HU196740B - Process for producing 13-aza-14-oxo-txa under 2 analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing 13-aza-14-oxo-txa under 2 analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU196740B HU196740B HU852294A HU229485A HU196740B HU 196740 B HU196740 B HU 196740B HU 852294 A HU852294 A HU 852294A HU 229485 A HU229485 A HU 229485A HU 196740 B HU196740 B HU 196740B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- aza
- enoic acid
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 113
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- -1 phenyloxy, phenylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 389
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 83
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical group NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 11
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical class [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonyl chloride Substances CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBJKIKXHOMTUDQ-JFKAKTETSA-N (1r,3s,4s,5s)-6,6-dimethyl-4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]bicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H](C[C@@H]1N)C2(C)C)COC1CCCCO1 HBJKIKXHOMTUDQ-JFKAKTETSA-N 0.000 description 1
- QIKBODFBVIUCGU-SYJOQXSUSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4R,5R)-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(methylamino)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CN[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)CO QIKBODFBVIUCGU-SYJOQXSUSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- KKMGHNNFBYEYCJ-OALUTQOASA-N (2s,3s)-n,3-diheptyloxan-2-amine Chemical class CCCCCCCN[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC KKMGHNNFBYEYCJ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZPPIIMQBJUHW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1CCCC1 WHZPPIIMQBJUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKKXMSSGOHHVBY-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)O.C=C Chemical group C(CCCC)O.C=C WKKXMSSGOHHVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AWEXBPDPMUCHSH-HKUYNNGSSA-N N-[(2S,3S)-3-heptyloxan-2-yl]heptanamide Chemical class O=C(N[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC)CCCCCC AWEXBPDPMUCHSH-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVXOZMACNWSII-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]hept-3-ene-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCC2CC1C2 PWVXOZMACNWSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAXNHPFNDQMAO-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptan-4-one Chemical compound O=C1CCC2CC1C2 PMAXNHPFNDQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002724 inhibitory effect on hypertension Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].NCC([O-])=O CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0091—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is bridged condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Interconnected Communication Systems, Intercoms, And Interphones (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Coupling Device And Connection With Printed Circuit (AREA)
- Prostheses (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 13-aza-14-oxo-TXA-, analógok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati és prevenciós célú készítmények előállítására. A/ új vegyületek főként tromboxán A2 (TXA2) okozta megbetegedések kezelésére alkal· masak.
Hamberg és munkatársai ismerték fel, hogy a prosztaglandin G7 a vérlemezkékben egy instabil hemiacctál-típusú származékká, az (I) képletű tromboxán Α-,-nek elnevezett vegyületté alakul át (Proc. Nat. Acad. USA. 72. (8), 2994 /1975/).
A TXA? többféle biológiai hatást is mutat, így például halassal van a vérlemezkék aggregációjára, az aorta kontrakciós erejére és a trombusok képződésére, és mint ilyennek, valószínűleg szerepe van bizonyos gyulladások, a trontbus-képződés, valamint a szívinfarktus előidézésében.
A TXAj bizonyos analógjai TXA^-antagonista hatásúak, ilyenek például azok a vegyületek, amelyek a TXA2 1 la-nelyzetű, valamint a 9,11-epoxicsoport oxigénatomja helyett szénatomot (55-143930 sz. vizsgálat nélkül nyilvánosságrahozott japán szabadalmi leírás), vagy amelyek pinán-vázat tartalmaznak (Proc. Nat. Acad. Sci., USA., 76, (6)., 1566/1979/).
Az utóbbi időben Hamanaka és munkatársai állítottak elő olyan, a (II) általános képletnek megfelelő 13-aza-TXA-, analógokat, amelyek a 13-helyzetben szénatom helyett nitrogén atomot tartalmaznak 57-108046, 57-24338, 58-13548 és 58-13551 számú vizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírások, illetve a 44 711 számú európai vagy 4 389 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
A (II) általános képletben A jelentései lehetnek:
(i) .CH2CH2-(CH2)m(ii) cisz-CH<H-(CH2)nV (iii) -CH2-O-(CIl2)m-vagy (iv) -CH=CH-C6H4-csoport, ahol m jelentése 1 és 6 közötti egész szám, és a (iv) csoport képlete az E és Z-izomereket, illetve az EZ keveréket is jelöli, és a képlet fenilén-gyűrűje ο-, m- vagy p-helyzetben is kapcsolódhat,
R 0 hidrogénatomot vagy 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot,
R20 hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
R30 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R40 vegyértékkötést vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén csoportot jelent és R50.jelentései lehetnek, (i) 1-8 szénatomos alkil-, alkoxi- vágy alkil-tio-csoport, (ii) adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport tál helyettesített 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkil-oxi-csoport vagy (iii) egy (XL) általános képletű csoport, ahol Z vegvértekkötést, oxigén- vagy kénatomot és R®” hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-csoportot, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncúi alkil- vagy alkoxiesoportot, trihalogén-metil-csoportot. aininocsoportot vagy 1-5 szénatomos mono- vág)' dialkil-amino-csoportot jelent, és a 15-helyzctbcn feltüntetett hullámos vonal qvagy s-konfigurációt (azaz S vagy R) vagy a kettő keverékét (RS)jelöli:
azzal a megszorítással, hogy ha R3l> hidroxilcsoportot és R40 vegyértékkötést jelent, akkor R50 jelentése alkoxi-, alkil-tio-, cikloalkil-oxi- és cikloalkil-tio-csoporttól eltérő,
Kísérleteink során olyan 13-aza-tromboxán analógokat állítottunk elő, amelyek a 13. helyzetben szekunder aminocsoport helyett amidcsoportot tartalmaznak. Ezzel a szerkezetmódosítással tehát megszüntettük a vegyületcsalád „aminosav-jelleg’,-ét (azaz azt a struktúrát, amelyben amino- és karboxilcsoport is jelen volt).
A kapott 13,14-amid-vegyületek újak. TXA2-antagonista hatásuk az ismert 13-aza-tromboxánoKkal egyenértékű, ugyanakkor gyógyszerként történő alkalmazhatóságuk (például oldhatóságuk) jobb az ismert vegyüle tekénél.
A találmány (III) általános képletű új 13-aza-14-oxo-tromboxán-analógokra vonatkozik.
A (III) általános képletben
A jelentése cisz-CH=GH-(CH7) -képletű csoport , ahol m értéke 3, m
R1 hidrogénatomot, vagy 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot és
R2 közvetlen kötést, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkcnilén-csoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy fenil-tio-csoporttal lehet helyettesítve,
R3 jelentése (i) adott esetben halogénatommal vagy 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy fenoxivagy fenil-tio-csoport, (ii) adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenil-, vagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2, és R3 együttesen legfeljebb 12szénatomos.
(iii) adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, (iv) naftil-, indolil- vagy indanilcsoport, vagy (v) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, ha R2 közvetlen kötés és
R4 metilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R3 fenoxi-, fenil-tiovagy cikloalkil-tio-csoportot jelent, akkor az R2 szubsztituenshez kapcsolódó R3 csoporttal szomszédos szénatom helyettesítet(en.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az olyan (III) általános képletű vegyületek, haol R* hidrogén jelentésű, gyógyászatilag elviselhető sói. Ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak a vegyületek előállítási eljárásai, továbbá a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati (és prevenciós készítmények előállítási eljárásai. A gyógyászati készítmények tromboxán-A okozta megbetegedések kezelésére alkalmasak. 2
A (III) általános képlet a termés/eles tromboxán -A2 enantiomemek megfelelő térhelyzetet ábrázol.
de beleértjük a másik enantiomert, valamint az enantiomcr-keveréket is. A (III) általános képletbe beleértjük továbbá a sztereoizomereket Is, például az aszimmetrikus szén-szén kettős kötés következtében adódó izomerképződési lehetőségeket is.
A (III) általános képletben az R1 helyén álló 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, butilcsoport lehet, valamint a megfelelő izomer csoportok, R1 előnyös jelentései a hidrogénatom és a metilcsoport.
A (III) általános képletben az R2 helyén álló helyettesítetetlen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkiléncsoport metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-, nonametilén- és dekametiléncsoport lehet, valamint a megfelelő izomer csoportok. R2 előnyös jelentései nretilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-metil-trimetilén-, 1-metil-tetrametilén-, 3-metiI-trímetilén-, 3-metil-tetrametilén-, 4-metil-tetrametiIén-, 2,4-dimetiI-tetrametilén-, 1,1 dimetil-etilén-, 1,1-dímetíl-trimetilén-, 1,1-dimetil-tetrametilén-, 1,1-dimetil-pentametilén-, és 2,2-dimetil-trimetilén-csoport.
A (III) általános képletben az R2 helyén álló, halogénatommal, hidroxil-, arnino- vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport például 1-hidroxi-metilén-, 1-hidroxi-etilén-, Ι-hidroxi-trimetilén-, 1-hidroxi-etilén-, Ι-hidroxi-trimetilén-, 1 -hidroxi-tetrametilén-, 1-hidroxi-pentanietilén-, l-hidroxi-2-metil-etilén-, l-hidroxi-3-metil-trimetilén-, !-amino-etiién-, 1-klór-metilén-, 1-klór-etilén-és 2-feniI-tio-trimetiléncsoport lehet.
A (III) általános képletben az R2 helyén álló -10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport lehet vinilén-, propenilén-, butenilén-, pentanilén-, hexenilén-, heptenilén-, oktenilén-, nonenilén- , és deceniléncsoport, valamint a megfelelő izomer csoportok, előnyös az 1-metil-vinilén-, 1-butenilén- és a 2-buteniIéncsoport.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 egyes kötés, szintén előnyösek.
A (III) általános képletben az R3 helyén az (i) pontban definiált, adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportok, közül az előnyösek a következők: fenii-, 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-propil-fenil-, 4-butil-fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-klór-fenil- és 4-klór-fenil-csoport.
A (III) általános képletben az R3 helyén a (ii) pontban definiált, adott esetben halogénatommaí vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok és alkenilvagy alkínilcsoportok közül az előnyös csoportok a metil-, klór-metil-, 2-metil-l-propenil-, és 1-propinil-csoport.
A (III) általános képletben az R3 helyén az (iii) pontban definiált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok példái a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilés ciklopheptilcsoport, illetve az adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-csoportok és cíkloalkil-tío-csoportok közül az előnyös csoportok a ciklopentil-, ciklohexil-, 3 -butil-ciklopentil-, 3-propil-ciklopentil-, 1-hidroxi-ciklopentil-, és ciklonén til-tio-csoport.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek R3 helyén naftil-, indolil-, propil-amino-, és butil-amino-csoportot tartalmaznak, szintén előnyös vegyületek.
A (III) általános képletben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, amelyek közül a klóratom az előnyös.
Az előnyös csoportok esetében is érvényes az a megszorítás, hogy ha R3 fenoxi-,fenil-tio, vagy cikloalkil-tio-csoportot jelent, akkor az R2 csoporthoz kapcsolódó R3 csoporttal szomszédos szénatom helyettesítő tien.
A találmány nemcsak magukra az új vegyületekre, gyógyászatilag elfogadható sóikra és azok felhasználására, hanem az előállításukra is vonatkozik.
A (ΙΙΓ) általános képletű új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint ahol R’a 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű egy (V) általános képletű savval vagy acilezésre képes származékával - ahol R2í1 közvetlen kötést vagy adott esetben halogénatom inai, hidroxil-, benzil-oxi-karbonil-amino-vagy fenil-tio-csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent és R3 a fenti jelentésű vagy egy (VI) általános képletű izocianátta! — ahol R5 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent amiddá (ureiddé) alakítunk, a védőcsoporto(ka)t, például a benz.il-oxi-karbonil-csoportot, eltávolítjuk és/vagy a terméket elszappanosítjuk.
Egy amin amiddá való átalakítása önmagában ismert, és például a következő módokon végezhető:
A) reagáltatás a megfelelő sav vegyes anhidridjével,
B) reagáltatás a megfelelő sav halogenidjével,
C) DCC (diciklohexil-karbodiimid) alkalmazásán alapuló, módszerrel, stb.
Az A) módszer adaptálása a jelen találmány szerinti eljárásra például úgy történhet, hogy egy (V) általános képletű karbonsavat egy másik sav halogenidjével (pivaloil-kloriddal, tozil- vagy mezil-kloriddal, stb.) vagy egy savszármazékkal (etil-/klór-formiát/, izobutil-/klór-formiát/, stb.), iners szerves oldószer (kloroform, metilén-klorid, dietil-éter, tetrahidrofurán, stb.) és tercier amin (piridin, trietil-amin, pikolin, stb.) jelenlétében 0°C és40°C közötti hőmérsékleten vegy anhidriddé alakítunk. A kapott vegyes anhidridet reagáitatjuk ezután a (IV) általános képletű aminnal a már említett giers szerves oldószerek valamelyikében 0 C és 40 C közötti hőmérsékleten.
A B) módszer alkalmazása esetén az (V) általános képletű savat egy sav-halogeniddel (tionil-klorid, oxalil-klorid, stb), a már említett iners szerves oldószerek valamelyike jelenlétében vagy oldószer nélkül, —20°C és a reakcióelegy fonáshőmérséklete közötti hőmérsékleten az (V) általános képletű sav halogenidjévé alakítjuk.
A C) módszer alkalmazása esetén például úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű savat egy (VI) általános képletű aminnal reagáitatjuk, adott esetben iners szerves oldószer és adott esetben tercier amin jelenlétében, DCC alkalmazása közben 0°C és ( közötti hőmérsékleten.
Az A), B) és C) módszereket előnyösen iners gáz atmoszférában (argon, nitrogén) alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű aminokat a megfelelő (VII) általános képletű amidok elszappanosításával, a (VII) általános képletű amidokat pedig a megfelelő (Vili) általános képletű karbonsav észteresítésével állíthatjuk elő. A (VII) és (VIII) általános képletekben a szubsztituensek jelentései a már megadottak.
A (Vili) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Villa) általános képletű vegyületek előállítási reakció-sorát az (A) reakcióvázlat mutatja,
A (VíHa) általános képletben B jelentése :
cisz-CH-7=CH-(CH2)m -csoport, ahol m értéke 3.
A többi szimbólum a már megadott jelentésű.
Az (A) reakcióvázlatban használt jelölések magyarázata a következő:
R6 tetrahidiopirán-2-il, tetrahidrofurán-2-il-, vagy
1-etoxi-etil-esoport,
R7 adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
T* ρ-toluil-szulfonil-, vagy metán-szulfonil-csoport, D egy (CHa) - képletű csoport vagy egy feniléncsoport,
X1 halogénatom,
B1 cisz-CIKH-(CIÍ2)in - képletű csoport vagy egy -CH<H-C6H4- csoport és
B2 egy -€H2-CH2-(CH2)m - képletű csoport.
Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett reakciólépések önmagukban ismertek, és rövid leírásuk a következő.
Az (a) lépés egy addiciós reakció, amely például a (IX) általános képletű vegyületnek paraformaldehiddel zárt csőben való hevítésével végezhető.
’ A (b) lépés védőcsoport bevitele a hidroxilcsoportra, amely például 2,3-dihidropirán, 2,3-dihidrofurán vagy etil-vinil-éter alkalmazásával, iners szerves oldószer (metilén-klorid, stb) és a kondenzációt elősegítő sav (például p-toluol-szulfonsav, stb.) jelenlétében végezhető.
A (c) lépést például diborán és egy hidroperoxid alkalmazásával, alkalmas iners szerves oldószer (tetrahidrofurán, stb.) jelenlétében, alkálikus közegben végezhetjük.
A (d) lépés egy oxidációs reakció, amelyet például Jones oxidációval (krómsav), Collins oxidációval vagy Swern oxidációval végezhetünk.
Az (c) lépés egy reakciós eljárás, amelyet például nátrium-bórlűdrid alkanol jelenlétében való alkalmazásával végezhetünk.
Az (f) lépés a hidroxilcsoport tozilezése vagy mezilezése, amelyet például p-toluol-szulfonsav-klorid vagy metánszulfonsav-klorid alkalmazásával, megfelelő iners szerves oldószer (például metilén-klorid) és tercier amin (például trietil-amin) jelenlétében végezhetünk.
A (g) lépés egy azidálási reakció, amelyet például nátrium-aziddal, megfelelően megválasztott szerves oldószerben (hcxametil-foszforamid), hevítés közben végezhetünk.
A (h) lépésben a redukciót például litium-aluminlum-hidriddel, éteres oldatban, melegítés közben végezzük.
Az (i) lépés védőcsoport bevitele az aminocsoportra (például trifluor-ecetsavas védés, amelyet trifluor-ecetsavanhidriddel végzünk), megfelelően megválasztott iners szerves oldószer (metilén-klorid stb.) és tercier amin (piridin, stb.) jelenlétében.
A (j) lépés a hidroxilcsoporton levő védőcsoport eltávolítása, amelyet például valamely sav (p-toluol-szulfonsav, ecetsav, stb.) segítségével, oldószer (metanol, víz, stb.) jelenlétében végezhetünk.
A (k) lépés egy megfelelően megválasztott oxidálószerrel (oxalil-klorid, kéntrioxid-piridin komplex, stb.), alkalmas szerves oldószerben (dimetil-szulfoxid, végzett oxidáció.
Az (1) lépés egy Wittig-reakció, amelyet például úgy végezhetünk, hogy a (XX) általános képletű aldehidet egy (XXI) általános képletű Wittig-reagenssel, alkalmas szerves oldószerben (dimetil-szulfoxid, dietil-éter, toluol, stb.) -50°C és 80°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Az (m) lépés katalitikus hidrogénezés, amelyet például csontszenes palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, alkoholos közegben végezhetünk.
A (XVH) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületek oximáíásával, majd ezt követő redukcióval is előállíthatjuk.
