PT760811E - Derivados de imidazol moduladores do receptor h3 da histamina - Google Patents

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PT760811E
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Jeanne-Marie Lecomte
Monique Garbarg
Jean Michel Arrang
Jean-Charles Schwartz
Xavier Ligneau
Walter G Schunack
Charon Robin Ganellin
Agnes Quemener
Holger Stark
Purand Katja
Annette Huels
Sybille Reidemeister
Salah Athmani
Nadia Pelloux-Leon
Wasyl Tertiux
Michael C O Krause
Sadek Bassem
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Ile Bioprojet Soc Civ
Inst Nat Sante Rech Med
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Description

Descrição
DERIVADOS DE IMIDAZOL MODULADORES DO RECEPTOR H3 DA HISTAMINA A presente invenção diz respeito a novos derivados de imidazol, a sua preparação, assim como as suas aplicações terapêuticas na qualidade de compostos químicos, aqonistas e agonistas parciais dos receptores H3 da histamina. A histamina, de forma conhecida, base aminada que deriva da histamina por decarboxilação, provoca no homem e no animal, a contracção dos músculos lisos, uma hipotensão secundária e fenómenos análogos ao choque anafiláctico (edema, urticária...). A histamina é igualmente um mediador químico libertado por certas células histaminérgicas.
Por conseguinte, é facilmente compreendido o interesse que existe, nomeadamente no campo médico, em poder controlar a libertação da histamina, nomeadamente no caso de doença.
Esse efeito pode ser obtido por estímulo dos receptores H3 (auto-receptores pré-sinápticos) enquanto o bloqueio desses últimos induz, pelo contrário, um aumento de libertação de histamina, nomeadamente ao nível dos neurónios histamínicos cerebrais (Nature, 1983,302:832). Por outro lado, tornou-se aparente mais recentemente que os receptores H3 têm igualmente um papel de hetero-receptores pré-sinápticos e, quanto a esse título, eles controlam, por exemplo, a libertação de péptidos pro-inflamatórios em certos tecidos; o seu estímulo pelos agonistas H3 vai permitir realizar efeitos anti-inflamatórios, anti-asmáticos, anti-migranoso e lutar contra os glaucomas, os problemas ligados ao sono, a doença de Alzheimer, a 1/133 esquizofrenia, a depressão, a hipertensão, os distúrbios de ordem sexual, etc...
Os receptores H3 foram farmacologicamente definidos ao avaliar o efeito do seu estimulo na libertação de histamina endógena a partir de cortes no cérebro de rato (Nature 1987, 327:117-123). Por outro lado, outros modelos de estudo dos determinantes do receptor H3 foram propostos desde essa altura (Physiol. Rev. 1991, 71: 1-51) mas todos estes modelos não permitem evidenciar facilmente o efeito dos agonistas parciais de fraca actividade intrínseca, esses últimos podendo facilmente ser tomados pelos antagonistas. Ou, esses agonistas parciais podem ser empregues como medicamentos pelas indicações semelhantes àquelas dos agonistas puros e não pelas indicações às quais são reservados os antagonistas. Por conseguinte, é extremamente importante para as aplicações fazer esta distinção numa fase pré-clinica.
Por outro lado, o pedido de patente WO 93/14070 descreve os compostos de imidazol que apresentam propriedades antagonistas dos receptores H3 da histamina, que controlam a libertação e a síntese da histamina. A presente invenção propõe seleccionar, na família dos compostos do imidazol descrita no dito pedido de patente WO 93/14070, grupos de compostos ou compostos notados pela sua elevada actividade nos receptores H3 da histamina, enquanto sendo geralmente e particularmente bem adaptados, pelas suas propriedades farmacológicas, na preparação de medicamentos.
Por outro lado, os inventores da presente invenção especificam um ensaio biológico sensível que permite diferenciar claramente um agonista que apresenta uma fraca actividade intrínseca de antagonista puro. Por esse motivo, identificaram entre os compostos, que a sua estrutura química e o seu ensaio tradicional deixaram prever ser antagonistas, agonistas parciais com forte actividade biológica in vivo. Também sintetizaram derivados de imidazol com uma actividade antagonista H3, nomeadamente in vivo, mais forte gue aquela dos compostos conhecidos até então, que é de sua natureza fazer diminuir os efeitos tóxicos ou mesmo secundários nas doses terapêuticas e facilitar desta forma o seu emprego clinico.
Por conseguinte, a presente invenção diz respeito a compostos quimicos agonistas, agonistas parciais ou antagonistas dos receptores H3 da histamina que respondem à fórmula geral:
B)-Y ou
A)-X-Y
Ib
Na qual : A cadeia A representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende entre 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo direito ou ramificado que compreende até 4 átomos de carbono; 3/133 - 0 agrupamento X representa -0- ; -0C0NH-, -OCON (alceno)-, -(OCSNH-; -CH2-; - a cadeia B representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende entre 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento (CH2)n0 e n é um número inteiro que pode variar entre 0 e 4; - 0 agrupamento Y representa um agrupamento fenil, mono ou polisubstituido por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre -0CF3, CHO, S02N (alquilo) 2, S02N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2(fenil), um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono, um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical trialquilsililo, O(arilo) -CH2CN, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, CH=CH-CH0, -C (alquilo)=N-0H, C(alquilo)=N-0(alquilo), -CH=N0H, -CH=N0 (alquilo) , C(alquilo)=NH-NH-C0NH2 um agrupamento -0-fenil-0CH2 (fenil), C(cicloalquilo)=N0H, -C(cicloalquilo)=N-0(alquilo), um heterociclo eventualmente substituído; um ciclo fenil incorporado a um carbociclo não aromático ou um heterociclo que sustenta uma função cetona; um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e de preferência até 5 átomos de carbono; um alquilo linear ou ramificado, mono ou polifenílico onde os agrupamentos fenil são ou não substituídos, ou mono ou polisubstituídos; uma fenilalquilcetona, onde o agrupamento alquilo é ramificado ou não, ou cíclico; um fenilalcool substituído ou não, cujo motivo álcool é direito ou ramificado ou cíclico; um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento fenilcicloalquilo; um agrupamento fluorenilo, um agrupamento indanil; um agrupamento fenol um agrupamento difenilo; um agrupamento fenoxifenil; um agrupamento benziloxifenil; assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as suas estruturas cristalinas polimórficas e as formas tautómeras desses compostos; e os seus isómeros ópticos, as misturas racémicas dos ditos isómeros e os diastereoisómeros correspondentes, com a excepção dos compostos para os quais A representa um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e X = -CH2-. ou na qual : A cadeia A representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo direito ou ramificado que compreende até 4 átomos de carbono; - 0 agrupamento X representa -0-; -OCONH-, -OCON (alceno)-, - OCSNH-; -CH2-; a cadeia B representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo e n é um número inteiro que pode variar entre 0 e 4; 0 agrupamento Y representa um agrupamento fenil, mono ou polisubstituido por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre -OCF3, CHO, S02N(alquilo)2, S02N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2 (fenil), um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono, um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical trialquilsililo, O(arilo), -CH2CN, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, -CH=CH-CHO, -C (alquilo)=N-OH ,-C (alquilo) =N-0(alquilo), CH=NOH; -CH=NO (alquilo), -C(alquilo)=NH-NH-CONH2, um agrupamento -0-fenil-0CH2(fenil), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)-N- 5/133 0(alquilo), um heterociclo eventualmente substituído; um ciclo fenil incorporado a um carbociclo não aromático ou um heterociclo que sustenta uma função cetona; um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e de preferência até 5 átomos de carbono; um alquilo linear ou ramificado, mono ou polifenilico onde os agrupamentos fenil são ou não substituídos, ou mono ou polisubstituídos; uma fenilalquilcetona ou o agrupamento alquilo é ramificado ou não, ou cíclico; um fenilalcool substituído ou não, cujo motivo álcool é direito ou ramificado ou cíclico; um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento, fenilcicloalquilo; um agrupamento fluorenilo; um agrupamento indanil; um agrupamento difenilo; um agrupamento fenoxifenil; um agrupamento benziloxifenil; assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas e as formas tautómeras desses compostos; e os seus isómeros ópticos, as misturas racémicas dos ditos isómeros e os diastereoisómeros correspondentes. A actividade antagonista, agonista ou agonista parcial desses compostos podem ser facilmente verificados através dos processos de ensaio biológico, nomeadamente aqueles definidos na presente invenção. A invenção tem igualmente por objecto, a título de compostos novos, aqueles compostos das fórmulas Ia e Ib, não conhecidos da técnica anterior, compreendidos no pedido de patente WO 93/14070.
De acordo com a invenção, por agrupamento X que representa uma amina, é entendido uma amina secundária ou terciária.
Os agrupamentos alquilo, alceno, alcino, cetona, aldeído, cicloalquilo, S-alquilo, O-alquilo, fenilalcool e fenilcicloalquilo, acima mencionados, assim como no resto da descrição e as reivindicações da presente patente, compreendem entre 1 a 8 átomos de carbono, e de preferência 1 a 5.
Do mesmo modo, é entendido por derivados cetónicos, todos os agrupamentos oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal, aminal, cetal, tiona, carbazona, semicarbazona e os análogos tio desses derivados.
Igualmente, por agrupamentos fenil e/ou benzofenona mono ou polisubstituídos, entende-se que estes agrupamentos são substituídos por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo, OCF3, CHO, CF3,S02N (alquilo) 2, S02N(CH3)2, NO2 S (alquilo), S(arilo), SCH2(fenil), um alceno direito ou ramificado, um alcino direito ou ramificado eventualmente substituído por um radical trialquilsililo, -0(alquilo),-0(arilo), -CH2CN, uma cetona, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, um alquilo inferior, -CH=CH-CH0, - C(alquilo)=N-0H, -C(alquilo)=N-C(alquilo) e outros derivados cetónicos, -CH=N0H, -CH=N0(alquilo), e outros derivados aldeídos. -C(alquilo)=NH-NH-C0NH2, um agrupamento 0-fenil ou -0CH2(fenil), -C(cicloalquilo)=N0H, -C(cicloalquilo)=N-0(alquilo), um heterociclo eventualmente substituído; 0 substituinte cetona é escolhido de preferência de entre uma cetona alifática à cadeia linear ou ramificada, a dita cadeia podendo compreender entre 1 a 8 átomos de carbono e suster eventualmente um grupo hidróxi, uma cicloalquilocetona, uma arilalquilcetona ou arilalquenilcetona ou o grupo arilo não é substituído ou mono- ou polisubstituído, ou uma heteroarilcetona onde o motivo heteroarilo é de preferência monocíclico. 7/133 0 substituinte acetal consiste de preferência num acetal alifático que compreende entre 1 a 8 átomos de carbono e sustenta eventualmente um radical hidróxi.
Por agrupamento Y que representa uma cetona, entende-se nomeadamente uma cetona substituída por um grupo alquilo ou arilo, esses grupos podem ser substituídos ou não substituídos.
Quanto aos heterociclos, eles compreendem entre 1 a 3 heteroátomos, de preferência átomos de enxofre, de oxigénio ou azoto. 0 substituinte heterociclo é escolhido de preferência de entre um oxadiazol ou um imidazol. A presente invenção diz igualmente respeito aos sais de adição que formam os compostos de fórmula Ia e Ib com os ácidos farmacologicamente aceitáveis. Os sais farmacologicamente aceitáveis compreendem os sais não tóxicos de ácidos minerais ou orgânicos, tais como o cloridrato, o bromidrato ou o maleato. A presente invenção engloba igualmente os hidratos dos compostos de fórmula Ia e Ib, os sais hidratados desses compostos e as estruturas cristalinas polimórficas. Por outro lado, é necessário notar que a estrutura dos compostos conforme a invenção, tal como ela está ilustrada pelas fórmulas la e Ib, não representa senão uma das formas tautómeras possíveis desses compostos e aqueles que se podem apresentar sob outras formas tautómeras. Deste modo, a presente invenção engloba todas as formas tautómeras possíveis dos compostos em questão, esses tautómeros apresentam-se sob a forma isolada ou sob a forma de misturas.
Os compostos de fórmula la ou ib podem existir sob uma ou várias formas de isómeros de acordo com o número de centros assimétricos da molécula. Por conseguinte, a invenção diz respeito do mesmo modo a todos os isómeros ópticos que as suas misturas racémicas e os diastereoisómeros correspondem. A separação dos diastereoisómeros e/ou isómeros ópticos pode ser efectuada de acordo com os métodos conhecidos por si.
Os grupos de compostos preferidos, de acordo com a invenção, são formados por compostos de acordo com os modos de realização seguintes ou cada uma das suas combinações: - X representa um oxigénio; - A representa -(CH2)n-, n variando de 1 a 4; - A representa - (CH2)3; - A é um agrupamento -(CH2)3; X é um agrupamento 0 ou OCONH; a cadeia B é um agrupamento (CH2)n onde n = 0, 2 ou 3; e Y é um agrupamento -CH(fenil)2. - A é um agrupamento (CH2)n onde n é um número inteiro que pode variar entre 1 e 8 ou CH2(CH)CH3-; X é um agrupamento O ou OCONH; e Y representa um alquilo ramificado ou direito mono-ou polifenólico; - A é um agrupamento (CH2)n, onde n = 2, 3 ou 4 ; X é um agrupamento O ou OCONH; e Y representa um agrupamento CH(fenil)2, assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas e as suas formas tautómeras desses compostos.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados como agonistas ou agonistas parciais dos receptores H3, que permitem, pela sua acção, inibir a sintese e/ou a libertação da histamina ou outros neurotransmissores, tais como os neuropéptidos ou noradrenalina nos tecidos humanos ou animais. 9/133
Os compostos agonistas parciais apresentam um interesse particular, enquanto asseguram uma normalização das transmissões sem activação máxima ou bloqueio completo do receptor H3, como fazem respectivamente os agonistas completos e os antagonistas.
Os ditos compostos podem igualmente ser utilizados sob a forma de composição farmacêutica que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tal composto quimico (ou de vários combinados ou não), num excipiente farmacologicamente aceitável, destinado a uma acção agonista ou agonista parcial nos ditos receptores de histamina.
Entre estes, os compostos agonistas parciais correspondem nomeadamente aos exemplos 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 110, 111, 154 e 157, descritos mais adiante na presente descrição. O composto do exemplo 6 é particularmente preferido.
Outros compostos agonistas correspondem nomeadamente aos exemplos 154 e 156.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados como antagonista dos receptores H3 da histamina, que permitem pela sua actividade favorecer a síntese e/ou a libertação da histamina ou outros neurotransmissores, tais como os neuropéptidos ou noradrenalina nos tecidos humanos ou animais.
Os ditos compostos podem igualmente ser utilizados sob a forma de composição farmacêutica, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tal composto químico (ou de vários combinados ou não), num excipiente farmacologicamente aceitável, destinado a uma acção antagonista nos ditos receptores de histamina.
Os compostos antagonistas correspondem nomeadamente aos exemplos 30, 68, 78, 81, 82, 85, 88, 92, 93, 95, 112, 115, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 134, 135, 136, 138, 139, 141, 142,143, 144, 145,146, 147, 149, 160, 163, 166, 174, 175, 176. O composto do exemplo 81 é particularmente preferido.
Os exemplos que são dados na tabela I mais adiante, a titulo não limitativo, ilustram a presente invenção.
Os compostos dos exemplos 1 a 20, 110, 111 e 154 a 159, são agonistas ou agonistas parciais dos ditos receptores, os exemplos 21 a 109, 112 a 153 e 160 a 183 são antagonistas dos ditos receptores.
TABELA I
Exemplo Cadeia A x Cadeia B Y 11/133 TABL£AUí
Exemple Chatnss  x etóne δ í (CHs)3 OCONH / | -0(0¾¾ 2 {CHj}3 OCONH C^O 3 (0¾ OCONH 4 (CHg}g OCONH Q^O 5 CCH5)3 0 / I *CCHg}^H(CH3|g >3 í€H3)3 0 / | '•iCH2)a^{CH3)3 / {CH^ 0 / 1 ”(CHg}3*CH{CH3^
13/133 ?8 2··: ί>4· ο'>· (0¾¾ (0¾½ (0¾¾ ¢0¾¾ í'CHg)j fCHjffe {CHg)3 (0¾¾ (0¾¾ (0¾¾ (0¾¾ (0¾¾
oo 0 0 0oo 0 OCOMH OCQNH
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CH-jCÍÍ
-(CH3};;CHs •(CH2}sCH? 30 31 32 33 34 35 36 3? 36 33 41 43 44 75coi¥T^" \ i ! i 10¾½ 101-½}. OCONH OCONH ; (0¾½ OCONH ·' (0¾½ OCONH ' (CHglg OCONH 1 10¾½ OCONH | / 10¾½ OCONH 1 í } / (0¾½ OCONH Wà> 0C0N 1 , (propilo) 10¾½ ocm l j í (alil) (0¾½ OCO 1 101-½½ OCONH - (0¾½ OCONH CHg <CH.2}s OCONH CHjrGH-CHg 10¾½ OCONH CHg CHi *(CHg)sOHa ••{CH^CH3 "{CH^CHg -CH-{CH2)4-CH3 ck3«•CR-fCSjIg-CH* I cb3 4CHs)2CH(CH3}s'CH2~CK-CE2OÍ3 CH<j »ca-(aí2)2CH3 4CHg}v>0H3 "s zx.
X
2 CF- 15/133
133
64
96 ÍCH-jjk | OCGMH S? (CH3i5 | OCOMH 98 iCHs}, ! o 98 iCH->}0 !0 100 i.CHg}s 1 0 101 1 OCOMH 102 (CHS)S j OCOMH 103 ίθΉ·;:ί^ ! ch2 104 (0-½¾ | 0 10® (CH2}s ! o 106 (CHg}g i ° 107 (CHg}s I o 106 (CHS}S ! o
c no
23/133
177 {CHgí;: 0 { / <3 178 iCH,};; 0 CH2 <3 179 CCHgb ch2 (CHgU cf3 180 Wa OCGNH 3 181 o X OCGNH CHCCCHgh-CHj o 182 (CH?h OCONM CH 183 mèz CH-CH O
As diferentes vias ou método de síntese dos compostos da tabela I, são detalhados daqui em diante: * Métodos de síntese dos compostos com um elemento estrutural :
(CH2) 3“0-H
H - Síntese do 1- (trifenilmetilo) -4- (3-hidroxipropilo) -imidazol
Num frasco reactivo equipado para uma hidrogenação, 10 g de ácido urocânico (72,4 mmol) são dissolvidos em 200 ml de água. 1 g de Pd/C (10 %) são adicionados e a hidrogenação é efectuada a 50° C durante 4 horas. O catalisador é filtrado e a água é evaporada, dando o ácido 3- (imidazol-4-il) propiónico que 25/133 aparece sob a forma de pó branco (8,8 g; 86 %); P.F.: 209-211° C. O ácido (3-imidazol-4-il) propiónico (6 g, 42 mmol) é dissolvido em etanol absoluto (204 ml) e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado (2 ml) é adicionada. A mistura daí resultante é aquecida em refluxo durante 16 horas. O solvente é evaporado, o que dá um resíduo oleoso que é dissolvido em 45 ml de água. A solução é neutralizada pelo hidrogénio carbonato de sódio, e o 4-(3-carboetoxipropil)-lH-imidazol é extraído como o acetato de etilo; obtém-se um óleo (5,1 g; 72 %) . O 4— (3— carboetoxipropil)-lH-imidazol (5,4 g, 32 mmol) é dissolvido em 4 ml de dimetilformamida anidro. 3,4 g de trietilamina (33,6 mmol) e 9,3 g de cloreto de trifenil metilo (33,6 mmol) são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente, sob azoto, durante 4 horas. A mistura é vertida em gelo picado (60 g), o que resulta num precipitado branco que é recristalizado desde o dietiléter (9,2 g; 70 %) resultando em 1-(trifenilmetilo)-4-(3-carboetoxipropil)-lH-imidazol; P.F. 134° C. 0 éster anterior (7,5 g; 18,3 mmol), dissolvido em THF (75 ml) recentemente destilado, é adicionado gota a gota a uma solução de 0,8 g de hidreto de lítio alumínio (21 mmol) em THF (45 ml) recentemente destilado, ao frio e sob agitação. A agitação é contínua à temperatura ambiente durante 12 horas, depois o hidreto de lítio alumínio é decomposto pela adição gota a gota de uma solução saturada de sulfato de sódio. O complexo que daí resulta é filtrado, o THF é seco em sulfato de magnésio resultando num óleo que é reduzido em acetato de etilo para resultar em 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)-lH-imidazol, sob a forma de um pó branco (5,8 g; 87%); PF : 130°C.
