PT79454B - Process for preparing ophtalmic formulations of norfloxacin and related antibiotics - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Às novas composições deste invento compreendem como ingrediente activo norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enoxacina ou ciplofloxacina, ejs pecialmente norfloxacina, ou hidratos ou seus sais oftal mologicamente aceitáveis, incluindo sais de adição de áci. do tais como cloridrato, maleato, pamoato ou semelhantes

. e sais de metais alcalinos tais como sais de sódio ou

potássio.

Formulações destes compostos po. dem conter, desde cerca de 0,03 a 3% β espeeialmente e desde 0,15% ^a 0,6% do medicamento, embora se possam empre.

) gar dosagens mais altas ou mais baixas. Em geral, aplica-se ao olho humano, como unidade de dosagem desde 0,015 a 1,5 mg, preferivelmente 0,05 a 1,0 mg e espeeialmente 0,1 a 0,3 mg do composto e pode ser administrado tão fre. quentemente quanto necessário.

Estes valores de dosagem anteri ormente descritos são considerados como rigorosos para pa

“uSÍf*·

cientes humanos e são baseados na farmacologia, conhecida e actualmente aceite, dos compostos, e na acção de outros agentes semelhantes no olho humano. Eles reflec. tem o melhor método conhecido, como com todos os tratamentos, as necessidades de dosagem são variáveis e devem ser individualizadas com base na doença e resposta do paciente.

Na preparação farmacêutica, o composto activo é convenientemente misturado com um veículo orgânico farmacêutico não-tóxico, ou com um veículo inorgânico farmacêutico não-tóxico. Exemplos de veículos farmacêuticamente aceitáveis são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscíveis em água tais como al canóis ou aralcanois inferiores, óleos vegetais, polialquileno glicóis, geleia à base de petróleo, etil celulose, oleato de etilo, carhoximetilcelulose, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo e outros veículos aceitáveis convencionalmente empregues. À preparação oftalmológica pode também conter substâncias auxiliares não-tóxicos tais como emulsificantes, preservadores, agentes humidificantes, agentes de formação e semelhantes, como por exem pio, polietileno glicóis 200, 300, 400 e 600, carhoceras 1.000, I.5OO, 4.000, 6.000 e 10.000, outros componentes antihacterianos tais como compostos de amónio quaternário, sais de fenilmercúrio conhecidos por terem propriedades de esterilização a frio e que não são prejudiciais em utilização, timerosal, metil e propil paraheno, álcool benzílico, feniletanol, ingredientes tamponadores tais como cloreto de sódio, borato de sódio, acetato de sódio, tampóes de gluconato, e outros ingredientes convencionais, tais como monolaurato de sorbitano, trietanolamina, olea to, monopalmitilato de polioxietileno sorbitano, sulfossuccinato de sódio de dioctilo, monotioglicerol, tbssorhitol, ácido tetraacético de etilenodiâmina, e semelhantes. Adicionalmente veículos oftálmicos apropriados podem ser

inutilizados como meios portadores para o presente fim, incluindo sistemas convencionais de veículo de tampão fosfato, veículos de ácido bórico isotónico, veículos de cloreto de sódio isotónicos, veículos de borato de sódio isotónicos e semelhantes. Às preparações farmaeêuticas podem também estar na forma de uma inserção sólida.

Enquanto para muitos doentes uma medicação liquida é inteiramente satisfatória, outros há que preferem um medicamento sólido, que seja aplicado topicamente ao olho, por exemplo, uma forma de dosagem sólida que seja adequada para inserção no "cul-de-sac".

Para este fim o antibiótico pq_ de ser incluído com uma inserção não-biodesagregável, i.

e., uma que após administração da droga se mentem essencialmente intacta, ou uma inserção bio-desagregável, i.

e., uma vez que ou é solúvel nos fluidos lacrimais, ou se desintegra de outra forma. Embora a inserção empregue não seja critica e aquelas divulgadas nas Patentes dos E.U. 3.630.200 Higuchij 3.811.444 Heller et al; 4.177.256 Michaels et al.,; 3.868,445 Eyde et al., 3.845,201 Haddad; 3.981.303 Higuchi; e 3.867·519 Michaels, sejam satisfatórias, em geral, contudo, as inserções descritas anteriormente são consideradas preferíveis.

Por exemplo, uma pode utilizar um polímero sólido solúvel em água, como veículo para o medicamento. 0 polímero utilizado para formar a inserção pode ser qualquer polímero não tóxico, solúvel em água, por exemplo, celulose derivando, tais como metilcelulose carboximetil celulose de sódio, ou uma celulose de hidroxi alquilo inferior tal como hidroxietil celulose, hi droxipropil/celulose, hidroxipropilmetil celulose e seme lhantes; acrilatos tais como sais do ácido poliacrílico, acrilato de etilo, poliacrilamidas; produtos naturais tais

-6como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, "Karaya" musgo irlândês, agar, acácia; os derivados de amido tais como acetato de amido, éteres de hidroxietil amido, hidroxipropil amido, bem como outros derivados sintéticos tais como álcool de polivinilo, polivinil pirrolidono éter de polivinil metilo, óxido de polietileno, carbopol neutralizado e goma de xantano, e misturas do referido polímero.