Az oxim-képzést például hidroxil-amin-hidrokloriddal, szerves oldószer (metanol, stb.) és alkálifémvagy alkáliföidfém-karbonát (nátrium-, kálium- vagy bárium-karbonát, stb.) jelenlétében a reakcíóelegy forralása közben végezhetjük,
A redukciót például katalizátor (nikkel, stb.) és szerves oldószer (metanol, stb.) jelenlétében, hidrogén atmoszférában vagy litium-alumínium-hidrid és oldószer (dietil-éter, stb.) jelenlétében, vagy fém nátriumnak alkoholban (propanol, stb) való forralásával végezhetjük.
A (VIII) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (VlIIb) általános képletű vegyületeket
- ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott
- a megfelelő (ΧΧΠ) általános képletű vegyületek
- ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott
- oxidációjával állíthatjuk elő.
Az oxidációt például az A) reakcióváltozat (d) lépése szerint végezhetjük.
A (XXII) általános képletű vegyületeket az. A) reakcióvázlat (c)-(j) lépéseinek megfelelően, de (XI) általános képletű vegyület helyett (XXIII) általános képletű vegyületet alkalmazva állítjuk elő. A (XXIII) általános képletben R8 tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy 1-etoxi-etil-csoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadottjelentésű.
A (XXIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyuiletet (XXIV) általános képletű vegyülettel - ahol Xz halogénatom és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű
- reagáltatunk. A reakció önmagában ismert és például valamely bázis (nátrium-hidrid) és alkalmas szerves oldószer (dimetil-szulfoxid, stb.) jelenlétében végezhető.
A (VIII) általános képletű vegyületek közé tartozó (VIIIc) általános képletű vegyületeket - azol a szubsztituensek definíciója a már megadott - a (XXV) általános képletű vegyületek hidrolízisével és kívánt esetben az aminocsoport megvédésével (például trifluor-acetil védőcsoport) állíthatjuk elő. A (XXV) általános képletben a szubsztituensek jelentése a már megadott.
A cianocsoport hidrolízise karboxilcsoporttá ismert, és például bázis hatására (kálium-hidroxid, stb.), magas forráspontú poláris szerves oldószer (etilén-glikol, stb.) jelenlétében történik meg.
Az aminocsoportra a védőcsoport bevitele például az A) reakcióvázlat (i) lépésének megfelelően végezhető.
A (XXV) általános képletű vegyületeket (XXVI) általános képletű vegyületeknek, — ahol R2 p-toluoí-szulfonil- vagy metán-szulfonil-csoportot jelent és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű (XXVII) általános képletű vegyületekkel — ahol m a már megadott jelentésű — való reakciója útján állíthatjuk elő. A reakció önmagában ismert és például bázis (nátrium-hidrid, stb.) és megfelelően megválasztott szerves oldószer (például dimetil-szulfoxid vagy 1.2-dimetoxi-etán, stb.) jelenlétében végezhető.
A (XXVI) általános képletű vegyületeket a (XXVIII) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott - toxilezése vagy mezilezése útján például az A) reakcióvázlat (f) lépésének megfelelő módszerrel állíthatjuk elő.
A (XXVIII) általános képletű vegyületeket - azol a szubsztituensek jelentése a már megadott - az A) reakcióvázlat (b)-(j) lépéseinek megfelelően, de (X) helyett (XXIX) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő,
A jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületeket a B) reakcióvázlaton feltüntetett lépés-sorozat segítségével is előállíthatjuk.
A B) reakcióvázlaton az egyes szimbólumok jelentései a következők:
R2b közvetlen kötést, adott esetben legalább egy védett hidroxilcsoporttal (például tetrahidropirán-2-il-oxi-, tetrahidrofurán-2-il-oxi vagy 1-etoxietil-csoporttal), védett aminocsoporttal (például benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal), halogénatommal vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot és
R9 tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy etoxi-etil-csoportot jelent, illetve a többi szimbólum jelentése a fentiekben már megadott.
A B) reakcióvázlat egyes lépései önmagukban ismertek, és rövid leírásuk a következő.
Az (n) és (v) lépések amid-kötés kialakítását célozzák és úgy végezhetők, mint ahogy a (III) általános képletű vegyületek előállítása történt a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületekbŐl.
Az (o), (p), (q), és (r) lépések praktikusan megfelelnek, az A) reakcióvázlat (j), (k), (1), és (m) lépéseinek.
Az (a) lépés egy addiciós reakció, és például azzal a módszerrel végezhető, amelyet a (XXIII) általános képletű vegyület (X) és (XXIV) általános képletű vegyületekbŐl történő előállítására már leírtunk.
A (t) és (u) lépések például az A) reakcióvázlat (j) és (d) lépéseinek megfelelően végezhetők.
A (w) és (x) lépések például az A) reakcióvázlat (j) és (f) lépéseinek megfelelően hajthatók végre.
Az (y) és (z) lépések például úgy végezhetők, ahogyan a (VIIIc) általános képletű vegyületek előállítása (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületekbŐl (XXV) általános képletű vegyületeken át történt.
A jelen találmány szerinti (III) általános képlet olyan vegyületeket, amelyekben R1 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, alkilcsoport (R,a-val jelölt eset), a B) reakcióvázlaton szereplő (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű vegyületek észterezésével állíhatjuk elő.
Az így kapott észterek a megfelelő savvá hidrolizálhatók vagy egy másik észterré alakíthatók.
Egy adott sav például a következő, önmagában ismert reakciókkal alakítható észterré:
(1) diazo-alkán alkalmazásával, (2) alkil-halogenid alkalmazásával (3) dimetil-formamid-alkil-acetál alkalmazásával és (4) a kívánt alkanol alkalmazásával.
A fenti négy módszer lényege a következő:
(1) A dizao-alkánt például iners szerves oldószer (dietil-éter, etil-acetát, metilén-klorid, aceton, metanol, etanol stb.) jelenlétében alkalmazzuk.
(2) Az alkil-halogenidet például szerves oldószer (aceton. Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb.) és egy bázis (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kalcium-oxid. stb.) jelenlétében alkalmazzuk.
(3) A dimetil-formamid-alkil-acetál alkalmazása dául iners szerves oldószerben (benzol, toluol, stb.) történhet.
(4) A kívánt alkanol alkalmazása például valamely sav (sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav, stb.) vagy megfelelő kondenzáló-(vízelvonó)-szer (diciklohexil-karbodiimid. pivaloil-kiorid, arilszulfonsav-halogenid. alkilszulfonsav-hajogenid, stb.) jelenlétében történhet.
A fenti reakciók -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten, adott esetben további, a reakció szempontjából közömbös oldószer (tetrahidrofurán, metilén-klorid. stb.) jelenlétében folytathatók le.
Egy adott észter például a következő, önmagában ismert elszappanosítási reakciókkal alakítható a megfelelő karbonsavvá.
(1) Vizes oldatban alkalmazott alkáliákkal (kálium-hidroxid. nátrium-hidroxid, litium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb.) vízzel elegyedő szerves oldószer (tetrahidrofurán, dioxán, etanol, metanol, stb.) jelenlétében.
(2) A fenti alkáliák vízmentes alkanolos (metanol, etanol, stb.) oldatával.
Á fenti reakciók -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten hajthatók végre.
A leírásban eddig említett reakciók termékei szokványos módszerekkel tisztíthatók. Ilyen módszerek az atmoszférikus nyomáson vagy vákuumban végzett desztilláció, a nagynyomású folyadékkromatográfiás a vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiás módszer szilikagél vagy magnézium-szilikát adszorbensen, továbbá a mosás vagy átkristályosítás. Tisztítás akár reakciólépésenként, akár egy-egy reakciósorozat után végezhető.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok és reagensek ismertek, és önmagukban, ismert módszerekkel állíthatók elő.
Így például az R4 helyén metilcsoportokat tartalmazó (IX) általános képletű vegyület Spinén néven ismert. Az R4 helyén hidrogénatomokat tartalmazó (IX) általános képletű vegyület 2-oxo-norpinánból történő előállítását is ismertették (J. Org. Chem., 28.. 1128 (1963), és Bér., 100.,3627/1967/).
Az R4 helyén metilcsoportokat tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyület a nirtenol, az R4 helyén hidrogénatomokat tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyület pedig 2-formil-2-norpinénből (J. Am. Chem. Soc., 102., 1404. /1980/) redukcióval állítható elő.
A (XXI) általános képletű Wittig-reagensek, a (XXIV) általános képletű halogenidek, a (XXVII) általános képletű tiolok, az (V) általános képletű karbonsavak és a (VI) általános képletű izocianátok is ismertek (58-13548 számú japán, 44711 számú európai és 4 389 413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon sóvá alakíthatók.
Előnyösen nem toxikus sókat állítunk elő. Nem toxikus sók alatt olyan sókat értünk, amelyek kationjai az élő szervezetre, illetve szövetekre (akár állati, akár emberi) ártalmatlanok, és amelyek a (ΠΙ) általános képletű vegyületek hatásos farmakológiai tulajdonságait nem rontják le nem kívánt,, a kationtól származó mellékhatással a kezeléshez szükséges mennyiség alkalmazása esetén.
Előnyös továbbá, ha a kérdéses sók vízoldhatók. A célnak megfelelő sók például az alkálifém-(nátrium-, kálium-) sók, az alkáli-földfémek (kálium, magnézium, stb.) sói, az ammónium-sók, valamint a gyógyászatilag elfogadható (nem toxikus) aminokkal alkotott sók.
Ilyen, a karbonsavakkal sót képező aminok például azok, amelyek az ammónia egy vagy több hidrogénjének szubsztituálása útján állíthatók elő.
ilyenek a cukor-aminok (például N-metil-glükóz-amin, N-metil-mannóz-amin, N-metil-galaktóz-amin, N-metil-fruktóz-amin, N-metil-arabinóz-amin, N-metil-ribóz-amin, N-metil-laktóz-amin, stb.) vagy egyéb aminok. mint például etanol-amin, tríetanol-amin. trictil-amin meglumin stb.
A sókat önmagában ismert módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű savat az elméletileg szükséges mennyiségű, alkalmas bázissal (alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxidja vagy karbonátja, ammónium-hidroxid vagy amin) megfelelő oldószerben reagáltatjuk.
A kapott sót az oldat liofilizálásávaf vagy ha a só kellően oldhatatlan, akkor szűréssel vagy az oldat részleges bepárlását követő szűréssel izolálhatjuk.
A jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek. valamint ezek nem toxikus sói TXA2 antagonista hatásúak, és főként a vérlemezkék aggregációját és az aorta-kontrakciót gátolják. Mint ilyenek, főként a tromboxán A2 által előidézett gyulladás, magasvémyomás, trombus-képződés, agyi apoplexia. asztma, szívinfarktus, angina pectoris, agyi infarktus megelőzésére és/vagy kezelésére, illetve emlősük, és különösen emberek akut szívbetegség miatt bekövetkező halálának megelőzésére használhatók.
Mint már említettük, a jelen találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek TXA2 antagonista hatással rendelkeznek, és különösen a vérlemezkék aggregációját és az artéria kontrakcióját gátolják.
Standard laboratóriumi teszt-eredményeinket a következő I. táblázat mutatja.
A táblázatban a következő adatok szerepelnek:
(i) ICcjq, amely az STAyvel (9,1 l-epitio-15-hidroxÍ-ria-karbatromb-5Z,f3E-diénsav) emberi vérben előidézett vérlemezke-aggregáció 50%-os gátlásához szükséges vegyület-koncentrációt jelenti és (ii) gátlási %, amely STA?-vel tengeri malacon előidézett artéria kontrakció %-os gátlási értékét mutatja.
1. táblázat
A példa száma, melyben a ve- (ijlC^gíum) (ii) Gátlási % gyület szerepel
| 10 | - | 58,6 |
| l(w) | 0,19 | 60,5 |
| l(aa) | 0,29 | 66,4 |
| 3(c) | 0,43 | 78,1 |
| 3(g) | 0,63 | 60,5 |
| l(dd) | 0,55 | 37,1 |
| líee) | 0,38 | 39,0 |
| l(hh) | 0,30 | 42,0 |
| (l(mm) | 0,26 | 48,8 |
| 2(j) | 0.56 | 27,3 |
| 6 | 0.67 | 78,1 |
| l(o) | 0,56 | 34,2 |
| 2(g) | 0,42 | 39,0 |
| l(cc) | 0.71 | — |
| l(b) | 0,28 | 75,2 |
| l(c) | 0,32 | 71,2 |
| l(ü) | 0,30 | 46,8 |
| l(kk) | 0,26 | 18,5 |
| 2(h) | 0.45 | 57,6 |
| 7(a) | 0,19 | 44,9 |
| 7(b) | 0,26 | 21,5 |
A teszt-módszerek, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek hatását vizsgáltuk a következők: (í) STA?-vel előidézett vérlemezke aggregáció gátlása emberi wrben
Egészséges felnőtt férfitól vett teljes vért citromsavval kezeltünk, a keveréket (20 ml) 10 percig centrifugáltuk (180 x g). A kapott felülúszót vérlemezkékben szegény vérrel úgy hígítottuk, hogy 300 000 vérlemezke legyen 1 jul plazmában.
A teszt-vegyületből etanolos oldatot készítettünk, (1 \1), hozzáadtuk a fenti plazma 250pl-éhez és ezután STA? etanolos oldatát adtuk az elegyhez. A méréseket Born módszerével végeztük, majd kiszámítottuk az IC^Q-értékeket.
(ii) A vérnyomás növekedésre kifejtett gátló hatás
A teszt vegyületekből glicin-nátrium-hidroxidos (pH : 10) oldatot készítettünk és azt 200-350 g tömegű, uretannal anesztetizált hím tengerimalacoknak a carotis vénán át 100 pg/kg intravénás dózisban beadtuk.
Az STA? foszfát-pufferes oldatát (pH : 7) ugyancsak intravénásán adtuk be. A vérnyomásváltozást a nyaki verőéren mértük és kiszámítottuk a gátlási %-ot.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása (LD^q) minden esetben 100 mg/kg fölötti érték volt intravénás beadás esetén. Azaz a találmány szerinti 13-aza-14-oxo-TXA2 analógok gyógyászati alkalmazásra megfelelőek es biztonsággal használhatók. így például a 10. és lO.a példa vegyületeinek LD.Q-értéke 253 mg/kg, illetve 212 mg/kg volt intravénás beadás esetén hím egereken.
A találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek. ezek ciklodextrines zárványkomplexei, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik általában szisztematikusan vagy parciálisán alkalmazhatók, általában orális vagy parenterális beadási módon használunk.
Az alkalmazott dózis a beteg korától, testömegétől, az észlelt tünetektől, az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függően változat. Felnőtt embernél orális beadás esetén a fejenkénti dózis általában 1 mg és 5 g közötti, előnyösen 10 és 500 mg közötti napi egyszeri vagy többszöri adagban, illetve parenterális beadás esetén 10 pg és 1 g közötti, előnyösen 100 jug és 100 mg közötti, napi egyszeri, vagy többszöri adagban.
Mint említettük, a dózis számos körülmény függvénye, és így előfordulhat, hogy a fenti értékhatárok alatti vagy fölötti dózist alkalmaznak.
A jelen találmány szerinti anyagokat például szilárd. orális szerek, így például préselt tabletták, diszpergálható porok és granulátumok formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhat legalább egy iners hígítóanyaggal - mint amilyenek a laktóz, mannit, glükóz, hídroxi-propil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, polivinil-pirroldin vagy magnézium-alumínium-metaszilikát — összekevertem A készítmény az általános gyakorlatnak megfelelően az iners hígítóanyagon kívül további adalékanyagokat is tartalmazhat, így például kenőanyagot (például magnézium-sztearát), szétesést elősegítő anyagot (cellulóz, kalcium-glükonát) és oldáskönnyítőt (arginín, glutaminsav, aszparaginsav, stb.) A tablettát vagy pilulát kívánt esetben gyomorban vagy bélben oldódó film bevonattal (például cukor, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, vagy ftalát-típusú bevonat) láthatjuk el, a bevonat két vay többrétegű lehet. Az orálisan alkalmazható szerek közé számítjuk az abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulákat, pontosabban az ezekbe kapszula tott anyagokat.
Alkalmazhatók továbbá az orális folyékony gyógyszerformák, mint például gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek. amelyek a szakterületen szokásos iners hígítóanyagot, például vizet vagy etanolt tartalmaznak. A készítmény a hatóanyagon és hígítóanyagon kívül adjuvánst, például nedvesítő és szuszpendálószereket, édesítő, ízesítő, illatosító és konzerváló anyagokat is tartalmazhat.
Az orálisan alkalmazható szerek közé soroljuk az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó spray-t is, amelyet önmagában ismert módon állíthatunk elő.
A parenterális célra szánt injekciós készítmények közé soroljuk a steril vizes vagy nem-vizes injekciós oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat. A vizes oldó-, illetve szuszpendálószerek közé soroljuk az injekciós minőségű desztillált vizet és a fiziológiás só-oldatot, A nem vizes oldó-, illetve szuszpendálószerek példái a propilén-glikol, poli(etilén-glikol), növényi olajok, mint amilyen az olívaolaj és az alkoholok, mint amilyen az etanol, és a polisorbate 80. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, így például konzerváló-, nedvesítő, emulgeálóés diszpergálószereket, valamint oldáskönnyítő anyagokat (arginin, glutaminsav, aszparaginsav, stb.)
Az elkészült oldatokat baktériumszűréssel, sterilizáló anyagok bekeverésével vagy besugárzással sterilezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy steril szilárd készítményt oldunk fel steril vízben, vagy más steril injektálható közegben.