COOH EtOH ; H?S01 XT ã. 16h I-
Ph,CCl ; 2t,N COOEt
Rendimento : 87 %
-Método A -4-(3-(3-Trifluorometilfenóxi)-propil)-lH-imidazol, oxalato 300 mg de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)-lH-imidazol (0,81 mmol) são dissolvidos em 8 ml de THF recentemente destilado. Adiciona-se 277 mg de trifenilfosfina (1,06 mmol) e 145 mg m-trifluorometilfenol, e a mistura que daí resulta é arrefecida e agitada durante 5 minutos sob azoto. Do dietilazodicarboxilato (184 mg; 1,06 mmol), dissolvido em THF (4 ml) recentemente destilado, é adicionado com cuidado à mistura reactiva e sob agitação contínua à temperatura ambiente durante 12 horas. Após a eliminação do solvente sob vácuo, uma cromatografia em coluna (SiCh; primeiro eluente: benzina; segundo eluente: benzina/dietiléter (50/50) efectuada na mistura reactiva bruta, resulta num pó branco que é reduzido na benzina para resultar num óleo de 1-(trifenilmetilo)-4-[3-(Trifluorometilfenóxi)-propil]-lH-imidazol. Este (210 mg; 0,41 mmol) é aquecido a 70° C durante 3 horas no THF (5 ml) e o HC1 2N (12 ml) . O THF é eliminado sob pressão reduzida e o Ph3COH é extraído com o dietiléter. A fase aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído do dietiléter ou do clorofórmio. Esta solução é seca e evaporada, resultando num óleo que é dissolvido em 2-propanol. 0 ácido oxálico (1,5 equivalentes) é adicionado e o produto precipitado (em adição de dietiléter) sob forma de oxalato P.F.: 204-208° C.
Os fenóis substituídos adequados para utilizar no método A, são obtidos no comércio à excepção dos compostos seguintes que são sintetizados (mas que são compostos conhecidos): • 3-propanoilfenol (P.F.: 78-80° C) por exemplo 18 (lit. T.
Geoffrey, P. Bruneau, G.C. Crawley, M.P. Edwards, S.J. Foster, J.M. Girodeau, J.F. Kingston et R.M. McMillan, J. Med. Chem. 1991, 34, 2176) • 3 —(1 hidroxipropilo)fenol (P.F.: 106-108) por exemplo 19 (lit. Geoffrey et al., vide supra) • 3-propilfenol (P.E.: 125° C com 24 mm Hg) por exemplo 20 (lit. C.F. Carvalho et M.V. Sargent, J. Chem. Soc. Perk.
Trans. 1. 1984, 1621-1627)
F{Ph)3, m-CF3PhOH
DEAD, THF
O
CF 3
---> 2- ácido oxálico
-Método B -4-[2-(3-Trifluorometilfenil)-tioetil]-lH-imidazol, oxalato A uma solução fria de 3-trifluorometil-tiofenol (1,6; 8,9 mmol), em dimetilformamida, adiciona-se devagar 0,18 g (4,5 mmol) de hidreto de sódio (60 % em suspensão em óleo mineral) . A mistura é agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 1 hora. 0,15 g de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol (0,89 mmol) e 0,010 g de iodeto de tetrabutilamónio são adicionados e a mistura agitada a 80° C durante 1 dia. O solvente é evaporado e o residuo oleoso é reduzido pelo dietiléter e depois filtrado. O produto é então extraído do filtrado com o HC1 diluído. A fase aquosa é lavada de novo com o dietiléter, depois basificada com o carbonato de potássio, e o produto é extraído com o clorofórmio para resultar num óleo que sofre uma cromatografia em coluna (Si02; primeiro eluente: clorofórmio; segundo eluente: clorofórmio/metanol (97:3)) depois o produto é convertido num sal de oxalato; PF: 158-160° C.
H HC1
0.85 c2h204
-Método C -4-[4-(3-etanoilfenoxi)butil]-lH-imidazol oxalato 2,87 g de 3-Etanoilfenol (21 mmol) no DMF anidro (30 ml) é arrefecido a 5o C (banho gelado) sob atmosfera árgon, depois 0,37 g de hidreto de sódio (60 % em suspensão em óleo mineral; 9,25 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a 5o C durante 10 minutos e, em seguida, a 20° C durante 2 horas. 0,70 g de 2- (t-butildimetilsililo)-5-(4-chlorobutil)-1-(dimetilsulfamoil)-imidazol (1,85 mmol) (sintetizado como descrito por R.C. Vollinga, W.M.P.B. Menge et H. Timmerman, Rec., Trav., Chem. Pays-Bas, 1993, 112, 123-125) e 45 mg de iodeto de tetrabutilamónio são adicionados e a mistura é aquecida a 80° C sob árgon durante 3 dias, depois arrefecido a 20° C e diluido com dietiléter até que a solução se torne nebulosa. O sólido que dai resulta é filtrado e o filtrado evaporado sob vácuo até à secagem, resultando num óleo laranja escuro. Este último sofre uma cromatografia em coluna (SiCú; ao utilizar uma mistura de acetato de etilo: metanol em proporção 9: 1) para resultar em 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-5-[4(3-etanoilfenoxi)butil]-imidazol sob a forma de um óleo amarelo.
Esse óleo (0,408 g, 1,17 mmol) é aquecido sob refluxo em 30 ml de HC1 2 M durante 12 horas, depois é arrefecido, lavado com dietiléter, basificada com o carbonato de potássio e extraído (3x50 ml) com o clorofórmio. Os extractos clorofórmicos reunidos são secos (MgSCg) e evaporados, resultando numa base livre sob a forma de um óleo amarelo (0,28 g) que é convertido em sal de oxalato no etanol (10 ml) ao utilizar 1,5 equivalentes molares de ácido oxálico (em 10 ml de etanol) . O sólido que daí resulta é recolhido, reduzido com EtOH e recristalizado desde EtOH, resultando assim no produto desejado. P.F.: 168-170° C.
2) Conversão em oxalato 0.8 <C02H)2
-Método D - Preparação de 4- [3- (3-hidróxi-fenóxi) propil] -lH-imidazol oxalato
Uma mistura de monoacetato de resorcinol (0,41 g, 2,71 mmol), de 1-(trifenilmetilo(3-hidroxipropilo)-lH-imidazol (1 g; 2,71 mmol) e de trifenilfosfina (1,06 g, 4,07 mmol, 1,5 equivalentes) num THF anidro (30 ml), é arrefecida e agitada durante 10 minutos sob azoto. 0,71 g de dietilazodicarboxilato (4,07 mmol, 1,5 equiv.), dissolvido em 10 ml THF recentemente destilado, é adicionado devagar à mistura reactiva, e uma agitação continua é mantida durante 16 horas a 20° C. Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o óleo resultante é submetido a uma cromatografia em coluna (SiCt; acetato de etilo: hexano, 3:7) resultando dai um óleo amarelo. Esse óleo (0,5 g; 9,96 mmol) em etanol (15 ml) e 5 % de hidróxido de potássio (10 ml) são aquecidos sob refluxo durante 30 minutos. A mistura é acidificada com HC1 2N (arrefecida num banho gelado) e extraída com o clorofórmio: o extracto orgânico é seco e o solvente eliminado sob pressão reduzida larga um óleo. Esse óleo é purificado por cromatografia em coluna (SiCU; clorofórmio), depois dissolvido em 8 ml de THF e aquecido a 80° C durante 5 horas em HC1 2N (12 ml) . Após arrefecer, o THF é eliminado sob pressão reduzida, e o Ph3COH é extraído sob dietiléter. A fase aquosa é neutralizada com uma solução de carbonato de potássio e o produto é extraído com clorofórmio (3x 100 ml). Os extractos clorofórmicos reunidos são secos (Mg S04) e evaporados sob pressão reduzida para resultar num óleo que é dissolvido em 2-propanol (2 ml) e convertido em oxalato ao utilizar 1,5 equivalente de ácido oxálico e ao fazer precipitar o produto por adição de dietiléter; P.F.: 138-140° C. OH PhjC-
,TPh3P/THF íi) OEAO&T ffh H}
2-N HC1 Reflux 4h
co2h
- Método E - 4—{3—[3-(Pent-2-eno-3-il)fenóxi]propil)-lH-imidazol trifluoroacetato O 3-(3-hidroxipentano-3-il)fenol, PF: 78-80° C é sintetizado como descrito por M. Satomura na patente japonesa n° 04 82867 A2 (Chem. Abstr., 1992, 117, 1309111).
Uma mistura desse fenol (0,3 g, 1,66 mmol), de 1- (trifenilmetilo-4(3-hidroxipropilo)imidazol (0,61 g; 1,66 mmol) e de trifenilfosfina (0,65 g, 2,5 mmol, 1,5 equivalentes) em 30 ml de THF anidro é arrefecido e agitado durante 10 minutos sob azoto. 0,57 g de dietilazodicarboxilato (2,5 mmol; 1,5 equivalentes), dissolvido em 10 ml de THF recentemente destilado, é adicionado devagar à mistura reactiva e agitado de forma continua à temperatura ambiente durante 16 horas. Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o óleo que daí resulta é purificado por cromatografia em coluna(SiCh; eluente: etilacetato: Hexano 3: 7). O óleo purificado é dissolvido em THF (8 ml) e aquecido com HC1 2N a 80° C durante 5 horas.
Após arrefecer, o THF é eliminado sob pressão reduzida e o Ph3COH é extraído com o dietiléter. A fase aquosa é neutralizada com uma solução de carbonato de potássio e o produto é extraído com clorofórmio (3x 100 ml). Os extractos clorofórmicos reunidos são secos e evaporados sob pressão reduzida para resultar num óleo. Esse óleo em 2 ml de 2-propanol é convertido em oxalato e precipitado com dietiléter. O produto sólido é recolhido e purificado por HPLC preparativo para resultar no sal de trifluoroacetato sob forma de cristais brancos, P.F.: 169-171° C desde o 2-propanol. O RMN 1H e o HPLC mostram que esse composto contém 2 isómeros (E/Z) em proporção 4: 1.
HoÇHj-CH2 CHrCH:'-C
OH + PhjC-N^N
(CHjJj-OH i) DEAD/THF, Ph3P ii) 0°C. 24h *
CjjHijNjO. 2 CFjCOjH
CHj-CH
ICFjCOjH 2-N HC1 Refluxo 5h --> íi) c2h2o2 -->
i-PrÕH
(ii) HPLC/TFA
Este composto é purificado por HPLC preparatório e obtém-se dois isómeros com rácio 4:1 (E/Z)
Método F A 2 g de uma solução de 2-(tert.-butildimetilsililo)-1-(dimetilsulfamoil)imidazol (6,92 mmol) em 20 ml de THF anidro, arrefecido e agitado sob azoto a -78° C, adiciona-se lentamente 6 ml de n-butilítio 1,5 M em THF a -78° C. Depois, deixa-se a mistura arrefecer até aos 0o C. Uma solução de óxido de etileno (3g; 0, 068 mol; 10 equiv) em 10 ml de THF anidro é adicionado lentamente a 0o C, e a mistura é agitada durante uma noite à temperatura da peça. A mistura reactiva é vertida em 50 ml de água e o THF é evacuado sob pressão reduzida. O produto é extraído com CHC13 (3 x 150 ml), seco (Na2 S04) e concentrado sob vácuo, largando um óleo castanho. Este último é purificado por coluna de cromatografia (sílica gel) ao utilizar o dietiléter: éter de petróleo 40-60° C (1: 1) na medida em que o eluente, resulta num composto hidroxietilo biprotegido (1,2 g; 52% de Rendimento).
Uma solução de 2-(tert.-butildimetilsililo)-1- (dimetilosulfamoil)-5-(2-hidroxietilo)-imidazol (0,7 g, 2,10 mmol), de trif enilf osf ina (0,82 g, 3,15 mmol) e de 3-propanoilfenol (0,32 g, 2,10 mmol) em 20 ml de THF anidro é arrefecido e agitado sob azoto a 0° C. Depois, uma solução de dietilazodicarboxilato (DEAD) (0,55 g, 3,15 mmol) em 10 ml de THF anidro é adicionado gota a gota a 0° C e a mistura é agitada a 0° C durante 10 minutos, depois eliminada sob pressão reduzida e o óleo resultante é purificado em coluna de cromatografia (sílica gel) ao utilizar um eluente etilacetato: hexano (3: 7) para resultar em 2-(tertbutildimetilsililo)-1- (dimetilosulfamoil)-5[3-(3-propa-noilfenoxietil]-imidazol. O composto anterior (0,3 g; 6,72 x 10~4) é aquecido a 80° C com 2N HC1 (12 ml) durante 4 h. Após o arrefecimento, o THF é eliminado sob pressão reduzida. A fase aquosa é lavada com o dietiléter (3 x 100 ml), depois basificada com o carbonato de potássio e extraído (3 x) com o clorofórmio. Os extractos clorofórmicos combinados são secos (Mg S04) depois evaporados, resultando num óleo que é dissolvido em 2-propanol (2 ml) e tratado com um excesso de ácido oxálico (1,5 equiv.) em 2-propanol (2 ml) . O produto é precipitado por adição de dietiléter, recolhido por filtração e lavado com o dietiléter. A cristalização desde o etanol resulta em 4— [2—(3 — propanoilfenoxi)etilo]-lH-imidazol oxalo pura. P.F.: 148-150° C. IIO-CI Ij-HjC m^n-o^-n^n ♦ Mc-Si-Me Mc4-Mc Me
i) DRAD. Ph^P.THF L lí ^)TA, 16 h MejN-O^-N^N
Mc-Si-Me Me-(-Me I 2N-HCT Mc Reflux 2 h
Ei-OCYíírN/0-CHrHjC ízFrOB Γ J >=!
D-OCY^0*CHrU2C 08 ^ihíO<
u e ÓO,H * Método de sintese dos compostos com um elemento estrutural:
com A =-(CH2)3- e X =-NH-- Método G
Oxalato de 4-[3-(3-Trifluorometilfenilamino)propil]-lH-imidazol
Uma mistura de 1 g (2,72 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-[3-hidroxipropilolimidazol, 0,55 g (4,07 mmol; 1,5 equivalente) de óxido de morfolina e 1,36 g de crivo molecular de 4À em pó numa mistura anidro de acetonitrilo e de diclorometano (10/4) é agitada à temperatura normal sob azoto. 0,047 g (0,135 mmol; 5 % molares) de perrutenato (VII) de tetrapropilamónio é adicionada numa única porção e a mistura é agitada à temperatura normal durante 48 horas. A mistura reactiva é filtrada em sílica gel (pré-carregada com o acetato de etilo) e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de silica gel com o éter dietilico como eluente para fornecer o 3-(1-trifenil- metilimidazol-4-il)-propionaldeido. O, 5 g (1,36 mmol) do aldeido acima é aquecido com 0,22 g (1,36 mmol) de 3-trifluorometilanilina em 50 ml de tolueno anidro a 50° C durante 30 minutos. O solvente é capturado sob pressão reduzida para largar 0,6 g (86%) de um óleo que é dissolvido em metanol, arrefecido a 0o C, depois tratado com 1,06 g (0,027 mole; 20 equivalentes) de borohidruro de sódio adicionado lentamente a 0o C. A mistura é agitada à temperatura normal durante a noite, depois o solvente é capturado sob pressão reduzida, 20 ml de água são adicionados e a mistura é extraída com o clorofórmio. Os extractos clorofórmicos são secos (MgS04) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para largar um óleo que é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter dietilico) para fornecer 0,4 g de 1- trifenilmetilo-4-(3-(3-Trifluorometilfenilamino)propil]imidazol sob a forma de um óleo incolor. Este último (0,35 g; 6,85 mmol) em 8 ml de tetraidrofurano e 12 ml de HC1 2 M é aquecido a 80° C durante 5 horas. O tetraidrofurano é evaporado sob pressão reduzida e o Ph3COH é extraído com o éter dietilico. A fase aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído do clorofórmio. A solução clorofórmica é seca e evaporada para fornecer um óleo castanho que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel como eluente, uma mistura de acetato de etilo/metanol (5/1). O óleo obtido é dissolvido em 4 ml de 3-propanol, tratado com uma solução de 1,5 equivalente de ácido oxálico em 3 ml de 2-propanol e a mistura é arrefecida durante 4 horas. O precipitado que é formado por adição de éter dietilico é recolhido e lavado com o éter para fornecer o oxalato desejado sob a forma de um sólido branco, P. F. 150-151° C.
tólueno p50°C20min
* Método de síntese dos compostos com um elemento estrutural :
N
HN
R
com A = -CH2-CH(CH3) - e X = -S-- Método H
Oxalato de 4-[2-(3-Trifluorometilfeniltio)propil]-lH-imidazol 5,426 g (18,7 mmol) de 1-(Ν,Ν-dimetilsulfamoil)-2-tert-butildimetilsililo-imidazol são dissolvidos em 100 ml de THF recentemente destilado sob azoto, arrefecido a -78° C e uma solução de n-butilitio no hexano (2,5 M: 15 ml; 37,5 mmol) é adicionado gota a gota durante um periodo de 10 minutos. A mistura é agitada durante 30 minutos a -78° C. A solução é voltada a aquecer a 0o C com agitação rápida e uma solução de 3,0 ml (2,49 g; 42,9 mmol) de óxido de propileno em 20 ml de THF recentemente destilado é adicionado gota a gota durante um periodo de 15 minutos. A mistura é agitada durante 18 horas com aquecimento a 20° C, depois a mistura é hidrolisada por adição de 100 ml de uma solução saturada de NH4C1. O THF é eliminado sob pressão reduzida e a mistura obtida é extraída três vezes com 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas são combinadas, secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um óleo que é submetido a uma cromatografia em coluna com o éter dietílico como eluente para fornecer o 1- (Ν,Ν-dimetilsulfamoil) - 2 - tert - butildimetilsililo -5-(2-hidroxipropilo)imidazol sob a forma de um óleo amarelo viscoso. O óleo acima (11,28 g; 32,5 mmol) é dissolvido em 50 ml de tetracloreto de carbono anidro e são adicionados 9,18 g (35,0 mmol) de trif enilf osf ina anidro em 50 ml de tetracloreto de carbono anidro. A mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto a 50° C, depois levado a refluxo durante 16 horas. O solvente é evaporado em vácuo e o sólido obtido é submetido a uma cromatografia em coluna com diclorometano num sílica gel para fornecer 1-(Ν,Ν-dimetilsulfamoil)-2-tert-butil-dimetilosililo-5-(2-cloropropil)imidazol, sob forma de um óleo amarelo pálido que se solidifica, P.F. 51-53° C.
