou 5, para a.
Z preparaqao do acido P(v,llçg-diretilretaro-13-aza-14-oxo-15-fenoxi-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu r
BAD ORIGINAL
121
Z sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos \ z iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a
Z preparaçao do acido 9 ,lic/-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-fer.il tio-16,17,18,19»20-pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu m Z sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z iniciais corresrondenterente substituídos.
20. - Processo de acordo cora a reivindicacao 1 ou 5, para a preparação do acido c’c/,ll'X.-diraetilraetano-13-aza-14-oxo-16-(4-raetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrorabenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a
Z preparaçao do acido 9°^ ,llc/.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,16-dimetil-17-fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-52 ou de z
ura seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z
compostos iniciais correspondenteraente substituídos.
22. - Processo de acordo cora a reivindicação 1 ou 5, para a preraracão do acido 9^,11^-diraetilraetano-15-aza-14-oxo-17-(3-clorofenil)-18,19,20-triror-lla-carbatrorabenoic0-52 ou de ura seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar cora- z
postos iniciais correspondenteraente substituídos.
23. - Processo de acordo cora a reivindicação 1 ou 5, para, a preparação do acido 9(^,ll<X.-diiT!etilraetano-13-aza-14-oxo-17-(3-clorofenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrowbenoico-52,16E, ou de •W Z um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z
corapostos iniciais correspondentemente substituídos.
122
24. - Processo de acordo com a reivirdicaçao 1 ou 5, para a preparação do acido 9l^,llc<_âimetilmetano-13-aza-14-oxo-16^^-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico~5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentewente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparaçao do acido 9c<,llC:<_âimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-feniltio-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ✓
iniciais correspondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparação do acido 9^ ,ll°^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16o<· -metil-18-fer.il-lb,20-dinor-lla~carbatromhenoico-5Z ou de um seu «V Z sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo de acordo com ura qualquer das reivindicações z
1 a 4, para a preparaçao de compostos de formula geral III na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo meros um z z atomo de halogeneo ou um gruro hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
28. - Processo de acordo com a reivirdicacao 1 ou 27, para «xo Z a preparaçao do acido 9^,11°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15_ -diretil-20-nor-lla-carbatrombeno-5z-inoico-17 ou de um seu sal rj z nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z
iniciais correspondentemente substituídos.
ΒΑΠ ORiruNAL
29.” Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a ** Λ z preparaçao do acido 9°^ ,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-2O-nor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal não to xico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para
Z a preparaçao do acido 9°<,11^4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a preparação do acido 9^ ,11°4-dim.etilmetano-13-aza.-14-oxo-16&b
20,20-trimetil-lla-carbatrombo-5Z,19-dienoico ou de um seu sal «W Z nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z
iniciais correspondentemente substituídos.
32. - Processo de acordo com a reivindicacao 1 ou 27, para a
Z nreparaçao do acido 9^ ,11°4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-18,Io,20zw Z
-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresz pondentemente substituídos.
33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a z
preparaçao do acido 9°<( ,ΙΙ'Χ-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-19,20«xz z
-dinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponz dentemente substituídos.
34·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a preparação do acido 9°< ,117c-dimetilm.etano-13-aza-14-oxo-20-nor124
-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
35·“ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a
A, z preparaçao do acido 91^ ,11^4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,17,18, 19,20-pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a. preparação do acido 9 , 11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16M. -metil-19,20-dinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal não z
toxico, caracterizado relo facto de se utilizar compostos iniz ciais correspondentemente substituídos.
37. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a «x/ z preparaçao do acido 9,11^ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-metil-18,19,20-trino3r-lla-carbatrombenoico~5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais z
correspondertemente substituídos.
38. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a rreraracao do acido 9^ , ll^c-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-metil-19,20-dinor-lla-carbatromheroico-5Z ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
39·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a preparação do acido 9,ll^k,-dimetilmetano-13-aza-14~oxo-18-cloro-19,20-dinor-lla-carbatrombenoico-5z ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais
125 ζ
correspondentemente substituídos .