A parenterális alkalmazás egyéb formái a külsőleg használható, folyadékok, híg és kevésbé híg kenőcsök, végbélkúpok, pesszáriumok, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak, és amelyeket önmagában ismert módszerekkel állíthatunk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következők:
( 1) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-17,18,19,20-tetranos-l la-karba tromb-5Z-énsav, ( 2) 9 d ,11 a (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16(4-metiI-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (3) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-propil-fenil)-17,18,19,20-te tran or-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (4) 9 a ,11 a-(dimetil-metano)-I3-aza-14-oxo-Ió -(4-butil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, ( 5) 9a,lla-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-kaTbatromb-5Z-énsav, (6) 9 a,11 a-(dimetil-nietano)-13-aza-14-oxo-16 -(3-klór-fen il)-17.18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (7) 9 a ,11 a-(dinietil-metano)-13-aza-14-oxo-17 -fenil-18.19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (8) 9 α, 1 la-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-metil-fenil)-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, ( 9) 9 a, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-pj opil-fenil)-] 8,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (10 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-butil-fenil)-18,19.20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (11) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17(4-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (12) 9 a,lla-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(3-klór-fenil)-l 8,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (13) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-fenil-19,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (14) 9 £1,11 £t-(dinietil-metano)-13-aza-oxo-18-(4-metil-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatrontb-5Z-énsav, (15) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-(4-propil-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (16) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo-18-(4-bu til-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatromb-71
-5Z-énsav, (17) 9 a,lla-(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-18-(4-meiaoxi-fenil)-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (18) 9 α, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18 -(4 klói fenil)-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Zénsav, (19) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-mettl-l 6-fenil-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (20) 9 α, 11 a-(dimetil-inetano)-13-aza-14-oxo-15, -metil-16-(4-metil-fenil)-17,18,19,20-te tranor-1 la-karbalromb-5Z-énsav, (21) 9 α,ΙΙ Or(dimetil-metano)-] 3-aza-14-oxo-15-metiI-16-(4-propil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (22) 9 etil a-(dinietil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(4-butil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (23) 9 α, 1 la-( dinietil-metano)-13-aza-l4-oxo-15-metií-16-(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (24) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-me til-16-(3-klór-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énav, (25) 9 all ar(dinieti1-metano)-13-ata-14-oxo-16-metil-17-fenil-18,19,20,-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (26) 9 ct, 11 (fr(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 -metil-17-(4-me til-fe n il)-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (27) 9 α,11 a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metiI-17-(4-propiI-feníl)-l 8,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (28) 9 α,ΙΙ a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(4-butíl-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (29) 9 0,11 a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-17-(4-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-l la' -karbatromb-5Z-énsav, (30) 9 o,ll a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-me til-17-(3-klór-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (31) 9 all a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 -metil-18-fenil-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (32) 9 11« o(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-l 8-(4-metiI-fenil)-19,20-dinor-l la-karbatr(,imb-5,Z-énsav, (33) 9 all a(dinietil-metano)-13-aza-14-oxo-16-tnctil-1 8-(4-propil-fenil)-19,20-dinor-l la-karbat romb-5Z-énsav, (34) 9α, ,11a. -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo16-metil-l 8-(4-bu til-fenil)-19,20-diuor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (35) 9h .11 a -(dimelil-metano)-13-aza-14-oxo-16-mctil-18-(4-metoxi-fenil)-l 9,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (36) 9 a ,11a -(dinietil-metano)-13-aza-14-oxo-16-nictil-l 8-(3-klór-fenil)-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (37) 9 a ,1 ] a -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-15, 15-díinctíI-16-feníI-17.18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (38) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15.15-dime til-!6-(4-me til-fenil)-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (39) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-propil-fenil)-17,18,19,20-te tranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (40) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-butil-fennil)-l 7,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (41) 9 α,ΙΙ a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxi-fenil)-l 7,18,19,20-te tranor-14-karbatrom b-5Z-énsav, (42) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-azaz-14-oxo-16-(3-klór-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-SZ-énsav, (43) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,-15-dimetil-l 7-fenil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (44) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-díme til-17-(4-metí!-feníl)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (45) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dime til-17-(4-propil-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (46) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-l 7-(4-bu til-fenil)-18,19,20-trinor
-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (47) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-1515-dime til-17-{4-metoxi-fenl)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (48) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo-15, -15-dimetil-l 7-(3-klór-fenil)-l 8,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (49) 9 α,ΙΙ a-(dinietil-metano)-13-aza-14-oxo-15,-15-dímetil-18-fenil-19.20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (50) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-1515-dimetil-l 8-(4-metil-fenil)-l 9,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (51) 9a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dime til-18-(4-propil-fenil)-l 9,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (52) 9 a,J 1 a-(dimetil-inetano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-18-(4-butil-fenil)-l 9,20-dinor1 Ia-karbatromb-5Z-énsav, (53) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-l 8-(4-metoxi-fenil)-l 9,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (54) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-1515-dimetil-18-(3-klór-fenil)-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (55) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-19-fenil-20-nor-l 1 a-karbatromb5Z-énsav, (56) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-l 9-(4-metil-fenií)-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (57) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo 1515-dimetil-19-(4-propi1-fenú)-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (58) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-19-(4-butil-feil)-20-nor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (59) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-l 9-(4-metoxi-fenil)-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (60) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-15-dimetil-19-(3-klór-feniiy20-nor-l 1 a-81
-karbatromb-5Z-énsav, (61) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,
- 16-dimetil-l 7-fenil-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énav, (62) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-16-dimetil-17-(4-metil-fenil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (63) 9 α,ΙΙ a-(dímetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,-16-dimetil-17-(4-propil-fenil)-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (64) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-16-dimetil-17-(4-bu til-fenil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (65) 9 α,ΙΙ a-(dime til-me tan o)-13-aza-14-oxo-16,-16-dimetil-17-(4-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-1 lá-karbatromb-5Z-énsav, (66) 9 α,ΙΙ a-(dímetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,-16-dimetil-17-(3 -klór-fe nil)-18,19,20-trinor.-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (67) 9a ,11 (L(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-16-fenil-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z,15E-diénsav, (68) 9a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 -metil-16-(4-metil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z,l 5E-diénsav, (69) 9a »Ha -(dmetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-16-(4-propil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-15E-diénsav, (70) 9 a ,11a -(dimetil-metano)43-aza-’14-oxo-15-metil-l 6-(4-butil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z,15E-diénasv, (71) 9a ,11a -(dimetil-metano-13-aza-14-oxo-15-metil-l 6-(4-metoxi-fenil)-l 7,18,19,20tetranor-1 la-karbatromb-5Z,15É-díénsav, (72) 9a ,11a -(dimetU-metano)-13-aza-14-oxo15-metil-16-(3-klór-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z,15E-diénsav, (73) 9a ,11a -(dimeti1-metano)-13-aza-14-oxo-17-fenil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z,16E-diénsav, (74) 9 a ,11a (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-metil-fenil)-18? .20-trinor-l la-karbatromb-5Z,16E-diénsav, (75) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-propil-fenil)-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z, 16E-diénsav, (76) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-bu ti 1-fe nil)-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z, 16E-diénsav, (77) 9a ,lla -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-metoxi-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatrom b-5Z, 16E-diénsav, (78) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(3-klór-fenil)-l 8,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z,16É-diénsav, (79) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenoxi-16,17,18,29,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (80) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fe nil-tio-16,17,18,19,20-pentanor-l la-karba trom b-5Z-énsav, (81) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(fe nil-tio)-17,18,19,20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (82) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,17,18,19.20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (83) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (84) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (85) 9a ,lla -(dimetíl-metano)-13-aza-14-oxo-19,20-dinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (86) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (87) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (88) 9a ,11a -(dimetíl-metano)-13-aza-14-oxo-20-metil-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (89) 9a ,lla -(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-15-klór-16,17,18,19,20-centanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (90) 9a ,lla -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-klór-17,l 8,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (91) 9a ,lla -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-klór-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énav, (92) 9α , 1 la -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-klór-l 9,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (93) 9a , lia -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-19-klór-20-n or-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (94) 9 a ,11a -(dime til-me tan o)-13 -aza- 14-oxo-20-klór-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (95) 9a ,11a -(dimetil-metanol)-13-aza-14-oxo-15-metil-l 7,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (96) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-azaz-14-oxo·
-16-metil-18,19,20-trin or-11 a-karba tromb-5Z-énsav, (97) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb5Z-énsav, (98) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-métil-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Zénsav, (99) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (100) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-l 9,20-dinor-l la-karbatromb-5Z;érisav,_______ ..
(1Ö1) 9a, í 1 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-metil-20-nor-l la-karbatrom-5Z-énsav, (102) 9a ,11a -(dimetil-metan,o)-13-aza-14-oxo-17-metil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (103) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-öxo-16-metil-20-nor-11 a-karba trom b-5Z-énsav, (104) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (105) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-19-metil-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (í 06) 9a, ’ l p -(dimetil-metano)-l 3-aza-14-oxo-18-metil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (107) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-metil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (108) 9a ,lia -(dimefil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (109) 9a ,lla (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-metil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (U0)9a ,na -(djmetil-metano)-13-aza-14-oxo-91
-15,16-dí^-f e t il -18,19,20-trinor-11 a-karbatrom b-5Z-énsav, (11 l)9a. ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,16-dime til-19.20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (112) 9<3 ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,17-dimetil-l 9.20-dinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (113) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo· -16,1 7-dimetil-l 9,20-dinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (114) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,16-dimetil-20-nor-l ] a-karbatromb-5Z, énsav, (115) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,17-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (116) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,18-dimetil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (117) 9 a . 11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,17-dimetil-20-nor-l 1 a-karbatrom b-5Z-énsav, (118) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16.18-dimetil-2O-n or-11 a-karbatromb5Z-énsav„ (119) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17,18-dimetil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (120) 9 a,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,16-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (121) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,17-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (122) 9 a,11 a-(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-15,18-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (123) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15.19-dimetil-l la-karba tromb-5Z-énsav, (124) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,17-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (125) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,18-dimetil-11 a-karbatrom b-5Z-énsav, (126) 9 a, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,19-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (127) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17,18-dimetil-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (128) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo0 -17,19-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (129) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18,19-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (130) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-18,19,20-trinor-l 1 a-karbaktromb-5Z-énsav, (131) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-azarl4-oxo- í 5,15-dimetil-l 9,20-din or-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (132) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,16-dime til-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z.-énsav, (133) 9 a,11 a^(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15 -dime til-20-η or-11 a-karbatrom b-5Z-énsav, (134) 9 0,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16.16-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (135) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17,17-dimetil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (136) 9 0,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (137) 9 «.,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo16,16-dimetil-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (138) 9 a,11 O-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17,17-dimetil-11 -karbatromb-5Z-énsav, (139) 9 αΛ\ 0-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18,18-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (140) 9 a,ll O-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo15,l5-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-en-17-insav, (141) 9 a,ll O(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo-15,15-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-en-l 7-insav, (142) 9 α,ίΐ O(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,16-dimetil-l 1 a-karbatromb-5Z-en-17-insav, (143) 9 a,,11 a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,20,20-trimetil-l la-karbatromb-5Z-19-diénsav, (144) 9 a,ii a(dimetil-amino)-13-aza-14-oxo-16,-19-dlmetiI-11 a-karbatrom b-5Z, 18-dénsav, (145) 9a, ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,18-dimetil-20-nor-11 a-karbatromb-5Z,
17-diénsav, (146) 9 α,ΐΐα -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo14-ciklopentil-l5,16,17,18,29,20-hexanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (147) 9 a,11 a.(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-14(3-propil-ciklopen til)-15,16,17,18,19,20-hexanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (148) 9 a,11 a.(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo•14-(4-butil-ciklopentil)-15,16,l 7,18,19,20-hexanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (149) 9 a-11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (150) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,l 7,18,19,20-pen tanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (151) 9 a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-(3-bu til-ciklopen til)-16,17,18,19,20-pen tanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (152) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-ciklopen til-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (153) 9 a ,11-a (dimetil-metanol)-13-aza-14-oxo-16-(3-propil-ciklopentil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (154) 9 a 11, a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(3 -bu til-cildopen til)-17,18,19,20-te tranor-11 a-karbatrom-5Z-énsav, (155) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l5-ciklopen tio-16,17,18,19,20-pe ntanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (156) 9 a ,1 ] a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16- -cíklopentiltio-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatrom-5Z-énsav, (157) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-ciklopen til tio-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (158) 9 a,ll a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16metil-16-ciklopen til-17,18,19,20-te tranor-1 la-karbatrom-5Z-énsav, (159) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metíl-16-(3-propil-ciklopentil)-17,18,19,20-tet10
-101 ranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (160) 9 α ,11 α -(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-l 6-(3-butil-ciklopcn til)-17,18,19,20-tetranor-I la-karbatrornb-5Z-énsav, (161) 9 α ,11 a (dimctil-metano)-13-aza- 14-oxo-l7-nretil 17 ciklopentil-1 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-cnsav, (162) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-me til-1 7-(3-propil-ciklopcn til)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (163) 9(1 ,18a (dimctil-metano)- 13-aza-l4-oxo-17-mctil-17-(3-butil-ciklopentil)-18,19,20-trinor-11 a-karbatronib-5Z-énsav, (164) 9(1 ,11(1 -(dimetil-metano)-13-aza-l4-oxo-l6-metil-1 7-ciklopentil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (165) 9 (í Ila -(diinetil-metano)-13-aza-I4-oxo-16-mctil-1 7-(3-propi1-ciklopentil)-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (166) 9 a .11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-mctil-17-(3-bu til-eikiopen til)-18,19,20-lrinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (167) 9 a ,11a (dimetil-mctano)-13-az.a-14-oxo-14-(1 -hidroxi-ciklopen til)-1 5,16,17,18,19,20-pentanor-1 I a-karbatromb-5Z-énsav, (168) 9(1 ,11 a -(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-l7-ciklopcn til-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb5Z-énsav, (169) 9(1 ,11a (din»ctil-nietano)-13-aza-i4-oxo-17-(3-propil-ciklopentil)-18,19,20-trinor-l la-karbatronib 5Z-énsav, (170) 9α ,11a -(diinctil-mctano)-I3-aza-14-oxo-17(3-butil-ciklopcn til)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav,
(]71)9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo- 16-ciklopen til-1 7,88,19,20-tetranor-l la-karbatrornb-5Z-énsav, (Ι72)9α ,11a -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(3-propi1-ciklopentil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (173) 9a ,11a (dimetil-nietano)-13-aza-14-oxo(3-bu til-ciklopentil)-l 7,18,19,20-tetranor1 la-karbatromb-5Z-énsav, (174) 9a ,11a -fdimetil-metano)-13-aza-14-oxo-1 5.1 5-dinieiil-16-ciklopentil-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (175) 9a ,11a -(dimctil-mctano)-13-aza-14-oxo-15,-15-tli mc ti I-16-(3-p ropil-ciklopentil)-17,18,19,-20-te tranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (176) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,-1 5-dimctil-l6-(3-butil-ciklopentiI)-l 7,18,19,20 -tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav (177) 9a, 11a -(dimetil-metano)-13-aza-l4-oxo-16, 16-dimetil-16-ciklopentil-l 7,18,19,20-tetranorI la-kavbatromb-5Z-énsav, (178) 9a ,11a -(dimctil-metano)- 13-aza-14-oxo-l6,-16-dimctiI-16-(3 - propil-cikíopen til)-17,18,19,-20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (179) 9a ,1 la -(dimctil-mctano)-13-aza-14-oxo-16,-16-dimetil-16-(3-butil -ci klopen til)-17,18-19.20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (180) 9a,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-íó-ciklohexil-17.18,19,20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (181) 9 a ,i la -(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-propil-cikloliexil)-17 18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (182) 9 a ,11 a (dimetil-metano)-13-aza-l4-oxo-l6 --(4-butiI-cÍklohexil)-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (183) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-I3-aza-14-oxo-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (184) 9 a ,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(4-propil-ciklohexil)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (185) 9 a ,11 a-(dimetil-amino)-13-aza-14-oxo-l 7- 4-butil-ciklobexil)-18,19,20-trinor 11 -a-karbatromb-5Z-énsav, (186) 9 a,11 a-(dimetil-mctano)-13aza-14-oxo-(2-naftil)-16,1 7,18,19.20-penatror-l la-karbatromb-5Z-énsav, (187) 9 a,11 a-(diinetil-metano)-l3-aza-14-oxo-16-(2-naftil)-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (188) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(2-n aftil)-18.1 9,20-trinor-11 a-karbotromb5 Z-én sav, (189) 9 α,II a-(dimctil-metano)-l3-aza-14-oxo-l5- (3-indolil)-16,17,18,29,20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (190) 9 a,11 a-(dimetilmetano)-13-aza-14-oxo-16(3-indolil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (191) 9 a,11 a-(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-17-(3-indolil)-] 8.19,20-trinor-l 1 a-karbatronrb-5Z-énsav.