Do 3-trifluorometil-tiofenol (0,298 g; 1,67 mmol) é dissolvido em 20 ml de DMF anidro e arrefecido a 0° C sob uma atmosfera de azoto e do NaH (dispersão a 60 % no óleo mineral; 0, 0393 g; 1,638 mmol) é adicionado por pequenas porções. A mistura reactiva é agitada a 0o C durante 15 minutos, depois a 20° C durante ainda 1,5 h e 0,293 g (0,80 mmol) de 1-(N,N-dimetilo-:sulfamoil)-2-tert-butildimetilsililo-s-(2-cloropropil)imidazol, dissolvido em 5 ml de DMF e 10 mg de n-Bu4 NI são adicionados e a mistura é aquecida a 80° C durante 3 dias. O solvente é capturado sob pressão reduzida para fornecer um óleo castanho que é tratado com 100 ml de água e extraído 3 vezes com 40 ml de diclorometano. Os extractos são secos (MgS04) e concentrados e o óleo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna ao utilizar white-spirit/acetato de etilo 2/1 e 1/1, depois dissolvido em 10 ml de HC1 2 M e aquecido a 100° C em refluxo durante 3 horas. A mistura reactiva é de seguida alcalinizadapor adição de NaOH a 10 % (pH cerca de 11) e é extraído 3 vezes com 40 ml de diclorometano. Os extractos são secos (MgS04) e evaporados para formar um óleo límpido que é submetido a uma cromatografia em coluna com o acetato de etilo como eluente e transformado no oxalato do produto do produto desejado no 2-propanol, P.F. 166-168° C. Ν' N J V$02N(CH3)2· —Si-
I) BuLi.THF -70"C 2)^ CHj CH, I ^CHjCHOMCn T ^SOjN(CH3)2 100“C.8hrs — Si— P=C N v N —Si-
Cf-I; I CHjCHCl
f=C N^NH
CMt I ' CJUCMS
CF, Síntese dos compostos 1 a 7 e 28 a 183 e recapitulativo para os compostos 8 a 27 - Exemplos de compostos de acordo com a presente invenção + Os compostos 1 a 20, 110, 111 e 154 a 159 são agonistas ou agonistas parciais. + Os compostos 21-109, 112-153 e 160-182 são antagonistas. Exemplo 1 N-t-Butil-3-(lH-imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e de 5 mmol t-butil isocianato em 10 ml de acetonitrilo anidro são colocados em refluxo durante 1 a 3h. O solvente é evaporado e de seguida o resíduo purificado por cromatografia rotativa (eluente: clorofórmio/metanol (99/1- 90/10), atmosfera amoniacada). Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é cristalizado na medida em que o maleato de hidrogénio desde o dietiléter e o etanol. FS: CiiHi9N302.C4H404.0, 25H20 (345.9)
Análise CHN Calculado C 52.1 H 6.85 N 12.2 Encontrado C 52.0 H 6.78 N 12.0 Rendimento: 40 % P.F, , : 106-107.5° C
Exemplo 2 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(difenilmetil)carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HC1 e de 5 mmol de isocianato de difenilmetil são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C2oH2iN302 .C4H404.0,25H20 (456.0)
Análise CHN Calculado C 63.2 H 5.64 N 9.22 Encontrado C 63.5 H 5.64 N 9.19
Rendimento: 85
o, "O
P.F.: 126-127° C
Exemplo 3 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-(2,2-difeniletil)carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HC1 e de 5 mmol de isocianato de 2,2-difeniletilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C21H23N3O2.C4H4O4 (465.5)
Análise CHN Calculado C 64.5 H 5.85 N 9.03 Encontrado C 64.5 H 5.75 N 8.94 Rendimento: 60 % P.F. : : 103-104° C
Exemplo 4 2-(lH-Imidazol-4-il)etilo-N-(2,2-difeniletil)carbamato 5 mmol de 2-(lH-lmidazol-4-il) etanol .HC1 e de 5 mmol de isocianato de 2,2-difeniletilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C20H21N3O2.C4H4O4 (451.5)
Análise CHN Calculado C 63.9 H 5.58 N 9.31 Encontrado C 63.7 H 5.77 N 9.13 Rendimento : 40 % P.F. : 150-152° C
Exemplo 5 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(3-metilbutil)éter 5 mmol de 3-(1-Trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanolato de sódio, 5 mmol de brometo de 3-metilbutano e 0,5 mmol de 15-CROWN-15 (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano) dissolvidos em 10 ml de tolueno anidro são colocados em refluxo durante 24 horas. O solvente é de seguida evaporado, o resíduo dissolvido em 10 ml THF e 30 ml HC1 2N, depois aquecido a 70° C durante 2 horas. O THF é evaporado sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraído com o dietiléter. A fase aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído com o dietiléter. O extracto orgânico é seco e evaporado, deixando surgir um óleo que é cristalizado na medida em que maleato de hidrogénio desde o dietiléter e o etanol. FS: C11H20N2O.C4H4O4 (312.4)
Análise CHN Calculado C 57.7 H 7.74 N 8.97 Encontrado C 57.5 H 7.66 N 8.89 Rendimento : 55 % P.F. : 74° C
Exemplo 6 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(3,3-dimetilbutil)éter 5 mmol de 3-(lH-imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3,3-dimetilbutano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C12H22N2O.C4H4O4 (326.4)
Análise CHN Calculado C 58.9 H 8.03 N 8.58 Encontrado c 58.5 H 7.80 N 8.37 Rendimento : 60 % P.F. : 91° C
Exemplo 7 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(4-metilopentil)éter 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 4-metilpentano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C12H22N2O.C4H4O4 (326.4). Análise CHN Calculado C 58.9 H 8.03 N 8.58 Encontrado C 58.8 H 7.77 N 8.41 Rendimento: 50 % P.F. : 86° C Exemplo 8 4-[3-(3-Trifluorometilfenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO com
Solvente de cristalização: desde 2-PrOH por precipitação
Et20. FS: C13H13F3N2O.C2H2O4
50.0 H 4.20 N 7.78 50.2 H 4.19 N 8.26 P.F. : 204-208° C
Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 9 4-[3-(3-Nitrofenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: desde 2-PrOH por precipitação com Et20. FS: C12H13N3O3.O, 9C2H204
Análise CHN Calculado C Encontrado C Exemplo 10
50.4 H 4.54 N 12.8 50.4 H 4.43 N 12.6 P.F. : 189-191° C 4-[2-(3-Trifluorometilfenoxi)tioetilo]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese B.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: desde 2-PrOH por precipitação com Et20. FS: C12H11F3N2S.O, 85 C2H2O4
Análise CHN Calculado C 47.0 H 3.66 N 8.01 Encontrado C 47.1 H 3.70 N 8.35 P.F. : 158-160° C
Exemplo 11 4-[3-(3-Trifluorometoxifenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: desde 2-PrOH por precipitação com
Et20.
48.4 H 4.06 N 7.63 48.5 H 4.15 N 7.64 P.F. : 177-179° C
FS.: Ci3H13F3N2O2.0,9 C2H204 Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 12 4-[3-(3-Isopropilfenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: 2-PrOH. FS: Ci5H2oN20.0,8 C2H204
63.0 H 6.88 N 8.85 63.0 H 6.89 N 8.86 P.F.: 180-182°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 13 1-[3-(3-Tert.-butilfenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: desde 2-PrOH por precipitação com Et20. FS: Ci6H22N2O.0,8 C2H204
Análise CHN Calculado Encontrado
Exemplo 14 c 63.9 H 7.26 N 8.47 c 64.2 H 7.00 N 8.57
P.F.: 183-185°C 4-[3-(3-etanoilfenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: MeOH. FS: Ci4Hi6N2O2.0,8 C2H204
59.2 H 5.61 N 8.86 59.1 H 5.87 N 8.80 P.F. : 156-158° C
Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 15 4-[3-(3-Etilfenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: MeOH. FS: Ci4Hi8N20.0, 85C2H204
Análise CHN Calculado C 61.5 H 6.47 N 9.13 Encontrado C 61.7 H 6.36 N 9.39
P.F. : 173-175° C
Exemplo 16 4-[4-(3-Trifluorometilfenoxi)butil]-lH-imidazol síntese C.
Procede-se como descrito na via de Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: EtOH FS: Ci4H15F3N2O.0,8 C2H204
52, 6 H 4, 70 N ^1 co σ^ 52, 5 H 4, 72 N 7, 72 P.F . : : 175-176° C
Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 17 4-4-(3-etanoilfenoxi)butil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese C. Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: EtOH FS: Ci5H18N2O2.0, 75 C2H204
Análise CHN Calculado C 60.8 H 6.03 N 8.60 Encontrado C 60.7 H 6.12 N 8.59
P.F . : 168-170° C
Exemplo 18 4-[3-(3-Propanoilfenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: 2-PrOH FS: Ci5Hi8N2O2-0,8 C2H204
Análise CHN Calculado C 60.4 H 5.98 N 8.48 Encontrado C 60.6 H 5.73 N 8.26 P.F. : 156-158° C
Exemplo 19 4-[3-(3-(1-Hidroxipropil)fenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: 2-PrOH FS: Ci5H20N2O2.0,8 C2H204
60.0 H 6.55 N 8.43 60.2 H 6.61 N 8.49 P.F. : 141-142° C
Análise CHN Calculado C Encontrado C
Exemplo 20 1-[3-(3-Propilfenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: 2-PrOH FS: Ci5H2oN20.1,1 C2H204
Análise CHN Calculado C 60.3 H 6.03 N 9.20
Encontrado C 60.6 H 6.15 N 9.35
P.F.: 166-168°C
Exemplo 21 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronafta-6-iloxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: MeOH FS: Ci6H20N20.0, 85 C2H204
Análise CHN Calculado C 63.9 H 6.56 N 8.42 Encontrado C 63.9 H 6.42 N 8.50 P.F. : 171-173 °C
Exemplo 22 4-[3-(Indan-5-iloxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: MeOH FS: C15H18N20.0, 8 C2H2O4
Análise CHN Calculado C 63.4 H 6.28 N 8.91 Encontrado C 63.4 H 6.05 N 8.89
P.F. :188-190°C
Exemplo 23 4-[3-(3-N,N-Dimetilsulfonamidofenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A.
Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: EtOH FS: Ci4H19N303S.C2H204
Análise CHN Calculado C 48.1 H 5.30 N 10.5 Encontrado C 48.3 H 4.94 N 10.4 P.F . :142-144 °C
Exemplo 24 4-[3-(3-hidróxi-fenóxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese D. Forma salina: OXALATO Solvente de cristalização: 2-PrOH FS: Ci2Hi4N2O2.C2H2O4.0,2 H20
Análise CHN Calculado C 53.9 H 5.30 N 8.98 Encontrado C 54.0 H 5.31 N 8.78
P.F.: 138-140° C
Exemplo 25 4-{3- [3- (Pent-2-eno-3-il)fenóxi]propil}-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese E.
Forma salina: Ditrifluoroacetato Solvente de cristalização: 2-PrOH FS: Ci7H22N20.2CF3C02H
Análise CHN Calculado C 50.6 H 4.85 N 5.62 Encontrado C 50.5 H 4.82 N 5.40
P.F.: 169-171° C
Exemplo 26 4-[3-(4-cianometilofenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: base Solvente de cristalização: FS: C14H15N3O. 0,5 H20
Análise CHN Calculado C 67.2 H 6.44 N 16.8 Encontrado C 67.4 H 6.44 N 16.5 P .F . :125-127 °C
Exemplo 27 4-[3-(4-Fenoxifenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: OXALATO
Solvente de cristalização: EtOH FS: Ci8H18N2O2.0,9 C2H204
Análise CHN Calculado C 63.4 H 5.32 N 7.46 Encontrado C 63.6 H 5.35 N 7.48
P.F.: 186-188°C
Exemplo 28 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de propilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: CioHi7N302.C4H404 (327.3) 12.8
Análise CHN Calculado C 51.4 H 6.47 N
Encontrado C 51.4 H 6.55 I Rendimento: 20 % P.F.: 97-99° Exemplo 29
4 12.7 C N-Butil-3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-lmidazol-4-il)propanol.HCl e 5 isocianato de butilo são tratados como descrito no1. FS: C11H19N3O2.C4H4O4 (341.4) Análise CHN Calculado C 52.8 H Encontrado C 52.9 Rendimento: 25 % Exemplo 303-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-pentil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 isocianato de pentil são tratados como descrito no1.
6.79 N H 6.78 P.F.: 95-96°C
FS: C12H21N3O2 . C4H4O4.0,25 H20 (359.9) Análise CHN Calculado C 53.4 H 7.14 N Encontrado C 53.7 H 7.24 N Rendimento: 85 % P.F . : 91° C mmol de exemplo 12.312.2 mmol de exemplo 11.7 12.0
Exemplo 31 N-Hexil-3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-lmidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de hexilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci3H23N3C>2.C4H4O4.0,25 H20 (373.9)
Análise CHN Calculado C 54.6 H 7.41 N 11.2 Encontrado C 54.4 H 7.70 N 11.0 Rendimento: 80 % P.F . : 86 °C
Exemplo 32 N-Heptil-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de heptilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci4H25N3O2.C4H4O4.0,25 H20 (387.9)
Análise CHN Calculado C 55.7 H 7.66 N 10.8 Encontrado C 56.0 H 7.68 N 10.8 Rendimento: 40 % P, .F . : 103-104°C
Exemplo 33 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-octil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de octilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS : Ci5H2 7N302 .C4H4O4.0/25 H20 (402.0)
Análise CHN Calculado C 56.8 H 7.90 N 10.5 Encontrado C 56.8 H 7.93 N 10.5 Rendimento: 40 % P.F. : : 103-104°C
Exemplo 34 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(2-heptil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de 2-heptilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C14H25N3O2.C4H4O4 (383.4)
Análise CHN Calculado C 56.4 H 7.62 N 11.0 Encontrado C 56.2 H 7.75 N 10.7 Rendimento:6 5% P.F. : 117-119°C
Exemplo 35 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(2-octil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de 2-octilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C15H27N3O2.C4H4O4 (397.5)
Análise CHN Calculado C 57.4 H 7.86 N 10.6 Encontrado C 57.3 H 7.72 N 10.5
Rendimento: 80% P.F.: 118-119°C
Exemplo 36 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(3-metilbutil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de 3-metilbutilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci2H2iN3O2.C4H4O4.0,25H2O (359.9)
Análise CHN Calculado C 53. .4 H 7. 14 N 11, .7 Encontrado C 53. .7 H 7. 17 N 11. .8 Rendimento: 30 % P.F. : : 99 -100' DC
Exemplo 37 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-(2-metilbutil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de 2-metilbutilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci2H2iN3O2.C4H4O4.0,25H2O (359.9)
Análise CHN Calculado C 53.4 H 7.14 N 11.7 Encontrado C 53.5 H 7.08 N 11.4 Rendimento: 55.% P.F. : : 98-100, 5°C
Exemplo 38 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(2-pentil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de 2-pentilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci2H2iN3O2.C4H4O4.0,25H2O (359.9)
Análise CHN Calculado C 53.4 H 7.14 N 11.7 Encontrado C 53.7 H 7.09 N 11.6 Rendimento: 35 % P.F. : 114-116°C
Exemplo 39 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N,N-dipropil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de cloreto de N,N-dipropilcarbamoil são tratados como descrito no exemplo 1 e cristalizados enquanto hidrógeno-oxalato, desde dietiléter e etanol. FS: Ci3H23N302.C2H204 (343.4)
Análise CHN Calculado C 52.5 H 7.34 N 12.2
Encontrado C 52.4 H 7.33 N 12.2
Rendimento: 35 % P.F.: 145-147°C
Exemplo 40 N,N-Dialilo -3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HC1 e 5 mmol de cloreto de N,N-dialilocarbamoil são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci3Hi9N302 . C4H4O4.0,25H20 (369.9)
Análise CHN Calculado C 55.2 H 6.40 N 11.4 Encontrado C 55.2 H 6.13 N 11.6 Rendimento: 20 % P .F . : 56-57°C
Exemplo 41 N-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxicarbonil)piperidina 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de cloreto de piperidinacarbamoil são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C12H19N302. C4H4O4.0,25H20 (357.9)
Análise CHN Calculado C 53.7 H 6.62 N 11.7 Encontrado C 54.0 H 6.61 N 11.7 Rendimento: 70 % P.F.: 97-99°C
Exemplo 42 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-trans-(2-fenilciclopropil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-lmidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de trans-2-fenilciclopropilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci6Hi9N3O2.C4H4O4.0,25H2O (405.9)
Análise CHN Calculado C 59.2 H 5.84 N 10.4
Encontrado C 59,4 H 5,96 N 10.2
Rendimento: 45% P.F.: 107-109°C
Exemplo 43 N-(4-Fluorofenilmetil)-2-(lH-Imidazol-4-il)etilo carbamato 5 mmol de 3-(lH-imidazol-4-il)etanol.HCl e 5 mmol de isocianato de 4-fluorofenilmetilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C13H14N3O2F .C4H4O4 (379.3)
Análise CHN Calculado C 53.8 H 4.78 N 11.1 Encontrado C 53.8 H 4.80 N 11.0 Rendimento: 60 % P.F . : 139°C
Exemplo 44 3-(1 Jí-lmidazol-4-il)propil N-(2-fenilpropil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HC1 e 5 mmol de isocianato de 2-fenilpropilo (recentemente preparado a partir de 2-fenilpropilamina e de difosgénio em acetato de etilo (Japan Kokai Tokkyo Koho JP. 60, 162, 262 (05.07.1985): Chem. Abstr. 103.215012) são tratados como descrito no exemplo 1. C16H21N3O2.C4H4O4.O.25 H20 (407.9)
Análise CHN :
Calculado : C 58.9 H 6.30 N 10.3
Encontrado: C 58.6 H 6.14 N 10.3
Rendimento: 40 % P.F.: 90° C.