4O.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a preparaçao do acido 91^ ,11<V-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17<* p M z
-metil-20-nor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxi co, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemerte z
substituídos.
41. ” Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 27, para a preparação do acido 9 ,llGó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16c< -m.etil-20-nor-lla-carbatrom.benoico-52 ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais z correspondentemente substituídos.
42. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou , para a
Z preparaçao do acido 9°< ,llbc-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-18-metilzv Z
-20-nor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresz pondentemente substituídos.
43.- Processo de acordo cor a reivindicação 1 ou 27, para a
Λ. Z preparaçao do acido 9 ,11^<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16,18-dim.etil-20-nor-lla~carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao to xico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
44.- Processo de acordo com uma qualquer da.s reivindicações
Z Z ou cicloalquiltio com. 4 a 7 átomos de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de halogeneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com. 1 a 6 atomo(s)
126 de carbono ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se z
utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para «w z a preparaçao do acido 9Qkí,ll':^”àimetilmetano-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-16-(3S-butilciclopentil)-17,18,19,20-tetranor-lla-carba«w Ζ trombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subsz tituidos.
46.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a preparaçao do acido 9^ ,11°< -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15~ciclopentil-16,17,18,19,20”pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de
Z um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
47·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para «w Z a preparaçao do acido 9^ ,11^4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclohexil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de
Z um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z
compostos iniciais correspondentemente substituídos.
48. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para z
a preparaçao do acido 9^ ,11^4 -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para «so Z
a. preparaçao do acido 9°4,Hc<_dimetilmetano-13-aza-14-oxo-14-(3S-butileiclopentil)-15,16,17,18,19,20-hexanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto
127 de se utilizar compostos iniciais correspondeutemente substituidos .
50. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para.
— Z a preparaçao do acido 9°<,lli:^-dimetilmetano-13-aza-ld-oxo-17-ciclohexil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um. seu
Z sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compos✓ tos iniciais correspondentemente substituídos.
51. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para z
a preparaçao do acido 9£^,llQ4-dimetilmetano-13-aza-14~oxo-14-ciclopentil-15,16,17,18,19,20-hexanoi—lla-carbatrombenoico-5Z «w Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utiz lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para — z a preparaçao do acido 9<5í,llc^-âimetilamino-13-aza-14-oxo-15-ciclopentiltio-16,17,18,1°,20-pentanor-lla-carbatromhenoic0-5Z ou
Z de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utiliz zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
53. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a preparaçao do acido υ'ν ,11<\ί -dimetilamino-13-aza-14-oxo-17-ciclopentil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu z
sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
54. - Processo de acordo com a. reivindicação 1 ou 44, para.
— z a preparaçao do acido 9*V ,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16-ciclopentiltio-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou — z de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utiliz zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
55·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a preparaçao do acido ,11&4-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17-cicl_Q pentiltio-18,19,20-trinoi>-lla-car'batrombenoico-5Z ou de um seu ** sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos z
iniciais correspondentemente substituídos.
56.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a preparaçao do acido 9^ , 11C<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-14-01-hí droxiciclopentil)-15,16,17,18,19,20-hexanor-lla-carbatrombenoicoZ
-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se z
utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
57·- Processo de acordo com. a reivindicação 1 ou 44, para a preparação do acido 9'^,lll^-dimetilmetano-13-aza.-14-oxo-16(x.^-metil-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se z utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
58.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a nreperaçao do acido 9^ ,11^-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-16oíP-metil-17-ciclopenti 1-18,1Q, 20- trinoim-lla-carbatrombenoic o-5 2 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z compostos iniciais correspondentemente substituídos.
59·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 44, para a preparaçao do acido 9N:,lltY-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-17Qu^-metil-17-ciclopentil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um. seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
60,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 4, para a preparaçao de compostos de formula geral III na
BAD ORIGINAL qual o símbolo representa um grupo naftilo, indolilo ou inda>
nilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
61.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 60, para «w Z a preparaçao do acido 9°^ , 1W -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(2-naftil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
62.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 60, para a. preparação do acido 9e<r,llc^-dimetilm.etano-13-aza-14-oxo-17-(3-indolil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compos- z
tos iniciais correspondentemente substituídos.
63.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 60, para a preparaçao do acido 9°^ ,11A-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15-(2-indanil)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoico-5Z ou
Z de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utiliz zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
64.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações de formula geral III na
1 a 4, para a preparaçao de cornos tos z
aual o simbolo R_ renresenta um gruno do, como substituinte(s), nelo menos um gruno alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono, caracteriza z
amino insubstituido ou tendo pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentez mente substituídos.
65·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 64, para
M Z a preparaçao do acido 9°^ ,ll^í. -dimetilmetano-13,15-diaza-14-oxor
BAD ORIGINAL
-20-nor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
66. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, 2 ou 3, para a preparaçao de compostos de formula geral III na qual o simbolo Rj renresenta um grupo alauileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de halogeneo ou um grupo hidroxi, amino ou feniltio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
67. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 66, para a preparaçao de compostos de formula geral III na qual o * f simbolo R^ representa um grupo fenilo insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de halogeneo ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
68.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para a preparação do acido 9^,llbó-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15^-hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-52 ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
69·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para a preparaçao do acido 9(5^,llc4í_dim.etilmetano-13-aza-14-oxo-15p-amino-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
131
70,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para a preparaçao do acido 9íM,llbé-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15cb“ -hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranoz^lla-carbatrom.benoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z compostos iniciais correspondentemente substituídos,
71*“ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para a preparaçao do acido 9 ,11<Χ-dime tilme tano-13-aza-14-oxo-15c< -hidroxi-17-(4-propilfenil)-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoicom z
-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se
X utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
72. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para a preparação do acido 9,11<¥ -dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15^ -hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z
compostos iniciais correspondentemente substituídos.
73. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 67, para, a preparaçao do acido 9^', 11°^-dimetilmetano-13-aza-14~oxo-15 -hidroxi-16-fenil-17,18,19,2O-tetranor-lla.-carbatrombenoico-5Z, ou de um seu sal não toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar z compostos iniciais correspondenteirente substituídos.
74. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 66,
X para a. urenaracao de compostos de formula meral III na. qual o z
símbolo R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um atomo de halogeneo ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se z utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
BAD ORIGINAL
75 ·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ου 74, paraa preparação do acido 9^' ,11^ -áimetilme tano-13-aza-14-oxo-15Gt P~ -hidroxi-lla-carbatrorbenoico-5Z ou de um seu sal não toxico, caracterizsdo pelo facto de se utilizar comrostos iniciais corresz pondenteroente substituídos.
76. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 74, para a *** x zx preparaçao do acido 9^ ,11<X.-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15c^ p-hidroxi-17-metil-20-nor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal «w z nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini z ciais correspondentemente substituídos.
77. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 74, para a preparação do acido 9^ ,11°<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15Oc -hidroxi-17-metil-19,2O-dinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar com- z
postos iniciais correspondentemente substituídos.
78. - Processo d.e acordo com a reivindicação 1 ou 74, para a •w * preparaçao do acido 9 , 11^1 -dime tilretano-13-aza-14-oxo-15^- -hidroxi-16-metil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5z ou de um «w Ζ seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar comz postos iniciais correspondentemente substituídos.
79. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 74, para a rreparaçao do acido 9,llc<-dimetilmetano-13-aza-14-oxo-15 -hidroxi-16-metil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresrondentemente substituídos.
80. - Processo de acordo com a. reivindicacao 1 ou 74, para a preparação do acido 9 ,11^-dimetilmetano-lã-aza-li-oxo-lõ0*· β133
-hidroxi-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-5Z ou de um >
M z nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini z
ciais correspondentemente substituídos.
81. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, 2, 3 ou 66, zz Z para a. prepcraeao de compostos de formula geral III na qual o símbolo representa, um grupo cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, insubstituído ou tendo, como substituinte(s), pelo menos
Z X um atomo de halogeneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com. 1 a 6 atomo(s) de carbono ou um grupo hidroxi, cara£ terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponz dentemente substituídos.
82. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 81, para a preparação do acido 9tV,ll°6-âim.etilmetano-13-aza-14-oxo-15C!iGp-cloro-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombenoi-
Λ/ Z co-5Z ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
83. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 81, para a preraraçao do acido 9“dimetilmetano-13-aza-li-oxo-15^ -cloro-16-ciclopentil-17,18,19,20-tetranor-lla-carbatrom.benoico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se z utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
84. - Processo de acordo com. a reivindicação 1 ou 81, para a preparaçao do acido 9'V ,ll^i-dimetilmetano-13-aza.-14-oxo-154í -hidroxi-15-ciclopentil-16,17,18,19,20-pentanor-lla-carbatrombe- zw Z noico-5Z ou de um. seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí dos .
ΏΑ
85.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 81, para * ✓ Λ a preparaçao do acido 9R ,11^-dimetilr-etano-13-aza-14-oxo-15 P -hidroxi-15-ciclopentil-16,17,18,19,2O-pentanor-lla-carbatrombe«Μ Z noico-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto z
de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí-
86.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 81, para a preparação do acido 9c<,ll0^_ãimetilmetano-13-aza-14-oxo-16c<^-feniltio-17-ciclopentil-18,19,20-trinor-lla-carbatrombenoico-
A. Z
-52 ou de um seu sal nao toxico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
87. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar, como sal não toxico, um sal de N-m.e tilglucamina.
88. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar, como sal não toxico, um sal de sodio.
89·- Processo para a. preparação de compostos de formula geral em que
B representa (i) um grupo de formula geral: cis-CH=CH-(CH?) - (em que m representa um. numero inteiro desde 1 a 6);
✓ representa um. grupo de formula geral
-CH CH -(CH ) - e
2 8 2 m R2» ^3 e R4 0 definido antes na reivindicação 1, z z caracterizado pelo facto de se fazer reagir um. aldeido de formula geral na qual R?^ represente, uma. ligaçao ou um grupo alauileno ou alcenilero de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 atomo(s) de carbono, insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um átomo de halogeneo ou um gruno amino ou feniltio e R^ e R^ têm o significado definido antes na reivindicação 1, z
com um. reagente de Wjttig de formula geral
136 ζ
representa um grupo fenilo insubstituido ou tendo, como substituinte(s), pelo menos um grupo alquilo de ca deia linear ou ramificada com 1 a 4 atomo(s) de carbono ou um grupo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 atomo(s) de carbono?
z
D representa um grumo de formula geral
-(0H2V ou representa um z
a tom o de halogeneo, e ainda, eventualmente, de se submeter o produto obtido a uma reacção de redução.
qO.- Processo para, a preparaçao de compostos de formula geral
IHb na qual R R4 reivindicacso 1, e m tem o significado definido antes na caracterizado pelo facto de se oxidar um álcool de formula geral
137
XXXIV na qual R^, R^j R^ e m têm o significado definido antes na reivindicação 1 ou 89, e ainda, eventualmente, de se eliminar o(s) grupo(s) protector(es) presente(s).
91·- Processo para a preparação de compostos de formula geral ^S-(CHO) -COOH
Z m
IIIc na qual R2, R^, R^ e m têm o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se hidrolisar um composto de formula geral
XXXIX na qual Rqt’ R3’ R4 e m 0 sigT1iíics-âo definido antes na reivindicação 1 ou 89·
92.- Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efecz tiva de pelo menos um composto de formula geral III, preparado pelo processo descrito na reivindicação 1, ou um seu clatrato de ** * ζ dextrina, ou um seu sal nao toxico quando o símbolo R-, represen>
ta um atomo de hidrogénio, como ingrediente(s) activo(s), com um ζ Λ excipiente apropriado aceitavel sob o ponto de vista farmacêuti co.
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