(192) 9 a,11 a-(dinictil-metano)-13-aza-14-oxo-15-(2-indanil)-16 1 7,18,19,20-pentanor-I la-karbatromb-5Z-énsav, (193) 9 α,II a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(2-indanil)-l 7.18.19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (194) 9 a,11 a-(dirnetil-metano)-l3-aza-14-oxo-17(2-indanil)-18,19.20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (195) 9 α,ΙΙ a-(dimetil-metano)-13,15-diaza-14oxo-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (196) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13,l5-diaza-14-oxo-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (197) 9 a,11 a-(dimetíl-mctano)-13,l 5-diaza-14-oxo-18.19 20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (198) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-fenil-1 7.18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (199) 9 α,ΙΙ a-(dimetíl-metano)-13-aza-14-oxo-l5-hidroxi-16-(4-me til -feni!)-17,18,19,20-te tranor-1 la-karbatrömb-5Z-énsav, (200) 9 a.ll a-(dimetíl-inetano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(4-propil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (201) 9 α,ΙΙ a.(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(4-butil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (202) 9 a,H a -(dimetíl-mctano)-13-aza-14-oxo-l 5-hidroxi-16-(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20.-te tranor-11 a-karbatroinb-5Z-énsav, (203) 9a,11 a-(dimctíl-metano)-13-aza-l4-oxo-15-hidroxi-16-(3-klór-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (204) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-111
-hidroxi-17-fenil-18,19,2ü-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (205) 9 a ,11 a -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-1 7-(4-metil-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (206) 9, a ,11 a -(dinietil-metano)-13-aza-l4-oxo-15-hidroxi-17-(4-pr opil-fe nil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (207) 9 a,11 a-(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(4-butil-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (208) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15hidroxi-l7-(4-metoxi-fenil)-l8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (209) 9 a ,ll a -(dimetil-metano)-13-ata-l4-oxo-15-hidroxi-l 7-(3-klór-fenil)-18,19,20-trinor-I la-karbatromb-5Z-énsav, (210) 9 «X ,11 & -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-amino-16-fenil-17,18,l9,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (211) 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-amino-16-(4-metil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (212) 9 a ,11 a -(dimetil-nietano)-13-aza-14-oxo-15-amin o-l 6-(4-propil-fenií)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (213) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-amino 16-(4-bu til-fe rfil)-17,18,19,20-te tranor-11 a-karbatronib-5Z-énsav,‘ (214) 9 a-11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-amino-16-(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20-tetranor-1 ] a-karbatromb-5Z-énsav, (215) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-amino-16-(3-klór-fenil)-l 7,18,19,20-te tranor-11 a-karbatromb-5 Z-énsav, (216) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17,18,19,20-te tranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (217) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (218) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 9,20-dinor-l la-karbatromb5Z-énsav, (219) 9 a,11 a-(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-20-nor-11 a-karbatromb-5Z-énsav (220) 9 a,ll a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l la-karbatromb-5Z-énsav, (221) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-20-metil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (222) 9 0,11 O.(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 6-metil-l 8,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (223) 9 0-11. o-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-metil-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (224) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l8-metil-20-nor-l la-karbatromb5Z-énsav, (225) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 9-metil-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (226) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-20.20-dimetil-l la-karbatromb5Z-énsav, (227) 9 a,11 a-(dimetil:metano)-13-aza-14-oxo15-hidroxi-16-metil-19,20-dinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (228) 9 a,JJ 1 a-(dimetil-metano-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-metil-20-nor-11 a-karba tromb-5Z-énsav, (229) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 6-metil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (230) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 6,20-dimetil-11 a-karbatromb5Z-énsav, (231) 9 a,ll a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 7-metil-20-nor-t la-karbatromb5Z-énsav, (232) 9 α,11 a-(dimetil-nietano)-13-aza-14-oxo15-hidroxi-17-rne til-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (233) 9 a, 11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 7.20-dime til -1 la-karbatromb-5Z-énsav, (234) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 8-metil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (235) 0 a,ll a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-18,20-dimetil-1 la-karbatromb5Z-énsav, (236) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo-15-hidroxí-19,20-dimetil-l la-karbatromb-5Z-énsav, (237) 9 α,II a-(dimetil-metano)-l3-aza-l4-oxo-15-hidroxi-15-ciklopentil-l 6,17,18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (238) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 5-(3-propil-ciklopentil)-l 6,17, -18,19.20-pen tanor-11 a-karbatromb5Z-énsav, (239) 9 a,11 a-(dimetil-metano)-l3-aza-14-oxo-15-hidroxi-15-(3-butil-ciklopen til)-l 6,17,18,19.20- pentanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (240) 9 α,II a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 5-ciklopentil-l6,1 7,18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (241) 9 a,.11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 5-(3 -propil-ciklopen til)-16,17,18,19,-20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (242) 9« '„11« -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 5-(3-butil-ciklopentiI)-16,17,18,
19.20- pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (243) 9ct ,11* -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenil-tio-l 5-ciklopentil-l 6,17,18,19,20-pentanor-11 a-karbatromb-5 Z-énsav, ' (244) 9,cí 11 «-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenil-tio-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17-18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (245) 9« ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenil-tio-15-(3-butil-ciklopcntiI)-16,l 7,18-19,20-pentanor-11 a karbatromb-5Z-énsav, (246) 9 ct ,11« -(dimetil-metano)-l 3-aza-l 4-oxo-15-hidroxi-l 6-ciklopen til-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (247) 9ct ,11« -(dimetil-metano)-13-aza-l4-oxo-15-hidroxi-16-(3-propil-ciklopentil)-l 7,18,19, 20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (248) 9« ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo12
-121
-15-hidroxi-16-(3-butil-ciklopentil)-l 7,1819.20-tetranor-l 1 a-karba tromb-5Z-énsav, (249) 9ct ,11« -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 6-ciklopentil-l 7,18,19,20-tetranor-1 Ia-karbatromb-5Z-énsav, (250) 9« ,11 «-(dimetil-metano)-13-aza-l 4-oxo-15-klór-16-(3 -propil-ciklopen til)-17,18,19,20-tetranor-i la-karbatromb-5Z-énsav, (251) 9ai ,11 a -(dimetil-inetano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 6-(3-butil-ciklopentil)-l 7,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (252) 9« ,1 Íaí -(dimetil-metano)-l3-aza- 14-qxo-16-fenil-tio-l 6-ciklopen til-17,18,19,20-tetranor-18a-karbatromb-5Z-énsav, (253) 9« ,1 Íaí -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio- 16-(3-propil-ciklopentil)-l 7,18,19,-20-te tran or-11 a-karbatromb-5Z4nsav, (254) 9« ,11« -(dimetil-metano)-83-aza-14-oxo-16-fenil-tio-l 6-(3-butil-ciklopen til)-l 7,18,-19.20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (255) 9 « ,11 «-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-ciklopen til-18,19,20-trinor- 11a-karbatromb-5Z-énsav, (256) 9«' ,11« -(dimetil-metano)-] 3-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 7-(3-propil-ciklopentil)-l 8,1920-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (257) 0 ot.] 1 λ -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(3-butil-cikIopen til)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav,· (258) 9 « ,11 iY -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-ciklopcnti]-18,19,20-trinor-l la-karbatrornb-5Z-énsav, (259) 9 ·Υ,11 £< -(dirnetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-(3-propil-ciklopentil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (260) 9 « ji , í-(dirnetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-(3-butil-ciklopen til)-18,19,20-trin or-11 a-karba tromb-5Z-énsav, (261) 9 < f ,11 «-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-l 7-ciklopentil-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (262) 9 «,11'z -(dimetíl-metano)-13-aza-14-oxo- 16-fenil-tio-17-(3-propil-ciklopentíl)-18,-19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (263) 9« ,11</ -(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo- 16-fenil-tio-17-(3-butíI-ciklopentiI)-18,19,20 -trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (264) 9« ,11<«-(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (265) 9 «,11« -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-15-(4-propi 1-ciklohexil)-16,17-18,19,20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (266) 9« ,11«-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-15 -(4-bu t il-ciklohexil)-16,17,18-19.20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (267) 9« ,1 kt -(dimctil-metano)-13-ata-14-oxo-15-klór-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (268) 9« ,11 d -(dimetil-metanol)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 5-(4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19, -20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (269) 9 d ,11« -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 5-(4-butil-ciklohexil)-16,17,18,19-20-oentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (270) 901 ,11« -(dimetil-metano>13-aza-14-oxo-15 -fenil-tio-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (271) 9 Á ,11 d -(dimetil-metano>13-aza-14-oxo-15-fenil-tio-15-(4-propil-ciklohexil)-16,17,-18,19,20-pentanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (272) 9α,1 la-(dimetil-metano-13-aza-14-oxo-15-fenil•tio-15-(4-bu til-ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanor•1 la-karbatromb-52-énsav, (273) 9 c< ,11« -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-ciklohexil-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (274) 9 «,11« -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-16-(4-propil-ciklohexil)-l 7,18,-19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (275) 9« ,11«-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hi droxi-16-(4-bu til-ciklohexil)-17,18 ,-19,20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, (276) 9α , 1 la -(dimeti1-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-16-ciklohexil-l 7,18,19,20-tetranor-l 1-a-karba trom b-5Z-énsav, (277) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-l4-oxo-15-klór-16-(4-propil-ciklohexil)-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (278) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-16-(4-butil-ciklohcxil)-l 7,18,19,20-tefranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (279) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fe n il-ti ο-16-cikloliexil-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (280) 9 «- 11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-l 6-(4-propil-ciklohcxil)· 17,18-19,20-tetranor-l 1 a-karba tromb-5Z-énsav, (281) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-l 6-(4-butil-ciklohexil)-l 7,18,19,-20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (282) 9 a ,11a -(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hi droxi-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-1 la-karbatrömb-5Z-énsav, (283) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-hidroxi-17-(4-propil-ciklohexil)-18,19,-20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (284) 9 a ,11a -(dimetil-metano)- 13-aza-14-oxo-15-hidroxi-l 7-(4-butil-ciklohexil)-18,19,20,-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, (285) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-ciklohexil-18,19,20-trinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav, (286) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-(4-propil-ci klohexil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (287) 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-klór-l 7-(4-bu til-ciklohexil)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (288) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav, (289) 9(1 ,11a -(dimetil-metano)- 13-aza-l4-oxo-16-fenil-tio-l 7-(4-propil-ciklohexil)-18,19-20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, és (290) 9a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-l 7-(4-bu til-ciklohexil )-18,19,__-20-tiinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, valamint a felsorolt vegyületek 1-4 szénatomos-alkil-ész terei (főként metil-észterei) és gyógyászatilag elfogadható sói.
-131
A leírásban és az igénypontokban a találmány szerinti vegyületeket az (1) képletű TXA3 analógjaiként vagy a (XLI) 1 la-karbatrombánsav származékaiként nevezzük meg. Azok a vegyületek, amelyek egy. illetve két kettős kötést tartalmaznak, 1 la-karbatrotnbénsav-, illetve 1 la-karbatromba-diénsav-származékok. (Prostaglandins, 16(6)., 857. /1978/). Az izomereket az általánosan elfogadott szabályoknak megfelelően szaggatott vonallal jelöljük. ha a kérdéses csoport a vegyület síkja mögött van (a-konfiguráció), vastagított vonallal jelöljük, ha az a vegyület síkja előtt van (B-konfiguráctó) és hullámos vonallal jelöljük az a- és β-konfigurációjú izomerek keverékét.
A találmányt közelebbről a következő hivatkozási példákkal és példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
A példákban, illetve a hivatkozási példákban a következő rövidítéseket használjuk: fp. (forráspont) op. (olvadáspont), VRK (vékonyrétegkromatográfia), ÍR (infravörös abszorpciós spektrum), NMR (magmágneses rezonancia spektrum), MS (tömegspektrum).
Kromatográfiás elválasztásnál zárójelben adjuk meg a kifejlesztő, illetve eluáló oldószert, illetve keverékoldószcr esetén megadjuk ezek térfogatarányát.
Egyéb jelölés hiányában az IR mindig folyadékfilmes módszert jelöl, illetve az NMR-nél ha nincs jelzés, akkor a felvétel deutero-kloroformban (CDC13) történt.
1. hivatkozási példa (1R,5R>1O'Hidroxi-metil)-2-pinén (X) képletű vegyiiket, 3 « H) ml β-pii n és 4 g paraformaldehid keverékét 18 órán át I 0°C-on hevítjük, zárt csőben. Ezt követően a tennéket kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Kitermelés, 15,5 g cím szerinti vegyület.
Rp: 133°C/5 . 103 Pa
NMR: δ 5,6- 5,1 (2H, m), 3,53 (2H, t), 1,27 (3H, s), 0.85 (3H, s).
2. hivatkozási példa (ÍR, 5R>10-(/Tetrahidro-2-piranil/-oxi-metil/)-2-pinén (/XI/ képletű vegyület, R4 * = H, R6 = tetrahidro-2-piranil)
15,5 g az 1. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 300 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 9.4 ml 2,3-dihidropiránt csepegtetünk. Az oldathoz katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk, és szobahőmérsékleten keverjük, míg a reakció végbemegy. Ezután az oldathoz trietil•amint adunk, majd a reakcióelegyet·. csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (szilikagél, ciklohexán-etilacetát 99 : 1 arányú elegye) tisztítjuk.
Kitermelés: 20,8 g cím szerinti vegyület.
Rf = 0,42 (VRK, ciklohexán-etilacetát 20 :1)
3. hivatkozási példa (1S, 2S, 3 R S, 5 R)-10-(/Te trahid ro-2-piranil/-/oxi-mctil/)-pinán-3-ol (/XII/ képletű vegyület, R3 = H,
R4 = te trahidro-2-piranil)
20,8 g, a 2. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogén atmoszférában 200 ml 1M tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk lassan, 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 15 ml vizet, 50 ml 3n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és csepegtetve 33 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxi^-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd 1 órán át 50 C-on keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagél adszorbensen tisztítjuk (ciklohexán-etilacetát 4 : 1 elegye). Kitermelés: 20,2 g cím szerinti vegyület.
Rf: 0,31 (VRK, ciklohexán-etilacetát (2:1).
NMR: δ 4,4 (1H, m), 1,2 (3H, s), 0,9 (3H, s).
4. hivatkozási példa (1S,2S, 5R>10-(/Tetrahidro-2-piranil/-/oxi-metil/)-pinán-3-on (/XIII/ képletű vegyület, R = H, R6 = te trahidro-2-piranil)
20,2 g a 3. hivatkozási példa szerint előállított vegyület, 300 ml dietil-étcr és 100 ml krómsavas keverék (előállítva: 3,8 g króm-trioxid, k2,8 g mangán-szulfát, 4.2 ml tömény kénsav és 95 ml víz felhasználásával) elegyét 3 órán át 0°C-on keverjük. Ezután az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagél adszorbensen tisztítjuk (ciklohexán-etilacetát 10 : 1) elegye).
Kitermelés: 11,6 g cím szerinti vegyület
Rf: 0,30 (VRK, ciklohexán-etilacetát 5 : 1)
NMR: δ 4,4 (1H, m), 1,3 (3H, s), 0,87 (3H, s).
5. hivatkozási példa (lS,2S,3S,5R)-10-(/Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil/-pinán-3-ol (/ΧΠΙ/ képletű vegyület, R4 ~ H, R6 = tetrahidro-2-piranil)
11,6 g a 4. hivatkozási példa szerinti vegyületet 200 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0°C-on 16.5 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevetjük. Ezután ecetsavat adunk az elegyhez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és vizes mosást követó'en izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
Kitermelés: 9,86 g cím szerinti vegyület
Rf: 0,38 (VRK, benzol-etil-acetát (5:1)
NMR: δ4.4 (1H, m), 1,15 (3H, s), l,0(3H,s).
6. hivatkozási példa (1 S,2S,3S,5R)-5-(Me til-szulfoniI-oxi)-( 10-(tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán (/XV/ képletű vegyület, R4 = H, R6 - tetrahidro-piranil és T1 = mezil)
Az 5. hivatkozási példa szerint előállított 9,86 g vegyülethez metilén-kloridot (100 ml), trietil-amint (7,5 ml) és cseppenként -20°C-on, nitrogén atmoszférában 3 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal, végül telített
-141 vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves oldatot izzított magnézium-szulfáttal vízrpentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Kitermelés: 12,7 g cím szerinti vegyület
Rf: 0.31 (VRK, ciklohexán-etilacetát 2:1)
7. hivatkozási példa (1S,2S,3S,5R)-ÍO—(tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán-3-iI-azid ((/XVI általános képletű vegyület, R4 - H, R6 = tetraliidro-2-piranil)
12,7 g a 6. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 40 ml hexametil-foszforamidban oldunk és nitrogén atmoszférában 2,9 g nátrium-azidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át 50°Con keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 4,03 g cím szerinti vegyület Rf: 0,24 (VRK, ciklohexán-e tilacetá t 20 : 1)
NMR: δ 4,4 (1H, m), 1,2 (3H, s), 0,93 (3H, s).
8. hivatkozási példa
N-(/1 S-2S,3S,5R)· 10-(Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán-3-il)-amin (/XVII/ képletű vegyület, R4 - H, R6 = tctrahidro-2-piranil)
4,03 g a 7. hivatkozási példa szerint előállított azidot 150 ml dietil-éterben oldunk és nitrogén atmoszférában 524 mg litium-alumínium-hidridet adunk hozzá részletekben. A keveréket 1 órán át keverjük, majd vizet és 150 ml 3n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot izzított magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 3,73 g cím szerinti vegyület Rf: 0,21 (VRK, dietil-éter).
9. hivatkozási példa
N-(/1 S,2S,3S/5R/-10-/Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil/-pinán-3-il)-trifiuor-acetamid (/XVIII/ képletű vegyüle t)
534 mg. a 8. hivatkozási példa szerint előállított amint 20 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában, 1,5 ml piridint és 0^3 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk lassanként, 0°C hőmérsékleten. Az elegyet még 15 percig keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerre] tisztítjuk (adszorbens: szilikagél, ciklohexán-etil-acetát 9 : 1).
Kitermelés: 726 mg cím szerinti vegyület
Rf: 0,36 (VRK, ciklohexán-etil-acetát 9 : 1)
NMR: δ 4,55-4,4 (1H, m), 4,4-4,05 (III, m), 1.24 (3H, s), 1,02 (311, s).
10. hivatkozási példa
N-(/1 S,2S,3S,5R/-10-/Hidroxi-metil/-pinán-3-il)-trifluor-acetamid (/XIX/ képletű vegyület)
726 mg, a 9. hivatkozási példa szerint előállított acetamid, 20 ml metanol és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav elegyét nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 0,2 ml trietil-amint adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán-etil-acetát 4 : ]).