A formulação oftálmica pode tam

bém estar na forma dum líquido fisiologicamente aceitável transparente que forme um gel semi-sólido, às temperaturas do corpo humano. Polímeros com estas propriedades são derivados tetra substituídos de etileno diamina (poJL axamina, V=2, na Fórmula I), propileno diamina (V«3)» butileno diamina (W=4), pentileno diamina (V=5) ou hexile no diamina (W=6). Os substituintes são copolímeros de bloco de poli(oxipropileno) e poli(oxietileno) de variados comprimentos de cadeia e relações x para y na fórmula geral do polímero, apresentada em seguida,

n-(ch₂)_w-n

(Fórmula I)

em que V é um número inteiro de 2 a 6.

Um sistema polimórico típico po. derá conter um polímero com aproximadamente 40 a 80% de poli(oxietileno) e aproximadamente 20 a 60% de poli(oxipropileno). 0 peso molecular total de polímero utilizado

tem um valor mínimo de cerca de 7·θθθ © pode ir tão alto como 5θ·θθθ, mas d© preferência, estará dentro da gama de 7.000 a 50.000; e se x e y são quaisquer números inteiros dentro dos limites anteriorres. Polímeros preferidos são aqueles da fórmula anterior, em que W=2, nomea damente o polimero de poloxamina.

0 veiculo aquoso de distribuição do medicamento conterá desde 10% a 50%, por peso, da totalidade do veículo como polimero descrito anterior mente. 0 veículo aquoso de distribuição de droga conterá tambóm o medicamento ou o agente terapêutico, adicio nalmente a várioe aditivos tais como ácidos ou bases para ajustar o pH da composição, tampões para manter o pH, preservativos para controlar a contaminação bacteriana, outros aditivos para proporcionar ao medicamento solubilidade e estabilidade e realização da formulação com água purificada, compensando a parte remanescente do veí culo de distribuição do medicamento.

Exemplo 1

Formulação de solução a 0,3%

Ingrediente mg/ml

Norfloxacina 3

Acetato de sádio 3¾⁰ 2,72

Cloreto de benzalcónio 0,11

Acido tetraacético de etilenodiamina, sal de dissódio 0,10

Cloreto de sódio 7,42

Acido clorídrico até pH 5»2

Agua q.s.

Exemplo 2

Cloridrato de líorfloxacina 3 mg

Petrolatum q.s. ad

1 grama

Exemplo 5

Cloridrato de Norfloxacina 1 mg

Hidroxipropilcelulose q.s. 12 mg

As inserções oftálmicas são fabricadas a partir de películas de compressão moldadas preparadas numa prensa de Carver, submetendo a mistura em pó dos ingredientes anteriores a uma força de compres, são de 5.443,2 kg (12.000 lbs) (relativo) a 149°C (300°F), durante um a quatro minutos. A película é arrefecida sob pressão, através dum circuito de água fria na mesa da prensa. As inserções oftálmicas são então cortadas individualmente a partir da película, com um punção em forma de vareta. Cada inserção é colocada num frasco, o qual é então colocado num gabinete de humidade (88%, de H.E. a 30°C) durante dois a quatro dias.

Após recolha do gabinete de

humidade, os frascos são rolhados e depois encapsulados.

Os frascos com o inserto de hidrato são então submetidos a autoclave a 121°C (25O°F), durante V2 hora.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   lê.- Processo para a preparação de uma formulação antibiótica oftálmica caracterizado por se incluir na referida composição um veículo oftalmologi camente aceitável e um antibiótico seleccionado entre norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enoxacina e ciplo floxacina, seus hidratos ou seus sais oftalmologicamente aceitáveis, numa quantidade de 0,03 a 3%, de preferância de 0,15 a 0,6%, em peso.
2. 2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antibiótico ser norfloxacina, um seu hidrato ou um seu sal oftalmologicemente aceitável.
3. 3^a·- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o veículo ser uma solução aquosa compreendendo norfloxacina, acetato de sódio e ácido etilenodiaminotetraacético.
4. 4^a·- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o veiculo ser um gel térmico.
5. 5^a·- Método de tratamento de in fecçÓes oculares bacterianas caracterizado por compreender a administração ocular tópica, a um olho infectado dum antibiótico seleccionado entre norfloxacina, ofloxacina, perfloxacina, enoxacina e ciplofloxacina, seus hidratos ou seus sais oftalmologicamente aceitáveis numa gama de dosagem unitária de 0,015 a 1,5 mg de preferência de 0,05 a 1,0 mg e com maior preferência de 0,1 a 0,3 mg.

   -116Β.- Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o antibiótico ser norfloxacina, um seu hidrato ou um seu sal oftalmologicamente aceitável.
6. 7ã.- Método de acordo com a

   reivindicação 6, caracterizado pelo norfloxacina ser adrni nistrada como uma solução aquosa.
7. 8&.- Método de acordo com a rei. vindicação 5, caracterizado pelo veículo ser um gel tér mico.