Exemplo 45 N-(3-(Trifluorometil)fenilmetilo)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HC1 e 5 mmol de isocianato de 3-(trifluorometil)fenilmetilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C15H16N302F3.C4H404 (443.4)
Análise CHN Calculado C 51.5 H 4.55 N 9.48 Encontrado C 51.6 H 4.46 N 9.36 Rendimento : 20 % P.F , , : 97- -98°C
Exemplo 46 N-Fluoreno-9-il-3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-imidazol-4-il)propanol.HC1 e 5 mmol de isocianato de 9-fluorenilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C2oHi9N302.C4H404.0,25H20 (454.0)
Análise CHN Calculado C 63.5 H 5.22 N 9.26 Encontrado C 63.6 H 5.23 N 9.38 Rendimento: 50 % P.F.: 174-175°C
Exemplo 47 N-(4-(Trifluorometoxi)fenil)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci4Hi4N3O3F3.C4H4O4.0,25H2O (449.9)
Análise CHN Calculado C 48.1 H 4.14 N 9.34 Encontrado C 48.3 H 4.19 N 9.32 Rendimento: 95 % P.F . : 119-121°C
Exemplo 48 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(2-tenil) carbamato 5 mmol de 3-(lH-lmidazol-4-il)propanol.HC1 e 5 mmol de isocianato de 2-tenilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci2Hi5N302S . C4H4O4.0, 25H20 (385.9)
Análise CHN Calculado C 49.8 H 5.04
N 10.9 10.9
Encontrado C 50.2 H 5.09 N
Rendimento: 80 % P.F.: 103-105°C
Exemplo 49 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-fenil tioncarbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de isocianato de tiocianato de fenilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: C13H15N3OS.C4H4O4 (377.4)
Análise CHN Calculado C 54.1 H 5.07 N 11.1
Encontrado C 53.7 H 5.12 N 11.1
Rendimento: 55 % P.F.: 129-131°C
Exemplo 50 3-(lH-Imidazol-4-il)-1-(4-metilofenil)propanona 5 mmol de éster de metilo do ácido. 3-(1-Trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanóico são dissolvidos a 0o C em 10 ml de cloreto de tionilo. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, o solvente é evacuado sob pressão reduzida. O residuo é dissolvido no tolueno e adicionado a uma solução de 15 mmol de AICI3 em 20 ml de tolueno; Após 30 minutos a 0o C, a reacção é colocada em refluxo durante 5 horas. O tolueno é evaporado e o residuo é hidrolisado com água. Uma extracção ao dietiléter seguido de uma concentração, faz surgir um óleo, que é aquecido em 30ml HC1 2N e '10 ml de THF. O THF é evaporado sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraído ao dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada com a ajuda de amoníaco, o produto bruto é extraído com o dietiléter e purificado por cromatografia rotativa. (eluente: clorofórmio/metanol (99/1-90/10), atmosfera amoniacada). Após a evacuação do solvente sob pressão reduzida, o produto é recristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: C13H14N2.C4H4O4 (330.4)
Análise CHN Calculado C 61.8 H 5.49 N 8.48 Encontrado C 61.8 H 5.52 N 8.50 Rendimento: 35 % P.F. : 121°C
Exemplo 51 3-(lH-Imidazol-4-il)-4-fenilbut-l-eno 10 mmol de brometo de 3-fenilpropil-trifenil-fosfónio, 10 mmol de (l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)metanal (J.L. Kelley, C.A. Miller, E.W. Mc Lean, J. Med. Chem. 1977, 20, 721) e 12 mmol de potássio de t-butanolato são agitados durante 24 horas em 50 ml THF. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, hidrolisada com água e extraída com a ajuda de clorofórmio. O extracto orgânico concentrado é aquecido em refluxo em 30 ml HC1 2N e 30 ml de acetona durante 1 hora. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraído com a ajuda do dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada com a ajuda de amoníaco, o produto bruto é extraído com a ajuda de dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada com a ajuda de dietiléter e cristalizada enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: C13H14N2.C4H4O4 (314.3)
Análise CHN Calculado C 65.0 H 5.77 N 8.91
Encontrado C
65.0 H 5.74
N 8.81
P.F.: 114°C
Rendimento: 40
Exemplo 52 3-(lH-Imidazol-4-il)-4-fenilbutano 3 mmol de (lH-Imidazol-4-il)-4-fenilbut-l-eno (exemplo 51) são dissolvidos em 50 ml de metanol. Adiciona-se 70 mg Pd/C (10 %) e realiza-se uma redução durante 12 horas com uma pressão de 10 bar sob hidrogénio. A solução é filtrada e purificada por cromatografia rotativa. O produto é cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: C13H16N2.C4H4O4 (316.4)
Análise CHN Calculado C 64.5 H 6.37 N 8.86 Encontrado C 64.7 H 6.36 N 8.73 Rendimento: 95 % P .F. : 128-129°C
Exemplo 53
Ciclohexilmetilo-(lH-Imidazol-4-il)metilo éter 5 mmol de 1-Trifenilmetil-lH-Imidazol-4-il)metanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de ciclohexilmetano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C11H18N2O.C4H4O4.0,5H20 (319.4)
Análise CHN Calculado C 56.4 H 7.26 N 8.77 Encontrado C 56.3 H 7.19 N 8.94 Rendimento: 40 % P.F. : : 104°C
Exemplo 54 (Biciclo[2.2.l]hept-2-il)metil-(lH-imidazol-4-il)metilo éter 5 mmol de (l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)metanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de (biciclo [2.2.1] hept-2-il)metano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci2Hi8N20.C4H404 (322.4)
Análise CHN Calculado C 59.6 H 6.88 N 8.69 Encontrado C 59.2 H 6.86 N 8.66 Rendimento: 50 % P.F. : 114°C
Exemplo 55 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-3-(4-metilofenil)propil éter 5 mmol de 1-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3-(4-metilfenil) propano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C16H22N2O.C4H4O4 (374.4)
Análise CHN Calculado C 64.2 H 7.00 N 7.48 Encontrado C 64.0 H 7.25 N 7.70 Rendimento: 20 % P .F. : 125-126 °C
Exemplo 56 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-2-naftilmetil éter 5 mmol de 3-(1-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 2-naftilmetano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci7Hi8N20 . C4H4O4 (382.4)
Análise CHN Calculado C 66.0 H 5.80 N 7.33 Encontrado C 65.8 H 5.76 N 7.06
P.F.: 93°C
Rendimento: 40 %
Exemplo 57 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(4-bifenil)metilo éter 5 mmol de 3-(1-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 4-bifenilmetano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C19H20N2O.C4H4O4.0,5H20 (417.5)
Análise CHN Calculado C 66.2 H 6.04 N 6.71 Encontrado c 66.0 H 5.88 N 6.74 Rendimento: 30 % P.F . : 122°C
Exemplo 58 (3-(4-Trifluorometil)fenil)propil-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3—(4— trifluorometilo)fenilpropano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C16H19N2OF3.C4H4O4 (428.4)
Análise CHN Calculado C 56.1 H 5.41 N 6.54 Encontrado C 56.2 H 5.62 N 6.61 Rendimento: 35 % P.F.: 104°C
Exemplo 59 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-2-quinolilmetil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 2-quinolilmetano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C16H17N3O.C4H4O4 (383.4)
Análise CHN Calculado C 62.7 H 5.52 N 11.0 Rendimento: Exemplo 60 Encontrado 35 % C 62.4 H P.F. : 5.71 N 97°C 10.7 3-(2,4-Diclorofenil)propil-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3-(2,4-diclorofenil)propano
são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci5Hi8N20Cl2.C4H404 (429.3) Análise CHN Calculado c 53.2 H 5.17 N 6.53 Encontrado c 53.2 H 5.33 N 6.23 Rendimento: 30 % P.F.: 119-120°C
Exemplo 61 2-(Biciclo[2.2.l]hept-2-il)etilo-3-(lH-Imidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 2-(biciclo [2.2.1]hept-2-il)etano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C15H24N2O.C4H4O4.0,25H20 (368.9)
Análise CHN Calculado C 61.9 H 7.79 N 7.59
Encontrado C 61.6 H 7.72 N 7.72
P.F.: 94°C
Rendimento: 55 o o
Exemplo 62 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-3-(4-metoxifenil)propil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3-(4-metoxifenil)propano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci6H22N2O2.C4H4O4.0,25H2O (394.9)
Análise CHN Calculado C 60.8 H 6.76 N 7.09 Encontrado C 60.6 H 6.69 N 7.09 Rendimento: 50 % P.F. : 116 °C
Exemplo 63 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-2-fenilotilo éter 5 mmol de Cloreto de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propano preparados a partir de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanool com o cloreto de tionilo, e 15 mmol de 2-fenilotanolato de sódio são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci4Hi8N20.C4H404 (346.4)
Análise CHN Calculado C 62.4 H 6.40 N 8.09 Encontrado C 62.2 H 6.47 N 8.06
Rendimento: 15 % P.F.: 89-91°C
Exemplo 64 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-heptil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de heptano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C13H24N2O.C4H4O4 (340.4)
Análise CHN Calculado C 60.0 H 8.29 N 8.23 Encontrado c 59.6 H 8.23 N 8.18 Rendimento: 55 % P.F. : : 88°C
Exemplo 65 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-(2-metilopropil)éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 2-metilpropano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: CioHi8N20.C4H404 (298.3)
Análise CHN Calculado C 56.4 H 7.43 N 9.39 Encontrado C 56.6 H 7.23 N 9.21 Rendimento: 30 % P.F.: 82°C
Exemplo 66 2-(Ciclohexilotil)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de Cloreto de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propano (ver exemplo 63) e 15 mmol de 2-ciclohexiletanolato de sódio são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C14H24N2O.C4H4O4 (352.4)
Análise CHN Calculado C 61.4 H 8.01 N 7.95
Encontrado C 61.2
H 8.05 N 7.95
Rendimento: 45
O, O
P.F.: 96°C
Exemplo 6 7 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(pent-4-inil)éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de pent-4-ina são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C11H16N2O.C4H4O4.0,5H20 (317.3)
Análise CHN Calculado C 56.8 H 6.67 N 8.83 Encontrado C 56.9 H 6.42 N 8.77 Rendimento: 40 % P.F. : 74°C
Exemplo 68 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-2-(fenóxi)etilo éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 2-fenoxietano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci4Hi8N2O2.C4H4O4.0,25H2O (366.9)
Análise CHN Calculado C 58.9 H 6.18 N 7.64 Encontrado C 58.7 H 6.15 N 7.64 Rendimento: 40 % P.F.: 96°C
Exemplo 69 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-4-(metiltio)fenilmetil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 4-(metiltio) fenilmetano no exemplo 5.
57.1 H 5.86 N 7.40 57.2 H 5.84 N 7.25 P.F . : 108°C sao tratados como descrito FS: Ci4Hi8N2OS . C4H4O4 (378.5)
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 50 %
Exemplo 70 3-(4-Fluorofenil)propil-3-(lH-Imidazol-4-il)prop-2-enil. éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)prop-2-enolato de sódio e 5 mmol de cloreto de 3 — (4 — fluorofenil)propano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C15H17N2OF . C4H4O4 (376.4)
Análise CHN Calculado C 60.6 H 5.62 N 7.44 Encontrado C 60.4 H 5.55 N 7.69
Rendimento: 20 % P.F.: 130-132°C
Exemplo 71 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(difenilmetil) éter 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de cloreto de difenilmetano em 50 ml de acetonitrilo são colocados em refluxo durante 4-5 horas, o solvente é evaporado e o residuo purificado por cromatografia rotativa (eluente: clorofórmio/metanol (90-99/10-1), atmosfera amoniacada). Após a evacuação do solvente sob pressão reduzida, o produto é cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: C19H20N2O.C4H4O4 (408.5)
Análise CHN Calculado C 67.6 H 5.92 N 6.85 Encontrado C 67.4 H 5.92 N 6.86 Rendimento: 55 % P.F.: 105- -107°C
Exemplo 72 ((4-Fluorofenil)fenilmetil)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(lH-lmidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de cloreto de 4-fluorofenil)fenilmetano são tratados como descrito no exemplo 71. FS: C19H19N2OF .C4H4O4 (426.4)
Análise CHN Calculado C 64.8 H 5.44 N 6.57 Encontrado C 64.7 H 5.34 N 6.76 Rendimento: 65 % P.F. : O O O
Exemplo 73
Bis(4—fluorofenil)metilo—3—(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de cloreto de bis (4-fluorofenil)metano são tratados como descrito no exemplo 71. FS: C19H18N2OF2.C4H4O4 (444.4)
Análise CHN Calculado C 62.2 H 4.98 N 6.30 Encontrado C 61.9 H 4.98 N 6.29
Rendimento: 40 %
P.F.: 107-109°C
Exemplo 74 2-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi)-1-feniletanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanool e 5 mmol de 2-bromo-l-feniletanona são agitados durante 72 horas em cloreto de metileno. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo colocado em refluxo durante 1 hora em 30 ml HC1 2N e 30 ml de acetona. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraído com a ajuda do dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada com o amoníaco, o produto bruto é extraído ao dietiléter, purificado por cromatografia rotativa e cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e etanol. FS: C14H16N2O2.C4H4O4 (360.4)
Análise CHN Calculado C 60. .0 H 5.59 N 7.77 Encontrado C 60. .0 H 5.73 N 7.77 Rendimento: 80 % P.F.: 85- 86°C
Exemplo 75 2-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)-1-(3-nitrofenil) etanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de 2-bromo-l-(3-nitrofenil)etanona são tratados como descrito no exemplo 74. FS: C14H15N3O4.C4H4O4.H2O (423.4)
Análise CHN Calculado C 51.1 H 5.00 N 9.92 Encontrado C 51.4 H 4.73 N 10.1 Rendimento: 35 % P.F. : 117-118°C
Exemplo 76 4-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)butano-2-ona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol, 6 mmol de trifenilfosfina, e 5 mmol de 4 — (4 — hidroxifenil)butano-2-ona são dissolvidos sob azoto ao frio. 6 mmol dietilazodicarboxilato, dissolvidos em 4 ml THF, são adicionados e a mistura reactiva é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Após a evacuação do solvente sob pressão reduzida e uma cromatografia em coluna (eluente: etilacetato), o residuo é dissolvido em 10 ml THF e 30 ml de HC1 2N, e aquecido a 70° C durante 2 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraido com a ajuda do dietiléter. A fase aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraido com o dietiléter. A solução de éter é seca e evaporada, para obter um óleo que é cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: Ci6H20N2O2 . C4H4O4.0,5H20 (397.4)
Análise CHN Calculado C 60.4 H 6.34 N 7.05 Encontrado C 60.5 H 6.28 N 7.43 Rendimento: 75 % P.F.: 104°C
Exemplo 77 (4-(3- (lH-Imidazol-4-il)propiloxi) fenil) carbaldeído 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanool e 6 mmol de 4-hidroxifenilcarbaldeído são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C13H14N2O2.C4H4O4 (346.3)
Análise CHN Calculado C 59.0 H 5.24 N 8.08 Encontrado C 58.9 H 5.51 N 8.24 Rendimento:85% P.F . :120°C
Exemplo 78 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 4-hidroxifenil)etanona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: Ci4Hi6N202.C4H404 (360.4)
Análise CHN Calculado C 60.0 H 5.59 N 7.77 Encontrado C 59.8 H 5.86 N 7.56
Rendimento: 80 % P.F. : 118°C
Exemplo 79 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 4-hidroxifenilpropanona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: Ci5Hi8N202.C4H404 (374.4)
Análise CHN Calculado C 61.0 H 5.92 N 7.46 Encontrado C 61.0 H 5.88 N 7.42 Rendimento: 80 % P.F. : 136°C
Exemplo 80 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)-2-metilopropanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanool e 6 mmol de 4-hidroxifenil)metilopropanona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C16H20N2O2.C4H4O4.O, 5H20 (397.4)
Análise CHN Calculado C 60.4 H 6.34 N 7.05 Encontrado C 60.5 H 6.03 N 7.03 Rendimento: 85 % P.F. : 95°C
Exemplo 81
Ciclopropil-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) cetona Método 1: 5 mmol de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio, 10 mmol de 4-cloro-4'-fluorobutirofenona e 30 mmol de NaH (60 % em suspensão no óleo mineral) são aquecidos durante 48 h em tolueno em refluxo. A mistura reactiva é tratada como descrito no exemplo 5. Rendimento: 40 %. Método 2 : 5 mmol de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de ciclopropil-(4-hidroxifenil) cetona são tratados como descrito no exemplo 76. Rendimento 80 %. Método 3: 5 mmol de 3-(1-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio, 10 mmol de ciclopropil-4-fluorofenilcetona e 10 mmol de NaH (60 % em suspensão no óleo mineral) são aquecidos durante 4 h em tolueno sob refluxo. A mistura reactiva é então tratada como descrito no exemplo 5. Rendimento: 40%. FS: Ci6Hi8N202 .C4H404 (386,4)
Análise CHN Calculado C Encontrado C Exemplo 82 62.2 H 5.74 N 7.25 62.5 H 5.81 N 7.20 P.F.: 118-125°C.
Ciclobutil-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) cetona 5 mmol de 3-(1-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de ciclobutil-(4-hidroxifenil)cetona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C17H20N2O2. C4H4O4.0,25H20 (404.9)
Análise CHN Calculado C 62.3 H 6.10 N 6.92 Encontrado C 62.0 H 6.02 N 7.18 Rendimento: 80 % P.F .: 130°C
Exemplo 83
Ciclopentil -(4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi)fenil) cetona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de ciclopentil -(4-hidroxifenil)cetona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: Ci8H22N2O2.C4H4O4.0,25H2O (419.0)
Análise CHN Calculado C 63.1 H 6.38 N 6.69
Encontrado C 63.3 H 6.46 N 6.94
P.F.: 141°C
Rendimento: 80 o o
Exemplo 84
Ciclohexil-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) cetona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de ciclohexil-(4-hidroxifenil)cetona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C19H24N2O2.C4H4O4 (428.5)
Análise CHN Calculado C 64.5 H 6.59 N 6.54 Encontrado C 64.6 H 6.32 N 6.82
Rendimento: 80 % P.F.: 103°C
Exemplo 85 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)fenil cetona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 4-hidroxibenzofenona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: Ci9Hi8N2O2.C4H4O4.0,25H2O (426.9)
Análise CHN Calculado C 64.7 H 5.31 N 6.56 Encontrado C 64.7 H 5.23 N 6.59 Rendimento: 70 % P.F . : 126°C
Exemplo 86 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)-4-fluorofenil cetona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 5 mmol de 4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C19H17N2O2F.C4H4O4 (440.4)
Análise CHN Calculado C 62.7 H 4.81 N 6.36 Encontrado C 62.6 H 4.83 N 6.43 Rendimento: 80 % P.F.: 125-127°C
Exemplo 87 (4-(3- (lH-Imidazol-4-il)propiloxi) fenil) metanol 2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) carbaldeído (exemplo 77) são colocados numa suspensão de 0,5 mmol LiAlH4 em 10 ml THF anidro, depois a mistura reactiva é colocada em refluxo durante 1 hora. São adicionados 5 ml de NaOH 2N, a fase orgânica separada, lavada e água e seca com carbonato de sódio.
Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: Ci3Hi6N202. C4H4O4.0,25H20 (352.9)
Análise CHN Calculado C 57, ,9 H 5.86 N 7.94 Encontrado C 58. ,0 H 5.83 N 7.77 Rendimento: 50 % P.F . : 134°C
Exemplo 88 1-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanol 2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) etanona (exemplo 78) são tratados como descrito no exemplo 87. FS: Ci4Hi8N202 . C4H4O4.0,25H20 (366.9)
Análise CHN Calculado C 58.9 H 6.18 N 7.64
Encontrado C 58.8 H 6.22 N 7.62 Rendimento: 55 % P.F.: 95°C
Exemplo 89 1-(4-(3-(ÍH-Imidazol)4-il)propiloxi)fenil-2-metilopropanol 2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)-2-metilopropanona (exemplo 80) são tratados como descrito no exemplo 87. FS: C16H22N2O2.C4H4O4 (390.4)
Análise CHN Calculado C 61.5 H 6.71 N 7.71 Encontrado C 61.2 H 6.63 N 7.42 Rendimento: 55 % P.F . : 139°C
Exemplo 90
Ciclopropil-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) metanol 2 mmol de Ciclopropil(4-(3-(lH-Imidazol-4- il)propiloxi)fenil)cetona (exemplo 81) são tratados como descrito no exemplo 87. FS: C16H20N2O2.C4H4O4 (388.4)
Análise CHN Calculado C 61.9 H 6.23 N 7.21 Encontrado C 61.9 H 6.29 N 7.12
Rendimento: 70 % P.F.: 84-85°C
Exemplo 91 (4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi)fenil)butanona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)butanona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C1sH20N2O.C4H4O4.H2O (406.4)
59.1 H 6.45 N 6.89 59.2 H 6.23 N 7.30 P.F.: 87°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 78 %
Exemplo 92 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona oxima 1,2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) etanona (exemplo 78), 2,4 mmol de hidrocloreto de hidroxilamina e 4,8 mmol de NaOH são aquecidos em refluxo em 10 ml de água e 10 ml de etanol durante 7 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, alcalinizada com uma solução saturada de K2CO3, e o produto bruto é filtrado e lavado com água. O produto é cristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: Ci4H17N3O2.C4H4O4.0,5H2O (384.4)
Análise CHN Calculado C 56.2 H 5.76 N 10.9 Encontrado C 56.4 H 5.60 N 10.9 Rendimento: 31 % P.F.: 141-144°C
Exemplo 93 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona o-metilo oxima 1,2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) etanona (exemplo 78) e 2,4 mmol de hidrocloreto de 0-metilhidroxilamina são tratados como descrito no exemplo 92. FS: C15H19N3O2.C4H4O4 (389.4)
Análise CHN Calculado C 58.6 H 5.95 N 10.8 Encontrado C 58.3 H 5.96 N 10.9 Rendimento: 42 % P.F.: 124-126°C
Exemplo 94 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propano-2-ona 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)propano-2-ona são tratados como descrito no exemplo 76. FS: C15H18N2O2. C4H4O4.0,5H20 (383.4)
Análise CHN Calculado C 59.5 H 6.05 N 7.31 Encontrado C 59.3 H 6.00 N 7.66 Rendimento: 70 % P.F, . : 89°C
Exemplo 95 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-4-metoxifenil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 4-metoxifenol são tratados como descrito no exemplo 76. FS: Ci3Hi6N2O2.C4H4O4.0,25H2O (352.9)
Análise CHN Calculado C 57.9 H 5.86 N 7.94
Encontrado C 57.7 H 5.71 N 8.01
Rendimento: 85 o o
P.F.: 126 °C
Exemplo 96 N-(4-Acetilfenil)-(3-(4H-imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de acetilfenil são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci5H17N3O3.C4H4O4.0,25H2O (407.9)
Análise CHN Calculado C 56.0 H 5.31 N 10.3 Encontrado C 56.0 H 5.20 N 10.3 Rendimento: 36 % P.F. : 158-159°C
Exemplo 97 N-(3-Acetilfenil)-(3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de 3-acetilfenil são tratados como descrito no exemplo 1. FS: Ci5Hi7N303. C4H4C4.0,25H20 (407.9)
Análise CHN Calculado C 56.0 H 5.31 N 10.3 Encontrado C 56.2 H 5.29 N 10.2 Rendimento: 46 % P.F. : 136-137°C
Exemplo 98 4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi)butan-2-ona 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 10 mmol de 3-buten-2-ona são aquecidos a 40° C durante 1 hora em 20 ml de acetonitrilo e uma gota de H2S04 conc. A mistura é neutralizada com Na2C03, o solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (eluente: cloreto de metileno/metanol (90/10), atmosfera amoniacada). Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o produto é recristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: Ci0Hi6N2O . C4H404.0, 5H20 (321.3)
Análise CHN Calculado C 52.3 H 6.59 N 9.16 Encontrado C 51.9 H 6.45 N 9.07 Rendimento: 30 % P.F. : 56°C
Exemplo 99 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-2-metoxietilo éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 7 mmol de cloreto de 2-metoxietano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: C9Hi6N202.C4H404 (247.3)
Análise CHN Calculado C 48.2 H 6.61 N 10.2 Encontrado C 48.6 H 6.98 N 10.6 Rendimento: 20 % P.F. : 130-132°C
Exemplo 100 3-Ciclopentilpropil-3-(lH-Imidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-Trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanolato de sódio e cloreto de 3-ciclopentil fenilpropano são tratados como descrito no exemplo 5. FS: Ci4H24N20.C4H404 (352.4)
Análise CHN Calculado C 61.4 H
8.01 N 7.95
Encontrado C 61.2 H 8.05 N 7.98 Rendimento: 70 % P.F.: 101°C
Exemplo 101 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-isopropil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de isopropilo são tratados como descrito no exemplo 1. FS: CioHi7N302 .C4H404.0,25H20 (331.8)
Análise CHN Calculado C 50.7 H 6.53 N 12.7 Encontrado C 50.8 H 6.29 N 12.6 Rendimento: 45 % P.F.: 118-119°C
Exemplo 102 N-(3,3-Difenilpropil)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de 3,3-difenilpropilo são tratados como descrito no exemplo FS: C22H25N3O2.C4H4O4 (479.5)
Análise CHN Calculado C 65.1 H 6.10 N 8.76 Encontrado C 65.0 H 6.18 N 8.63 Rendimento: 61 % P.F . : 126-128C
Exemplo 103 (lH-Imidazol-4-il)nonano 10 mmol de brometo de noniltrifenilfosfonio, 10 mmol de (l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)metanal (ver exemplo 51) são tratados como descrito no exemplo 51. O produto dessa reacção ((lH-lmidazol-4-il)non-l-eno) é tratado como descrito no exemplo 52. FS: C12H22N2.C2H2O4 (284.4)
59.1 H 8.51 N 9.85 59.1 H 8.39 N 9.79 P.F.: 137-138°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 10 %
Exemplo 104 3-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propenal 5 mmol de (4-(3-(l-Trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldeído. (intermediário do exemplo 77) e 5 mmol de brometo de etilnilmagnésio, são dissolvidos em 20 ml THF e colocados em refluxo durante 1 h. O solvente é evaporado e o resíduo aquecido durante 2 h em 50 ml de HC1 2N. Os subprodutos lipófilos são extraídos com dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada com a ajuda de amoníaco, o produto bruto é extraído com o dietiléter e purificado por cromatografia rotativa (eluente: clorofórmio/metanol (99/1- 90/10), atmosfera amoniacada). Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o produto é recristalizado enquanto maleato de hidrogénio, desde o dietiléter e o etanol. FS: Ci5Hi6N2O2.C4H4O4.0,5H2O (381.4)
Análise CHN Calculado C 59.8 H 5.55 N 7.35 Encontrado C 59.5 H 5.37 N 7.99 Rendimento: 36 % P.F . : 119-121°C
Exemplo 105 4-[3-(4-Etoxifenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: oxalato
Solvente de cristalização: 2-PrOH: Et20 FS: Ci4Hi8N2O2.0,8C2H2O4
Análise CHN Calculado C 58.8 H 6.21 N 8.80 Encontrado C 59.0 H 6.35 N 8.94
P.F.: 191-193°C
Exemplo 106 4-[2-(3-Propanoilfenoxi)etilo]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese F. Forma salina: oxalato Solvente de cristalização: EtOH FS: C14H16N2O2.0, 8C2H2O4
Análise CHN Calculado C 59.2 H 5.61 N 8.86 Encontrado C 59.5 H 5.62 N 8.85
P.F.: 148-150°C
Exemplo 107 4-[3-(3-Hidroxiiminometilenofenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de sintese mais abaixo. Forma salina: oxalato
Solvente de cristalização: 2-PrOH: Et20 FS: C13H15N3O2.C2H2O4
Análise CHN Calculado C 53.7 H 5.50 N 12.5 Encontrado C 53.7 H 5.11 N 12.5
P.F.: 120-122°C
Preparação de 4-[3-(3-Hidroximinometilenofenoxi) propil]-lH-imidazol oxalato
Uma mistura de hidrocloreto de hidroxilamina (0,5: 7,24 mmol) e de acetato de sódio (1 g; 0,012 mmol) em 10 ml de água é agitado durante 10 minutos. Depois, uma solução de 4-[3-(3-formilfenoxi)propil]-lH-imidazol (0,25 g; 1,08 mmol) em 3 ml de etanol é adicionado lentamente e a mistura é aquecida a 80° C durante 2 horas. O solvente é eliminado sob pressão reduzida, e resta um residuo branco que é extraido com o clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos clorofórmicos combinados são secos (Mg SO4) e evaporados sob pressão reduzida ao largar um óleo (0,11 g). Este último é dissolvido em 2-propanol (3 ml) e tratado com um excesso de ácido oxálico (1,5 equiv.) em 2 ml de 2-propanol. O produto, que é precipitado por adição de dietiléter, é filtrado, lavado com dietiléter e com um ponto de fusão de 120-122° C.
Exemplo 108 4-[3-(3-Formilfenoxi)propil]-lH-imidazol
Procede-se como descrito na via de síntese A. Forma salina: oxalato Solvente de cristalização: EtOH FS: C13H14N2O2.0, 85C2H204.0, 1H20
Análise CHN Calculado C 57.6 H 5.22 N 9.31 Encontrado C 57.3 H 4.89 N 9.65 P .F. : : 158-160°C
Exemplo 109 4-[3-(4-Benziloxifenoxi)propil]-ΙΗ-imidazol de síntese A.
9 H 6.73 N 8.70 9 H 6.44 N 8.55 P.F.: 135-137°C
Procede-se como descrito na via Forma salina: base Solvente de cristalização: EtOH FS: Ci9H2oN202.0, 85H20
Análise CHN Calculado C 70
Encontrado C 70
Exemplo 110 3-(lH-lmidazol-4-il)propil-N-(2-metilobut-2-il)carbamato 5 mmol de ácido 2,2-dimetilbutírico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo em 30 ml de acetonitrilo anidro são agitados a 20° C durante 45 minutos, depois são levados a refluxo durante 30 minutos. São adicionados 6 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e são levados a refluxo durante 40 horas. A mistura é evaporada e o resíduo dissolvido em éter dietílico. A solução é lavada sucessivamente com 30 ml de ácido cítrico aquoso com a 5 %, 30 ml de H20 e 30 ml de NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia rotativa (eluente: clorofórmio/metanol (99/1-90/10). Após a eliminação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é cristalizado sob forma de hidrógeno-oxalato em éter dietílico e o etanol.
Ci2H21N302.C2H204 (329, 4)
Análise CHN Calculado C 51,1 H 7,04 N 12, 8 Encontrado C 51,1 H 6,93 N 13,1 Q, "o
Rendimento: 15
P.F.: 129-130°C
Exemplo 111 Η-(2,2-dimetilopropil)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de ácido 3,3-dimetilbutirico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados com descrito no exemplo 110. C12H2N3O2.C2H2O4.O, 5H20 (338, 4)
Análise CHN Calculado C 49, 7 H 7,15 N 12, 4 Encontrado C 49,8 H 6,81 N 12,3 Rendimento: 20 % P.F. : 131-132°C
Exemplo 112 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-prop-2-enil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il) propanol. HC1 e 5 mmol de isocianato de prop-2-enilo são tratados como descrito no exemplo 1.
CioH15N302.C4H40 (325,3)
Análise CHN Calculado C 51, 7 H 5,89 N 12,9 Encontrado C 51,5 H 5, 84 N 12,8 Rendimento: 90 % P.F. : co 00 0 0
Exemplo 113 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(3-fenilpent-3-il) carbamato 5 mmol de ácido 2-etilo-2-fenilbutírico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados com descrito no exemplo 110.
Ci8H25N3O2.C2H2O4.0,5H2O (414,5)
Análise CHN Calculado C 58,0 H 6,81 N 10,1 Encontrado C 57, 7 H 6,87 N 9, 77 Rendimento: 35 % P.F 147-148°C
Exemplo 114 N-(1,1-difenilotilo)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de ácido 2,2-difenilpropiónico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados com descrito no exemplo 110. C21H23N3O2. C2H2O4.0, 25H20 (444, 0)
Análise CHN Calculado C 62,2 H 5,79 N 9,46 Encontrado C 62,4 H 5,80 N 9,46 Rendimento: 45 % P.F.: 131- -132°C
Exemplo 115 N-(3,5-dimetilofenil)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol.HCl e 5 mmol de isocianato de 3,5-dimetilofenil são tratados como descrito no exemplo 1. C15H19N3O2.C4H4O4.O, 25H20 (393, 9)
Análise CHN Calculado C Encontrado c Rendimento: 40 %
57,9 H \—1 O <0 N O «—1 7 57, 9 H 6,22 N 10, 6 P.F.: 107-108°C
Exemplo 116 (1,1-dimetiloetilo)-2-(lH-Imidazol-4-il)etilo éter 2 mmol de 2-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)etanol e 4 mmol de tricloroacetimidato de tert-butilo são dissolvidos em 4 ml de ciclohexano e 2 ml de diclorometano. Após a adição de 120 ml de eterato de trifluoreto de boro, a solução é agitada a 60-70° C durante 18 horas. A filtração da mistura reactiva e a evaporação do solvente são seguidos de uma detritilação em 2 ml de etanol, 2 ml de acetona e 15 ml de HC1 2 N a 70° C, o etanol e a acetona são eliminados sob pressão reduzida e o trifenilmetanol é extraído com o éter dietílico. A camada aquosa é alcalinizada com o amoníaco e extraído com o éter dietílico. A evaporação do solvente e a purificação final por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol: 90/10) fornecendo o produto sob a forma de um óleo que é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato no etanol e o éter dietílico. C9Hi6N2O.0, 8C2H204 (240,3)
Análise CHN Calculado C 53, 0 H 7,38 N 11, 7 Encontrado C 53,1 H 7,38 N 11,6
Rendimento: 15 % P.F.: 168°C
Exemplo 117 (1,1-dimetiloetilo)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 10 mmol de tricloroacetimidato de tert-butilo são tratados como descrito no exemplo 116. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato em etanol e éter dietílico.
Ci0Hi8N2O.C4H4O4.0, 25H20 (302, 8)
Análise CHN Calculado C
Encontrado C Rendimento: 15 %
55,5 H 55,8 H
H
7,49 N 7,30 N
P.F.: 132°C 9,25 9,12
Exemplo 118 3-(lH-Imidazol-4-il)propil prop-2-enil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 5 mmol de 3-bromoprop-l-eno são tratados como descrito no exemplo 5. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietílico.
C9H14N2O.O, 8C2H2O4 (238,3) Análise CHN Calculado C 53,4 H 6,60 N 11, 8 Encontrado C 53,3 H 6,61 N 11, 6 Rendimento: 20 % P.F . . : 158-159°C
Exemplo 119 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-pent-4-enil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 5 mmol de 5-bromopent-l-eno são tratados como descrito no exemplo 5. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietílico. C11H18N2O. C2H2O4.0, 75H2O (297, 8)
Análise CHN Calculado C 52,4 H 7,28 N 9,41
Encontrado C 52,6 H 7,03 N 9, 56
Rendimento: 15 % P.F.: 156°C
Exemplo 120 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-prop-2-inil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 5 mmol de 3-bromoprop-l-ina são tratados como descrito no exemplo 5. 0 composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietílico. C9H12N2O.O, 75C2H2O4 (231,7)
H 5, 87 N 12,1 H 5, 85 N 12, 0 P.F.: 148°C
Análise CHN Calculado C 54,4 Encontrado C 54,2 Rendimento: 20 %
Exemplo 121 (4-butilfenil)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil éter 0,8 mmol de ciclopropil-(4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi) fenil)cetona (exemplo 61), 4 mmol de hidrato de hidrazina e 3,2 mmol de KOH em 30 ml de trietilenoglicol são levados a refluxo durante 2 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto é extraído com diclorometano e purificado por cromatografia rotativa (eluente: diclorometano/metanol (99/1- (90/10), atmosfera amoniacada). O produto é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato a partir de éter dietílico e etanol. C16H22N2O.O, 75C2H204 (325, 9)
Análise CHN Calculado C 64,5 H 7,27 N 8,60
Encontrado C 64,2 H 7,54 N 8,41 Rendimento: 20 % P.F.: 193°C
Exemplo 122 (4-eth-l-inilfenil)-3-(lH-lmidazol-4-il)propil éter 10 mmol de 3-(lH-Imidazol-4-il)propanol são levados a reagir com 12 mmol de dicarbonato de di-tert-butilo em 20 ml de acetonitrilo, 5 ml de trietilamina e 5 ml de H2O em presença de 1 mmol de 4-(Ν,Ν-dimetiloamino) piridina à temperatura normal durante 2 horas. A evaporação do solvente e a purificação final por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol 90/10) fornecem éster tert-butilico do ácido 4-(3-hidroxipropilo)-lH-imidazol-1-carboxilico sob a forma de um óleo.
Do 4-(2-(trimetilosililo)eth-l-inil)fenol está preparado a partir de 4-iodoanisole de acordo com Sonogashira K. et coll., Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467 e Feutrill, G.I. et coll., ibid, 1970, 16, 1327. 5 mmol desse último composto são levados a reagir com 5 mmol do primeiro como descrito no exemplo 56. C14H14N2O.C4H4O4.O, 25H20 (346,9)
62,3 H 5,38 N 8,08 62, 4 H 5,28 N 8,07 P.F.: 150°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 70 %
Exemplo 123 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(4-pent-l-inilfenil) éter 5 mmol de éster tert-butilico do ácido 4—(3— hidroxipropilo)-lH-imidazol-l-carboxílico e 5 mmol de 4-pent-l-inilfenol são tratados como descrito no exemplo 122. C17H20N2O.C4H4O4.O, 25H20 (388, 9)
Análise CHN Calculado C 64,9 H 6,35 N 7,20
Encontrado C 64,9 H 6,54 N 7,22
Rendimento: 85 % P.F.: 126°C
Exemplo 124 (4-(3,3-dimetilbut-l-inil)fenil)-3-(lH-Imidazol-4-il) propil éter 5 mmol de éster tert-butílico do ácido 4— (3 — hidroxipropilo)-lH-imidazol-l-carboxílico e 5 mmol de 4-(3,3-dimetilbut-l-inil)fenol são tratados como descrito no exemplo 122. C17H20N2O.C4H4O4.O, 25H20 (407, 5)
H OO «s£> 6,87 H 6,67 N 6,64 P.F . : 132°C
Análise CHN Calculado C 64,9
Encontrado C 64,9
Rendimento: 95 %
Exemplo 125 (4-fluorofenil)-4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi) butanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 5 mmol de 2-(3-cloropropil)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano são tratados como descrito no exemplo 5, mas o solvente de clivagem é constituído por 30 ml de HCI/H2SO4 (1/1) e o óleo +e cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de éter dietilico e etanol. Ci6H19N2O2F.C2H2O4.0,25H2O (384, 9)
Análise CHN Calculado C 56,2 H 5,63 N 7,28
Encontrado C 55,9 H 5,67 N 7,39
Rendimento: 30
P.F.: 119°C
Exemplo 126
Ciclopropil-(4-(2-(lH-Imidazol-4-il)etiloxi)fenil) cetona 5 mmol de 2-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)etanolato de sódio e 10 mmol de ciclopropil-(4-fluorofenil)cetoria são tratados como descrito no exemplo 61. (processo A). C15H16N2O2.C4H4O4 (372,4)
Análise CHN Calculado C 61,3 H 5,41 N 7,52
Encontrado C 61,3 H 5,32 N 7,43
Rendimento: 20 % P.F : 133°C
Exemplo 127 (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)pentanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 10 mmol de ciclopropil-(4-fluorofenil) cetona são tratados como descrito no exemplo 61. (processo A). Ci7H22N2O2.C4H4O4.0,5H2O (411,5)
Análise CHN Calculado C 61, 3 H 6,61 N 6,81 Encontrado C 60,9 H 6,40 N 6,55 Rendimento: 80 % P.F . : 85°C
Exemplo 128 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)hexanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)hexanona (preparada a partir de ácido hexanóico de acordo com os processos normais (acilação de Friedel-Crafts)) são tratados como descrito no exemplo 56. C18H24N2O2.C4H4O4 (416,5)
63,4 H 6,78 N 6,73 63,2 H 6,76 N 6,70 P.F.: 114°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 70 %
Exemplo 129 3,3-dimetilo-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) butanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 5 mmol de 4-(3,3-dimetil-but-l-inil)fenol são tratados como descrito no exemplo 56. A detritilação no HC1 2 N fornece o composto do titulo. C18H24N2O2.C4H4O4 (416,5)
Análise CHN Calculado C 63,5 H 6,78 N 6,73 Encontrado C 63,3 H 6,88 N 6,63 Rendimento: 60 % P.F.: 139°C
Exemplo 130 4-hidróxi-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil)butanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 10 mmol de éster dietílico do ácido 2-(4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil)malónico (preparado a partir de 2-(3-cloropropil)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano com o ácido malónico, de acordo com os processos normais) são tratados como descrito no exemplo 61 (processo A) .C16H20N2O3.C4H4O4 (404,4)
Análise,CHN Calculado C 59, 4 H 5,98 N 6,93 Encontrado C 59,1 H 6,08 N 7,01
Rendimento: 20 % P.F.: 107°C
Exemplo 131 4-hidróxi-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il) propiloxi) fenil) butanonaetileno-acetal 1,3 mmol de ciclopropil-(4-(lH-lmidazol-4- il)propiloxi)fenil)cetona (exemplo 61) e uma quantidade catalítica de ácido 4-tolueno sulfónico em 15 ml de etilenoglicol são levados a refluxo durante 5 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em 10 ml de H20 e alcalinizado com o amoníaco. O produto bruto é extraído com o diclorometano e purificado por cromatografia rotativa (eluente: diclorometano/metanol (99/1-90/10), atmosfera amoniacada). O produto é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato a partir de éter dietílico e de etanol. C18H24N2O4.C4H4O4 (448,5)
Análise CHN Calculado C 58, 9 H 6,29 N 6,25 Encontrado C 59, 0 H 6,32 N 6,19 Rendimento: 55 % P.F . : 104°C
Exemplo 132 5-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)indan-l-ona
Trata-se 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 5-hidroxiindano-l-ona como descrito no exemplo 56.
C15Hi6N2O2.C4H4O4.H2O (390, 4) Análise CHN Calculado C 58, 5 H 5, 68 N 7,17 Encontrado C 58, 8 H 5,87 N 7,30 Rendimento: 70 % P.F . : 144°C
Exemplo 133 3,4-dihidro-6-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2H-naftaleno -1-ona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 3,4-dihidro-6-hidróxi-2H-naftaleno-l-ona são tratados como descrito no exemplo 56.