Kitermelés: 395 mg cím szerinti vegyület
Rf: 0,36 (VRK, ciklohexán-etil-acetát 1 : 1)
NMR: δ 4.55-4,1 (1H, ni), 3,62 (2H, t), 1,25 (3H,
s), 1,05 (3H, s).
11. hivatkozási példa
N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Forniil-metil/-pinán-3-il)-trifluor-acetamid (/XX/ képletű vegyület)
365 mg, a 10. hivatkozási példa szerint előállított alkohol, 20 ml dimetil-szulfoxid és 1,8 ml trietil-amin elegyéhez nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 20 ml dimetil-szulfoxidban oldott 10,4 g vízmentes kénsav-piridin-komplexet adagolunk lassan csepegtetéssel. 15 perces keverés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A keveréket 1 : 1 arányú etil-acetát: dietil-éter eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán: etil-acetát 4 : 1)
Kitermelés: 355 mg cint szerinti vegyület
Rf: 0,44 (VRK; ciklohexán: etil-acetát 2 : 1)
NMR: δ 9,73 (1H, s), 4.5 4,1 (1H, m), 1,25 (3H,
s), I 05 (3H, s).
12. Hivatkozási példa (5Z>6-(/lS,2S,3S,5R/-3-/Trifluor-acetil-amino/-pinán-10-il)-hex-5-énsav (Villái) képletű vegyület, ahol B1 = cisz-CH=€H-(CH-,) - és m = 3).
52 g 63%-os nafrium-hidridből 20 ml dimetil-szulfoxiddal szuszpenziót készítünk, amelyet nitrogén atmoszférában I órán át 70 C-on keverünk. A keverés után kapott oldatot 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 2.22 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 5 ml dimetilszulfoxidban oldott, all. hivatkozási példa szerint előállított 355 mg aldehidet. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és oxálsawal megsavanyítjuk. Az elegyet l : 1 etil-acetát : dietil-éter eleggyel extraháljuk. A kivonatot izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 450 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,42 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 1 : 2)
13. hivatkozási példa (5Z-)-6-(/lS,2S,3S,5R)-3-/Trifluor-acetil-ainino/-pinán-10-il)-hex-5-énsav metilészter (VII) képletű vegyület, ahol A = cisz-CIKUTTH-ÍCH^^ és R*a = metil)
450 mg, a 12. hivatkozási példa szerint előállított karbonsavat metanolban oldunk, és diazometán-éterátot adunk hozzá, míg az oldat világossárga lesz. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárofjuk. és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán: etil-acetát 4 : 1).
Kitermelés: 411 mg cím szerinti vegyület
Rf: 0,49 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 2 :1)
NMR: δ 5.45-5,3 (2H, m), 4,5 4,1 (1H, m), 3,67 (3H,s), 1,24 (3H,s), 1,07 (3H,s). ,
IR 3300. 3080,1740,1720-1690cm'*.
-151
14. hivatkozási példa (5ZX/IS,2S,3S,5R/-3-Amino-pinán-10-il)-hex-5-énsav-metilészter (/IV/ általános képletű vegyület, ahol A és R'a jelentése az előző példánál megadott)
373 mg, a 13. hivatkozási példa szerint előállított amidot 2 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet állni hagyju, 10%-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk.
Ezután fölöslegben vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez és leszűrjük. A szürletet bepároljuk. a maradékot kevés metanolban oldjuk és az oldathoz mindaddig diazometán-éterákot adunk, míg a színe világossárga nem lesz. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 180 mg cím szerinti vegyület NRM. δ 5 6-5,2 (211, m), 3,67 (3H, s), 3,3-3,0 (lH,m), 1,2 (3H, s), 0,99 (3H, s).
IR: 1740 cm1.
15. hivatkozási példa
N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/2-Piranil-oxi-metiI/-pinán-3-il)-hexánamid (/XXX/ általános képletű vegyület, ahol R4, = H, R - tetrahidro-2-píraniI, R2 = kötés és R3 = pentilcsoport).
g, a 8. hivatkozási példa szerint előállított (lS,2S,3S,5R)-10-(tetrahidro-2-piraniJ-oxi-meti)-pinán-3-il-amin, 25 ml trietil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, 30 vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13 ml hexánsavkloridot csepegtetünk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot dietil-éterrel hígítjuk, ezután vízzel, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Kitermelés: 28 g cím szerinti vegyület (sárga olaj) Rf: 0,27 (VRK, ciklohexán- acetát 2 : 1)
NMR δ 5,6-5,2 (1H, m), 4,6-4,4 (IH, m), 1,2 (3H,s), l.Ö (3H,s).
MS. m/e 365 (M+), 281,264
16. hivatkozási példa
N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Hidroxi-metil/-pinán-3-il)-hexánamid (/XXXI/ általános képletű vegyület, ahol R4, R2 es R3 az előző példában megadott) g, a 15. hivatkozási példa szerint előállított vegyület, 580 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 140 mg metanol elegyét másfél órán át 40°C-on keverjük, majd 1 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, Kitermelés: 10,1 g cím szerinti vegyület (világossárga. kristályos).
Rf: 0 10 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 1 :1)
NMR: δ 5,7-5.3 (IH, m), 4,4-4,1 (IH, m), 3,65 (2H,t), 1,2 (3H,s), l,0(3H,s).
MS m/e 281(M ),263,212.
17. hivatkozási példa
N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Formi]-pinán/-3-il)-hexánamid (/XXXII/ általános képletű vegyület, ahol R4,
R17 * * 20 és R3 a 15. hivatkozási példában megadott)
3,7 ml oxálsav-kloridot 85 ml metilén-kloridban oldunk 6 ml dimetil-szulfoxidot 5 ml metilén-kloriddal elegyítünk A két oldat összeöntésével egy oxidálósz^jt kapunk, amelyhez argon atmoszférában -78°C-on hozzácsepegtetjük a 16. hivatkozási példa szerint előállított vegyület (10,1 g) 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az oldatot 20 percig keverjük, és a reakció lejátszódása után 17,5 ml trietjl-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd OC-on állni hagyjuk. Ezután jeges vizet adunk hozzá és 20 percig keverjük. Olajos fázis válik le, ezt vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk és végül izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 10 g cím szerinti vegyület (színtelen olaj) Rf: 0 34 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 1 : 1)
NMR: δ 9,7 (IH, s), 5,6-5,3 (IH, m), 4,5-4,1 (lH.m), 1,2 (3H, s), l,0(8H,s).
MS. m/e 279 (M ), 261,210.
18. hivatkozási példa
2-Hidroxi-2-ciklopentiI-e cetsav ml diizopropil-amint 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és butil-litiumra 1,45 M n-hexánt (297 ml) adunk hozzá. Az így kapott litium-diizopropil-amíd-oldathoz argon atmoszférában 100 ml vízmentes toluolban oldott 25 g ciklopentil-ecetsavat csepegtetünk, Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 45°C-on keverjük, Ezután foszforpentoxidon át száraz levegőt fuvatunk be és az oldatot további 16 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a felülúszót dekantáljuk és vízzel hígítjuk. A hígított oldatot dietil-étcrrel mossuk, 6 n vizes sósav-oldattal a pH-értéket 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot átkristályosítással tisztítjuk.
Kitermelés: 17,1 g cím szerinti vegyület (halványsárga kristály)
NMR (CDCU OKOD). δ 4,1 (IH, d), 2,5-2,0 (IH, m), 2.0—2,1 (8H,m).
19. hivatkozási példa
N-(/lS/2S/3S/5R/-10-/Tetrahidro-2-piranil-oxo-metil/-pinán-3-il)-a-pivaloiloxi-ciklopentán-acetamid (/XXX/ általános képletű vegyület, ahol R4 - H, R6 = tetrahidro-2-piranil, R2* = védett hidroxilcsoporttal szubsztituált metilén és R3 = ciklopentil)
A 18. hivatkozási példa szerint előállított vegyület (22.7 g) 90 ml trietil-amin és 600 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, 0°Con 39 ml pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd azt azeotrópdesztillációval eltávolítjuk. A maradék olajat 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és argon atmoszférában 30 g. a 8. hivatkozási példa szerint előállított (lS,2S,3S,5R)-10(tetrahidro-2-pÍraniloxÍ-metil)-pinán-3-il-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát körülbelül 1 óra alatt hozzáadjuk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és az oldatot először vízzel, azután híg vizes sósav-oldattal, ismét vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxid16
-161
19( 740
-oldattal, újra vízzel és végül telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. Izzított nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 5
Kitermelés: 57 g cím szerinti vegyület (vílágossárga olaj) Rf: 0,42 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 2 : 1)
NMR: δ 6,0-5,77 (111, m) 5,2 4,9 (1H, m), 4,64.4 (Hl, in), 1,27 (9H, s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s).
MS m/e 477 (M*), 393, 376. ,θ
20. hivatkozási példa
N-(/1 S,2S,3S,5R)-10-(í Iidroxi-metil)-pinán-3-iI)-a-pivaloiloxi-ciklopentán-acetanúd (/XXXI/ általános képletű vegyület, ahol R4, R2 és R3 jelentése az előző példában megadott). 15
A 19. hivatkozási példa szerint előállított vegyiiletből (57 g) kiindulva és a 16. példában leírt módszert alkalmazva 41 g cím szerinti vegyületet (sárga viasz) állítottuk elő.
Rf: 0.19 és 0,23 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 2 :1)
NMR. δ 6.1-5,7 (111, m), 5,00 és 4,81 (1H, dd), >0 4 4-4,1 (III, m), 1,25 (9H, dd), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s).
MS m/e 393 (Μ»), 375. 324.
21. hivatkozási példa
N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Formi1-pinán/-3-il)-a-pivaloil- 25 oxi-ciklopentán-acetamid (/XXXII/ általános képletű vegyület, ahol R4, R2 , és R3 jelentése a 19. hivatkozási példában megadott).
g. a 20. hivatkozási példa szerint előállított vegyületből kiindulva és a l7. hivatkozási példa szerint ™ eljárva 41 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő (sárga olaj).
RF 0,33 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 2:1)
NMR: δ 9,8-9,6 (1H, m), 6,0-5,7 (1H, ni), 5,14.9 (1H. m), 1.27 (9H, s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s).
1. példa
9α.1ΐα -(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15a -hldroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav és metilésztere mg (0,5 mmól) 2S-hidroxi-3-fenil-propionsav, 0,2 ml (2 mmól) trietil-amin és 2 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 144 /4 (0,5 mmól) pivaloil-kloridot csepegtetünk szobaíhőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szürletre bepároljuk és azeotróp desztillációval toluolt desztillálunk le a maradékról a víznyomok eltávolítása céljából. A visszamaradt vegyes anhidridet 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 60 mg (0,215 mmól),a 14. hivatkozási példa szerint előállított amin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (eluens: hexán : etil-acetát)
Kitermelés: 56 mg cím szerinti metilészter.
A kapott metilészterhez 0,2 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml metanolt adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük 60°C-on, majd vízzel hígítjuk és a pll-értéket 2n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél adszorbensen oszlopkromatografáljuk (hexán : etil-acetát).
Kitermelés: 35 mg cím szerinti sav (színtelen olaj) Rf: 0,21 (VRK, kloroform-metanol 10 :1)
NMR: δ 7.3-7,2 (5H, m), 6,6-6,5 (1H, m), 5,55 2 (211, m), 4.5-4,1 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,05 (3H, s)
IR: 34Q0-3300, 2920, 1710, 1630, 1530, 1240 695 cm'1.
MS: m/e 413 (M*), 344.
A fenti módszerrel (III’) általános képletű savak sorát állítottuk elő, 2S-hidroxi-3-fenil-propionsavhelyett a megfelelő (IV’) általános képletű savból 0,5 mmól mennyiséget alkalmazva. Az előállított vegyületek adatait a következő II. táblázat mutatja.
-171
196 740
A példa R jelentése a IIP általános Rf (VRK) kifejlesztő NMR (δ) IRÍcm1) MS Szín és halszáma_képletben_elegy_________mazáilapot o
| + | z-s 4- | ||||
| s | s | ||||
| o | r- | 00 | co | Tf | |
| CM | »n | o> | CM | ||
| Tf | co | co | CO | ||
| o | o~ | in | O | ||
| ro | CO | © | Tf | ||
| CM | wo | c- | CM | ||
| r-t | »—1 | r—1 | |||
| or | O | © | © | WO | |
| CM | CM | CO | un | CM | CM |
| uo | On | Ό | © | On | in |
| —» | CM | NO | CM | ||
| o CM | 8 8 | © Tf | © | m CM | |
| NO | cr | r- | rt | Γ0 | NO |
| co | co | ||||
| C- | |||||
| /*-S <—» | ε | ε | ε | O. | |
| CM X _? CO | X | CM | x’ CM V—z | A CZ) | |
| c G Qn | NO NO | Q | •Λ | r{ tn | X. co |
| A O X A | 1 °0 | 1 Tf | X | 1 NO | co CM |
| CM 'Τλ | NO | Tf | »n | A |
a22 x a co 4/1 x τ co © X tj- co E Ί A in X © &
£ £ ? 'r—z CíS £8 in
I n no CM
-t, G •43
X
CM to .. 42 O
,. '-3 * A R
8 5 ö <> « r-Γ X
X o
D.
o ?
Λ — CM 1-M Tf Tf co
4
Γ- CM © © rí co Os ΜΊ Cí —<
CM
5T £
NC © © cm co
OS NTj CM
CO Tf © co Tf co © © cm co On CM CM —· © © e © © © ©
CM © © CM O 00 CM CMnOCOCOnOOCMnO eo ·-» co —’OOcO’—«
- c o
X X I
O &
<> X 4 3 oo 4 X <o τ O· <N —< rf —' ε 2;
x ο X «X CI σ\ xf cl V> (SÍ
4£ τ — to
4S o
σ rf 7 T
Ο <u
| qa | t: |
| eu | o |
| o | ex |
| 9 | o co |
| CG | ? |
| G | CG |
| X <x> |
X o
Ul
-o ·? t: co. o ΣΤ O<3 o í
•a o
HΌ oá.
β
OS © 00 CM co co
8 r- cm o ©
CM Tf Os WO CM
O O 00 <N Π v£> ΓΛ — í
cl xfr
Os © θ' co co co © ©
CM Tf © θ' Ό v> cm T-« r8 8 8 ci r O CO ·“♦ z—> z-\ ε ε
X X fO CM s^z
Ογ cm
NO WO
I I ·—_ ’tf*.
il in Ό Γ* Tf Tf CO r- co — r© © cm co os rí © © _ oo co © CM no θ' co —4 Ό ε ε x „ r Μ
XX *-S <=>
m *—* θ p .
''s ..... * c
X c —j
4.x Έ »“* OS ► r* co & I I -rí ργ η X Γ' rf
Vi o Q
X rf
E X
CM í X m ro
Ε E &
s
XwZ ’x—Z r- © οχ í% X
Ό rf Í3,
A A 00 ε e -
| X | X~ | A | X | X | Tf | r· | x” | X* | |
| co | v> | co | vs | CM | <A | © | m | CM | |
| _ c | N^· | 'w' | «Λ | < | S-Z | N-Z | |||
| C| | X co | <Ν | X CO | CM, | Tf | x | * | O | |
| IC? | '*-*· | <n | r- | NO | CM | w> | r- | m | |
| 1 | CM | 1 | CM | 1 | 1 | . r | 1 | 1 | |
| NO | rí | O„ | Tf | ’Λ | X | Tf | Tf | ||
| <n | <n | 1—* | r- | NO* | Tf | 'wZ | c- | *n |
»3 to u
'3 ♦2
G '«1
X
O ?43 υ © s—z c
2o
TG
-«-» c
'03
X r—S to ·· 3 ~ n is ~
II θ'©- Ar G '3
X '3 nj
4J rS s
. -C o '3
| t/i ? 3 | <s | X o | *- δ Cl 8 V 3 V 3 c | t: | t: o |
| V 73 c lui CM 3 <u | V E T, n 3 X 41 O | ο- ο V3 V 3 V | o CL o 00 ? G 'to 3 to | ex o co V c § | |
| ε | p Q. r o | to 42 | 8, | E | T o |
| co. ,ö | ca. φ | O 3 v | o | i c | a 1 |
| »—4 | Λ v | CM | ΓΊ | <2 | lui |
| z“s Ό | z—\ s2- | s | @ | § | Z—s |
| r-H |
3-butil-ciklopentil- 0,42 5,5-5,2 (3H, m), 4,3—4,1 (1H, m), 3280,2920, 417 (M+) színtelen csoport (ciklohexán: etil-acetát 1,22 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,0-0,8 1705,1620, 348 olaj =1:1) (4H, m) 1535,1230
-181
196 740
I ·§ a
a ·?
•ρ in
S
| ZX 4 s | + B | z—·\ 4 B | z~s 4 B | Z~\ 4 B | 1 4 £ | z“\ 4 B | |||||
| cs | C- | 00 | re | Φ | o | —4 | cs | c- | oo | O\ | |
| —1 | Φ | Φ | re | sS> | VS | X» | O\ | r—i | Φ | re | |
| <O | Φ | re | Φ | re | Φ | •e | rs | Φ | CO | Φ |
Β vs ?
vs so • γ£ re φ £
az <ο αί ο
| © | o | © | © | © | VS | O | © | a | vs | Q | o | © | <r> | o | vs | o | © | ||
| rs | cs | Φ | cs | rs | re | i—i | rs | o | rs | w>« | o | Λ | 25 | rf | CS | cs | Λ | rs | |
| O\ | NO | cs | Os | NO | CS | Os | Ό | vs | as | Ό | vs | a* | c- | rs | OS | sO | CS | sO | |
| <s | cs | -1 | W-l | cs | —H | Ϊ- | rs | T—« | r- | rs | rs | «-4 | T-4 | cs | |||||
| O | vs | o | o | vs | o | o | Q | vs | o | vs | a | r> | a | o | o | V> | o | θ' | © |
| 00 | © | Φ | r~ | O | Φ | c- | a | re | 25 | O | re | 00 | rs | re | 00 | O | •φ | 00 | 25 |
| n | C- | vs | rs | c- | vs | rs | c~ | vs | re | rs | cs | Ό | vs | cs | vs | rs | |||
| CO | -~4 | re | re | *-* | re | P-í | re | -· | re | re |
| © | o | o | © | |
| re | *·< | rs | Φ | |
| rs | 0\ | so | rs | |
| »—1 | cs | «—« | r-R | |
| © | © | vs | © | |
| re | VS | 00 | © | Φ |
| VS | os | rs | C- | vs |
| 1-M | sO | re | »-* |
| re^ Φ* | z—\ VJ | E | z-*s. ε | X* | •s-Z vs re. | Έ* | Z^s ε | CZJ | X re | z-s £ | X re | X re ^«z | Z-^ ε | 8 | re n so | Ϊ | z**\ ΙΛ | ||||||||||||
| /-S ε | aí re | B s-z | x' re. | B | cs p. | Γ-” z-s. Ό | X re | «Λ | B | C SO | x~ re | vs p. | x‘ re. | s cs | vs © | X re, | z-s VJ | ZS TJ | X φ | X re X-z | |||||||||
| 5C | Cs | n, | X | z-s | x | csr | se re | z-\ | — | z—s | p. | Γ | rs | (N | z-^ | cs. | x | X z | 'ε | CS | |||||||||
| m cs | V) | T | «ZJ X re | r- 1 s0 | í n | (ZJ x re | StaZ SO | vs 1 vs. | SkZ © cs | VJ X re | í n. | t/J X re | vs 1 cs | E B | cs z-^ | vs I vs. | «ZJ X re | V) x” re | vs 1 vs | re cs cs | S^x | X re | »-* z*^ | ||||||
| V) | · | φ | C- | Φ | *—z | f^ | vs | T“H | sz | Rt | vs | '^-Z | VJ | vs | '•Z | vs | J. » | so | s»z | *> | |||||||||
| 1 vs V? | X re s-z © | 1ξ | vs ©^ | z-S 6 | ε | r- | Z*s £ | ε | ε | s | VJ p. | £ | ? | X re SmZ | ε1 | oo sq cs | ζ*ζ £ | z“*s ε | z^ £ | n ir> 1 | X cs vs | ||||||||
| re^ | s, | x | x” | x | z-^ | x | X | B | b | z“7 | x | 1 Φ | 8 | z—\ | X* | s | x~ | B | X* | c*> | |||||||||
| V) | cs | (Λ | re | 1Λ | X | Cz | co | Cz | CO, | CZJ | O | sO | Ό | vs | ε | VJ | X | X | vs | re | V) | ||||||||
| B | X re S-Z | rs^ | x” re S«Z | SO, | cs | X cs | O, | as. | X | ΓΊ | X re | •-M | B (Ό | T- | X | b | Q | —1 | rs | z-s *a | z*S | X re | |||||||
| ε | vs | Γ- | vs | 00 | ’f | 1Λ | vT | E | Ίλ | r~ | r^· | Φ | zvj' | C- | *O | £ | |||||||||||||
| θ' © | B | cs p. | 1 SO~ | csw | 1 | 1 VSfc | Φ C^ | s rs | 1 n | 1 xr | 1 \o | cs | 1 so. | X | X re | Ϊ | 1 Φ | s«z e—4 | 3 | l >q | 1 Φ | 3Í re | 1 •φ | B | X | vs p | |||
| c* | vs | ·—( | C' | V» | re | oo | r- | •Ί· | Ό* | «1 | vs | o | r- | 1—1 | r-’ | Φ | s—z | r* | SwZ | Z |
'3 el
U
Λ <« «
Λ •u
Ο m 3 ’Ί. 3= ο Β
Ο
Γ-1 3 «η SS o-S ·§
S -S _ - o τ-< Ο «V, a
6)
-§ s
·§ § ,— <N 3 —' <n —' O ·§ vs rs © ’X —« — <3
I z“\ O /**. *-* <A »—<
·—' Ο X ·Ζ* ll ·
TE
Λ
Τ3
I «υ ε
-t Ο 'τ' « <4 ?
t:.
S.
?
g o
φ cs ti oo ?
% o
μΟ.
a a
.?
m e
?
o
CL ce
5>
* & ΓΊ O CÍ . Ö
I
J-« ex
Λ a
a o
£
CS
A, re ν' co fO m
u a19
-191
196 740
Τ3 Ő Λ S* m « 'ω ·§ 3 ui Ε (Λ
S ε
Οί αί
S χ
>
αί c
. <u Ε 43 ex;
TJ ·<*
Έ ίϊ* a
.S ’H’ a o o
m tjO CO Tt co ©
Tt
A \O CN A tt co —« CN O\ —* ao
A xfr Tt
CN A Tt CO co so Tf CO ©k © CN kO Tt CO
A
CO
CN oooo
CN A CO © Ch SO CN ©S ©
co r-i r- a cn rο ο Ά o o o _. co o © χ £> P A <n r*· ·Ό rJ C CO —« ~C* © A © © £
N Cl Μ O so cn o> ko t-η CN —·
X
CJ
A CN A co s
x’ /
*“1 /*** £ n. S
Tt
HÉx o —4
Ύ í 5 \j X * co
I k©
E'
-f'*'
X
X c
O 04 £ 1 a' t.
•S * E
X X X co co
CN \O A
X co ri t« IA x I a
A s© s-Z
S ε z-S £ *> A s'5 <n I
CN Tt «-2 t<
ε ε S
X' X '<3
X co r- o\ oo r* a O co co co ©
os © © © © ©
CN CO CO CN CN ctso <n <h \o
- CT
·§
X <u
-G
O cS
4) c
'««
X o
-£2
O c
'03
X <u
4S
O
Tt ©
*3
8.
o
| © | O Q- O 8 | c 8, a | *-· u O |
| Cl O | 3 rti | 3 | ex o |
£ X ? Tt Tt
M-* >2 <υ
Q
Λ
O
C '03
X
Q
-s J5 N o ·· r- 22
-, Tt rí © <5t:
o
CL
O ?
o k-l ex <v
S
CN
Ό
X X I 7
η. <ί.
Ό Tt z-v /—\ /—í, e e η X X x”
A CN »— S—x
CN CN Tt >· a cn £
A '-^' í CN
A CN A
X
CN
X co
X co co
CN l CN
I co γν a co
X * co
E
X
S—✓
KO x co E cn' A Tt
I I J I A ί
Ό.. A KO U- O Tt o oo CO. r- a* co £2, ό* Tt »-« a Tt
1Λ Γ- Tt t/5 x 4 A x
E
A
X £
A z'^'· τ'
X cn
X X
E C3 X' o
OS
V '2 «3
Í=1 ·§ ©
CN c
'03
X
-S
O
O n ©
CM II O .§
X
4§ o
a c
x:
o
Λ o
•a c
8.^ o t a 8
CM V (X o
o *3 *->
c
Sux o o á CL ,x o
O c#5
-r ? co r
o
Oo
V5 ?
Λ o
'CJ τά a
Ό
C
8, o
a á
T3 £ ώ- B. fM O v
- ?
-201
196 740
A példa R jelentése a ΙΠ’általános Rf (VRK) kifejlesztő NMR (δ) IR (cm ) MS Szín és hal&
4>
C
J8 w
ja cv c
ja a
c ja
Jg a
•I •3
O m <n rjrN in xf m m Mso & <0 ÍN £
os ©
5;
<n m
0\ © f*» 1—X m <n os o
-H m <n r
£ m
\0 OS fO <N r£ ci Γοο -t ci m m sp sO Os f*S ÍN in ©
rÍN c- ci
SS r* ín o
fn ín
888 r- ín t-* r*- ín
O m ín m Os m π
Os in ÍN —r o © ín m Os m ÍN <->
O © ÍN m OS m ÍN © CS © fn O> ΜΊ ÍN 1-M
So © © cn ín <n OS m OS Ά ÍN «-» ÍN *ÍN m 00 <n ín
ΜΊ
Os s£> (N —«
RS ín <n
O *n ~ m Os »n ÍN o ©
ÍN 00 ín so m m r-ι rÍN tT χ 8 m %»✓ “i1 7 r«K /—\ „ vt ^33 e'e r cm 33 CM_ '3 §
u .§ •1 © © 00 ÍN ÍN SO m f-<
- s tx c t— «« o
Ο O W1 Q O oo cm m o m
N Ό (M fi Ό m t*’ cn ί-·*
X 32
1
Os^ ©*
| ’t/X | Á | |
| Tj. Irt | g- « | *n |
| Ο EE | /X a* | |
| 0 cn | E Cl | 0 |
| x $ A. | X £ en A | X ·—a |
| r-« | Sw/ | |
| (N - | ÍN | SO |
| K> 'Ίλ | in '^λ | 'Ϋ |
| vi 33* .Z í*' in s»/ | MS K VI C | 1 A |
| SO |
© ÍN m vo <n i~i
Q§ o o r-~ ín ÍN so m ί—í © ο © o r- ín © <n ÍN so í*> SO m cn m so cn »—*
88S88 cn r- ín ín so rn -< ·* m ~
| 'rt' | |
| x” m | E |
| s | 8 |
| rH | |
| Ή | m |
| x m | 1 A |
| in | |
| ÍN ÍN | 1? |
íN >n.
ín σ\ . CM ' Cl
SS zX 33 33 £ e c c £
X X A N m t « o os oo -r X ö so*' t C, K 3 l-M vO ·©/ ?§ ^/X r}· * ostf E.~ aí *n & A
MS S /c <N m 1°
X 0 rn ♦
Fn 8.
·· I m *MS X wTC §
£ υ
ÍN
| m *5 · | m -5 · · | os -d ·· | CM | X | ·· so a ·· | ÍN |
| ÍN rg | ÍN © _« | •M Í«5 | Cl | ~ <*t S ~ | fn | |
| © t( | © -G' II | O vü- II | o | <5 | II © Ο H | © |
II O
I
I «X t3 * s.
v S <N V íg
CX o
I»
ÍN (N
X3
Ό ggi '-r' frí CM ® CM VI C-Q •n vi cn ·»
ŐO E E G m,
2=“$ r~i
M* ÍN r
Ύ 5 ^-8 MS mJ· O x G- -G,
Cl X CM VI —· o„
I c~ ~ vo O,
VI Tt <
Ό \Λ
B oo
X c □,
SS
ÍN _/* c**'
K' ^8 z e'S
8^ »4
Λ R 5 ». 3;
<n
Sí S
E E £ E S
Ϊ Ϊ XS X «—< ÍN * ΠΊ 'O. Q 8
CM X /-s vxo- a
00, 8 MS CM 32 o ’t -· Vl’ X C ά
s a
t-2 ό
•ö £
o 2: cm <n li o o
ÍN
CM
Ϊ t Ϊ Ο O » Ο Ο II &
•a •9
Ό.
<J m
L sí «X ö 3 X °
Cu rO
I
B i
?
xi b<
I
CM
S t 2-0/-, 2 Q. JO
S -2 A ? s tf'S.I ° o
ÍN •a
Ό
A ea.
rf 'V £ 2 O -g °-3
Cl.
g ?<·£> 3
Cu N> 0 > M <U ex §
jg, «X rf
V c
&
iS
I c
sn oa.
rf '-r'
-211
196 740 o
i
Í3 43* xi o
CO s
*O a
S & 2 ° £ co §
CO ''t “ co © ©
Γ CM © © co rjOs un cm v-« o o
CM CM \O CO —<
X X C3 ?§ s-í
3- »
X ε 5 ,s^' EC >n Fn Q ώ X νΓβ '3 y
X- 00 x~ o cn co
V) V) © xx~ co os un cm © O oo n
CM \D a 1> < M· ’ un © © 5 r- cm © ©
CM i— o o
CM C4 NO co
X4C «Λ
E
X* x co ίΐχ^ * CO C un c I nn un «—· s»/ '3 r- 00 r* •'t rt CO un © © rr* co © un co co Os un CM r-l
Os © co rxt co c- cm © O CM Xt OS un cm —i > oo r* © co co
CM OS C4 co co
Sun un © c- © 9 r- co c* cm © un CM co Os un
CM —i ο o © © © o o C^cMenoocouir^cM CMsOCMCMsOOsnsO
Os un CM θ' o 00 CM CM sO CO -η
XX ε e n- 00 — 00
TSz< X s & x & Q
CM un x‘ «n'O
- un eS
XI ® V> θ' I XI Ό XI '3 «J ‘3 e z-s e z—·, c , xi 43 n 43 ' x- >3 · cq x · · cn ~ «Ί, S - n. £ o O ii Ο β i. o O t;
o §
ífl
Ϋ
I
Λ
OCL d
•v
I * Z-, * ·* ✓X X E m x £ & A
S·*' 1—4 un 5/5 \o X ,_- co z< x E S ® oo
E ·—I
X
T£ áS _ E,
E
I cq —H © Γ· 1—t §
x
CC|
I ° Ό xi e
^aí ε 2 „ ** X oo
5?
í~
Tt z—\ xt zx x E= !3 x g χί A x, . v) Ά
M0 X' * **> un \^s
C0 o
-§ x« -§ xi £ ci — X · Ο X ·· o-i X ·· o
n. s - n a - ’t, a - n _e
Ο Ο II ©ön © Ö II © ö
V í
00.
d '-r' jo
I zA
| « | 1 | •á o Ί3 CU | 9 g. | ||
| o o | Λ | c o | g S & v | 'V CM | ts |
| 1/1 9 9 | «λ a S*' | .2 T3 3 & 9 to | 1 §* 9 ** | £ | 8 Oh n |
| 9 | CM | co 9* | co 9* | V | |
| -? | z—\ | ||||
| o V-/ W4 | s& ^4 | σ' '··«✓ | £ 1—4 |
s
I ?
c
s.
I
-221
196 740
2. példa α ,11 β -(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-17-fenif-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav és nictilénészter
194 mg (1 mmól) 2,2-dimetil-4-feniI-butánsav és 0,3 ml (4 mmól tionil-klorid-elegyét 5 órán át argon atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk. A maradékról azeotróp desztillációval toluolt távolítunk el vízmentesítés céljából.
100 mg (0,36 mmói), a 14. hivatkozási példa szerint előállított amin, 0,2 ml (2 mmól) trietil-amin és 1 ml vízmentes dietil-éter elegyéhez szobahőmérsékleten. argon atmoszférában, hozzáadjuk a fentiek szerint előállított savklorid 0,5 ml dietil-éterrel készült oldatát és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kivált kristályokat eltávolítjuk, a szürletet először 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel és végül telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesitjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél adezorbeneen oszlopkromatografáljuk (hexán : etil-acetát).
Kitermelés: 117 mg cím szerinti metilészter
A kapott metilésztert az 1. példában leírt módon elhidrolizáljuk.
Kitermelés: 65 mg cím szerinti sav (színtelen olaj) Rf:(VRK) = 0,16 (cikiohexán : etil-acetát 2 : 1)
NMR δ 7,3-7,1 (5H, m), 5,6-5,5 (1H, m), 5,45,2 (2H, m), 4,3-4,1 (IH, m), 1,24 (6H, s), 1,22 (3H,s), 1,06 (3H,s). .
IR: 3340, 2920,.1705, 1620, 1520, 1230, 695 cm'1. MS: m/e 439 (M 370.
A fenti módszerrel (III’) általános képletű vegyületek sorozatát állítottuk elő, 2,2’-dimetU-4-fenil-butánsav helyett a megfelelő (IV’) általános képletű savból 1 mmól mennyiséget alkalmazva.
Az eredményeket a következő III. táblázat mutatja.
-23196 740 >3 <Λ *o
4-J a 3B jT £ X-\ % uc4 u, cd '5! o .3 ff a
| x—\ + | +* | X“\ + | + | Χ-». * | |||||||||||||||||||
| 3 | B | B | B | B | B | B | B | B | B | ||||||||||||||
| ct | τ£ | c- | 00 | Cl | Γ- | CT | oo | F*4 | CT | c*· | oc· | VT | NO | ON O | V) | no | © | Γ) | |||||
| VT | □0 | Ό | OT | c*» | © | oo | c- | —1 | Őr | CT | c~ | © | c- | © | p 'f | CT | $5 | M- | oo | ||||
| ct | Tt | cT | Tt | CT | CT | ct | CT | CT | CT | C. | CT | CT | rr ci | CT | CT | Cl | CT | ||||||
| VT | o | VT | o* | © | d | Q | © | VT | o | VT | Ci | VT | o | o | Q | © | VT | VT | |||||
| o | ct | O | Tt | *-*4 | VT | © | CT | o | CT | o | rt- | o | CT | © | c> | ON | CT | ||||||
| Cm | c·»· | CT | C' | c- | CM | c- | CT | c- | Cl | c- | Cl | w? | cí | NO | CT | ||||||||
| <—s | ^4 | r-S | r-4 | *«4 | T-4 | R4 | r»4 | 4-4 | 4“4 | t“4 | i“4 | ||||||||||||
| o | O | © | o | o | VT | © | o | Q | © | © | © | ©’ | o | © <© | © | © | Q | o | |||||
| CT | CT | CT | CT | CT | CT | CT | CT | © | CT | CT | 5J- | CT | Φ no | CT | © | © | CT | ||||||
| VT | VT | στ | VT | σ\ | VT | ON | VT | VT | G\ | VT | ON | VT | cK no | CT | VT | VT | |||||||
| CT | στ | CT | »•4 | CT | ^4 | CT | CT | CT | d-d | CT | ^4 | CT — | —' | CT | ·—· | CT | »« | ||||||
| © | © | o | o | o | VT | © | p | © | o | © | o | © | o | o | © ö | o | © | o | © | © | |||
| Τ’ | Cl | © | VT | CT | VT | VT | CT | ’d- | Cl | Tt | CT | 00 | Cl | 00 | CT | r- © | •<fr | Γ- | T»4 | r~ | d“H | ||
| C . | no | VT | CT | NO | O\ | ct | NO | CT | CT | NO | CT | NO | CT | NO | CT | NO | ct r- | VT | CT | NO | CT | NO | |
| ct | c- | O | i—1 | NO | CT | d—< | »—t | ct | CT | d—** | CT | »-d | CT | CT | Cl | d^4 | ct |
&3
Oá cd
E •-μ 'cd
X a < -3
XI E C2S CT σ\ Ο ©
T
Tj· x—\
E
I CM U5 CM ÍZ? « '3 cd á
4) •g t:
o r
u >3
JO x>
•%-x
CT •Ö n»x
CT sS9
CT <£CT
O <N
2(k) l-klór-2-ciklopentil-etil- 0,38 6,6—6,3 (1H, m), 5,5—5,2 (2H, m),4,4— 3270,2920,1700 423 (M*) színtelen
-csoport (ciklohexán: etil-acetát 4,1 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,06 (3H, s) 1640,1530,1440 354 olaj • =1:1) 1230
-241
196 740
3. példa
Υι ,11 β -{Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxi-fenil)-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav és metflésztere
108 mg (0,6 mmól) 3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat 3 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz argon atmoszférában 154 mg (0,75 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keveijük.