Ci6Hi8N2O2.C4H4O4.0, 5H20 (395, 4)
Análise CHN Calculado C Ob O co H 5, 86 N 7, 08 Encontrado C 60, 5 H 5, 72 N 7,15
Rendimento: 40 % P.F.: 100-102°C
Exemplo 134 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2-metilofenil)etanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidróxi-2-metilofenil)etanona são tratados como descrito no exemplo 56, mas isolados sob a forma da base livre
Ci5H18N202 (258,3)
Análise CHN Calculado C 69,7 H 7,02 N 10,8
Encontrado C 69,4 H 7,07 N 10,5
Rendimento: 70
P.F.: 143°C
Exemplo 135 (2-fluoro-4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona são tratados como descrito no exemplo 56. C14H15N2O2F.C4H4O.O, 25H20 (382,9)
Análise CHN Calculado C 56,5 H 5,13 N 7,32 Encontrado C 56, 4 H 5,27 N 7,20 Rendimento: 70% P.F. : 115°C
Exemplo 136 (2-fluoro-4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanolato de sódio e 10 mmol de 2,4-difluorofenil) propanona são tratados como descrito no exemplo 61. (processo A). Ci5Hi7N202F .C4H4O4.0,25H20 (396,9)
Análise CHN Calculado C 57,5 H 5,46 N 7,06
Encontrado C 57,7 H 5,55 N 7,06
Rendimento: 30 % P.F.: 122°C
Exemplo 137 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)-2-tienil-cetona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 10 mmol de (4-fluorofenil)-2-tienil-cetona são tratados como descrito no exemplo 61 (processo A). Ci7H16N202S.C2H204 (402, 4 )
Análise CHN Calculado C 56, 7 H 4,51 N 6,96 Encontrado C 56,8. H 4,57 N 6,97
Rendimento: 10 % P.F.: 174°C
Exemplo 138 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldeído-oxima 1.2 mmol de (4-(3-(lH-lmidazol-4-il)propiloxi)fenil) carbaldeído(exemplo 57) e 2,4 mmol de cloridrato de hidroxilamina em 20 ml de etanol anidro são aquecidos a refluxo durante 3 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, alcalinizada com uma solução saturada de K2C03, e o produto bruto é filtrado e lavado com água. O produto é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato a partir de éter dietilico e etanol. C13H15N3O2.C4H4O4. 0,5H20 (370, 4)
H 5, 44 N 11, 4 H 5,27 N 11, 0 P.F . : 154°C
Análise CHN Calculado C 55,1 Encontrado C 54,8 Rendimento: 70 %
Exemplo 139 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propanona-oxima 1.2 mmol de (4-(3-(l-imidazol-4-il)propiloxi)fenil) propanona (exemplo 59) é tratado como descrito no exemplo 138. C15H19N3O. C4H4O4.0, 5H20 (398, 4)
Análise CHN Calculado C 57,3 H 6,07 N 10,6
Encontrado C 57,3 H 6,25 N 10,7
Rendimento: 80 o o
P.F.: 114°C
Exemplo 140 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)butanona-oxima 1.2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) butanona (exemplo 71) é tratado como descrito no exemplo 138. C16H21N3O2. C4H4O4.0,25H20 (407, 9)
Análise CHN Calculado C 58,9 H 6,30 N 10,3
Encontrado C 58,7 H 6,61 N 10,4
Rendimento: 80 % P.F.: 129°C
Exemplo 141 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)pentanona-oxiraa 1.2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) pentanona (exemplo 127) é tratado como descrito no exemplo 138, mas isolado sob a forma da base livre. C17H23N3O2.0,25H20 (305, 9)
66,8 H 7, 74 N 13, 7 66,6 H 7, 82 N 13, 7 P.F. : 131°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 80 %
Exemplo 142 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)hexanona-oxima 1.2 mmol de (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil) hexanona (exemplo 128) é tratado como descrito no exemplo 138, mas isolado sob a forma da base livre.
Ci8H25N3O2.0,5H2O (324,4)
Análise CHN Calculado C 66,6 H 8,08 N 13,0 Encontrado C 66,4 H 7,81 N 12, 8
Rendimento: 80 % P.F.: 138°C
Exemplo 143
Ciclopropil-(4-(3-(lH-Imidazol-4-il) propiloxi) fenil) cetona-oxima 1,2 mmol de ciclopropil-(4-(3-(lH-lmidazol-4- il)propiloxi)fenil) cetona (exemplo 61) e 2,4 mmol de cloridrato de hidroxilamina em 20 ml de etanol anidro são aquecidos a 60° C durante 5 horas. A mistura é tratada como descrito no exemplo 138, mas isolado sob a forma da base livre. C16H19N3O2.0,25H20 (289, 9)
Análise CHN Calculado C 66,3 H 6,78 N 14, 5 Encontrado C 66,6 H 6,62 N 14, 6
Rendimento: 55 % P.F.: 213°C
Exemplo 144 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2-metilofenil)etanona-oxima 1,2 mmol de (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2-metilofenil)etanona (exemplo 134) é tratado como descrito no exemplo 138, mas isolado sob a forma da base livre. C15H19N3O2 (273,3)
Análise CHN Calculado C 65,9 H 7, 01 N 15,4 Encontrado C 65,6 H 7,06 N 15,2
P.F.: 190°C
Rendimento: 80
Exemplo 145 (2-fluoro-4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona-oxima 1,2 mmol de (2-fluoro-4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi) fenil)etanona (exemplo 135) é tratado como descrito no exemplo 138.
Ci4Hi6N302F.C4H404 (393, 4)
Análise CHN Calculado C 55, 0 H 5,12 N 10, 7 Encontrado C 54, 9 H 5,40 N 10, 7 Rendimento: 70 % P.F. : 134°C
Exemplo 146 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldeido-O-metiloxima 1,2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) carbaldeído (exemplo 57) e 2,4 mmol de hidrocloridrato de O-metilhidroxilamina são tratados como descrito no exemplo 138.
Ci4Hi7N302H4C4H404.0,25H20 (379, 9)
Análise CHN Calculado C 56,9 H 5,70 N 11,1.
Encontrado C 56,7 H 5,54 N 11,0
Rendimento: 85 % P.F.: 131-132°C
Exemplo 147 (4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona-semicarbazona 1,2 mmol de (4-(3-(lH-Imidazol-4-il)propiloxi)fenil) etanona (exemplo 58) e 2,4 mmol cloridrato de semicarbazida são tratados como descrito no exemplo 138. C15H19N5O2.C4H4O4.O, 5H20 (426,4)
53,5 H 5, 67 N 16,4 53,5 H 5, 62 N 16,4 P.F. : 159°C
Análise CHN Calculado C Encontrado C Rendimento: 85 %
Exemplo 148 6-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2H-1,3-benzoxatiol-2-ona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 6-hidróxi-2H-l,3-benzoxatiol-2-ona são tratados como descrito no exemplo 56. C13H12N2O3S.C4H4O4.I, 75H20 (423, 9)
Análise CHN Calculado C CN OD H 4,64 N 6,61 Encontrado C 48, 0 H OO N 6,38 Rendimento: 40 % P.F. : 14 7°C
Exemplo 149 3-(lH-imidazol-4-il)propil-(4-(5-metilo-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil) éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (5-metilo-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenol (preparado de acordo com Swain, C. J. e coll. J. Med. Chem. 1991, 34, 140) são tratados como descrito no exemplo 56, mas isolados sob a forma da base livre. C15H16N4O2.H2O (302,3)
Análise CHN Calculado C
59,6 H
6,00 N 18,5
Encontrado C 59,8 H 5,84 N 18,2 Rendimento: 60 % P.F.: 146°C
Exemplo 150 (4-fluorofenil)(4-(3-(lH-imidazol-4-il) propiloxi) fenil) sulfona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanolato de sódio e 10 mmol de bis(4-fluorofenil) sulfona são tratados como descrito no exemplo 61 (processo A). C18H17N2O3FS.HCI (396,9)
Análise CHN Calculado C 54,5 H 4,57 N 7, 06 Encontrado C 54,7 H 4,67 N 6,69 Rendimento: 40 % P.F.: 238°C
Exemplo 151 4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil-3-fenil prop-2-enona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)-3-fenil prop-2-enona (preparado de acordo com Shriner, R.L. et coll., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 2538) são tratados como descrito no exemplo 56, mas cristalizados sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de éter dietílico e etanol. C21H20N2O2. C2H2O4.0, 75H20 (435, 9)
Análise CHN Calculado C 63,4 H 5,43 N 6,43
Encontrado C 63,6 H 5,83 N 6,54
Rendimento: 70
P.F.: 170°C
Exemplo 152 4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)heptanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)heptanona (preparada a partir de ácido hexanóico de acordo com os processos normais (acilação de Friedel-Crafts)) são tratados como descrito no exemplo 56.
Ci9H26N2O2.C4H4O4.0,25H2O (435, 0)
H 7,06 N 6,44 H 7,04 N 6,30 P.F.: 119°C
Análise CHN Calculado C 63,5 Encontrado C 63,3 Rendimento: 70 %
Exemplo 153 4-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)fenil-2-fenil etanona 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de (4-hidroxifenil)-2-fenil etanona são tratados como descrito no exemplo 56, mas cristalizados sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de éter dietilico e etanol. C20H20N2O2. C2H204.0, 75H20 (423, 9)
Análise CHN Calculado C 62,3 H 5,59 N 6,61 Encontrado C 62,3 H 5,45 N 6,48 Rendimento: 65 % P.F.: 185°C
Exemplo 154
Oxalato de 4-[3-(3-Trifluorometilfenilamino)propil]-lH-imldazol
Uma mistura de 1 g (2,72 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-[3-hidroxipropilo]imidazol, 0,55 g (4,07 mmol; 1,5 equivalente) de óxido de morfolina e 1,36 g de crivo molecular de 4Á em pó numa mistura anidro de acetonitrilo e de diclorometano (10/4) é agitada à temperatura normal sob azoto. 0,047 g (0,135 mmol; 5 % molares) de perrutenato (VII) de tetrapropilamónio é adicionada numa única porção e a mistura é agitada à temperatura normal durante 48 horas. A mistura reactiva é filtrada em silica gel (pré-carregada com o acetato de etilo) e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica gel com o éter dietilico como eluente para fornecer o 3-(1-trifenil-metiloimidazol-4-il)-propionaldeido. 0,5 g (1,36 mmol) do aldeido acima é aquecido com 0,22 g (1,36 mmol) de 3-trifluorometilanilina em 50 ml de tolueno anidro a 50° C durante 30 minutos. O solvente é capturado sob pressão reduzida para largar 0,6 g (86%) um óleo que é dissolvido em metanol, arrefecido a 0o C, depois tratado com 1,06 g (0,027 mole; 20 equivalentes) de borohidruro de sódio adicionado lentamente a 0o C. A mistura é agitada à temperatura normal durante a noite, depois o solvente é capturado sob pressão reduzida, 20 ml de água são adicionados e a mistura é extraída como o clorofórmio. Os extractos clorofórmicos são secos (MgS04) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para largar um óleo que é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter dietilico) para fornecer 0,4 g de 1 - trifenilmetilo 4 - ( 3 ( 3-3- Trifluorometilfenilamino) propil] imidazol sob a forma de um óleo incolor. Este último (0,35 g; 6,85 mmol) em 8 ml de tetraidrofurano e 12 ml de HC1 2 M é aquecido a 80° C durante 5 horas. O tetraidrofurano é evaporado sob pressão reduzida e o Ph3COH é extraído com o éter dietílico. A fase aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído do clorofórmio. A solução clorofórmica é seca e evaporada para fornecer um óleo castanho que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel como eluente uma mistura de acetato de etilo/metanol (5/1). 0 óleo obtido é dissolvido em 4 ml de 3-propanol, tratado com uma solução de 1,5 equivalente de ácido oxálico em 3 ml de 2-propanol e a mistura é arrefecida durante 4 horas. 0 precipitado que é formado por adição de éter dietílico é recolhido e lavado com o éter para fornecer o oxalato desejado sob a forma de um sólido branco, P.F. 150-151° C. C13H14F3H3.1,5C2H204:
Análise CHN Calculado C 47,18 H 3, 76 N 9,96 Encontrado C 47, 08 H 4,15 N 10,17
Exemplo 155
Oxalato de 4-[3-(3-etanoilfenilamino)propil]-lH-imidazol
Uma mistura de 4 g (0,029 mole) de 3-aminoacetofenona e 2,47 ml (0,044 mole; 1,5 equivalente) de etilenoglicol e uma pequena quantidade de ácido tolueno-4-sulfónico em 60 ml de benzeno anidro são aquecidos a refluxo com eliminação azeotrópica de água durante 4 horas. A solução é colocada a arrefecer, lavada sucessivamente com o carbonato de sódio aquoso a 20 % e de água, depois seca (MgS04) . O solvente é evaporado sob pressão reduzida para largar um óleo amarelo que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel ao utilizar como eluente uma mistura de éter dietílico/éter de petróleo (1/1), depois cristalizado em hexano para fornecer a 3-(2-metilo-l,3-dioxolano-2-il)anilina, P.F. 75-77°C.
Este último (0,096 g; 1,64 mmol) é aquecido com 0,6 g (1,64 mmol) de 3-(1-(trifenilmetilo)imidazol-4- il]propionaldeído em 50 ml de tolueno anidro 50° C durante 30 minutos. O solvente é eliminado sob pressão reduzida para largar um óleo que é reduzido com 0,064 g (0,016 mol) de borohidruro de sódio em metanol como descrito para o exemplo 154 para fornecer a N-{3-[l (trifenilmetilo)imidazol-4-il]propil}-3-(2-metilo-1,3-dioxolano-2-il)anilina sob a forma de um óleo incolor. Este último (0,5 g; 0,95 mmol) é aquecido com 12 ml de HCL 2 M em 8 ml de tetraidrofurano a 80° C durante 5 horas. O tetraidrofurano é evaporado sob pressão reduzida e o Ph3COH é extraído no éter dietílico. A camada aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído no clorofórmio. A solução clorofórmica é seca e evaporada para fornecer um óleo castanho que é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/metanol: 5/1) depois tratado com o ácido oxálico em 2-propanol como descrito para o exemplo 154 para fornecer o oxalato desejado, P.F. 152-154°C, após recristalização em etanol. C14H17N3O.C2H2O4.O, 1h20 :
Análise CHN Calculado C 57,34 H 5,77 N 12,54
Encontrado C 57,18 H 5,78 N 12,39
Exemplo 156
Oxalato de 4-[3-(3-etilfenilamina)propil)-lH-imidazol 0,4 g (1,10 mmol) de 3-(l-trifenil-metiloimidazol-4-il) propionaldeído é extraído com 0,13 g (1,10 mmol) de 3-etilanilina no tolueno anidro, depois reduzido como descrito para o exemplo 154 para fornecer o 1- trifenilmetilo-4-[3-(3-etilfenilamina)propil] imidazol sob a forma de um óleo incolor. Este último é desprotegido com HC1 no tetraidrofurano e o óleo obtido é transformado em oxalato como descrito para o exemplo 154 para fornecer o produto, P.F. 189-191° C após recristalização numa mistura de 2-propanol e do éter dietílico.
Ci4Hi9N3.1, 5C2H204.0, 4H20:
Análise CHN Calculado C 54, 95 H 6,18 N 11,13 Encontrado C 55,03 H 5,80 N 10, 77
Exemplo 157
Oxalato de 4-[2-(3-etanoilfeniltio)etilo]-lH-imidazol 0,223 g (1,53 mmol) de 3-etanoiltiofenol é dissolvido em 20 ml de dimetilformamida anidro e arrefecido no gelo abaixo de 4° C sob uma atmosfera de azoto. 0,153 g (3,83 mmol) de hidreto de sódio é adicionado em pequenas porções abaixo de 5o C. Após 10 minutos, a mistura é reaquecida à temperatura normal. 0.128 g (0.76 mmol) de cloridrato de 4-(2-cloroetil)-lH-imidazol e 10 mg de catalisador constituído por iodeto de tetra-n-butilamónio são adicionados e a mistura é aquecida a 80° C durante 3 dias. O solvente é eliminado sob pressão reduzida para fornecer uma goma castanha que é dissolvida em 50-60 ml de HC1 a 10 %, lavada 4 vezes com 40 ml de éter, alcalinizada com o carbonato de potássio sólido com pH 7-8, depois extraída 3 vezes com 40 ml de diclorometano. Os extractos combinados são evaporados e o óleo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel com eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol (95/5), depois, após ter sido extraído no 2-propanol frio, é transformado em oxalato no etanol para fornecer um sólido cristalino branco, P.F. 138-140° C.
C13H14N2OS.O, 95C2H204.0,1C3H70H
Análise CHN Calculado C 54,03 H 4, 98 N 8,29 Encontrado C 54,25 H 4, 99 N 7,83
Exemplo 158
Oxalato de 4-[3-(3-(1-hidroxiiminoetil)fenóxi)propil]-1H-imidamol
Uma solução de 0,125 g (1,81 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 0,5 g (0,006 mole) de acetato de sódio em 10 ml de água é agitada durante 10 minutos, depois uma solução de 0,125 g (0,512 mmol) de 4-[3-(3-etanoilfenoxi) propil]-lH-imidazol em 3 ml de etanol é adicionado lentamente. A mistura é agitada à temperatura normal durante uma hora, depois aquecido a 80° C durante 2 horas. Após o arrefecimento o solvente é eliminado sob pressão reduzida e o resíduo branco obtido é extraído com o clorofórmio. O clorofórmio é seco (MgS04), depois é evaporado. O óleo obtido é dissolvido em 4 ml de 2-propanol e tratado com 1,3 equivalente de ácido oxálico em 3 ml de 2-propanol. A adição de éter dietílico fornece o produto que é separado por filtração, lavado com éter e recristalizado numa mistura de 2-propanol/éter dietílico, P.F. 149-151° C.
Ci4Hi7N302 . C2H204:
Análise CHN Calculado C 55,01 H 5,45 N 12,03
Encontrado C 54,87 H 5,01 N 12,16
Exemplo 159
Oxalato de 4-[2-(3-Trifluorometilfeniltio)propil]-lH-imidazol 5,426 g (18,7 mmol) de 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-tert-butildimetilsililo-imidazol são dissolvidos em 100 ml de THF recentemente destilado sob azoto, arrefecido a -78° C e uma solução de n-butilítio no hexano (2,5 M:15 ml; 37,5 mmol) é adicionado gota a gota num periodo de 10 min. A mistura é agitada durante 30 minutos a -78° C. A solução é voltada a aquecer a 0o C com agitação rápida e uma solução de 3,0 ml (2,49 g; 42,9 mmol) de óxido de propileno em 20 ml de THF recentemente destilado é adicionado gota a gota durante um periodo de 15 minutos. A mistura é agitada durante 18 horas com aquecimento a 20° C, depois a mistura é hidrolisada por adição de 100 ml de uma solução saturada de NH4CI. O THF é eliminado sob pressão reduzida e a mistura obtida é extraída três vezes com 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas são combinadas, secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um óleo que é submetido a uma cromatografia em coluna com o éter dietilico como eluente para fornecer o 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-tert-butildimetilsililo-5-(2-hidroxipropilo)imidazol sob a forma de um óleo amarelo viscoso. O óleo acima (11,28 g; 32,5 mmol) é dissolvido em 50 ml de tetracloreto de carbono anidro e são adicionados 9,18 g (35,0 mmol) de trifenilfosf ina anidro em 50 ml de tetracloreto de carbono anidro. A mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto a 50° C, depois levado a refluxo durante 16 horas. O solvente é evaporado em vácuo e o sólido obtido é submetido a uma cromatografia em coluna com diclorometano num sílica gel para fornecer 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-tert-butil-dimetilosililo-5-(2-cloropropil)imidazol, sob forma de um óleo amarelo pálido que se solidifica, P.F. 51-53°C.