Az így kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 80 mg (0,29 mmól) a 14. hivatkozási példa szerint előállított amin 0,7 ml piridinnel készült oldatát és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szürletet etil-acetáttal hígítjuk, híg vizes só-oldattal, majd vízzel és végül konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. (hexán : etil-acetát). Kitermelés: 80 mg cím szerinti metilészter.
A kapott metilésztert az 1. példában leírt módszerrel hidrolizáljuk.
Kitermelés: 38 mg cím szerinti karbonsav (színtelen olaj).
Rf: 0,25 (VRK), ciklohexán : etil-acetát 1: 2).
. n NMR : 5 7,1 (2H, d), 6,8 (2H, d), 5,5-5,2 (2H, m), 10 4,3-4,0 (IH, m), 3,77 (3H, s), 1,18 (3H, s), l,02(3H, s).
IR:3290, 2920,1710,1610,1510,1240 és 820 cm'1.
A fenti módszenei egy sor (III’) általános képletű 15 vegyületet állítottunk elő 3-(4-metoxi-fenil)-propionsav helyett a megfelelő (VI’) általános képletű savból 0,6 mmól mennyiséget alkalmazva. Az eredményeket a következő IV. táblázat mutatja.
-251
196 740
A pél- R jelentése a IIP általános Rf (VRK) kifejlesztő NMR (5) IR(cm*) MS Szín és halija száma_képletben_elegy_____mazállapot rr m ««r Os Tt rr r- O •3 a
os n rr rr rí -r Tf Tt ΓΤ
O © Tt r*· n m © © rr r- rí »n Tt rr eh ° ©
Tt in \o cí m Tt rr in sö rí <n Tt o
rin in Ο rí ©
Tt
Cí © o Γί rr os in fN ~ rr so
| © | in | © | © | o | © | © | © | © | o | © | ||||
| r-i | Tt | Tt | rí | Tt | rí | © | ST) | «—M | rí | rí | ||||
| o | OS | <n | cr | m | Os | in | O'' | NO | Os | OS | »n | Os | ||
| Os | Cs| | »“4 | Γ4 | •-M | rí | r-< | r<i | »—1 | sO | rí | wH | © | rí | |
| \o | r- | |||||||||||||
| o | 90 | © c-1 | 90 | o | m | 8 | 30 | 90 | © Tt | 30 | © m | © e«4 | >n | 06 |
| m | rí | C4 | OS | rí | NO | n | sO | rí | m | Γ- | Tt | rí | ||
| r- | <n | *-« | <n | »-« | so | rr | *-4 | <n | »—· | rr | r- | rr |
£8 ► Ό © rí m 1 Ό •n -o »n ^X EO x 8 o © 5*1= 58 E-T x τ-, IS'* 5* 3 4 x mc’-i x
co
X l co >o
E 4
Ht-Lí (Λ rr ’-'X rí rr
C <N“> X ΓΊ rí o
E E x' x' *n r“*4 > X ~ « _< rY I η n
-t I O CO rí r~ £
o , Lm ka '3 o
i-t
T3
X <4 t
Έ ? 2 3 -í V rr X .k rr
TT ee
I o
>3 s
4Ü '—s O
OS 'Ti cí 33 © o
Cl
O ?
V ^5
C •43
XJ
O
n.
o
ΓΕ3 fX
O ,<υ o
1*4 VJ m 9 &
co
Cí m ’+j'
I oo <Tt X m Ct
E
X x °* ''S v^r VJ § ΊΪ r-”f C z< rr χ ” Tt
X x ’Ί
Cl c z—s 'M-*' E. vj
N X X * rr rr C* '^-c· y_z
4-» o
cá oo - O ο X “ rr •3
X
O <·% ’ o ex o
?
Λ
Tt
Τ'
Γ4
Ό
S«z m
Ή <b ’
or - rí r m X I rr · rr in co ? «η cí ' rr „ * <N /—s S~\ ε ε
Cí » * in 1 ri r--:s
X co x” X X θ'
V) —i 1 --Μ» „ t-- Μ· 7λ ο I I ·-„ fC). CO rí r- rt·*
E E x' x' r“X «—« •s^
Tt m rt
I I so in Tt
Z—\
E E
7? χ” X ~ in r í
X cn -< n
7Γ r- m m ϊ ϊ
X r» m £2· ^jg —Γ Q —? O ii O ii © it •3 *§ ex o
VJ
V a
*3 «2 ,
<n
-264. példa
0,11 ű -(Dimetil-metano>13,15-diaza-14-oxo-20-nor-1 la-karbatromb-5Z-énsav és metil-észtere hl n-butil-lzocianátot 1 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz argon atmoszférában, OöC-on hozzácsepegtetjük 100 mg, a 14. hivatkozási példa szerint előállított amin 0,5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (hexán: etil-acetát 3 : 1)
Kitermelés: 100 mg cím szerinti metil-észter.
A kapott metil-észterhez 0,5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 1 ml metanol elegyét adjuk, majd 1 órán át 50°C-on kevertük. Az oldatot vízzel hígítjuk és a pH-t hig, vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, Izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (hexán : etil-acetát 1 : 1) Kitermelés: 73 mg cím szerinti karbonsav (színtelen olaj). Rf: 0,20 (VRK), hexán : etil-acetát 1 : 2)
NMR: δ 5,6 -5,3 (2H, m), 3,9-3,7 (1H. m), 333,1 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,93 (3H, t).
ÍR: 3400-3300, 3000-2850, 1700, 1640-1540, 1225 cm'1.
MS: m/e 364 (M+), 295
5(i) példa a,ll£l-(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 β -(benziloxi-karbonil-amino)-l 6-fenil-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-énsav-metil-észter
600 mg 2-(benziloxi-karbonil-amino>3-fenil-proplonsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, argon atmoszférában 370 Jül trietil-amint adunk és az oldatot 0°C-on keverjük, majd keverés közben 268 pl pivaloil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezen a hőfokon 400 mg, a 14. hivatkozási
Eélda szerint készített amin 3 ml vízmentes tetraidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át keveijük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot először híg, vizes sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal is végül telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (hexán : etil-acetát 4 :1)
Kitermelés: 250 mg cím szerinti vegyület (sárgaszínű olaj). Rf: 0,41 (VRK), ciklohexán : etil-acetát 4 *. 1) NMR: δ 7,4-7,1 (10H, m), 5,6-5,4 (2H, m), 5,45,2 (2H, m) 5,08 (2H, s), 4,4-4,0 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,3-2,9 (2H, m), 1,17 (3H, s), 1,0 (3H, s).
IR: 3300, 2920, 1730-1690, 1650, 1530, 1250, 750, 690 cm'1
MS: m/e 560 (M+), 529,469,453,425.
5(ii) példa a,11 a-(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 β -(benziloxl-karbonil-amino)-16-fenil-17,18,19,20-te tranor•1 la-karbatromb-5Z-énsav
245 mg, az 5(i) példa szerint előállított amid,
1,2 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 4 ml metanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten majd bepároljuk. A maradékot vizzel hígítjuk, pH-ját oxálsav vizes oldatával 3-ra állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vizzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (hexán: etil-acetát 2:1).
Kitermelés: 175 mg cím szerinti vegyület (színtelen viasz).
Rf: 0,52 (VRK, kloroform : metanol 10:1)
5(iii) példa a,11 a-(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 0-amino-16-fenil-17,18,19,20-te tranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav
165 mg (0,30 mmól) az 5(ii) példa szerint előállított vegyülethez argon atmoszférában 1,5 ml 3 : 7 arányú hidrogén-bromid : ecetsav elegyet adunk és az elegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd jeges vizzel hígítjuk. A hígított elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesltíük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (kloroform: metanol 98 :2)
Kitermelés: 66 mg cím szerinti vegyület (színtelen viasz)
Rf: 0,14 (VRK, kloroform : metanol 10:1)
NMR. δ 7,4-7,1 (5H, m), 6,4-6,2 (1H, m), 5,65,2 (2H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 3,9-3,7 (1H, m),
2-2,8 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,03 (3H, s),
IR (KBr): 3300, 2920, 2700, 1660, 1530, 1390,
750, 690 cm'1.
MS m/e 412 (M*), 395,321.
6. példa ’ a 11 a -(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-20-nor-1 la-karba tromb-5Z-énsav
31,5 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot és 14,35 g kálium-terc-butoxidot 300 ml toluolban adagolunk és a keveréket argon atmoszférában 80°C-on 40 percig keveijük. Az oldatot 20°C -ra hűtjük és 10 g, a 17. hivatkozási példa szerint előállított aldehid toluolos oldatát egyszerre hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után keverés közben In vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A vizes részt dietil-éterrel hígítjuk, a pH-értéket 2n vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk. Az éteres fázist vizzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (hexán : etil-aceát 3 : 2)
Kitermelés: 8,9 g cím szerinti vegyület (színtelen olaj) RF: 0,28 (VRK, hexán : etil-acetát 1 :2).
NMR: δ 5,6-5,2 (3H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 1,22 (3H,s), 1,06 (3H,s). · .
IR 3270, 2870, 1600, 1700,1610, 1535,1230 cm'1. MS m/e 363 (M+), 294
6a. példa á ,11 a -(Dimetll-metano)-13-aza-14-oxo-l5 a, -hidroxi- 15-ciklopentil-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-kar-271 batrom-5Z-énsav g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid, 42 g kálium-terc-butoxid és 900 ml toluol keverékét argon atmoszférában 70-80 °C-on 50 percig keverjük. Az oldatot 20°C-ra hűtjük és 41 g a 17. Hivatkozási példa szerint előállított aldehid toluolos oldatát egyszerre hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, azután 1 liter 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 50—60 C-on 2 órán át keverjük. Az elkülönült szerves fázis pH-értékét 2n sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Kitermelés: 38 g cím szerinti vegyület.
Rf: 0,39 és 0,43 (kloroform : tetrahidrofurán és etil-acetát 20:2:1 arányú elegye).
7. példa
9α,1 la-(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15a, -hidroxi-15-ciklopen til-16,17.18.19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav, izomerek (poláris és kevéssé poláris) szétválasztása g, a 6a-példa szerint előállított vegyületet etil-acetátban oldunk és diazometán étercs oldatát adjuk hozzá mindaddig, míg a gázfejlődés megszűnik. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkrbmatografáljuk (hexán : etil-acetát). A kromatografálás után 11,6 g-ot kapunk a kevéssé poláris izomer metil-észteréből és 14,0 g-ot a poláris (15c) izomer metilészteréből. Az egyes észter-izomereket külön-külön, de azonos technikával a következőképpen alakítjuk a megfelelő karbonsav-izomerekké.
Az izomert 2n vizes nátrium-hidroxid-oldat és metanol elegyével 2,5 órán át 40°C-on tartjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes oldat pH-értékét 2n vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, azután telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (metilén-klorid-metanol). Az egyes izomerek kitermelési adatai és fizikai állandói a következők:
a) A polárisabb (15(3-hidroxi-vegyület) adatai: Kitermelés: 8,4 g (színtelen olaj)
Rf: 0,39 (VRK, kloroform, tetrahidrofurán : ecetsav 20 : 2 : 1)
NMR. δ 6,6-6,4 (IH, m), 5,5-5,2 (2H, m), 4,44,1 (IH, m), 4,07 (IH, d), 1,22 (3H, s), 1,06 (3H,s(.
IR: 3400-2900,1700,1620, 1520,1230 cm x.
MS: m/c 391 (M ), 373, 322..
b) A kevéssé poláris (15a -hidroxi-vegyület adatai: Kitermelés: 5,5 g (színtelen olaj)
Rf: 0,43 (VRK, kloroform, tetrahidrofurán: ecetsav 20 : 2 : 1)
NMR: δ 6,8-6,5 (IH, m), 5,6)5,2 (2H, m), 4,4) ' 4,0 (2H, m), 4,16 (IH, d), 1,23 (3H, s), 1,06 (3H,
s)· +
MS.m/e 391 (M ), 373,322.
8. példa a ,11 a -(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-20-nor-1 la-karbatromb-5Z-énsav nátrium-sója.
1,71 g, a 6. példa szerint előállított vegyületet melegítés közben 4,8 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot leszűrjük, és a szürlctet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékról azeotróp desztillációval etanolt desztillálunk le. A száraz maradékot 50 ml acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziőt leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítjuk.
Kitermelés: 1,60 g cím szerinti vegyület (fehérszínű por) Olvadáspont: 130-140°C.
NMR (CDoÓD): δ 5,5-5,2 (2H, m), 4,3-4,1 (IH,
m), 1,22 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,0-0,8 (3H, m). IR /KBr) 3280, 2910, 2850, 1630, 1550, 1410 cm' .
8a- példa α,11 a(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15a -hidroxi-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-1 la-karbatromb-5Z-énsav nátrium-sója
A 7.a példa szerint előállított polárisabb izomerből kiindulva (1,43 g) és a 8. példában leírt módszert alkalmazva (azzal a különbséggel, hogy aceton helyet dietil-éterben szuszpendáltuk az anyagot), 1,16 g cím szerinti vegyületet (fqjiérszínű por) állítottunk elő. Olvadáspont: 110-120 C.
NMR (CIKOD): δ 5,5-5,2 (2H, m), 4,4-4,2 (IH, m), 3,92(1 H, d), 1,24 (3H, s), l,10(3H, s).
IR (KBr). 3400-3300, 2930, 2855, 1640, 1560, 1400 cm-1.
8b példa
9a,11 a(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15/3 -hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-te tranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav nátriumsója
520 mg, a 3a. példa szerint előállított vegyületből kiindulva és a 8. példában leírt módszert alkalmazva 525 mg cím szerinti vegyületet (fehérszínű szilárd anyag) állítottunk elő.
NMR (CD3OD). δ 7,3-7,1 (5H, m), 6,3-6,1 (IH, . m), 5,4-5,2 (2H, m), 4,3-4,15 (IH, m), 4,154,0 (IH, m), 1,13 (3H, s), 0,94 (3H, s)
IR: 3400, 2910, 1640, 1560, 1400, 1085, 695 cm'1.
9. példa
9a, 11a -(Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-20-nor-1 la-karbatromb-5Z-énsav N-metil-D-glükózaminpal alkotott sója
145 mg, a 6. példa szerint előállított vegyületet és mg N-metil-D-glükózamint 0,6 ml desztillált vízben oldunk. Alapos keverés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 141 mg cím szerinti vegyület (színtelen viasz)
NMR (CD,OD) 6e 5,5-5,2 (2H, m), 4,4-4,1 (IH, m), 4,1-3,9 (IH, m), 3,1(2H, d), 2,66 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,00-0,80 (3H, m).
IR (KBr): 3400-3250, 2910, 1630, 1540, 1390, 1070 cm'1.
-281
9a. példa
9®,11 ® (Dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-5 β -hidroxi- 15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pentanor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav N-metil-D-glükózaminnal alkotott sója
142 mg, a 7a. példa szerint előállított vegyületből kiindulva és a 9. példában leírt módszert alkalmazva, 133 mg cím szerinti vegyületet (színtelen viasz) állítottunk elő.
NMR (CD,OD: 55,5-5,2 (2H,m), 4,4-4,1 (1H, m),
4,130 (1H, m), 3,91 (1H, d), 3,1 (2H, d),
2,66 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,09 (3H, s).
IR (KBr): 3350, 2920, 1630, 1550, 1490, 1070 cm *.
10. példa
Tabletta
Az alábbi anyagokat 200 ml vízben oldjuk és önmagában ismert módon fagyasztva szárítással granulátumot készítünk belőle:
9o.1 la (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo15d-hidroxi-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-énav 10 g (a továbbiakban „A” vegyület)
L-arginin (oldáskönnyítő) 5,2 g laktóz 10 g mikrokristályos cellulóz 4,7 g
A kapott granulált anyaghoz 100 mg magnézium-sztearátot (kenőanyag) adunk, és alapos összekeverés után 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat (100 darab) préselünk belőle.
11. példa
Injekciós oldat
Az alábbi komponensek felhasználásával 500 ml oldatot készítünk.
,,A”-vegyület 5 g
L-arginin (oldáskönnyítő) 2,6 g mannit 50 g desztillált víz ad 500 ml
A kapott oldatot baktériumszűrés után 5 ml-es részletekben 20 ml-es ampullákba töltjük önmagában ismert módon, majd az ampullázott anyagot liofdizáljuk. Ily módon 1000 ampullát készítünk 50 mg hatóanyagtartalommal.