Do 3-trifluorometil-tiofenol (0,298 g; 1,67 mmol) é dissolvido em 20 ml de DMF anidro e arrefecido a 0o C sob uma atmosfera de azoto e do NaH (dispersão a 60 % no óleo mineral; 0,0393 g; 1,638 mmol) é adicionado por pequenas porções. A mistura reactiva é agitada a 0o C durante 15 min, depois a 20° C durante ainda 1,5 h e 0,293 g (0,80 mmol) de 1-(Ν,Ν-dimetilsulfamoil)-2-tert- butildimetilsililo -5-(2-cloropropil)imidazol dissolvidos em 5 ml de DMF e 10 mg de n-Bu4NI são adicionados e a mistura é aquecida a 80° C durante 3 dias. O solvente é capturado sob pressão reduzida para fornecer um óleo castanho que é tratado com 100 ml de água e extraído 3 vezes com 40 ml de diclorometano. Os extractos são secos (MgS04) e concentrados e o óleo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna ao utilizar white-spirit/acetato de etilo 2/1 e 1/1, depois dissolvido em 10 ml de HC1 2 M e aquecido a 100° C em refluxo durante 3 horas. A mistura reactiva é de seguida alcalinizada por adição de NaOH a 10 % (pH cerca de 11) e é extraído 3 vezes com 40 ml de diclorometano. Os extractos são secos (MgS04) e evaporados para formar um óleo límpido que é submetido a uma cromatografia em coluna com o acetato de etilo como eluente e transformado no oxalato do produto desejado no 2-propanol, P.F. 166-168°C. C13H13F3N2S . C2H204:
Análise CHN Calculado C 47, 87 H 4,02 N 7, 44 Encontrado C 47, 43 H 4, 04 N 7,22
Exemplo 160
Oxalato de 4-[2-(4-metilofenóxi)etilo]-lH-imidazol (Semelhante ao processo A)
Uma mistura de 0,18 g (1,68 mmol) de p-cresol, 0,60 g (1,69 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(2-hidroxietilo) imidazol e 0,44 g (1,69 mmol) de trifenilfosfina em 20 ml de tetraidrofurano anidro é arrefecido e agitado durante 10 minutos sob azoto. 0,66 g (3,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo dissolvidos em 10 ml de THF recentemente destilado é adicionado lentamente à mistura reactiva e a agitação é continuada à temperatura normal durante 16 horas. Após a eliminação do solvente a vácuo, a cromatografia em coluna da mistura reactiva bruta em silica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 2/1) fornece 0,45 g (60 %) de produto sob a forma de um óleo incolor. Aquece-se este último a 80° C durante 5 horas em 8 ml de THF e 1,3 equivalente de ácido clorídrico 2M. Após o arrefecimento, o THF é capturado sob pressão reduzida e o Ph3 COH é extraído com 3 porções de 30 ml de éter dietílico. A camada aquosa é neutralizada com o carbonato de potássio e o produto é extraído em 3 porções de 30 ml de clorofórmio. As camadas clorofórmicas combinadas são secas (MgSCh) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um óleo que é tratado com uma solução propanólica de ácido oxálico para fornecer o produto, P.F. 188-189°C que é seca a vácuo. C12H14N2O. 0,8C2. Η204:
Análise CHN Calculado C 59,56 H 5,73 N 10,21 Encontrado C 59,80 H 5,77 N 10,17
Exemplo 161
Oxalato de 4-[2-(4-propionilfenoxi)etilo]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,254 g (1,69 mmol) de 4-propionilfenol é transformado em oxalato indicado acima, P.F. 185-187°C. C14H16N2C2.0, 9C2H204:
Análise CHN Calculado C 58,33 H 5,52 N 8,61 Encontrado C 58,30 H 5,45 N 8,55
Exemplo 162
Oxalato de 4-[3-(4-sec-butilfenóxi)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,6 g (1,63 mmol) de 1- (trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)imidazol é tratado com 0,245 g (1,63 mmol) de 4-sec-butilfenol para fornecer 0 oxalato indicado acima, P.F. 202-203° C. Ci6H22N2O.0,8C2H2O4:
Análise CHN Calculado C 63, 98 H 7,20 N 8,48 Encontrado C 63, 85 H 7,24 N 8,52
Exemplo 163
Oxalato de 4-[3-(4-etilofenóxi)propil)-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,80 g (2,17 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo) imidazol é tratado com 0,33 g (2,70 mmol) de 4-etilofenol para fornecer 0 oxalato indicado acima, P.F. 199-200° C após recristalização em etanol. Ci4Hi8N2O.0 , 8C2H2O4: Análise CHN Calculado C 61,97 H 6,53 N 9,27 Encontrado C 62,16 H 6,39 N 9,38
Exemplo 164
Trifluoroacetato de 4-[3-(4-imidazol-l-il-fenóxi)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,5 g (1,36 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)imidazol é tratado com 0,27 g (1,70 mmol) de 4-(imidazol-l-il)fenol para fornecer o composto indicado acima sob a forma de um sal oxalato. Este último é impuro e é por conseguinte submetido a uma cromatografia liquida preparativa com alta pressão no Kromasil Ci8 ao utilizar o ácido trifluoracético a 0,1 % e o ácido trif luoracético a 0,1 % no metanol numa relação de 4/1. O produto obtido é o trifluoroacetato hidratado, P.F. 259° C (decomposição).
Ci5Hi6N4O.0, 6CF3C02H.2,1H20:
Análise CHN Calculado C 51, 95 H 5,60 N 14,96 Encontrado C 51,92 H 5,66 N 14, 76
Exemplo 165
Oxalato de 4-[3-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenóxi)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,60 g (1,63 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)imidazol é tratado com 0,39 g (1,95 mmol) de 4-(N,N- dimetilsulfamoil)fenol (P.F. 94-96° C; Steinkopf, J. prakt. Chem. [2] 1927, 117, 59) para fornecer o oxalato indicado acima, P.F. 178-180° C. C14H19N3C3S.O, 85C2H204:
Análise CHN Calculado C 48, 86 H 5,41 N 10,89 Encontrado C 48, 81 H 5,67 N 10,81
Exemplo 166
Oxalato de 4-[3-(4-tiometilofenóxi)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0,50 g (1,35 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)imidazol é tratado com 0,19 g (1,35 mmol) de 4-tiometilofenol para fornecer o oxalato indicado acima que tem um P.F. 202-204° C, após recristalização em etanol.
Ci3Hi6N2OS.C2H2O4.0,lH2O:
Análise CHNS Calculado C 52,96 H 5,39 N 8,23 S 9,42 Encontrado C 52,73 H 5,38 N 8,12 S 9,66
Exemplo 167
Cloridrato de 4-[3-(4-tiobenailfenoxi)propil]-13-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 160, 0, 70 g (1,9 mmol) de 1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropilo)imidazol é tratado com 0,41 g (1,9 mmol) de 4-tiobenzilfenol, depois desprotegido com HC1 2 M no tetraidrofurano. Após a eliminação do solvente, reside um sólido que é lavado com o éter dietilico e cristalizado em 2-propanol e o éter dietilico para fornecer o cloridrato indicado acima que tem um P.F. de 166-168° C.
Ci9H20N2OS.HC1:
Análise CHN Calculado C 63,32 H 5,87 N 7, 77 Encontrado C 63, 73 H 5, 77 N 8,13
Exemplo 168
Oxalato de 4-[3-(3-acetilfeniltio)propil]-lH-imidazol (Semelhante ao processo C)
Do 3-acetiltiofenol (0,256 g; 1,68 mmol) é dissolvido em 20 ml de dimetilformamida anidro e arrefecido abaixo de 4o C sob uma atmosfera de azoto e 0,067 g (1,68 mmol) de hidreto de sódio é adicionado em pequenas porções abaixo de 4o C. A mistura é agitada a 4o C durante 15 min, depois a 20° C durante 1,5 h. Do 2-tert-butild-imetilosililo-5-(3-cloropropil)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)imidazol (Vollinga, R.C., Menge, W.M.P.B. e Timmerman, H. Rec. trav. chim. Pays-Bas. 1993, 112, 123-125) (0,283 g ; 0,84 mmol) em 10 ml de dimetilf ormamida e 10 mg de iodeto de tetra-n-butilamónio como catalisador são adicionados e a mistura é aquecida a 80° C durante 3 dias. O solvente é eliminado sob pressão reduzida e a mistura reactiva é parada com 100 ml de água e extraída 3 vezes com 40 ml de diclorometano; os extractos são secos (MgS04) e concentrados num óleo que é purificado por cromatografia em coluna por utilização de uma mistura de uma mistura de white-spirit/acetato de etilo (60/40) para fornecer o 1-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-[3-(3-acetilfeniltio) propil] imidazol. Este último é aquecido em 15 ml de HC1 2 M em refluxo durante 5 h. A reacção é colocada a arrefecer, depois alcalinizada com o hidróxido de sódio aquoso a 10 % até um pH 10, e extraída 3 vezes com 50 ml de diclorometano. Os extractos são secos (MgS04) e concentrados num óleo que é purificado por cromatografia em coluna com uma mistura de acetato de etilo/metanol 95/5. O produto oleoso é transformado em oxalato em etanol para fornecer um sólido cristalino branco, P.F. 122-124° C.
Ci4Hi6N2OS.l,2C2H204 :
Análise CHN Calculado C 54,14 H 5,10 N 7, 79 Encontrado C 54,57 H 5,21 N 7, 41
Exemplo 169
Oxalato de 4-[3-(4-etilfenilamina)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 154, a 4-etilanilina é transformada no composto indicado acima que tem um P.F. de 154-155° C após cristalização em etanol. C14H19N3.1, 85C2H2O4 ·
Análise CHN Calculado C 53,70 H 5,74 N 10,61
Encontrado C 53,74 H 5,98 N 10,56
Exemplo 170
Oxalato de 4-[3-(4-clorofenilamino)propil]-lH-imidazol
De uma forma semelhante ao exemplo 154, a 4-cloroanilina é transformada no composto indicado acima que tem um P.F. de 130-134° C após cristalização em etanol. C12H14CIN3.2,2C2H2O4:
Análise CHN Calculado C 45,41 H 4,28 N 9,69
Encontrado C 45,48 H 4,40 N 9,80
Exemplo 171 3-(lH-imidazol-4-il)propil-(4-(2-(trimetilosililo)eth-1-inil)fenil)éter 5 mmol de éster tert-butilico do ácido 4—(3— hidroxipropilo)-lH-imidazol-l-carboxílico e 5 mmol de 4-(2-(trimetilosililo)eth-l-inil)fenol (para a preparação, ver a literatura indicada no exemplo 122) são tratados como descrito no exemplo 122. C17H22N2OSÍ.C4H4O4.O.75 H20 (428.1) 6,54
Análise CHN Calculado C 58,9 H 6,48 N 6,89
Encontrado C 5 8,7 H 6,04 N
Rendimento: 30 % P.F.: 126°C
Exemplo 172 3-(lH-imidazol-4-il)propil-(4-prop-l-inilfenil)éter 5 mmol de éster tert-butilico do ácido 4—(3— hidroxipropilo)-lH-imidazol-l-carboxilico e 5 mmol de 4-prop-l-inilfenol são tratados como descrito no exemplo 122. C15H16N2O. -C4H4O4.0,5H20 (365, 4)
Análise CHN Calculado C 62,5 H 5, 79 N 7,67 Encontrado C 62,3 H 5, 83 N 7,53 Rendimento: 87 % P.F. : 137°C
Exemplo 173 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-4-isopropilfenil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanol e 6 mmol de 4-isopropilfenol são tratados como descrito no exemplo 56.
Ci5H2oN202 . C4H4O4.0, 25H20 (364, 9)
Análise CHN Calculado C 62,5 H 6,77 N 7,68
Encontrado C 62,5 H 6,70 N 7,79
Rendimento: 70 % P.F.: 110°C
Exemplo 174 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-metil éter A uma solução de 22 mmol de sódio em 50 ml de metanol são adicionados 2,5 mmol de cloreto de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propilo.HC1 (preparado a partir de 3 —(1 — trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanol com cloreto de tionilo em THF). A mistura reactiva é em seguida levada a refluxo durante 100 h, depois purificado como descrito no exemplo 5. Os compostos do titulo é cristalizado sob a forma do hidrógeno-oxalato a partir de etanol e o éter dietilico.
C7H12N20.C2H204 (230, 7) Análise CHN Calculado C 47, 0 H 6,13 N 12, 2 Encontrado C 47,1 H 6,01 N 12,1 Rendimento: 40 % P.F. : 139°C
Exemplo 175
Etilo-3-(lH-imidazol-4-il)propil éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propanal e 5 mmol de bromoetano são tratados como descrito no exemplo 5. O composto do titulo é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietilico. C8H14N2O.0, 75C2H204 (221, 7)
Análise CHN Calculado C 51,5 H 7,05 N 12,6 Encontrado C 51,4 H 6,85 N 12, 7 Rendimento: 20 % P.F. : 16 7°C
Exemplo 176 3-(lH-imidazol-4-il)propilo-propilo éter 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanol e 5 mmol de bromopropano são tratados como descrito no exemplo 5. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietílico. C9H16N2O.O, 75C2H204 (235, 8)
Análise CHN Calculado C 53,5 H 7, 48 N 11,9 Encontrado C 53,1 H 7, 26 N 11,8 Rendimento: 20% P.F, : 169 °C
Exemplo 177
Ciclopropilo-(lH-Imidazol-4-il)propilo éter 5 mmol de cloreto de 3-(l-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)propil.HCl (ver o exemplo 174) e 30 mmol de ciclopropanolato de sódio (preparado com sódio em ciclopropanol) em 20 ml de ciclopropanol são tratados como descrito no exemplo 174. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato a partir de etanol e éter dietílico. C9H14N2O.C2H2O4 (256,3)
Análise CHN Calculado C 51,6 H 6,29 N 10,9 Encontrado C 51,3 H 5,98 N 10, 7 Rendimento: 10 % P.F. : 158 °C
Exemplo 178
Ciclopropilmetilo-3-(lH-Imidazol-4-il)propilo éter 5 mmol de 3-(1-trifenilmetilo-lH-Imidazol-4-il)prapanol e 10 mmol de cloreto de ciclopropilmetilo-sódio são tratados como descrito no exemplo 5. O composto do título é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato a partir de etanol e éter dietílico. Ci0Hi6N2O.C4H4O4 (296.3)
Análise CHN Calculado C 56,7 H 6.80 N 9,45 Encontrado C 56,7 H 6, 70 N 9,38 Rendimento: 10 % P.F. : 85°C
Exemplo 179 1-(lH-imidazol-4-il)-6-fenil hexano 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-lmidazol-4-il)propanal (preparado de acordo com os processos standards (oxidação de Swern) com o 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazal-4-il)propanal e do cloreto de oxalilo em DMSO a -45° C) e 5 mmol de brometo de 3-fenilpropil-trifenil-fosfónio (preparado a partir de trifenilfosfina e de brometo de 3-fenilpropil no tolueno a refluxo durante 12 h) são tratados como descrito no exemplo 51. O 1-(lH-Imidazol-4-il)-6-fenil-3-hexeno é hidrogenado como descrito no exemplo 52. 0 composto do titulo é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato no etanol e éter dietílico. C15H2oN2.C2H204 (318, 4)
Análise CHN Calculado C 64,1 H 6,97 N 8,80
Encontrado C 64,1 H 7,19 N 9,09 Rendimento : 25 % P.F. : 175°C
Exemplo 180 N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-3-(lH-Imidazol-4-il)propilo carbamato 5 mmol de ácido 3,5-di(trifluorometil)benzóico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados com descrito no exemplo 110.
Ci5Hi3N302F6-C2H204 (471, 1) Rendimento: 16 % P.F.: 215° C (decomposição) 122/133
Espectro de massa de alta resolução, aparelho MAT 711/19.944, processo de emparelhamento dos picos (80 eV, 0,8 mA), temperatura 150° C:
Teoria: 381,091210 Encontrado: 381,091180
Exemplo 181 N-(l-tert-butil-2-fenil)etilo-3-(lH-imidazol-4-il)propil carbamato 5 mmol de ácido 2-tert-butil-3-fenilpropiónico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados com descrito no exemplo 110.
Ci9H27N3O2.C2H2O.0,25H2O (424, 0)
Análise CHN Calculado C 59, 5 H 7, 01 N 9,91 Encontrado C 59,3 H 6,71 N 9,82 Rendimento: 15 % P.F. : 158°C
Exemplo 182 N-(1-etilopropil)-3-(lH-imidazol-4-il)propilo carbamato 5 mmol de ácido 2-etilbutírico, 5 mmol de trietilamina e 5 mmol de fosforazidato de difenilo são tratados como descrito no exemplo 110. O composto do titulo é cristalizado sob a forma de hidrogenomaleato a partir de etanol e éter dietilico. C12H21N3O2.C4H4O4 (355, 4)
Análise CHN Calculado C 54,1 H 7,09 N 11,8 Encontrado C 53,7 H 6,92 N 11,6 123/133
Rendimento: 22 o o P.F.
: 108°C
Exemplo 183 1- (lJí-Imidazol-4-il) -6-fenil 3-hexeno 5 mmol de 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanal (preparado de acordo com os processos normais (oxidação de Swem) com o 3-(l-trifenilmetilo-lH-imidazol-4-il)propanol e do cloreto de oxalilo em DMSO a -45° C; ver os exemplos 179 e 154) e 5 mmol de brometo de 3-fenil-propil-trifenil-fosfónio (ver exemplo 179) são tratados como descrito no exemplo 51. 0 composto do título é cristalizado sob a forma de hidrógeno-oxalato em etanol e éter dietílico.
Ci5Hi8N2.0, 75C2H204 (293.9)
Análise CHN
Calculador C 67,4 H 6.69 N 9.53 Encontrado: C 67,3 H 6,92 N 9,69 Rendimento: 30 % P.F. : 140° C.
Estudo Farmacológico . Compostos antagonistas A interacção dos compostos com o receptor H3 é evidenciada in vitro por medida da libertação de histamina-3H sintetizada a partir da histidina-3H pelos sinaptosomas de córtex cerebral de rato (Garbarg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263: 304). O poder antagonista H3 dos compostos é avaliado pela reversão progressiva da inibição da libertação de histamina-3H pela (R)- -metilhistamina, um agonista H3 selectivo (Arrang et coll., Nature, 1987, 327: 117-123). 124/133
Os efeitos antagonistas dos compostos ín vivo são avaliados pela medida das variações das taxas de tele-metilhistamina cerebral do rato (Garbarg et coll., J. Neurochem. 1989, 53: 1724). Após um atraso variável após a administração do composto, o efeito de um antagonista H3 é evidenciado pela elevação da taxa de tele-metilhistamina cerebral que ele induz. Os resultados são indicados nas seguintes tabelas II e III :
TABELA II : CONSTANTES APARENTES DE DISSOCIAÇÃO (Ki) DE DIVERSOS DERIVADOS DA INVENÇÃO COMO ANTAGONISTAS DA HISTAMINA NOS RECEPTORES H3.
Exemplo N° Ki(nM) 21 45 6 4 16 56 22 30 8 81 0, 5 93 25 115 44 149 44 166 3 TABELA III : EFEITOS DOS COMPOSTOS ANTAGONISTAS NA TAXA DE TELE-METILHISTAMINA CEREBRAL. 125/133
Antagonistas H3
Variação da taxa de tele-metilhistamina cerebral (em relação às provas) 81 + 72% 21 + 79% 67 + 73% 78 + 68% 30 + 67% 39 + 84% 112 + 98% 140 + 84% 160 + 95%
Esses compostos diversos foram administrados com a dose de 10 mg/kg p.o. e os ratos sacrificados 90 min mais tarde. O composto de referência foi a tioperamida que, nas mesmas condições, induz as variações de +75% a +100% em média.
Essa propriedade de antagonistas H3 activos por via geral faz dos compostos da invenção derivados úteis na medicina humana e veterinária. As suas aplicações terapêuticas dizem respeito nomeadamente ao sistema nervoso central (inclusivamente como psico-estimulantes) . Os compostos antagonistas dos receptores H3 da histamina de fórmula la ou Ib são vantajosamente utilizados como princípio activo de medicamentos com acções psicotrópicas, activadoras do alerta, da atenção, da memória, e do humor, no tratamento de afecções tais como a doença de Alzheimer e outros distúrbios cognitivos das pessoas idosas, dos estados depressivos ou simplesmente asténicos. Os seus efeitos nootrópicos podem ser aproveitados para estimular a vigilância ou a capacidade de aprendizagem de sujeitos sãos. Os seus efeitos positivos na regulação da actividade dos centros do equilíbrio serão 126/133 aproveitados no tratamento de vertigens. Poderão também ser utilizados como principio activo de medicamentos destinados ao tratamento dos distúrbios de equilíbrio e vertigens, nomeadamente vertigem de Ménières, em particular nas pessoas idosas. Poderão ser utilmente associados aos tratamentos por outros agentes psiquiátricos tais como os neurolépticos para aumentar a actividade e diminuir os efeitos secundários. As aplicações terapêuticas dizem respeito igualmente aos órgãos periféricos nomeadamente como estimulantes das secreções e da motricidade gastrointestinal. A presente invenção diz respeito igualmente a composições farmacêuticas que contêm, a título de princípio activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos antagonistas de fórmula Ia ou Ib. A composição farmacêutica conforme a invenção é administrável ao homem por via oral, sublingual, nasal, dérmica, transdérmica, oftálmica, vaginal, percutânea, tópica, rectal e parental, o princípio activo sendo associado a um excipiente ou veículo terapeuticamente conveniente.
Cada dose unitária contém vantajosamente entre 0,03 a 3 mg/kg. A invenção tem também por objecto a utilização dos derivados conforme a invenção para a preparação de medicamentos antagonistas H3 de acordo com as modalidades precipitadas. . Compostos agonistas ou agonistas parciais A interacção dos compostos com o receptor H3 é evidenciada in vitro pela medida da libertação de histamina-3H sintetizada a 127/133 partir da histidina-3H, pelas sinaptosomas de córtex cerebral de rato. 0 efeito agonista H3 dos compostos é evidenciado pela inibição de libertação da histamina—3H que induzem de maneira reversível na presença de um antagonista H3 como o tioperamida. 0 efeito agonista parcial dos compostos é avaliado por comparação da inibição máxima que induzem em relação à inibição máxima induzida pela histamina exógena ou a (R) -a-metilohistamina; a relação desses valores que fornecem a actividade intrínseca do composto no sistema. 0 efeito de um agonista parcial in vivo é caracterizado pela redução máxima da taxa de tele-metilhistamina que ele induz com dose elevada, menos importante que a redução induzida pelo agonista H3 de referência.
No entanto, para certos compostos agonistas parciais apresentam uma actividade intrínseca fraca ou mesmo moderada (< 10% da histamina), o ensaio in vitro não permite evidenciar facilmente o seu efeito agonista. Pelo contrário, foi descoberto que a medida da actividade dos neurónios histaminérgicos cerebrais in vivo, reflectida pela taxa de tele-metilhistamina, metabolito característica da histamina libertada, constitui um ensaio mais sensível da actividade agonista. Com efeito, compostos que apresentam uma actividade intrínseca <25% in vitro provocam in vivo uma baixa máxima ou quase máxima da taxa de tele-metilhistamina. Um outro teste sensível da actividade agonista H3, sustentando desta vez nos órgãos periféricos, consiste na medida da extravasação plasmática induzida no rato sob a influência da capsaicina (90 mg/kg i.v.) e determinada pela medida da taxa tissular de bleu Evans, colorante administrado ao mesmo tempo que a capsaicina, ou 5 min antes da perfusão e sacrifício (Saria et coll., Naunyn-Schmiede-berg's Arch. 128/133
Pharmacol. 1983, 324: 212). É assim que nestes dois ensaios, o composto do exemplo 2 induz uma resposta adjacente da (R) -a- metilo-, histamina enquanto in vitro, a sua actividade agonista intrínseca é adjacente de 20 % e que compreende por conseguinte essencialmente como um antagonista.
Os resultados são indicados nas seguintes tabelas IV e V :
TABELA IV
CONCENTRAÇÕES EFICAZES 50% (CE50) DE AGONISTAS PARCIAIS
Exemplo n° CE50 (nM) Actividade intrínseca 8 100 40% 5 130 20% 2 100 20%
TABELA V EFEITOS DOS COMPOSTOS AGONISTAS PARCIAIS SOBRE A TAXA DE TELE-
METILHISTAMINA CEREBRAL
Agonistas H3
Variação da taxa de telemetilhistamina cerebral (em relação às provas) 8 -41 5 -52 2 -30 111 -34 157 -38 129/133
Esses diversos compostos foram administrados com a dose de 10 mg/kg p.o. e os ratos sacrificados 90 min mais tarde. O composto de referência foi o Imétit que, nas mesmas condições, induz variações de -45% a -60% em média.
Essa propriedade de agonistas H3 activos por via geral, faz dos compostos da invenção derivados úteis em medicina humana e veterinária.
Os agonistas e agonistas parciais dos receptores H3, pelos seus efeitos cerebrais, exercem principalmente uma actividade sedativa, tranquilizante, anti-stress e analgésica que indica a sua utilização como psicotrópicas sedativos ligeiros nomeadamente em diversos distúrbios psicossomáticos.
Os agonistas e agonistas parciais H3 são igualmente indicados no tratamento dos estados migranosos e outras cefaleias.
Pelos seus efeitos periféricos, os agonistas e agonistas parciais dos receptores H3 serão principalmente indicados no tratamento de afecções respiratórias, alérgicas ou inflamatórias (asma, bronquite, rinite, traqueites, etc.), cardiacos (disfunção e enfarte de miocárdio), gastrointestinais graças às suas acções anti-secretórias e anti-inflamatórias (úlceras gástricas ou duodenais, colite ulcerativa, doença de Crohn, cólon irritável, incontinência fecal, etc.), de aparelho urogenital (cistites, metrite, sindrome pré-menstrual, inflamações prostáticas, incontinência urinária, problemas genitais), do aparelho cutâneo (urticária, comichões). O efeito anti-inflamatório e analgésico pode utilmente ser aproveitado no tratamento das artrites e outras afecções reumáticas, as conjuntivites e outras inflamações oculares, da sialorreia. 130/133
Os compostos agonistas ou agonistas parciais dos receptores H3 da histamina são vantajosamente utilizados como principio activo de medicamentos, nomeadamente com efeitos sedativos ligeiros, anti-secreção, anti-inflamatórios, reguladores do sono, anti-convulsivo, regulador de secreção Hipotálamo-hipofisário, anti-depressivo; modulador de circulação cerebral, modulador do sistema imunitário, anti-alérgico, anti-migranoso. A presente invenção diz respeito igualmente a composições farmacêuticas que contêm, a titulo de principio activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos agonistas ou agonistas parciais de fórmula (Ib). A composição farmacêutica conforme a invenção é administrável ao homem por via oral, sublingual, dérmica, transdérmica, oftálmica, vaginal, percutânea, tópica, nasal, rectal e parental, o principio activo sendo associado a um excipiente ou veículo terapeuticamente conveniente.
Os compostos agonistas ou agonistas parciais da presente invenção são activos com doses unitárias compreendidas entre 0,1 e 10 mg/kg por via oral no roedor, que corresponde a doses compreendidas entre 0,03 e 3 mg/kg no homem. Para as aplicações locais, por exemplo sob a forma de pomadas ou colírios, as concentrações activas serão compreendidas entre 10~8M e 10~5M. A invenção tem também por objecto a utilização dos derivados conforme a invenção para a preparação de medicamentos agonistas H3 de acordo com as modalidades precipitadas.
Lisboa, 03 de Fevereiro de 2010 131/133
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição • WO 9314070 A [0007] [0008] [0012] · JP 4082867 A [0050]
Literatura não -patente citada na descrição • Nature, 1983, vol. 302, 832 [0005] • Nature, 1987, vol. 327, 117-123 [0006] • Physiol. Rev., 1991, vol. 71, 1-51 [0006] • T. Geoffrey ; P. Bruneau ; G.C. Crawley ; M.P. Edwards ; S.J. Foster ; J.M.
Girodeau ; J.F. Kingston ; r.m. McMillan. J. Med.
Chem., 1991, vol. 34, 2176 [0044] • C.F. Carvalho ; M.V.
Sargent. J. Chem. Soc.
Perk. Trans. 1., 1984, 1621-1627 [0044] • R.C. Vollinga ; W.M.P.B. Menge ; H. Timmerman.
Rec., Trav., Chem. Pays-Bas, 1993, vol. 112, 123-125 [0046] • Chem. Abstr., 1992, vol. 117, 1309111 [0050] • Japan Kokai Tokkyo Koho JP., 05 Juillet 1985, vol. 60, 162, 262 [0109] • CHEMICAL ABSTRACTS, 103.215012 [0109] • J.L. Kelley ; C.A. Miller ; E.W. Mc Lean. J. Med. Chem., 1977, vol. 20, 721 [0117] • Sonogashira K. Tetrahedron Lett. , 1975, vol. 50, 132/133 4467 [0192] • Feutrill, G.I. TETRAHEDON LETT., 1970, vol. 16, 1327 [0192] • Swain, C. J. J. Med. Chem., 1991,vol. 34,140 [0220] • Shriner, R.L. J. Am. Chem. Soc., 1930, vol. 52,2538 [0222] • Steinkopf. J. prakt. Chem., 1927, vol. 117 (2), 59 [0240] • Vollinga, R.C. ; Menge, W.M.P.B. ; Timmerman, H. Rec. trav. chim. Pays-Bas., 1993, vol. 112, 123- 125 [0243] • Garbarg et al. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1992, vol. 263, 304 [0259] • Arrang. Nature, 1987, vol. 327, 117-123 [0260] • Garbarg. J. Neurochem., 1989, vol. 53, 1724 [0261] • Saria. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1983, vol. 324, 212 [0271] 133/133

Claims (19)

  1. Reivindicações 1. Compostos que respondam à formula geral: ou
    (ícadeía A) x cadeia B) v Y la
    ( cadeia Λ) Y ib Na qual : -A cadeia A representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo direito ou ramificado que compreende até 4 átomos de carbono; -0 agrupamento X representa -0- ; -0C0NH-, -0C0N (alceno)-, - OCSNH- ; -CH2-; -a cadeia B representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono ; um agrupamento alcenilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento (CH2)n0 e n é um número inteiro que pode variar entre 0 e 4; -0 agrupamento Y representa um agrupamento fenil, mono ou polisubstituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre -0CF3; CHO, S02N (alquilo)2, S02N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2 (fenilo), um alceno direito ou ramificado que 1/8 compreende até 8 átomos de carbono, um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical trialquilsililo, O(arilo) -CH2CN, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, CH=CH-CHO, -C (alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-0(alquilo), -CH=NOH, CH=NO (alquilo) , -C(alquilo)=NH-NH-CONH2 um agrupamento -0-fenil-OCH2(fenil), C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=N-0(alquilo), um heterociclo eventualmente substituído; um ciclo fenil incorporado a um carbociclo não aromático ou um heterociclo que sustenta uma função cetona; um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e de preferência até 5 átomos de carbono; um alquilo linear ou ramificado, mono ou polifenílico onde os agrupamentos fenil são ou não substituídos ou mono ou polisubstituídos; uma fenilalquilcetona onde o agrupamento alquilo é ramificado ou não, ou cíclico; um fenilalcool substituído ou não, cujo motivo álcool é direito ou ramificado ou cíclico; um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento fenilcicloalquilo; um agrupamento fluorenilo, um agrupamento indanil; um agrupamento fenol um agrupamento difenilo; um agrupamento fenoxifenil; um agrupamento benziloxifenil; assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas e as formas tautómeras desses compostos; e os seus isómeros ópticos, as misturas racémicas dos ditos isómeros e os diastereoisómeros correspondentes. à excepção dos compostos para os quais A representa um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e X= -CH2-,
  2. 2. Compostos que respondam à formula geral: ou
    (ícadeia A) HN^N N ,,χ'-ί1 cadeia BKX γ ia ( cadeia A)r=\HN^N
    Y 11> Na qual : -a cadeia A representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono; um agrupamento alcenilo direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo direito ou ramificado que compreende até 4 átomos de carbono; -o agrupamento X representa -0- ; -0C0NH-, -0C0N (alceno) -(OCSNH- ; -CH2-; -a cadeia B representa um agrupamento alquileno direito ou ramificado que compreende 1 a 8 átomos de carbono ; um agrupamento alcenilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento alcinilo que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento (CH2)n0 e n é um número inteiro que pode variar entre 0 e 4; 3/8 -0 agrupamento Υ representa um agrupamento fenil, mono ou polisubstituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre -OCF3, CHO, SO2N (alquilo) 2, SO2N (CH3) 2, S (alquilo), S(arilo), SCh2 (fenilo), um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono, um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical trialquilsililo, O(arilo) -CH2CN, um aldeído, uma sulfona, um acetal, um álcool, CH=CH-CHO, -C (alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=N-0(alquilo), -CH=NOH, CH=NO (alquilo), -C(alquilo)=NH-NH-CONH2 um agrupamento -0-fenil-0CH2(fenil), C(cicloalquilo)=NOH, -C(ci-cloalquilo)=N-0(alquilo), um heterociclo eventualmente substituído; um ciclo fenil incorporado a um carbociclo não aromático ou um heterociclo que sustenta uma função cetona; um alcino direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono e de preferência até 5 átomos de carbono; um alquilo linear ou ramificado, mono ou polifenílico onde os agrupamentos fenil são ou não substituídos ou mono ou polisubstituídos; uma fenilalquilcetona onde o agrupamento alquilo é ramificado ou não, ou cíclico; um fenilalcool substituído ou não, cujo motivo álcool é direito ou ramificado ou cíclico; um alceno direito ou ramificado que compreende até 8 átomos de carbono; um agrupamento fenilcicloalquilo; um agrupamento fluorenilo, um agrupamento indanil; um agrupamento fenol um agrupamento difenilo; um agrupamento fenoxifenil; um agrupamento benziloxifenilo; assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis, os seus hidratos, os seus sais hidratados, as estruturas cristalinas polimórficas e as formas tautómeras desses compostos; e os seus isómeros ópticos, as misturas racémicas dos ditos isómeros e os diastereoisómeros correspondentes.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo facto de que X representa um oxigénio.
  4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de que A representa -(CH2)n-n variante de 1 a 4.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de que A representa -(CH2)3.
  6. 6. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de que cadeia A é um agrupamento -(CH2) 3; X é um agrupamento 0 ou OCONH; a cadeia B é um agrupamento (CH2)n onde n = 0, 2 ou 3; e Y é um agrupamento -CH(fenilo)2·
  7. 7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de que A é um agrupamento -(CH2)n onde n é um número inteiro que pode variar entre 1 e 8 ou CH2CH(CH3) x é um agrupamento O ou OCONH; e Y representa um alquilo ramificado ou direito mono- ou polifenólico;
  8. 8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de que a cadeia A é um agrupamento — (CH2)n n = 2, 3 ou 4; X é um agrupamento O ou OCONH; e Y representa um agrupamento -CH(fenilo)2.
  9. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que são escolhidos entre o grupo formado por: - 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-difenilmetilo)carbamato; -3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-(2,2-difenilotilo)carbamato; 5/8 -3-(lH-Imidazol-4-il)etilo-N-(2,2— difenilotilo)carbamato; -4—[3—(1,2,3,4-tetrahidronafta-6-iloxi)propil]-1H-imidazol; - 4-[3-(Indan-5-iloxi)propil]-lH-imidazol; -N,N-Dialilo -3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato; - 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-trans-(2-fenilciclopropil) carbamato; -N-Fluoreno-9-il-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato; - 3-(lH-Imidazol-4-il)propil-(pent-4-inil)éter; -3-(lH-lmidazol-4-il)propil-(difenilmetil) éter; - ( (4-Fluorofenil)fenilmetilo)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil éter; -Bis (4-fluorofenil)metilo-3-(lH-Imidazol-4-il)propil éter ; -N-(3,3-Difenilpropil)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato.
  10. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de que são escolhidos entre o grupo formado por: -3-(lH-Imidazol-4-il)propil-N-prop-2-enil carbamato; -N-(1,1-Difenilotilo)-3-(lH-Imidazol-4-il)propil carbamato; -3-(lH-Imidazol-4-il)propil prop-2-enil éter; -3-(lH-Imidazol-4-il)propil-pent-4-enil éter; -3-(lH-Imidazol-4-il)propil-prop-2-inil éter; -1- (4-Fluorofenil)-4-(3-(lH-Imidazol-4-il) propiloxi)-butan-l-ona ; -5-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)indan-l-ona; 3, 4-dihidro-6-(3-(lH-imidazol-4-il)propiloxi)-2H-naftaleno-l-one.
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com uma das reivindicações anteriores num excipiente farmacologicamente aceitável.
  12. 12. Medicamento que age como agonista, agonista parcial ou antagonista dos receptores H3 da histamina, caracterizado pelo facto de que compreende um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10.
  13. 13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12 que age como agonista ou agonista parcial dos receptores H3 da histamina, destinado ao tratamento da asma, bronquite, rinites, traqueites, disfunção e enfarte do miocárdio, úlceras gástricas ou duodenais, colites ulcerativas, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável, cistites, metrite, incontinências urinária e fecal, urticárias, comichões, artrites, conjuntivites, sindrome pré-menstrual.
  14. 14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de que é administrado por via geral ou local, nomeadamente sob a forma de pomada, de colirios ou de dispositivos para a absorção transcutânea ou transdeérmica.
  15. 15. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de que nomeadamente na altura de uma tomada oral, as doses unitárias são compreendidas entre 0,03 e 3 mg/kg no Homem.
  16. 16. Médicamento de acordo com a reivindicação 12, que age como um antagonista dos receptores 113 da histamina, 7/8 nomeadamente destinado a exercer uma actividade psicotrópica, activadora de alerta, atenção, memória, humor, vigilância, capacidade de aprendizagem ou para tratar os estados depressivos, asténicos, os distúrbios cognitivos, nomeadamente psicóticos.
  17. 17. Médicamento de acordo com a reivindicação 12, que age como um antagonista dos receptores H3 da histamina, destinado ao tratamento da doença de Alzheimer.
  18. 18. Médicamento de acordo com a reivindicação 12, que age como um antagonista dos receptores H3 da histamina, destinado ao tratamento dos distúrbios de equilíbrio e vertigens.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, como agonista ou agonista parcial dos receptores H3 da histamina, para exercer uma actividade sedativa, tranquilizante, anti-stress, anti-migranosa, e para tratar os distúrbios psicossomáticos, as afecções respiratórias, alérgicas, reumáticas, ou inflamatórias do olho, do aparelho uro-genital, do tracto digestivo, da pele, do aparelho respiratório ou brônquios. Lisboa, 03 de Fevereiro de 2010
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2222099A1 (en) * 1995-05-30 1996-12-05 Gliatech, Inc. 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives
US5877198A (en) * 1996-10-17 1999-03-02 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of urinary incontinence
GB2344588B (en) * 1997-07-25 2001-11-14 Black James Foundation 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands
GB9715814D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H3 receptor ligands
CA2309121A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
US5990147A (en) * 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
ES2174510T3 (es) * 1997-11-07 2002-11-01 Schering Corp Ligandos del receptor h3 del tipo fenil-alquil-imidazol.
US6034251A (en) * 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
US6133291A (en) * 1998-10-16 2000-10-17 Schering Corporation N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists
US6100279A (en) * 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
AU2002241459A1 (en) 2000-09-20 2002-06-11 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
CN1461299A (zh) 2000-09-20 2003-12-10 先灵公司 作为双重组胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代咪唑
AR031612A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-24 Schering Corp Imidazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas, metodo para su preparacion y el uso de los mismos para preparar un medicamento como agonistas o antagonistas h1 y h3 de histamina
AU2001292730A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antgonists
WO2002064212A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method and compositions for reducing cardiac dysfunctions with a selective histamine h3 receptor agonist
DE10155202A1 (de) * 2001-11-09 2003-07-31 Boehringer Ingelheim Int Herstellung und Verwendung von substituierten Imidazolen
US20030181479A1 (en) * 2001-11-09 2003-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7880017B2 (en) 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
JPWO2007032536A1 (ja) * 2005-09-15 2009-03-19 萬有製薬株式会社 脂質・糖代謝性疾患の治療剤としてのヒスタミンｈ３アゴニスト
EP1976377A4 (en) * 2006-01-25 2010-06-23 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
WO2007102999A2 (en) * 2006-02-21 2007-09-13 Ampla Pharmaceuticals Inc. Cb1 antagonists and inverse agonists
JP5398177B2 (ja) * 2007-06-06 2014-01-29 エスケー化研株式会社 殺菌性組成物
WO2009017755A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Ampla Pharmaceuticals Inc. Cb1 antagonists and inverse agonists
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
PT2750677T (pt) 2011-08-30 2017-07-03 Chdi Foundation Inc Inibidores de quinurenina-3-monooxigenase, composições farmacêuticas e métodos de utilização dos mesmos
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
WO2013147160A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
CN103172551A (zh) * 2013-03-29 2013-06-26 南京理工大学 一种h3受体pet配体的前体化合物及其合成方法
CN103242212B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 南京理工大学 一种脑组胺h3受体放射性配体的前体及其制备方法
UA120856C2 (uk) 2014-07-17 2020-02-25 Кхді Фаундейшн, Інк. Способи та композиції для лікування розладів, пов'язаних з віл

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
ATE140223T1 (de) * 1991-12-18 1996-07-15 Schering Corp Imidolylalkyl-derivate substituiert mit einem stickstoffenthaltende-6 gliedrigen ring
IL104125A (en) * 1991-12-18 2000-08-31 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring and pharmaceutical compositions comprising them
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
AU7823894A (en) * 1993-08-27 1995-03-21 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor

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Publication number Publication date
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WO1996029315A2 (fr) 1996-09-26

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