Claims (87)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (111) általános képletű új 13-aza-14-oxo-TXAT-analógok - ebben a képletben A jelentése cisz-CH=GH-(CH2) -képletű csoport, ahol m értéke 3,R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot,R2 közvetlen kötést, 1-10 szénatomos, egyehes vagy elágazó láncú alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amely adott esetben egy halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy fenil-tio-csoporttal lehet helyettesítve.R3 jelentése (i) adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy fenoxivagy fenil-tio-csoport, (ii) adotat esetben halogénatommal, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport vagy 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikeníl- vagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 együttesen legfeljebb 12-szénatomos, (iii) adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, (iv) naftil-, indolil- vagy indanilcsoport, (v) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, ha R2 közvetlen kötés ésR4 metilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R3 fenoxi-, fenil-tio- vagy cikloalkil-tio-csoportot jelent, akkor az R2 szubsztituenshez kapcsolódó R3 csoporttal szomszédos szénatom helyettesítetlen valamint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű amint - ahol Rla1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és a többi szubsztituens a már megadott jelentésű - (V) általános képletű savval vagy annak acilezésre képes származékával - a képletben R2a közvetlen kötést vagy adott esetben haíogénatommal, hidroxil-, benzil-oxi-karbonil-amino-, vagy fenil-tio-csoporttal szubsztituált, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent és R3 a fenti jelentésű - vagy (VI) általános képletű izocianáttal — ahol R5 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos, egyenes, vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, és a kapott termékről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjukb) olyan (III) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében R1 hidrogénatomot jelent és A, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, egy (XXXII) általános képletű aldehidet - ahol R2 jelentése közvetlen kötés vagy egy — adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, védett aminocsoporttal vagy fenil-tio-csoporttal szubsztituált — 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilénvagy alkeniléncsoport és R3 és R4 a fenti jelentésű — (XXI) általános képletű Wittig-reagenssel — ahol R7 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxiesoportot vagy egy - adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített - fenilcsoportot D egy -(CHj)- - vagy -C/TL-csoportot és X1 halogénatomot Jelent - reagálhatunk és kívánt esetben a kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk,
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén közvetlen kötést vagy 1-10 szénatomos, egyenes, vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületek — amelyekben A, R , R3 és R4 a fenti jelentésű - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén egy — adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporttal helyettesített — fenilcsoportot vagy fenoxi- vagy fenil-tio-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek - amelyekben R1, R3, R4 és A a fenti je29-29lcntésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-(4-metoxi-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α, 1 1q -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-17,18,19-20-tetranor-lla-karbatiomb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α,11-α -(dimetil-me tano)-l 3-aza-14-oxo-l 7-fenil-l 8,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α,11 a -(dime til-metán ο)-13-aza-14-oxo-16-(4-bu til-fenil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatrqmb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9Λ, 11a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l 5-inetil-l 6-fenil-17,18,19,20-tetranor-l ía-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α,11α -(dimetil-metano)-]3-aza-14-oxo-15,15-dimetil-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9a,-11 a -(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-18-fenil-19,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 11 e m e' zv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9a, -11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimeti]-17-fenil-l 8,19,20-trinor-l Ia-karbatromb-5Z-énsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9a-11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-18-fenil-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 13. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9 α-, -11α -(dimetil-metano)-I3-aza-14-oxo-15,l5-dimetil -19-fenil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α,1 la-(dimetil-metano>13-aza-14-oxo-15 a β -metil-16-fenil-l 7,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 15. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9a ·-11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 ea/Jmetil-16-(4-metil-fenil)-l 7,18,19,20-tetranor-11 a-karba1romb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9 a,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenoxi-16,17.18.19.20- pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 17. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α-,11α -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-fenil-tio16.17.18.19.20- pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav 'agy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 18. Az l. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α-,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16^4-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, rzzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 19. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9 a,11 a -(dimetil-metano)-13 aza-14-oxo-16,16-dimetil•17-fenil-i 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 20. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9-11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(3-klor-fcnil)-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9 a,-11 α -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(3-klór-fenil)-l8,19 20-trinor-l la-karbatromb-5Z,16E-diénsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 22. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9 a,-11-a (dimetiI-metano)-I3-aza-I4-oxo-16 άβ -metíl-17-fenil-88,19,20-trinor-11 a-k arbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 23. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 9α-,-11 a(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-fenil-tio-17,-18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 24. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás.9 a-,-11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 αβ-metil-18-fenü-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 25. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R3-302.helyén adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek — amelyekben A, R1, R2 és R4 a fenti jelentésű - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 26. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás9 11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-én-l 7-insav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 27. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 28. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a ,11 a (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 29. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a 11 a-(dimetil;metano)-3-aza-14-oxo-16a/J -20,-20-trimetil-l la-karbatromb-5Z-19-diénsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
- 30. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 β 11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk..
- 31. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a 11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-19,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkam azunk.
- 32. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a, 11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-20-nor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 33. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 jll a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,17,1819,20-pentanor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 34. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 β ,11 a Jdimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-19,20-dinor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyászatiiag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 35. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 a11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16-metil-18,19-20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 36. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 a, -11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-J 7-metil-19,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 37. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-klór-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadhatósójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 38. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, 9 a, -11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17 αβ -metil-20-nor-I la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 39. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárásba,-11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 αβ-metil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 40. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-18-metil-20-nor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 1 em e zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 41. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16,18-dimetil-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 42. Az I. igénypont szerinti eljárás R3 helyén egy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek — amelyekben A, R1, R2 és R4 a fenti jelentésű- előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 43. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9a,· -11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15,15-dimétil-l6-(3S-butil-ciklopentil)-17,18,19,20-tetranor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 44. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 45. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 _a,Jl a -(dimetil-mE;tano)-13-aza-14-oxo-16-ciklohexil-17,18,19,20-te tran or-11 a-karba tromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására,-311 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 46. Az 1. vagy 42. igénypontok szerinti eljárás 9 a,11 a -(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-16-ciklopen til-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellem ezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 47. Az I. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11 a -(dinietil-nietano)-13-aza-14-oxo-14-(3S-butil-ciklopentil)-l 5,16,17,18,19,20-hexanor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 48. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a, -11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-ciklohexil-18,19.20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 49. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a ,-11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-14-ciklopen til-15,16,17,18,19,20-hexanor-11 a-karbatromb-5Z-énsv vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 50. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti· eljárás 9 a,-11 a -(dimetil-metano)-l 3-aza-14-oxo-15-ciklopentil-tio-16, Ϊ 7,18,19,20-pentanor-l la-karbatroinb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 51. Az 1. vagy 42. igénypontok szerinti eljárás 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l 7-ciklopentil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 52. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a,-II-a (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 -ciklopentil-tio-17,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 53. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11 a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-ciklopen til-tio-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 54. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a -11 a -(dinielil-mctano)-13-aza-14-oxo-14-(l-hdiroxi-eiklopcntil)-15,16,17,18,19,20-hexanor-1 la-karbatroinb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 55. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 α,11 a-(dimctil-metano)-13-aza-14-oxo-16a/J-metil-16-ciklopentil-l 7,18,19,20-tetranor-l 1 a-karbatromb-57,-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 56. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás9 α,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16a/3 -metil-17-ciklopentil-l8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Zénsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 57. Az 1. vagy 42. igénypont szerinti eljárás 9 a,· -11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l 7 αβ -metil-17-ciklopen til-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 I e me zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 58. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén naftil-, indolil- vagy indánilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 59. Az 1. vagy 58. igénypont szerinti eljárás 9a,-11 a -(dimetil-metano)-13-aza-15-(2-naftil)-16,17,18< -19,20-pcntanor-lla-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására azzal jel 1 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 60. Az 1. vagy 58. igénypont szerinti eljárás 9a,-11 a -(diinetil-metano)-13-aza-14-oxo-17-(3-indolil)-18.19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 61. Az 1. vagy 58. igénypont szerinti eljárás 9 a ,11a -(dimctil-metano)-13-aza-l4-oxo-15-(2-ind an il)-16,17,18,19.20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy' gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 62. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén adott esetben 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 63. Az 1. vagy 62. igénypont szerinti eljárás 9α-, -11 a-(dimetil-amino)-13,15-diaza-14-oxo-20-nor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 64. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén adott esetben halogénatommal, hidroxílcsoporttal vagy fenil-tio-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek — amelyekben A, R , R3 és R4 a fenti jelentésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 65. Az 1. vagy 64. igénypont szerinti eljárás R3 helyén adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek - amelyekben A, RÍ, R2, és R3 a fenti jelentésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 66. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9 a,32-321-I la -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15S-hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-1 la-karbatromb-5Z -énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 67. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9 a.l la (ő*metil-metano)-13-aza-14-oxo-15 a-amino-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 68. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9α-, -11α -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 β -hidroxi-16-fenil-1 7,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 69. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9α, 1 la-(diinetil-nietano)-13-aza-14-oxo-15 αβ-hidroxi-18-(4-propil-fenil)-l 8,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk..
- 70. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9oi -ll a -(dimetil-metano)-13-aza- 14-oxo-l5αβ -hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-SZ-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 71. Az 1. vagy 65. igénypont szerinti eljárás 9 a ,1 la -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15ai3-hidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z*énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 1 e m e z ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 72. Az 1. vagy 64. igénypont szerinti eljárás R3 helyén adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkenil- vagy aikinilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek — amelyekben A, R1, R2, és R4 a fenti jelentésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 73. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás ba, 1 la -(dimetil-amino)-13-aza-14-oxo-15 αβ -hidroxi-11a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 74. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás 9 a,-11 a -(dimetil-metano>13-aza-l4-0X0-15 β -hidroxi-17-metil-20-nor-I la-karbatromb-5Z-énsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 75. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás 9 a,-II a-(dimetil-amino>13-aza-14-oxo-15a/3 -hidroxi-17-metil-19,20-dinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulást anyagokat alkalmazunk.
- 76. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás 9α, 1 la-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15 a-hidroxi-16-metil-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 77. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás 9a,-11a -(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l5 p -hidroxi-16-metil-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 78. Az 1. vagy 72. igénypont szerinti eljárás 9α-, -1 la -(dínietil-metario)-13-aza-14-oxo-15ap -hidroxi-18,19,20-trinor-l la-karbatromb-5Z-énsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 79. Az 1. vagy 64. igénypont szerinti eljárás R3 helyén adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek - melyekben A, R1, R2, és R4 a fenti jelentésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 80. Az 1. vagy 79. igénypont szerinti eljárás 9a,-ll-α -(dimetil-mctano)-13-aza-14-oxo-15 αβ-klór-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-81 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal j e llemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 81. Az 1. vagy 79. igénypont szerinti eljárás 9 α-,11 a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-15a)3 -klór-16-ciklopen til-17,18,19,20-tetranor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jel lemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
- 82. Az 1. vagy 79. igénypont szerinti eljárás 9a,11a -(dimetil-metano)13-aza-14-oxo-15a -hidroxi15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 83. Az 1. vagy 79. igénypont szerinti eljárás 9a, 11a- (dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-l 5 jíhidroxi-15-ciklopen til-16,17,18,19,20-pen tanor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadhatósójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 84. Az 1. vagy 79. igénypont szerinti eljárás 9 all a-(dimetil-metano)-13-aza-14-oxo-16 αβ-fenil-tio-17-ciklopen til-18,19,20-trinor-11 a-karbatromb-5Z-énsav vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 85. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy gyógyászatilag elfogadható sóként 1-amino-l-dezoxi-D-szorbit sót állítunk elő.
- 86. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható sóként-331196 740 nátrium-sót állítunk elő.
- 87. Eljárás hatóanyagként (III) általános képletű vegyületeket - ahol A, R1, R\ R3 és R4 jelentése az 1. igénypont tárgyi körébe megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot5 a szokásos vivő és-vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59119000A JPS6149A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な１３―アザ―１４―オキソ―ＴｘＡ２類似化合物およびそれらを有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37914A HUT37914A (en) | 1986-03-28 |
| HU196740B true HU196740B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=14750515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852294A HU196740B (en) | 1984-06-12 | 1985-06-11 | Process for producing 13-aza-14-oxo-txa under 2 analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792550A (hu) |
| EP (1) | EP0171146B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6149A (hu) |
| KR (1) | KR860000256A (hu) |
| AT (1) | ATE37535T1 (hu) |
| AU (1) | AU575653B2 (hu) |
| CA (1) | CA1261826A (hu) |
| DE (1) | DE3565255D1 (hu) |
| DK (1) | DK260085A (hu) |
| ES (2) | ES8705370A1 (hu) |
| FI (1) | FI852319L (hu) |
| GR (1) | GR851412B (hu) |
| HU (1) | HU196740B (hu) |
| NO (1) | NO852319L (hu) |
| PT (1) | PT80626B (hu) |
| YU (2) | YU99985A (hu) |
| ZA (1) | ZA854237B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6395479U (hu) * | 1986-12-09 | 1988-06-20 | ||
| JPH0226306Y2 (hu) * | 1986-12-31 | 1990-07-18 | ||
| JPH02234630A (ja) * | 1989-03-07 | 1990-09-17 | Hideo Hayakawa | 有害動物の威嚇装置 |
| JPH039183U (hu) * | 1989-06-08 | 1991-01-29 | ||
| CA2225250C (en) | 1995-06-21 | 2005-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Bicyclic amino derivatives and pgd2 antagonist containing the same |
| ATE295360T1 (de) * | 1996-12-12 | 2005-05-15 | Shionogi & Co | Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten |
| CZ297324B6 (cs) * | 1996-12-13 | 2006-11-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiofenkarboxamidové deriváty a antagonisty PGD2, které je obsahují |
| WO1999015502A1 (fr) | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes ayant un squelette [2.2.1]bicyclo |
| US6506789B2 (en) | 1998-06-03 | 2003-01-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Methods for the treatment of itching comprising administering PGD2 receptor antagonist |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3162659D1 (en) * | 1980-07-22 | 1984-04-19 | Ono Pharmaceutical Co | 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof |
| AU561739B2 (en) * | 1981-12-23 | 1987-05-14 | British Technology Group Limited | Prostaglandins |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP59119000A patent/JPS6149A/ja active Granted
-
1985
- 1985-06-04 CA CA000483112A patent/CA1261826A/en not_active Expired
- 1985-06-04 ZA ZA854237A patent/ZA854237B/xx unknown
- 1985-06-10 GR GR851412A patent/GR851412B/el unknown
- 1985-06-10 NO NO852319A patent/NO852319L/no unknown
- 1985-06-11 DK DK260085A patent/DK260085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-11 HU HU852294A patent/HU196740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 US US06/743,548 patent/US4792550A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-11 FI FI852319A patent/FI852319L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-11 ES ES544054A patent/ES8705370A1/es not_active Expired
- 1985-06-11 PT PT80626A patent/PT80626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 AU AU43495/85A patent/AU575653B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 KR KR1019850004120A patent/KR860000256A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-06-12 EP EP85304148A patent/EP0171146B1/en not_active Expired
- 1985-06-12 DE DE8585304148T patent/DE3565255D1/de not_active Expired
- 1985-06-12 AT AT85304148T patent/ATE37535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 YU YU00999/85A patent/YU99985A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-19 ES ES552192A patent/ES8704880A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-05-11 YU YU84087A patent/YU46201B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6149A (ja) | 1986-01-06 |
| EP0171146A1 (en) | 1986-02-12 |
| YU99985A (en) | 1987-12-31 |
| ES552192A0 (es) | 1987-04-16 |
| GR851412B (hu) | 1985-11-25 |
| PT80626B (pt) | 1994-11-30 |
| KR860000256A (ko) | 1986-01-27 |
| ATE37535T1 (de) | 1988-10-15 |
| DE3565255D1 (en) | 1988-11-03 |
| US4792550A (en) | 1988-12-20 |
| JPH0142938B2 (hu) | 1989-09-18 |
| AU4349585A (en) | 1985-12-19 |
| ZA854237B (en) | 1986-03-26 |
| ES8705370A1 (es) | 1987-05-01 |
| EP0171146B1 (en) | 1988-09-28 |
| PT80626A (en) | 1985-07-01 |
| YU46201B (sh) | 1993-05-28 |
| ES544054A0 (es) | 1987-05-01 |
| AU575653B2 (en) | 1988-08-04 |
| YU84087A (en) | 1987-12-31 |
| FI852319A0 (fi) | 1985-06-11 |
| CA1261826A (en) | 1989-09-26 |
| NO852319L (no) | 1985-12-13 |
| HUT37914A (en) | 1986-03-28 |
| ES8704880A1 (es) | 1987-04-16 |
| DK260085A (da) | 1985-12-13 |
| DK260085D0 (da) | 1985-06-11 |
| FI852319L (fi) | 1985-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| JPH02502009A (ja) | ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用 | |
| CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| CZ158290A3 (cs) | Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů | |
| HU196740B (en) | Process for producing 13-aza-14-oxo-txa under 2 analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0044711B1 (en) | 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof | |
| HU199411B (en) | Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CH643254A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH038338B2 (hu) | ||
| JPS5825670B2 (ja) | プロスタン酸誘導体の製法 | |
| GB2169803A (en) | Compositions for treating hormone dependent neoplasias | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| HU181425B (en) | Process for preparing 15-epi-prostacyclins and prostacyclin analogues | |
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| JP3573482B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| CA1274512A (en) | Prostaglandins | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4883796A (en) | Oxime ethers of 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octanones, and compositions and methods for treatment of a cardiac disease or circulatory with them | |
| HU191197B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH0353295B2 (hu) | ||
| LU79801A1 (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives substitues en position 15 d'w-pentanorprostaglandine | |
| HU184948B (en) | Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |