ES2334289T3 - Derivados de imidazol moduladores de receptor h3 de histamina. - Google Patents
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Abstract
NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOL ANTAGONISTAS Y/O AGONISTAS DEL RECEPTOR H3 DE HISTAMINA, SU PREPARACION Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS. COMPUESTOS QUIMICOS AGONISTAS, AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H3 DE HISTAMINA QUE RESPONDEN A LA FORMULA GENERAL (IA) O (IB), SU UTILIZACION PARA LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE IDENTIFICACION IN VIVO DEL EFECTO AGONISTA, AGONISTA PARCIAL O ANTAGONISTA DE TALES COMPUESTOS.
Description
Derivados de imidazol moduladores de receptor
H_{3} de histamina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de imidazol, su preparación y sus aplicaciones
terapéuticas de los compuestos químicos como antagonistas, agonistas
o agonistas parciales de receptores H_{3} de la histamina.
La histamina, de manera conocida, aminoácido
básico derivado de la histidina por descarboxilación, provoca en
seres humanos y en animales la contracción del músculo liso, una
hipotensión secundaria y fenómenos similares al shock anafiláctico
(inflamación, urticaria, etc.).
La histamina es un mediador químico liberado por
algunas células histaminérgicas.
Por lo tanto, es fácil comprender el interés que
existe, especialmente en el campo de la medicina, de poder
controlar la liberación de histamina, principalmente en caso de
enfermedad.
Este efecto puede obtenerse por estimulación de
los receptores H_{3} (autorreceptores presinápticos), mientras
que el bloqueo de estos últimos induce lo contrario, un aumento de
la liberación de histamina, en particular en términos de las
neuronas histamínicas del cerebro (Nature, 1983, 302:832). Además,
parece más recientemente que los receptores H_{3} también tienen
un papel de heteroreceptores presinápticos y, como tales,
controlan, por ejemplo, la liberación de péptidos proinflamatorios
en determinados tejidos; su estimulación por agonistas H_{3}
ayudará a lograr efectos anti-inflamatorios,
anti-asmáticos, anti-migraña y de
lucha contra el glaucoma, problemas de sueño, la enfermedad de
Alzheimer, la esquizofrenia, la depresión, la hipertensión,
disfunciones de orden sexual, etc.
Los receptores H_{3} se han definido
farmacológicamente mediante la evaluación del efecto de la
estimulación de la liberación de histamina endógena de secciones de
cerebros de ratas (Nature 1987, 327:117-123).
Además, se han propuesto desde entonces modelos de investigación
para los efectores de receptores H_{3} (Physiol. Rev. 1991, 71:
1-51), pero en todos estos modelos no es fácil
demostrar el efecto de los agonistas parciales de actividad
intrínseca baja, que fácilmente podrían confundirse con los
antagonistas. Sin embargo, estos agonistas parciales pueden ser
utilizados como medicamentos para indicaciones similares a las de
los agonistas puros y no para las indicaciones que se reservan a
los anta-
gonistas. Por ello, es sumamente importante para las aplicaciones hacer esta distinción en una fase pre-clínica.
gonistas. Por ello, es sumamente importante para las aplicaciones hacer esta distinción en una fase pre-clínica.
Además, la solicitud de patente WO 93/14070
describe compuestos de imidazol que presentan propiedades
antagonistas de receptores H_{3} de la histamina, controlando la
liberación y la síntesis de la histamina.
La presente invención se propone seleccionar, en
la familia de los compuestos de imidazol que se describen en dicha
solicitud de patente WO 93/14070, grupos de compuestos o compuestos
que destacan por su alta actividad en los receptores H_{3} de
histamina, siendo en general muy adecuados, por sus propiedades
farmacológicas, para la preparación de medicamentos.
Además, los inventores de la presente invención
han desarrollado un ensayo biológico sensible que permite
diferenciar claramente un agonista que presenta una actividad
intrínseca baja de un antagonista puro. Por lo tanto, se
identifican los compuestos en los que su estructura química y su
prueba tradicional prefigurada permiten que sean antagonistas,
agonistas parciales con fuerte actividad biológica in vivo.
También se han sintetizado derivados de imidazol para tener una
actividad antagonista H_{3}, particularmente in vivo, más
fuerte que los compuestos que se conocían anteriormente, lo que es
probable que reduzca los efectos tóxicos o incluso las dosis
terapéuticas, y de esta forma facilitar su uso clínico.
La presente invención se refiere pues a
compuestos agonistas, agonistas parciales o antagonistas de
receptores H_{3} de histamina con fórmula general:
donde:
- la cadena A representa un grupo alquileno
lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo
compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8
átomos de carbono; un grupo compuesto por alquinilo lineal o
ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;
- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON
(alqueno)-, -OCSNH-, -CH_{2}-;
- la cadena B representa un grupo alquileno
lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo
alquenilo que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo
alquinilo que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo
(CH_{2})_{n}O y N es un número entero entre 0 y 4;
- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o
polisubstituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, seleccionados entre -OCF_{3}, CHO,
SO_{2}N(alquilo)_{2},
SO_{2}N(CH_{3})_{2}, S(alquilo),
S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alquileno lineal o
ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino
lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono
opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo,
O(aril)-CH_{2}NC, un aldehido, una sulfona,
un acetal, un alcohol,
CH=CH-CHO,-C(alquilo)=N-OH,
-C(alquilo)=NO (alquilo), -CH=NOH,
-CH=NO(alquilo)-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2},
un grupo
-O-fenil-OCH_{2}(fenil)-C(cicloalquilo)=NOH,
-C(cicloalquilo)=NO(alquilo); un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido; un anillo fenilo fusionado con un no
carbociclo aromático o un heterociclo que tiene una función cetona;
un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de
carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono; un alquino
lineal o ramificado mono o polifenílico, donde los grupos fenilo no
son sustituidos o mono o polisustituidos; una fenilalquilcetona
donde el grupo alquilo está ramificado o no, o cíclica; un
fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o
ramificado o cíclico; un alquileno lineal o ramificado que comprende
hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo
fluorenilo, un grupo indanilo; un grupo fenol; un grupo difenilo; un
grupo fenoxi; un grupo benciloxifenilo y sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sales de hidratación,
las estructuras de cristal y las formas polimórficas tautoméricas de
estos compuestos y sus isómeros ópticos, mezclas racémicas de tales
isómeros y diastereoisómeros correspondientes, con la excepción de
los compuestos en donde A es un grupo alquenilo lineal o ramificado
que comprende hasta 8 átomos de carbono y X=-CH_{2}-,
o en la que:
- la cadena A es un grupo alquileno lineal o
ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo de
alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de
carbono; un grupo de alquinilo lineal o ramificado que comprende
hasta 4 átomos de carbono;
- el grupo X representa -O-; -OCONH-; -OCON
(alqueno)-, -OCSNH-, -CH_{2}-;
- la cadena B es un grupo alquileno lineal o
ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo alquenilo
que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo alquinilo y n es
un número entero que puede variar entre 0 y 4;
- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o
polisustituido mediante uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, seleccionados entre -OCF_{3}, CHO, SO_{2}N
(alquilo)_{2}, SO_{2}N (CH_{3})_{2},
S(alquilo), S(arilo), SCH_{2} (fenilo), un
alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de
carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8
átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un radical
trialquilsililo, O(arilo), -CH_{2}NC, un aldehído, una
sulfona, un acetal, un alcohol, -CH=CH-CHO,
-C(alquilo)=N-OH,
-C(alquilo)=NO(alquilo), -CH=NOH,
-CH=NO(alquilo)-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2},
un grupo
-O-fenil-OCH_{2}(fenil)-C(isopropil)=NOH,
-C(isopropil)-N(alquilo), un
heterociclo opcionalmente sustituido, un anillo fenilo fusionado con
un carbociclo no aromático o un heterociclo que tiene una función
cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos
de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un
polifenilo lineal o ramificado mono o polifenílico, donde los grupos
fenilo que no están sustituidos son mono o polisubstituidos; una
fenilalquilcetona
o el grupo alquilo ramificado o no ramificado, o
cíclico; un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol
lineal o ramificado o cíclico; un alquileno lineal o ramificado que
comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo; un
grupo fluorenilo; un grupo indanilo; un grupo difenilo; un grupo
fenoxi; un grupo benciloxifenilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
hidratos, sales de hidratación, las estructuras cristalinas y las
formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros
ópticos, mezclas racémicas de estos isómeros y los diastereoisómeros
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antagonista, agonista o agonista
parcial de estos compuestos puede comprobarse fácilmente mediante
pruebas de los procesos biológicos, particularmente los definidos en
la presente invención.
La invención también se refiere a nuevos
compuestos, tal como los compuestos de las fórmulas Ia y Ib, no
conocidos en la técnica anterior, comprendiendo la solicitud de
patente WO 93/14070.
Según la invención, mediante la agrupación X
representa una amina, una amina secundaria o terciaria.
Las agrupaciones alquilo, alqueno, alquino,
cetona, aldehído, cicloalquilo, S-alquilo,
O-alquilo, fenilalcohol y fenilcicloalquilo antes
mencionadas, y en el resto de la descripción y en las
reivindicaciones de esta patente, comprenden 1 a 8 átomos de
carbono, y preferiblemente de 1 a 5.
Del mismo modo, se entiende como derivados
cetónicos cualquier grupo de oxima, alquiloxima, hidrazona, acetal,
aminal, cetal, tiona, carbazona, semicarbazona y los análogos tio de
estos derivados.
Del mismo modo, por grupos fenilo y/o
benzofenona mono o polisustitutidos, se entiende que estos grupos
son sustituidos por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes
elegidos entre átomos de halógeno, OCF_{3}, CHO, CF_{3},
SO_{2}N(alquilo)_{2},
SO_{2}N(CH_{3})_{2}, NO_{2}S(alquilo),
S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alqueno lineal o
ramificado, un alquino lineal o ramificado opcionalmente sustituido
por un radical trialquilsililo,
-O(alquilo)-O(arilo), -CH_{2}NC,
una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un
alquilo inferior, -CH=CH-CHO,
-C(alquilo)=N-OH,
-C(alquilo)=N-C(alquilo) y otros
derivados cetónicos, -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), y otros
derivados aldehídos.
-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2},
un grupo O-fenilo o
OCH_{2}(fenilo)-C (cicloalquilo)=NOH,
-C(cicloalquilo)=NO(alquilo), un heterociclo
opcionalmente sustituido.
El sustituyente de cetona se selecciona
preferentemente de una cetona alifática de cadena lineal o
ramificada, dicha cadena puede comprender 1 a 8 átomos de carbono y
puede tener un grupo hidroxilo, una cicloalquilcetona, una
arilalquilcetona o una arilalquenilcetona o el grupo arilo es no
sustituido o mono o polisustituido, o una heteroarilcetona y el
motivo heteroarilo es preferentemente monocíclico.
El sustituyente acetal consiste preferentemente
en un acetal alifático que comprende 1 a 8 átomos de carbono y que
tiene, opcionalmente, un radical hidroxilo.
El grupo Y representa una cetona, puede incluir
principalmente una cetona sustituida por un alquilo o arilo,
pudiendo ser estos grupos sustituidos o no sustituidos.
En cuanto a los heterociclos, comprenden 1 a 3
heteroátomos, preferentemente de azufre, oxígeno o nitrógeno.
El sustituyente heterocíclico preferiblemente se
selecciona entre un oxadiazol o un imidazol.
La presente invención también se refiere a la
adición de sales formadas por compuestos de fórmula Ia y Ib con
ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables comprenden las sales no tóxicas de ácidos inorgánicos u
orgánicos, tal como clorhidrato, bromhidrato o maleato.
La presente invención también abarca hidratos de
compuestos de fórmula IA o IB, sales de hidratación de estos
compuestos y las estructuras polimórficas cristalinas. Debe
indicarse, además, que la estructura de los compuestos según la
invención, tal como se muestra en las fórmulas Ia y Ib, representa
sólo una de las posibles formas tautoméricas de estos compuestos y
que pueden estar presentes en otras formas tautoméricas. La
presente invención, por lo tanto, también abarca todas las formas
tautoméricas posibles de los compuestos en cuestión, produciéndose
estos tautómeros en forma aislada o como mezclas.
Los compuestos de fórmula IA o IB puede existir
en una o más formas de isómeros en función del número de centros
asimétricos de la molécula. La invención se refiere pues a todos los
isómeros ópticos, tanto como sus mezclas racémicas y los
diastereoisómeros correspondientes. La separación de
diastereoisómeros y/o isómeros ópticos puede realizarse mediante
procedimientos ya conocidos por sí mismos.
Los grupos de compuestos preferidos según la
invención están formados por compuestos de acuerdo a las
realizaciones y cada una de las siguientes combinaciones:
- X representa un oxígeno;
- A representa -(CH_{2})_{n}-, n
varía de 1 a 4;
- A representa -(CH_{2})_{3};
- A es un grupo -(CH_{2})_{3}; X es
grupo O o OCONH; la cadena B es un grupo (CH_{2})_{n}
donde n = 0, 2 ó 3, e Y es un
grupo-CH(fenilo)_{2};
- A es un grupo (CH_{2})_{n} donde n
es un número entero entre 1 y 8 o
CH_{2}(CH)CH_{3}-; X es un grupo O o OCONH, e Y
representa un alquilo ramificado o lineal mono o polifenólico;
- A es un grupo (CH_{2})_{n}, donde n
= 2, 3 ó 4, X es un grupo OCONH u O, e Y representa un grupo
CH(fenilo)_{2},
y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
hidratos, sales de hidratación, las estructuras cristalinas y las
formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos.
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Los compuestos según la invención pueden
utilizarse como un agonista o agonista parcial H_{3}, permitiendo
su acción inhibir la síntesis y/o la liberación de histamina y otros
neurotransmisores tales como neuropéptidos o noradrenalina en los
tejidos humanos o animales.
Los compuestos agonistas parciales son de
particular interés, ya que proporcionan una transmisión estándar sin
necesidad de la máxima activación o del bloqueo completo de los
receptores H_{3}, al igual que los agonistas y antagonistas
completos, respectivamente.
Estos compuestos también se pueden utilizar como
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de tal compuesto químico (o más combinados o no), en un
excipiente farmacéuticamente aceptable para un agonista o agonista
parcial de estos receptores de histamina.
Entre ellos, los compuestos son agonistas
parciales con ejemplos 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16,
17, 110, 111, 154 y 157 que se describen a continuación en esta
descripción.
El compuesto del ejemplo 6 es particularmente
preferido.
Otros compuestos son agonistas corresponden
particularmente a los ejemplos 154 y 156.
Los compuestos de la invención pueden ser
utilizados como antagonistas de receptores H_{3} de la histamina,
por su acción para promover la síntesis y/o la liberación de
histanina o de otros neurotransmisores tales como neuropéptidos o
noradrenalina en los tejidos humanos o animales.
Estos compuestos también se pueden utilizar en
la forma de composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de tal compuesto químico (o más combinados
o no) en un excipiente farmacéuticamente aceptable para una acción
antagónica sobre estos receptores de histamina.
Los compuestos antagonistas corresponden
particularmente a los ejemplos 30, 68, 78, 81, 82, 85, 88, 92, 93,
95, 112, 115, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 134, 135, 136, 138, 139,
141, 142,143, 144, 145,146, 147, 149, 160, 163, 166, 174, 175,
176.
El compuesto del ejemplo 81 es particularmente
preferido.
Los ejemplos que se dan en la Tabla I siguiente,
a título no limitativo, ilustran la presente invención.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 20, 110, 111
y 154 a 159 son agonistas o agonistas parciales de estos
receptores, los ejemplos 21 a 109, 112 a 153 y 160 a 183 son
antagonistas de estos receptores.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las diferentes formas o procedimientos de
síntesis de los compuestos de la Tabla I se detallan a
continuación:
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En un matraz de reacción equipado para la
hidrogenación se disuelven 10 g de ácido urocánico (72,4 mmol) en
200 ml de agua. 1 g de Pd/C (10%) se añaden y se realiza la
hidrogenación a 50ºC durante 4 horas. El catalizador filtra y
evapora el agua, dando ácido
3-(imidazol-4-il)propiónico,
que aparece como un polvo blanco (8,8 g, 86%) Pf:
209-211ºC.
El ácido
(3-imidazol-4-il)propiónico
(6 g, 42 mmol) se disuelve en etanol absoluto (204 ml) y se añade
una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La
mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. El
solvente se evapora, produciendo un residuo aceitoso que fue
disuelto en 45 ml de agua. La solución se neutraliza con carbonato
ácido de sodio, y se extrae
4-(3-carboetoxipropil)-1H-imidazol
con acetato de etilo, obteniéndose un aceite (5,1 g, 72%). El
4-(3-carboetoxipropil)-1H-imidazol
(5,4 g, 32 mmol) se disuelve en 4 ml de dimetilformamida anhidra.
3,4 g de trietilamina (33,6 mmol) y 9,3 g de cloruro de metilo de
trifenilo (33,6 mmol) y la mezcla se agitan a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se vierte sobre
hielo picado (60 g), lo que da un precipitado blanco que es
recristalizado de dietiléter (9,2 g, 70%), dando
1-(trifenilmetilo)-4-(3-carboetoxipropil)-1H-imidazol;
PF 134ºC.
El éster anterior (7,5 g, 18,3 mmol) disuelto en
THF (75 ml) recientemente destilado, se añade gota a gota a una
solución de 0,8 g de hidruro de litio y aluminio (21 mmol) en THF
(45 ml), recientemente destilada, en frío y bajo agitación. La
agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 12 horas, a
continuación, el hidruro de litio y el aluminio se descomponen
añadiendo gota a gota una solución saturada de sulfato de sodio. El
complejo resultante se filtra, el THF se seca sobre sulfato de
magnesio, dando un aceite que es bajo en acetato de etilo para dar
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol
en forma de polvo blanco (5,8 g, 87%) Mp: 130ºC.
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- Procedimiento
A
300 mg de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol
(0,81 mmol) se disolvieron en 8 ml de THF recientemente destilado.
Se añaden 277 mg de trifenilfosfina (1,06 mmol) y 145 mg de
m-trifluorometilfenol, y la mezcla resultante se
enfría y se agita durante 5 minutos en atmósfera de nitrógeno.
Dietilazodicarboxilato (184 mg, 1,06 mmol) disuelto en THF (4 ml)
recientemente destilado se añade lentamente a la mezcla de reacción
y con la agitación continua a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después de la extracción del solvente al vacío, una columna de
cromatografía (SiO_{2}; eluyente primero: éter de aceite; eluyente
segundo: éter de aceite/dietiléter (50/50) se realiza en la mezcla
de reacción del crudo, dando un polvo blanco que se haya reducido
en éter de aceite para dar un aceite de
1-(trifenilmetilo)-4-[3-(trifluorometilfenoxi)-propil]-1H-imidazol.
Este último (210 mg, 0,41 mmol) se calienta a 70ºC durante 3 horas
en THF (5 ml) y HCl 2N (12 ml). El THF se elimina a presión
reducida y el pH_{3}COH se extrae con dietiléter. La fase acuosa
se neutraliza con carbonato de potasio y el producto se extrae en
dietiléter o cloroformo. Esta solución se seca y se evapora
mientras da un aceite que se disolvió en 2-propanol.
El ácido oxálico (1,5 equivalentes) se añade el producto anterior
(por adición de dietiléter) en forma de oxalato de Mp:
204-208ºC.
Los fenoles sustituidos adecuados para su uso en
el procedimiento A se obtienen en el mercado con la excepción de
los siguientes compuestos, que son sintetizados (pero que son
compuestos conocidos):
- 3-propanoilfenol (PF:
78-80ºC) para el ejemplo 18 (lit. T. Geoffrey, P.
Bruneau, G.C. Crawley, M.P. Edwards, S.J. Foster, J.M. Girodeau,
J.F. y R.M. Kingston McMillan, J. Med. Chem. 1991, 34, 2176),
- 3-(1 hidroxipropil)fenol (FP:
106-108), por ejemplo, 19 (lit. Geoffrey et
al., vide supra),
- 3-propilfenol (PE: 125ºC a 24
mm Hg), por ejemplo, 20 (lit. C.F. Carvalho V. y M. Sargent, J.
Chem. Soc. Perk. Trans. 1. 1984, 1621-1627).
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- Procedimiento
B
A una solución fría de
3-trifluorometiltiofenol (1,6, 8,9 mmol) en
dimetilformamida se añaden lentamente 0,18 g (4,5 mmol) de hidruro
de sodio (60% en suspensión de aceite mineral). La mezcla se agita
en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
0,15 g de
4-(2-cloroetil)-1H-imidazol
(0,89 mmol) y 0,010 g de yoduro de tetrabutilamonio se añaden y la
mezcla se agita a 80ºC durante 1 día. El solvente se evapora y el
residuo aceitoso se reduce con dietiléter y se filtra a
continuación. El producto se extrae después del filtrado con HCl
diluido. La fase acuosa se vuelve a lavar con dietiléter, a
continuación, se basifica con carbonato de potasio y el producto se
extrae con cloroformo para dar un aceite que se somete a una
columna de cromatografía (SiO_{2}; eluyente primero: cloroformo;
eluyente segundo: cloroformo/metanol (97:3)), el producto se
convierte en una sal de oxalato, PF: 158-160ºC.
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\newpage
- Procedimiento
C
2,87 g de 3-Etanoilfenol (21
mmol) en DMF anhidro (30 ml) se enfrían hasta 5ºC (baño de hielo) en
atmósfera de argón, a continuación, se añaden 0,37 g de hidruro
sódico (suspensión de 60% en aceite mineral, 9,25 mmol). La mezcla
se agita a 5ºC durante 10 min y luego a 20ºC durante 2 horas. 0,70 g
de
2-(t-butildimetilsilil)-5-(4-clorobutilo)-1-(dimetilsulfamoil)-imidazol
(1,85 mmol) (sintetizado según lo descrito por R. C. Vollinger,
W.M.P.B. Menge y H. Timmerman, rec., Trav., Chem. Países Bajos,
1993, 112, 123-125) y se añaden 45 mg de yoduro de
tetrabutilamonio y la mezcla se calienta a 80ºC bajo argón durante 3
días, luego se enfría a 20ºC y se diluye con dietiléter hasta que
la solución se enturbia. El sólido resultante se filtra y el
filtrado se evapora en vacío hasta que se seque, dando un aceite de
color naranja oscuro. Este último se somete a una columna de
cromatografía (SiO_{2}, Utilizando una mezcla de acetato de etilo:
metanol en una proporción 9:1) dando
1-(N,N-dimetilsulfamoilo)-5-[4(3-etanoilfenoxi)butil]-imidazol
como un aceite amarillo.
Este aceite (0,408 g, 1,17 mmol) se calienta a
reflujo en 30 ml de HCl 2 M durante 12 horas, luego se enfría, se
lava con dietiléter, se basifica con carbonato de potasio y se
extrae (3 x 50 ml) cloroformo. Los extractos combinados de
cloroformo se secan (MgSO_{4}) y se evaporan, dando la forma de
base libre de aceite de color amarillo (0,28 g), que fue convertida
en sal de oxalato en etanol (10 ml) con 1,5 equivalentes molares de
ácido oxálico (en 10 ml de etanol). El sólido resultante se recoge,
se reduce con EtOH y se recristaliza en EtOH, dando el producto
deseado. P.F.: 168-170ºC.
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- Procedimiento
D
Una mezcla de monoacetato de resorcinol (0,41 g,
2,71 mmol) de
1-(trifenilmetilo-4(3-hidroxipropil)-1H-imidazol
(1 g, 2,71 mmol) y trifenilfosfina (1,06 g, 4,07 mmol, 1,5
equivalentes) en THF anhidro (30 ml) se enfría y se agita durante 10
minutos en atmósfera de nitrógeno.
0,71 g de dietilazodicarboxilato (4,07 mmol, 1,5
equiv.), disuelto en 10 ml de THF recientemente destilada, se añade
lentamente a la mezcla de reacción, y se mantiene una continua
agitación durante 16 horas a 20ºC. Después de la eliminación del
solvente a presión reducida, el aceite resultante se somete a una
columna de cromatografía (SiO_{2}, Acetato de etilo: hexano,
3:7), dando un aceite de color amarillo. Este aceite (0,5 g, 9,96
mmol) en etanol (15 ml) y 5% de hidróxido de potasio (10 ml) se
calienta a reflujo durante 30 min. La mezcla se acidifica con HCl
2N (enfriado en baño de hielo) y se extrae con cloroformo del
extracto orgánico, se seca y el solvente se elimina a presión
reducida, dejando un aceite. Este aceite se purifica mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}; cloroformo) y luego se
disuelve en 8 ml de THF y se calienta a 80ºC durante 5 horas en HCl
2N (12 ml). Después de enfriarse, el THF se elimina a presión
reducida y el pH_{3}COH se extrae en dietiléter. La fase acuosa
se neutraliza con una solución de carbonato de potasio y el producto
se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de
cloroformo se secan (MgSO_{4}) y se evaporan bajo presión
reducida para dar un aceite que fue disuelto en
2-propanol (2 ml) y se convierte en oxalato
utilizando 1,5 equivalentes de ácido oxálico y precipitando el
producto mediante la adición de dietiléter, PF:
138-140ºC.
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- Procedimiento
E
El
3-(3-hidroxipentan-3-il)fenol,
PF: 78-80ºC se sintetiza tal como describe M.
Satomura en la patente japonesa nº 04 82867 A2 (Chem. Abstr., 1992,
117, 1309111).
Una mezcla de fenol (0,3 g, 1,66 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
(0,61 g, 1,66 mmol) y trifenilfosfina (0,65 g, 2,5 mmol, 1,5
equiv.) en 30 ml de THF anhidro se enfría y se agita durante 10 min
en atmósfera de nitrógeno. 0,57 g de dietilazodicarboxilato (2,5
mmol, 1,5 equiv.) se disuelven en 10 ml de THF recientemente
destilada y se añaden lentamente a la mezcla de reacción y se agitan
continuamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de
la eliminación del solvente a presión reducida, el aceite resultante
se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}; eluyente:
acetato de etilo: hexano 3:7).
El aceite purificado se disuelve en THF (8 ml) y
se calienta con HCl 2N a 80ºC durante 5 horas.
Después de enfriarse, el THF se elimina a
presión reducida y Ph_{3}COH se extrae con dietiléter. La fase
acuosa se neutraliza con una solución de carbonato de potasio y el
producto se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos
combinados de cloroformo se secan y se evaporan bajo presión
reducida para dar un aceite. Este aceite en 2 ml de
2-propanol se convierte en oxalato y se precipita
con dietiléter. El producto sólido se recoge y se purifica por HPLC
preparativa para dar la forma salina de trifluoroacetato de
cristales blancos, MP: 169-171ºC,
2-propanol.
La RMN^{1}H y la HPLC demostraron que este
compuesto consta de 2 isómeros (E/Z) en proporción 4:1.
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\newpage
- Procedimiento
F
2 g de una solución de
2-(terc-butildimetilsilil)-1-(dimetilsulfamoil)imidazol
(6,92 mmol) en 20 ml de THF anhidro, se enfrían y se agitan bajo
nitrógeno a -78ºC, se añaden lentamente 6 ml de
n-butil-litio 1,5 M en THF a -78ºC.
Luego, la mezcla se deja calentar a 0ºC. Una solución de óxido de
etileno (3G, 0,068 mol, 10 equiv.) en 10 ml de THF anhidro se añade
lentamente a 0ºC y la mezcla se agita durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 50 ml de
agua y el THF se elimina bajo presión reducida. El producto se
extrae con CHCl_{3} (3 x 150 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra en vacío, dejando un aceite de color marrón. Este último
se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice) con
dietiléter: éter de aceite 40-60ºC (1:1) mientras
eluyente proporciona compuesto hidroxietil biprotegido (1,2 g, 52%
rendimiento).
Una solución de
2-(terc-butildimetilsilil)-1-(dimetilsulfamoílo)-5-(2-hidroxietil)-imidazol
(0,7 g, 2,10 mmol), trifenilfosfina (0,82 g, 3,15 mmol) y
3-propanoilfenol (0,32 g, 2,10 mmol) en 20 ml de THF
anhidro se enfría y se agita en atmósfera de nitrógeno a 0ºC.
Entonces, una solución de dietilazodicarboxilato (DEAD) (0,55 g,
3,15 mmol) en 10 ml de THF anhidro, se añade gota a gota a 0ºC y la
mezcla se agita a 0ºC durante 10 minutos, luego se retira bajo
presión reducida y el aceite resultante se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando un eluyente de
acetato de etilo: hexano (3:7) para dar
2-(tertbutildimetilsilil)-1-(dimetilsulfamoílo)-5[3-(3-propanoilfenoxietil]-imidazol.
El compuesto anterior (0,3 g, 6,72 x 10^{-4})
se calienta a 80ºC con 2N HCl (12 ml) durante 4 h. Después de
enfriarse, THF se retira bajo presión reducida. La fase acuosa se
lava con dietiléter (3 x 100 ml), a continuación, se basifica con
carbonato de potasio y se extrae (3x) con cloroformo. Los extractos
combinados de cloroformo se secan (MgSO_{4}) Y luego se evaporan,
dando un aceite que se disuelve en 2-propanol (2 ml)
y se trata con un exceso de ácido oxálico (1,5 equiv.) en
2-propanol (2 ml). El producto se precipita
añadiendo dietiléter, recogido por filtración y se lava con
dietiléter. La cristalización a partir de etanol da
4-[2-(3-propanoilfenoxi)etil]-1H-imidazol
oxal puro. P.F.: 148-150ºC.
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con A = -(CH_{2})_{3}- y
X =
-NH-.
\vskip1.000000\baselineskip
- Procedimiento
G
Una mezcla de 1 g (2,72 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-[3-hidroxipropillimidazole,
0,55 g (4,07 mmol, 1,5 equivalentes) y 1,36 g de óxido de morfolina
de un tamiz molecular 4 en polvo en una mezcla de acetonitrilo
anhidro y diclorometano (10/4) se agita a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno. 0,047 g (0,135 mmol, 5% mol) de perrutenato
(VII) de tetrapropilamonio se agregan en una sola porción y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla
de reacción se filtra sobre gel de sílice (precargado con acetato de
etilo) y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El aceite
obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
con dietiléter como eluyente para proporcionar
3-(1-trifenil
metilimidazol-4-il)-propionaldehído.
0,5 g (1,36 mmol) de aldehído se calientan por
encima de 0,22 g (1,36 mmol) de
3-trifluorometilanilina en 50 ml de tolueno anhidro
a 50ºC durante 30 minutos. El solvente es expulsado a presión
reducida para dejar 0,6 g (86%) de aceite que se disuelve en
metanol, se enfría a 0ºC y luego se trata con 1,06 g (0,027 mol, 20
equivalentes) de borohidruro de sodio añadido lentamente a 0ºC. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, entonces
el solvente es expulsado a presión reducida, se añaden 20 ml de agua
y la mezcla se extrae con cloroformo. Los extractos de cloroformo
se secan (MgSO_{4}) y el solvente se evapora bajo presión
reducida para dejar un aceite que se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: dietiléter) para proporcionar
0,4 g de
1-trifenilmetilo-4-(3-(3-trifluorometilfenilamino)propil]imidazol
como un aceite incoloro. Este último (0,35 g, 6,85 mmol) en 8 ml de
tetrahidrofurano y 12 ml de 2 M de HCl se calientan a 80ºC durante
5 horas. La tetrahidrofurano se evapora bajo presión reducida y el
pH_{3}COH se extrae con dietiléter. La capa acuosa se neutraliza
con carbonato de potasio y el producto se extrae con cloroformo. La
solución de cloroformo se seca y se evapora para dar un aceite de
color marrón que se purifica por cromatografía en columna de gel de
sílice con una mezcla de eluyente A, de acetato de etilo y metanol
(5/1). El aceite obtenido se disuelve en 4 ml de
2-propanol, se trata con una solución de 1,5
equivalentes de ácido oxálico en 3 ml de 2-propanol
y la mezcla se enfría durante 4 horas. El precipitado que se forma
por adición de dietiléter se recoge y se lava con éter de
proporcionar el oxalato deseado como un sólido blanco,
PF 150-151ºC.
PF 150-151ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con A =
CH_{2}-CH(CH_{3})- y X =
-S-.
\newpage
- Procedimiento
H
5,426 g (18,7 mmol) de
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-terc-butildimetisilil-imidazol
se disuelven en 100 ml de THF recién destilado en atmósfera de
nitrógeno, se enfrían a -78ºC y una solución de
n-butil-litio en hexano (2,5 M: 15
ml, 37,5 mmol) se añade gota a gota en un período de 10 min. La
mezcla se agita durante 30 minutos a -78ºC. La solución se calienta
a 0ºC con agitación rápida y una solución de 3,0 ml (2,49 g, 42,9
mmol) de óxido de propileno en 20 ml de THF recién destilada se
añade gota a gota en un período 15 min. La mezcla se agita durante
18 horas calentándose a 20ºC, entonces la mezcla se hidroliza
mediante la adición de 100 ml de una solución saturada de
NH_{4}Cl, la THF se elimina a presión reducida y la mezcla se
extrae tres veces con 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas
se combinan, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan bajo presión
reducida para proporcionar un aceite que fue sometido a
cromatografía de columna con dietiléter como eluyente para
proporcionar
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-terc-butildimetilsilil-5-(2-hidroxipropil)imidazol
como un aceite viscoso amarillo.
El aceite de encima (11,28 g, 32,5 mmol) se
disuelve en 50 ml de tetracloruro de carbono anhidro y son
agregaron 9,18 g (35,0 mmol) de trifenilfosfina anhidro en 50 ml de
tetracloruro de carbono anhidro. La mezcla se agita bajo atmósfera
de nitrógeno a 50ºC, a continuación, a reflujo durante 16 horas. El
solvente se evapora en vacío y el sólido obtenido se sometió a
cromatografía de columna con diclorometano de gel de sílice para
proporcionar
1-((N,N-dimetilsulfamoil)-2-terc-butil-dimetilsilil-5-2-cloropropilo)imidazol
como un aceite amarillo pálido que se solidifica, PF
51-53ºC.
Se disuelve
3-trifluorometil-tiofenol (0,298 g,
1,67 mmol) en 20 ml de DMF anhidro y se enfría a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno y de NaH (60% dispersión en aceite mineral, 0, 0393 g,
1,638 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita a
0ºC durante 15 min, y otra 1,5 h a 20ºC y se disuelven 0,293 g
(0,80 mmol) de
1-(N,N-dimetil-sulfamoil)-2-terc-butildimetilsilil-S-(2-cloropropilo)imidazol
en 5 ml de DMF y se añaden 10 mg de N-Bu_{4}NI y
la mezcla se calienta a 80ºC durante 3 días. El solvente es
expulsado a presión reducida para proporcionar un aceite de color
marrón que fue tratado con 100 ml de agua y se extrajo 3 veces con
40 ml de diclorometano. Los extractos se secan (MgSO_{4}) y se
concentran, y el aceite obtenido se somete a cromatografía en
columna utilizando "white-spirit"/acetato de
etilo 2/1 y 1/1 y luego se disuelve en 10 ml de HCl 2 M y se
calienta a 100ºC a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se
alcaliniza mediante la adición de 10% de NaOH (pH por encima de 11)
y se extrae 3 veces con 40 ml de diclorometano. Los extractos se
secan (MgSO_{4}) y se evaporan para formar un aceite claro que fue
sometido a una cromatografía de columna con acetato de etilo como
eluyente y oxalato transformado en el producto deseado en
2-propanol, PF 166-168ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
+ Los compuestos 1 a 20, 110, 111 y 154 a 159
son agonistas o agonistas parciales.
+ Los compuestos 21 a 109, 112 a 153 y 160 a 182
son antagónicos.
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de t-isocianato de butilo en 10 ml de
acetonitrilo anhidro se colocan a reflujo durante 1 a 3 h. El
solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía
rotativa (eluyente: cloroformo/metanol (99/1-90/10),
atmósfera de amoniaco). Después de la eliminación del solvente a
presión reducida, el residuo se cristalizó como maleato de hidrógeno
a partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{11}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(345,9).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de difenilmetil isocianato son tratados como se describe en
el Ejemplo 1.
FS:
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}0,25H_{2}O
(456,0).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de 2,2-isocianato de difeniletil son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (465,5).
\newpage
5 mmol de
2-(1H-imidazol-4-il)etanol.HCl
y 5 mmol de 2,2-isocianato de difeniletilo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (451,5).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)
de sodio propenolato, 5 mmol de bromuro de
3-metilbutano, y de 0,5 mmol
15-CROWN-15 (1, 4, 7, 10,
13-pentaoxaciclopentadecano) disuelto en 10 ml de
tolueno anhidro se ponen bajo reflujo durante 24 horas. El solvente
se evapora a continuación, el residuo se disuelve en 10 ml de THF y
30 ml de HCl 2N y se calienta a 70ºC durante 2 horas. El THF se
evapora bajo presión reducida y se extrae trifenilcarbinol con
dietiléter. La fase acuosa se neutraliza con carbonato de potasio y
el producto se extrae con dietiléter. El extracto orgánico se seca y
se evapora para revelar un aceite que se cristaliza como maleato de
hidrógeno a partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{11}H_{20}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (312,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)
de cloruro de sodio propenolato 5 mmol de
3,3-dimetilbutano son tratados como se describe en
el ejemplo 5.
FS:
C_{12}H_{22}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (326,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)
de cloruro de sodio propenolato y 5 mmol de
4-metilpentano son tratados como se describe en el
ejemplo 5.
FS:
C_{12}H_{22}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (326,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: de
2-PrOH por precipitación con Et2O.
FS:
C_{13}H_{13}F_{3}N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: de
2-PrOH por precipitación con Et2O.
FS:
C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}.0,9C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
B.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: de
2-PrOH por precipitación con Et2O.
FS:
C_{12}H_{11}F_{3}N_{2}S.0,85C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: de
2-PrOH por precipitación con Et2O.
FS.:
C_{13}H_{13}F_{3}N_{2}O._{2}0,9C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{15}H_{20}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: de
2-PrOH por precipitación con Et2O.
FS:
C_{16}H_{22}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: MeOH.
FS:
C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: MeOH.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}O.0,85C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
C.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{14}H_{15}F_{3}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
C.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}.0,75C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{15}H_{20}N_{2}O.1,1C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: MeOH.
FS:
C_{16}H_{20}N_{2}O.0,85C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: MeOH.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}S.C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
D.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{12}H_{14}N_{2}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,2H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
E.
Forma salina: Ditrifluoroacetato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH.
FS:
C_{17}H_{22}N_{2}0,2CF_{3}CO_{2}H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: base.
Solvente de cristalización:
FS: C_{14}H_{15}N_{3}O.0,5H_{2}O
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}.0,9C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de propilo isocianato son tratados como se describe en el
Ejemplo 1.
FS:
C_{10}H_{17}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (327,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de butilo fueron tratados como se describe en
el Ejemplo 1.
FS:
C_{11}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (341,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de pentilo son tratados como se describe en
el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25 H_{2}O
(359,9).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de hexilo son tratados como se describe en el
Ejemplo 1.
FS:
C_{13}H_{23}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25 H_{2}O
(373,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de heptilo son tratados como se describe en
el Ejemplo 1.
FS:
C_{14}H_{25}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25 H_{2}O
(387,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de octilo isocianato son tratados como se describe en el
Ejemplo 1.
FS:
C_{15}H_{27}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25 H_{2}O
(402,0).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 2-heptilo son tratados
como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{14}H_{25}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (383,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de 2-octil isocianato son tratados como se
describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{15}H_{27}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (397,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 3-metilbutilo son tratados
como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(359,9).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 2-metilbutilo son tratados
como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(359,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 2-pentilo son tratados
como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(359,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de cloruro de N,N-dipropilcarbamoílo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1 y se cristalizan como
hidrogenoxalato de dietiléter y etanol.
FS:
C_{13}H_{23}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4} (343,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de cloruro de N,N-dialilcarbamoílo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(369,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de cloruro de piperidinacarbamoílo son tratados como se
describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(357,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de
trans-2-fenilciclopropilo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(405,9).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)etanol.HCl
y 5 mmol de 4 de isocianato de fluorofenilmetilo son tratados como
se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{13}H_{14}N_{3}O_{2}F.C_{4}H_{4}O_{4} (379,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato 2-fenilpropilo (recién
preparado a partir de 2-fenilpropilamina y difósgeno
en acetato de etilo (Japan Kokai Tokkyo Koho JP. 60, 162, 262
(05.07.1985): Chem.. Abstr. 103.215012) son tratados como se
describe en el Ejemplo 1.
C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(407,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 3-(trifluorometil)fenilmetilo
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{15}H_{16}N_{3}O_{2}F_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}
(443,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 9-fluorenilo son tratados
como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{20}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(454,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{14}H_{14}N_{3}O_{3}F_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(449,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de 2-isocianato de tenilo son tratados como
se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{12}H_{15}N_{3}O_{2}S.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(385,9).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de tiocianato de fenilo se trataron tal como se
describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{13}H_{15}N_{3}OS.C_{4}H_{4}O_{4} (377,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de éster metílico del ácido
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanoico
se disuelven a 0ºC en 10 ml de cloruro de tionilo. Después de 1 hora
en agitación a temperatura ambiente, se elimina el solvente a
presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno y se añade a una
solución de 15 mmol de ALCL_{3} en 20 ml de tolueno; después de 30
minutos a 0ºC, la reacción se refluye durante 5 horas. El tolueno se
evapora y el residuo se hidroliza con agua. Una extracción con
dietiléter es seguida de una concentración dada de un aceite, que se
calienta en 30 ml de HCl 2N y 10 ml de THF.
El THF se evapora bajo presión reducida y se
extrae trifenilcarbinol con dietiléter. La fase acuosa se alcaliniza
con amoniaco, el producto crudo se extrae con éter etílico y se
purifica mediante cromatografía de rotación (eluyente:
cloroformo/metanol (99/1-90/10), atmósfera de
amoniaco). Después de la eliminación del solvente a presión
reducida, el producto es recristalizado como maleato de hidrógeno a
partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{13}H_{14}N_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (330,4).
\vskip1.000000\baselineskip
10 mmol de bromuro de
3-fenilpropiltrifenilfosfonio, 10 mmol
(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)
Metanal (J.L. Kelley, C.A. Miller, E.W. McLean, J. Med. Chem.. 1977,
20, 721) y de 12 mmol de t-butóxido de potasio se
agitan durante 24 horas en 50 ml de THF. El solvente se evapora bajo
presión reducida y se hidroliza con agua y se extrae con cloroformo.
El concentrado de extracto orgánico se calienta a reflujo en 30 ml
de HCl 2N y 30 ml de acetona durante 1 hora. El solvente se evapora
bajo presión reducida y se extrae trifenilcarbinol mediante
dietiléter. La fase acuosa se alcaliniza con amoniaco, se extrae el
producto crudo mediante dietiléter. La fase acuosa se alcaliniza
mediante dietiléter y se cristaliza como maleato de hidrógeno a
partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{13}H_{14}N_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (314,3).
\vskip1.000000\baselineskip
3 mmol de
(1H-imidazol-4-il)-4-fenilbut-1-eno
(Ejemplo 51) se disuelven en 50 ml de metanol. Se añaden 70 mg de
Pd/C (10%) y se realiza una reducción durante 12 horas a una presión
de 10 bar en hidrógeno.
La solución se filtra y se purifica mediante
cromatografía de rotación. El producto se cristaliza como maleato de
hidrógeno a partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{13}H_{16}N_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (316,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)metanolato
y 5 mmol de sodio y cloruro de ciclohexilmetano son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{11}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(319,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)metanolato
y 5 mmol de cloruro de sodio (biciclo
[2.2.1]hept-2-il)metano
son tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{12}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (322,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de
3-(4-metilfenil)propano son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{16}H_{22}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (374,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de 2-naftilmetano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{17}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (382,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de 4-bifenilmetano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{19}H_{20}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(417,5).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de
3-(4-trifluorometil)fenilpropano son tratados
como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{16}H_{19}N_{2}OF_{3}.C_{4}H_{4}O_{4} (428,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de 2-quinolilmetano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{16}H_{17}N_{3}O.C_{4}H_{4}O_{4} (383,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de
3-(2,4-diclorofenil)propano son tratados como
se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}OCl_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (429,3).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de 2-(biciclo
[2.2.1]hept-2-il)etano
se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 5.
FS:
C_{15}H_{24}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25 H_{2}O
(368,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de
3-(4-metoxifenil)propano son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{16}H_{22}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(394,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de cloruro de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propano
preparado a partir de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
con cloruro de tionilo y 15 mmol de 2-sodio
feniletanolato son tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (346,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de heptano fueron tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{13}H_{24}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (340,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de 2-metilpropano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{10}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (298,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de cloruro de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propano
(véase ejemplo 63) y 15 mmol de
2-ciclohexiletanolato de sodio son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{14}H_{24}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (352,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro de
pent-4-ina son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{11}H_{16}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5 H_{2}O
(317,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro 2-fenoxietano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(366,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de cloruro 4-(metiltio)fenilmetano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}OS.C_{4}H_{4}O_{4} (378,5).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)prop-2-enolato
de sodio y de cloruro de
3-(4-fluorofenil)propano son tratados como se
describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{15}H_{17}N_{2}OF.C_{4}H_{4}O_{4} (376,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de cloruro de difenilmetano en 50 ml de acetonitrilo se
ponen bajo reflujo durante 4-5 horas, se evapora el
solvente y el residuo se purifica por cromatografía rotativa
(eluyente: cloroformo/metanol
(90-99/10-1), atmósfera de
amoniaco). Después de la eliminación del solvente a presión
reducida, el residuo se cristalizó como maleato de hidrógeno a
partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{19}H_{20}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (408,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl.
y 5 mmol de cloruro de
(4-fluorofenil)fenilmetano son tratados como
se describe en el Ejemplo 71.
FS:
C_{19}H_{19}N_{2}OF.C_{4}H_{4}O_{4} (426,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de cloruro de bis
(4-fluorofenil)metano se trataron como se
describe en el Ejemplo 71.
FS:
C_{19}H_{18}N_{2}OF_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (444,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de
2-bromo-1-feniletanona
se agitan durante 72 horas en cloruro de metileno. El solvente se
evapora bajo presión reducida y el residuo se coloca a reflujo
durante 1 hora en 30 ml de HCl 2N y 30 ml de acetona. El solvente se
evapora bajo presión reducida y se extrae trifenilcarbinol mediante
dietiléter. La fase acuosa se alcaliniza con amoniaco, el producto
crudo se extrae con dietiléter, se purifica por cromatografía de
rotación y se cristaliza como maleato de hidrógeno a partir de
dietiléter y etanol.
FS:
C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (360,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de
2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 74.
FS:
C_{14}H_{15}N_{3}O_{4}.C_{4}H_{4}O_{4}.H_{2}O
(423,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol,
6 mmol de trifenilfosfina, y 5 mmol de
4-(4-hidroxifenil)butan-2-ona
se disuelven bajo nitrógeno en frío. Se añaden 6 mmol de
dietilazodicarboxilato, disuelto en 4 mL de THF y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Después
de la eliminación del solvente a presión reducida y la cromatografía
de columna (eluyente: acetato de etilo), el residuo se disuelve en
10 ml de THF y 30 ml de HCl 2N y se calienta a 70ºC durante 2 horas.
El solvente se evapora bajo presión reducida y se extrae
trifenilcarbinol mediante dietiléter. La fase acuosa se neutraliza
con carbonato de potasio y el producto es extraído con dietiléter.
La solución de éter se seca y se evapora para obtener un aceite que
se cristaliza como maleato de hidrógeno a partir de dietiléter y
etanol.
FS:
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(397,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de 4-hidroxifenilcarbaldehído son tratados
como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (346,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de (4-hidroxifenil)etanona fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (360,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de 4-hidroxifenilpropanona son tratados
como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (374,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(4-hidroxifenil)-2-metilpropanona
son tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(397,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1: 5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio, 10 mmol de
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
y 30 mmol de NaH (60% en suspensión de aceite mineral) se calientan
durante 48 horas con tolueno a reflujo. La mezcla de reacción es
tratada como se describe en el ejemplo 5. Rendimiento: 40%.
Procedimiento 2: 5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
ciclopropil-(4-hidroxifenil)cetona fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 76. Rendimiento 80%.
Procedimiento 3: 5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio, 10 mmol de
ciclopropil-4-fluorofenilcetona y 10
mmol de NaH (60% de suspensión en aceite mineral) se calientan
durante 4 horas en tolueno a reflujo. La mezcla de reacción se trata
como se describe en el ejemplo 5. Rendimiento 40%.
FS:
C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (386,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
ciclobutilo-(4-hidroxifenil)cetona fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(404,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
ciclopentilo-(4-hidroxifenil)cetona fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(419,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de ciclohexil-(4-hidroxifenil)cetona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{19}H_{24}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (428,5).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de 4-hidroxibenzofenona son tratados como
se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(426,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de
4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona
son tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{19}H_{17}N_{2}O_{2}F.C_{4}H_{4}O_{4} (440,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldehído
(ejemplo 77) se colocan en una suspensión de 0,5 mmol de LiAlH_{4}
en 10 ml de THF anhidro y la mezcla de reacción se coloca a reflujo
durante 1 hora. Se añaden 5 ml de NaOH 2N, la fase orgánica se
separa, se lava con agua y se seca con carbonato de sodio.
Después de la eliminación del solvente a presión
reducida, el residuo se cristalizó como maleato de hidrógeno a
partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(352,9).
\vskip1.000000\baselineskip
2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona
(ejemplo 78) son tratados como se describe en el Ejemplo 87.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(366,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)-2-metilpropanona
(ejemplo, 80) son tratados como se describe en el Ejemplo 87.
FS:
C_{16}H_{22}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (390,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 mmol de
ciclopropil-(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)cetona
(Ejemplo 81) se tratan como se describe en el Ejemplo 87.
FS:
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (388,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol (4-hidroxifenil)butanona son
tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{16}H_{20}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.H_{2}O (406,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona
(ejemplo 78), 2,4 mmol de clorhidrato de hidroxilamina y 4,8 mmol de
NaOH se calientan a de reflujo en 10 ml de agua y 10 ml de etanol
durante 7 horas. La mezcla se concentra a presión reducida, se
alcaliniza con una solución saturada de K_{2}CO_{3} y el
producto crudo se filtra y se lava con agua. El producto se
cristaliza como maleato de hidrógeno a partir de dietiléter y
etanol.
FS:
C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(384,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona
(ejemplo 78) y 2,4 mmol de cloruro de hidro
O-metilhidroxilamina son tratados como se describe
en el ejemplo 92.
FS:
C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (389,4).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(4-hidroxifenil)propan-2-ona
son tratados como se describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(383,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de 4-metoxifenol se procesaron tal como se
describe en el Ejemplo 76.
FS:
C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(352,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de acetilfenilo son tratados como se describe
en el Ejemplo 1.
FS:
C_{15}H_{17}N_{3}O_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(407,9).
\newpage
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 3-acetilfenilo son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{15}H_{17}N_{3}O_{3}.C_{4}H_{4}C_{4}.0,25H_{2}O
(407,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 10 mmol de
3-buten-2-ona se
calientan a 40ºC durante 1 hora en 20 ml de acetonitrilo y una gota
de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla fue neutralizada con
Na_{2}CO_{3}, el solvente se evapora y el residuo se purifica
por cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol
(90/10) atmósfera de amoniaco). Después de la eliminación del
solvente a presión reducida, el producto es recristalizado como
maleato de hidrógeno a partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{10}H_{16}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(321,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 7 mmol de cloruro de 2-metoxietano son
tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{9}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (247,3).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y de cloruro de 3-ciclopentilfenilpropano
son tratados como se describe en el ejemplo 5.
FS:
C_{14}H_{24}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4} (352,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de isopropilo fueron tratados como se
describe en el Ejemplo 1.
FS:
C_{10}H_{17}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(331,8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 3,3-difenilpropilo son
tratados como se describe en el ejemplo.
FS:
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4} (479,5).
\newpage
10 mmol de bromuro de noniltrifenilfosfonio y 10
mmol de
(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)metanal
(véase el ejemplo 51) se tratan como se describe en el Ejemplo
51.
El producto de esta reacción
((1H-imidazol-4-il)no-1-eno)
es tratado como se describe en el Ejemplo 52.
FS:
C_{12}H_{22}N_{2}.C_{2}H_{2}O_{4} (284,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
(4-(3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldehído
(intermedio en el ejemplo 77) y 5 mmol de bromuro de etinilmagnesio
se disuelven en 20 ml de THF y se ponen en reflujo durante 1 h. El
solvente se evapora y el residuo se calienta durante 2 h en 50 ml de
HCl 2N. Los subproductos lipofílicos se extraen con dietiléter. La
fase acuosa se alcaliniza con amoniaco, el producto crudo se extrae
con éter etílico y se purifica por cromatografía rotatoria
(eluyente: cloroformo/metanol (99/1-90/10),
atmósfera de amoniaco). Después de la eliminación del solvente a
presión reducida, el producto es recristalizado como maleato de
hidrógeno a partir de dietiléter y etanol.
FS:
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(381,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH: Et2O.
FS:
C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
F.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}.0,8C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la ruta de
síntesis a continuación.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización:
2-PrOH: Et2O.
FS:
C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (0,5:
7,24 mmol) y acetato de sodio (1 g, 0,012 mmol) en 10 ml de agua se
agita durante 10 min. Luego se añade una solución de
4-[3-(3-formilfenoxi)propil]-1H-imidazol
(0,25 g, 1,08 mmol) en 3 ml de etanol lentamente y la mezcla se
calienta a 80ºC durante 2 horas. El solvente se elimina a presión
reducida, y queda un residuo blanco que se extrae con cloroformo (3
x 100 ml). Los extractos combinados de cloroformo se secan
(MgSO_{4}) y se evaporan a presión reducida, dejando un aceite
(0,11 g). Este último se disuelve en 2-propanol (3
ml) y se trata con un exceso de ácido oxálico (1,5 equiv.) en 2 ml
de 2-propanol. El producto, que se precipita por
adición de dietiléter, se filtra, se lava con dietiléter y tiene un
punto de fusión de 120-122ºC.
\newpage
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: oxalato.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}.0,85C_{2}H_{2}O_{4}.0,1H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en la vía sintética
A.
Forma salina: base.
Solvente de cristalización: EtOH.
FS:
C_{19}H_{20}N_{2}O_{2}.0,85H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de ácido
2,2-dimetilbutírico, 5 mmol de trietilamina y 5 mmol
de fosforacidato de difenilo en 30 ml de acetonitrilo anhidro se
agitan a 20ºC durante 45 minutos y posteriormente se ponen a reflujo
durante 30 minutos. Se agregan 6 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y se ponen a reflujo durante 40 horas. La mezcla se evapora y el
residuo se disuelve en dietiléter. La solución se lava sucesivamente
con 30 ml de ácido cítrico acuoso al 5%, 30 ml de H_{2}O y 30 ml
de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se evapora y el residuo
se purifica por cromatografía rotativa (eluyente: cloroformo/metanol
(99/1-90/10)). Después de la eliminación del
solvente a presión reducida, el residuo se cristaliza en forma de
hidrogenooxalato en dietiléter y etanol.
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}
(329,4).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de ácido
3,3-dimetilbutírico, 5 mmol de trietilamina y 5 mmol
de fosforacidato de difenilo son tratados como se describe en el
ejemplo 110.
C_{12}H_{2}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,5H_{2}O
(338,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de
prop-2-butenil son tratados como se
describe en el Ejemplo 1.
C_{10}H_{15}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O
(325,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de ácido
2-etil-2-fenilbutírico,
5 mmol de trietilamina y 5 mmol de fosforacidato de difenilo son
tratados como se describe en el ejemplo 110.
C_{18}H_{25}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,5H_{2}O
(414,5).
\newpage
5 mmol de ácido
2,2-difenilpropiónico, 5 mmol de trietilamina y 5
mmol de fosforacidato de difenilo son tratados como se describe en
el ejemplo 110.
C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,25H_{2}O
(444,0).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)propanol.HCl
y 5 mmol de isocianato de 3,5-dimetilfenil son
tratados como se describe en el Ejemplo 1.
C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(393,9).
\vskip1.000000\baselineskip
2 mmol de
2-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)etanol
y 4 mmol de tricloroacetimidato de ter-butilo se
disuelven en 4 ml de ciclohexano y 2 ml de diclorometano. Después de
la adición de 120 \mul de eterato de trifluoruro de boro, la
solución se agita a 60-70ºC durante 18 horas. La
filtración de la mezcla de reacción y la evaporación del solvente
son seguidas por detritilación en 2 ml de etanol, 2 ml de acetona y
15 ml de 2 N HCl a 70ºC, el etanol y la acetona se retiran bajo
presión reducida y se extrae trifenilcarbinol con dietiléter. La
capa acuosa se alcaliniza con amoniaco y se extrae con dietiléter.
La evaporación del solvente y la purificación final por
cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol: 90/10)
forman el producto como un aceite que se cristaliza en forma de
hidrogenooxalato etanol y dietiléter.
C_{9}H_{16}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}
(240,3).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y de 10 mmol tricloroacetimidato de ter-butilo son
tratados como se describe en el ejemplo 116. El compuesto del título
se cristalizó como maleato de hidrógeno en etanol y dietiléter.
C_{10}H_{18}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(302,8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol
3-bromoprop-1-eno
fueron tratados como se describe en el ejemplo 5. El compuesto del
título se cristalizó como hidrogenooxalato de etanol y
dietiléter.
C_{9}H_{14}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}
(238,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de
5-bromopent-1-eno
fueron tratados como se describe en el ejemplo 5. El compuesto del
título se cristalizó como hidrogenooxalato de etanol y
dietiléter.
C_{11}H_{18}N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4}.0,75H_{2}O
(297,8).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol
3-bromoprop-1-ino
son tratados como se describe en el ejemplo 5. El compuesto del
título se cristalizó como hidrogenooxalato de etanol y
dietiléter.
C_{9}H_{12}N_{2}O.0,75C_{2}H_{2}O_{4}
(231,7).
\vskip1.000000\baselineskip
0,8 mmol de
ciclopropil-(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)cetona
(Ejemplo 61), 4 mmol de hidrato de hidracina y de 3,2 mmol de KOH en
30 ml de trietilenoglicol se ponen a reflujo durante 2 horas. El
solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se
extrae con diclorometano y se purifica mediante cromatografía
rotatorio (eluyente: diclorometano/metanol (99/1)-(90/10), atmósfera
de amoniaco). El producto se cristaliza como maleato de hidrógeno a
partir de dietiléter y etanol.
C_{16}H_{22}N_{2}O.0,75C_{2}H_{2}O_{4}
(325,9).
\vskip1.000000\baselineskip
10 mmol de
3-(1H-imidazol-4-il)-propanol
se hacen reaccionar con 12 mmol de dicarbonato
di-ter-butilo en 20 ml de
acetonitrilo, 5 ml de trietilamina y 5 ml de H_{2}O en presencia
de 1 mmol de 4-(N,N-dimetilamino)piridina a
temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación del solvente y
la purificación final por cromatografía en columna (eluyente:
diclorometano/metanol 90/10) proporcionan éster
ter-butílico de ácido de
4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-1-carboxílico
como un aceite.
4-(2-(trimetilsilil)et-1-inil)fenol
se prepara a partir de 4-iodoanisola según
Sonogashira K. et al. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467 y
Feutrill, G.I. et al., Ibid, 1970, 16, 1327.
5 mmol de este último compuesto se hacen
reaccionar con 5 mmol del primero como se describe en el Ejemplo
56.
C_{14}H_{14}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(346,9).
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de éster ter-butílico de
ácido
4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-1-carboxílico
y 5 mmol de
4-pent-1-inilfenol
son tratados como se describe en el ejemplo 122.
C_{17}H_{20}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(388,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de éster ter-butílico de
ácido
4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-1-carboxílico
y 5 mmol de
4-(3,3-dimetil-1-inil)fenol
se procesaron tal como se describe en Ejemplo 122.
C_{18}H_{22}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(407,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 5 mmol de
2-(3-cloropropilo)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano
fueron tratados como se describe en el ejemplo 5, pero la división
de solvente se compone de 30 ml de HCl/H_{2}SO_{4} (1/1) y el
aceite se cristaliza como hidrogenooxalato de dietiléter y
etanol.
C_{16}H_{19}N_{2}O_{2}F.C_{2}H_{2}O_{4}.0,25H_{2}O
(384,9).
\newpage
5 mmol de
2-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-4-il)etanolato
de sodio y 10 mmol de
ciclopropil-(4-fluorofenil)cetona son
tratados como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento A).
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}
(372,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 10 mmol de
ciclopropil-(4-fluorofenil)cetona fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento A).
C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(411,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol (4-hidroxifenil)ciclohexanona
(elaborado a partir de ácido hexanoico de acuerdo a los
procedimientos estándar (acilación de
Friedel-Crafts)) son tratados como se describe en el
Ejemplo 56.
C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}
(416,5).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de
4-(3,3-dimetil-but-1-inil)fenol
se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 56. La
detritilación en 2 N HCl da el compuesto del título.
C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}
(416,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 10 mmol de éster etílico de ácido
2-(4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil)
malónico (preparado a partir de
2-(3-cloropropilo)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano
con ácido malónico de acuerdo con procedimientos estándar) fueron
tratados como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento A).
C_{16}H_{20}N_{2}O_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}
(404,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,3 mmol de
ciclopropil-(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)cetona
(Ejemplo 61) y una cantidad catalítica de ácido
4-toluensulfónico en 15 ml de glicol de etileno se
ponen a reflujo durante 5 horas. El solvente se evapora a presión
reducida, el residuo se disuelve en 10 ml de H_{2}O y se
alcaliniza con amoniaco.
El producto crudo se extrae con diclorometano y
se purifica mediante cromatografía rotativa (eluyente:
diclorometano/metanol (99/1-90/10), atmósfera de
amoniaco). El producto se cristaliza como maleato de hidrógeno de
dietiléter y etanol.
C_{18}H_{24}N_{2}O_{4}.C_{4}H_{4}O_{4}
(448,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan 5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
5-hidroxiindan-1-ona
como se describe en el Ejemplo 56.
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.H_{2}O
(390,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-naftalen-1-ona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 56.
C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5
H_{2}O (395,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenimetil-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 56, pero aislados en
forma de base libre.
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2} (258,3).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(2-fluoro-4-hidroxifenil)etanona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 56.
C_{14}H_{15}N_{2}O_{2}F.C_{4}H_{4}O.0,25H_{2}O
(382,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 10 mmol de
(2,4-difluorofenil)propanona son tratados
como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento A).
C_{15}H_{17}N_{2}O_{2}F.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(396,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 10 mmol de
(4-fluorofenil)-2-tienil
cetona es tratado como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento
A).
C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}S.C_{2}H_{2}O_{4}
(402,4).
\newpage
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldehído
(ejemplo 57) y 2,4 mmol de clorhidrato de hidroxilamina en 20 ml de
etanol anhidro se calientan a reflujo durante 3 horas. La mezcla se
concentra a presión reducida, se alcaliniza con una solución
saturada de K_{2}CO_{3} y el producto crudo se aísla y se lava
con agua. El producto se cristaliza en forma de maleato de hidrógeno
a partir de dietiléter y etanol.
C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(370,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)propanona
(Ejemplo 59) se tratan como se describe en el ejemplo 138.
C_{15}H_{19}N_{3}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(398,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)butanona
(Ejemplo 71) se tratan como se describe en el ejemplo 138.
C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(407,9).
\newpage
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)pentanona
(ejemplo 127) se tratan como se describe en el ejemplo 138, pero
aislados como base libre.
C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}.0,25H_{2}O
(305,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)ciclohexanona
(ejemplo 128) se tratan como se describe en el ejemplo 138, pero
aislados como base libre.
C_{18}H_{25}N_{3}O_{2}.0,5H_{2}O
(324,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de ciclopropil
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)cetona
(Ejemplo 61) y 2,4 mmol de clorhidrato de hidroxilamina en 20 ml de
etanol anhidro se calientan a 60ºC durante 5 horas. La mezcla es
tratada como se describe en el ejemplo 138, pero aislada como base
libre.
C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}.0,25H_{2}O
(289,9).
\newpage
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-2-metilfenil)etanona
(ejemplo 134) se tratan como se describe en el ejemplo 138, pero
aislados como base libre.
C_{15}H_{19}N_{3}O_{2} (273,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(2-fluoro-4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona
(ejemplo 135) se tratan como se describe en el ejemplo 138.
C_{14}H_{16}N_{3}O_{2}F.C_{4}H_{4}O_{4}
(393,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)carbaldehído
(ejemplo 57) y 2,4 mmol de clorhidrato de
O-metilhidroxilamina se tratan como se describe en
el ejemplo 138.
C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}H_{4}C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(379,9).
\newpage
1,2 mmol de
(4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)fenil)etanona
(ejemplo 58) y 2,4 mmol de clorhidrato de semicarbazida se procesan
tal como se describe en el ejemplo 138.
C_{15}H_{19}N_{5}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(426,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
6-hidroxi-2H-1,3-benzoxatiol-2-ona
son tratados como se describe en el Ejemplo 56.
C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}S.C_{4}H_{4}O_{4}.1,75H_{2}O
(423,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenol
(preparado según Swain, C.J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34,
140) son tratados como se describe en el Ejemplo 56, pero aislados
como base libre.
C_{15}H_{16}N_{4}O_{2}.H_{2}O
(302,3).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propenolato
de sodio y 10 mmol de bis (4-fluorofenil) sulfona
fueron tratados como se describe en el Ejemplo 61 (procedimiento
A).
C_{18}H_{17}N_{2}O_{3}FS.HCl
(396,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(4-hidroxifenil)-3-fenil
prop-2-enona (preparado según
Shriner, R.L. et al., J. Chem. Soc., 1930, 52, 2538) son
tratados como se describe en el Ejemplo 56, pero cristalizados como
hidrogenooxalato de dietiléter y etanol.
C_{21}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,75H_{2}O
(435,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de (4-hidroxifenil) heptanona (preparado a
partir de ácido heptanoico de acuerdo a procedimientos estándar
(acilación de Friedel-Crafts)) son tratados como se
describe en el Ejemplo 56.
C_{19}H_{26}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(435,0).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de
(4-hidroxifenil)-2-fenil
etanona fueron tratados como se describe en el Ejemplo 56, pero se
cristalizó en forma de hidrógeno-oxalato a partir de
dietiléter y etanol.
C_{20}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}.0,75H_{2}O
(423,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g (2,72 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-[3-hidroxipropil]imidazol,
0,55 g (4,07 mmol, 1,5 equivalentes) de óxido de morfolina y 1,36 g
de tamiz molecular de 4 \ring{A} en polvo en una mezcla de
acetonitrilo anhidro y diclorometano (10/4) se agitan a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. 0,047 g (0,135 mmol, 5% mol) de
perrutenato (VII) de tetrapropilamonio se agregan en una sola
porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice
(precargado con acetato de etilo) y el filtrado se evapora bajo
presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía
en columna de gel de sílice con dietiléter como eluyente para
proporcionar 3-(1-trifenilmetilimidazol
4-il)-propionaldehído.
0,5 g (1,36 mmol) del aldehído se calientan con
0,22 g (1,36 mmol) de 3-trifluorometilanilina en 50
ml de tolueno anhidro a 50ºC durante 30 minutos. El solvente es
expulsado a presión reducida para dejar de 0,6 g (86%) de aceite que
se disuelve en metanol, se enfría a 0ºC y luego se trata con 1,06 g
(0,027 mol, 20 equivalentes) de borohidruro de sodio añadido
lentamente a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
la noche, entonces el solvente es expulsado a presión reducida, se
añaden 20 ml de agua y la mezcla se extrae con cloroformo. Los
extractos de cloroformo se secan (MgSO_{4}) y el solvente se
evapora bajo presión reducida para dejar un aceite que se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: dietiléter)
para proporcionar 0,4 g de
1-trifenilmetilo-4-[3-(3-trifluorometilfenilamino)propil]imidazol
como aceite incoloro. Este último (0,35 g, 6,85 mmol) en 8 ml de
tetrahidrofurano y 12 ml de 2 M de HCl se calienta a 80ºC durante 5
horas. El tetrahidrofurano se evapora bajo presión reducida y el
pH_{3}COH se extrae con dietiléter. La capa acuosa se neutraliza
con carbonato de potasio y el producto se extrae con cloroformo. La
solución de cloroformo se seca y evapora para dar un aceite de color
marrón que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
como eluyente en una mezcla de acetato de etilo y metanol (5/1). El
aceite obtenido se disuelve en 4 ml de 2-propanol,
se trata con una solución de 1,5 equivalentes de ácido oxálico en 3
ml de 2-propanol y la mezcla se enfría durante 4
horas. El precipitado que se forma por adición de éter etílico se
recoge y se lava con éter para proporcionar el oxalato deseado como
un sólido blanco, PF 150-151ºC.
C_{13}H_{14}F_{3}H_{3}.1,5C_{2}H_{2}O_{4}:
Una mezcla de 4 g mol (0,029) de
3-aminoacetofenona y 2,47 ml (0,044 moles, 1,5
equivalentes) de etilenglicol y una pequeña cantidad de ácido
tolueno-4-sulfónico se calienta en
60 ml de benceno anhidro a reflujo con la eliminación azeotrópica de
agua durante 4 horas. La solución se deja enfriar, se lava
sucesivamente con carbonato de sodio acuoso al 20% y de agua,
después se seca (MgSO_{4}). El solvente se evapora bajo presión
reducida para dejar un aceite de color amarillo que se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente una
mezcla de éter etílico/éter de aceite (1/1), y luego se cristalizó
en hexano para proporcionar
3-(2-metil-1,3-dioxolano-2-il)
anilina, PF 75-77ºC.
Este último (0,096 g, 1,64 mmol) se calienta con
0,6 g (1,64 mmol), de
3-(1-(trifenilmetilo)imidazol-4-il]propionaldehído
en 50 ml de tolueno anhidro a 50ºC durante 30 minutos. El solvente
se elimina a presión reducida para dejar un aceite que se redujo a
0,064 g (0,016 mol) de borohidruro sódico en metanol como se
describe en el ejemplo 154, para suministrar
N-(3-[1-(trifenilmetilo)imidazol-4-il]propil)-3-(2-metil-1,3-dioxolano-2-il)
anilina como aceite incoloro. Este último (0,5 g, 0,95 mmol) se
calienta con 12 ml de 2 M de HCl en 8 ml de tetrahidrofurano a 80ºC
durante 5 horas. El tetrahidrofurano se evapora bajo presión
reducida y el pH_{3}COH es extraído en dietiléter. La capa acuosa
se neutraliza con carbonato de potasio y el producto se extrae con
cloroformo. La solución de cloroformo se seca y se evapora para dar
un aceite de color marrón que se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol 5/1) y
después se trata con ácido oxálico en 2-propanol
como se describe en el ejemplo 154 para proporcionar el oxalato
deseado, PF 152-154ºC, después de la
recristalización en etanol.
C_{14}H_{17}N_{3}O.C_{2}H_{2}O_{4}.0,1H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
0,4 g (1,10 mmol) de
3-(1-trifenilmetilimidazol-4-il)propionaldehído
se trataron con 0,13 g mmol (1,10) de 3-etilanilina
en tolueno anhidro y después se redujo como se describe en el
ejemplo 154 para proporcionar
1-trifenilmetilo-4-[3-(3-etilfenilamino)propil]imidazol
como aceite incoloro. Este último es desprotege con HCl en
tetrahidrofurano y el aceite resultante se convierte en oxalato como
se describe en el ejemplo 154 para proporcionar el producto, PF
189-191ºC, después de la recristalización de una
mezcla de 2-propanol y dietiléter.
C_{14}H_{19}N_{3}.1,5C_{2}H_{2}O_{4}.0,4H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
0,223 g (1,53 mmol) de
3-etanoiltiofenol se disuelven en 20 ml de
dimetilformamida anhidra y se enfrían en hielo por debajo de 4ºC en
atmósfera de nitrógeno. 0,153 g (3,83 mmol) de hidruro de sodio se
añaden en pequeñas porciones a menos de 5ºC. Después de 10 minutos,
la mezcla se calienta a temperatura ambiente. 0128 g (0,76 mmol) de
clorhidrato de
4-(2-cloroetil)-1H-imidazol
y se añaden 10 mg de yoduro de catalizador consistente en
tetra-n-butilamonio y la mezcla se
calienta a 80ºC durante 3 días. El solvente se elimina a presión
reducida para dar un caucho de color marrón que fue disuelto en
50-60 ml de HCl 10%, se lavó 4 veces con 40 ml de
éter, se alcalinizó con carbonato de potasio sólido a pH
7-8, luego extrajeron 3 veces con 40 ml de
diclorometano. Los extractos combinados se evaporan y el aceite
obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
con elución con una mezcla de acetato de etilo y metanol (95/5) y, a
continuación, después de ser extraído en 2-propanol
frío, se convierte en oxalato en etanol para proporcionar un sólido
cristalino blanco, PF 138-140ºC.
C_{13}H_{14}N_{2}OS.0,95C_{2}H_{2}O_{4}.0,1C_{3}H_{7}OH:
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,125 g (1,81 mmol) de
clorhidrato de hidroxilamina y 0,5 g (0,006 mol) de acetato de sodio
en 10 ml de agua se agita durante 10 minutos, luego se añade
lentamente una solución de 0,125 g (0,512 mmol) de
4-[3-(3-etanoilfenoxi)propil]-1H-imidazol
en 3 ml de etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
1 hora y luego se calienta a 80ºC durante 2 horas. Después de
enfriarse, el solvente se elimina a presión reducida y el residuo
blanco obtenido se extrae con cloroformo. El cloroformo se seca
(MgSO_{4}), y luego se evapora. El aceite obtenido se disuelve en
4 ml de 2-propanol y se trata con 1,3 equivalentes
de ácido oxálico en 3 ml de 2-propanol. La adición
de dietiléter, siempre que el producto se separa por filtración, se
lava con éter y se recristaliza con una mezcla de
2-propanol/éter dietílico, PF
149-151ºC.
C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
5,426 g (18,7 mmol) de
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-tert-butildimetilsilil-imidazol
se disuelven en 100 ml de THF recién destilado en atmósfera de
nitrógeno, se enfrían a -78ºC y se añade una solución de
n-butil-litio en hexano (2,5M, 15
ml, 37,5 mmol) gota a gota en un período de 10 min. La mezcla se
agita durante 30 minutos a -78ºC. La solución se calienta a 0ºC con
agitación rápida y se añade una solución de 3,0 ml (2,49 g, 42,9
mmol) de óxido de propileno en 20 ml de THF recién destilada, gota a
gota en un período 15 min. La mezcla se agita durante 18 horas con
la calentamiento a 20ºC, entonces la mezcla se hidroliza mediante la
adición de 100 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl, se elimina
THF a presión reducida y la mezcla se extrae tres veces con 100 ml
de diclorometano. Las capas orgánicas se combinan, se secan
(MgSO_{4}) y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar
un aceite que fue sometido a cromatografía de columna con dietiléter
como eluyente para proporcionar
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-ter-butildimetilsilil-5-(2-hidroxipropil)imidazol
como un aceite viscoso amarillo.
El aceite de encima (11,28 g, 32,5 mmol) se
disuelve en 50 ml de tetracloruro de carbono anhidro y se agregan
9,18 g (35,0 mmol) de trifenilfosfina anhidro en 50 ml de
tetracloruro de carbono anhidro. La mezcla se agita bajo atmósfera
de nitrógeno a 50ºC, a continuación, a reflujo durante 16 horas. El
solvente se evapora en vacío y el sólido obtenido se somete a
cromatografía de columna con diclorometano de gel de sílice para
proporcionar
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-ter-butil-dimetilsilil-5-(2-cloropropilo)imidazol
como un aceite amarillo pálido que se solidifica, PF
51-53ºC.
3-trifluorometil-tiofenol
(0,298 g, 1,67 mmol) se disuelve en 20 ml de DMF anhidro y se enfría
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y de NaH (60% dispersión en aceite
mineral, 0,0393 g, 1,638 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 15 min, se pone a 20ºC otra 1,5 h y
0,293 g (0,80 mmol) de
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-tert-butildimetilsilil-5-(2-cloropropilo)imidazol
se disuelven en 5 ml de DMF y se añaden 10 mg de
N-Bu_{4}NI y la mezcla se calienta a 80ºC durante
3 días. El solvente es expulsado a presión reducida para
proporcionar un aceite de color marrón que fue tratado con 100 ml de
agua y se extrajeron 3 veces con 40 ml de diclorometano. Los
extractos se secan (MgSO_{4}) y se concentran y el aceite obtenido
se somete a cromatografía en columna utilizando
"white-spirit"/acetato de etilo 2/1 y 1/1, y
luego se disuelve en 10 ml de HCl 2 M y se calienta a 100ºC a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se alcaliniza
mediante la adición de 10% de NaOH (pH por encima de 11) y se extrae
3 veces con 40 ml de diclorometano. Los extractos se secan
(MgSO_{4}) y se evaporan para formar un aceite claro que fue
sometido a una cromatografía de columna con acetato de etilo como
eluyente y se convierte en el oxalato del producto deseado en
2-propanol, PF 166-168ºC.
C_{13}H_{13}F_{3}N_{2}S.C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
(Similar al procedimiento
A)
Una mezcla de 0,18 g mmol (1,68) de
p-cresol, 0,60 g (1,69 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(2-hidroxietil)imidazol
y 0,44 g (1,69 mmol) de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano
anhidro se enfría y se agita durante 10 minutos en atmósfera de
nitrógeno. 0,66 g (3,44 mmol) de dietil azodicarboxylate disueltos
en 10 ml de THF recién destilado se añaden lentamente a la mezcla de
reacción y la agitación se mantiene a temperatura ambiente durante
16 horas. Después de eliminar el solvente al vacío, se aplica
cromatografía en columna a la mezcla de reacción de crudo en gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 2/1) proporcionando 0,45 g
(60%) de producto como aceite incoloro. Este último se calienta a
80ºC durante 5 horas en 8 ml de THF y 1,3 equivalentes de ácido
clorhídrico 2 M. Después de enfriarse, el THF fue expulsado a
presión reducida y el pH_{3} COH se extrae con 3 porciones de 30
ml de dietiléter. La capa acuosa se neutraliza con carbonato de
potasio y el producto se extrae con 3 porciones de 30 ml de
cloroformo. Las capas combinados de cloroformo se secan (MgSO_{4})
y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un aceite que
se trata con una solución de propanol de ácido oxálico para
proporcionar el producto, PF 188-189ºC, que se seca
al vacío.
C_{12}H_{14}N_{2}O.0,8C_{2}.H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 160, 0,254 g
(1,69 mmol) de 4-propionilfenol se convierten en
oxalato tal como se ha indicado anteriormente. P.F.
185-187ºC.
C_{14}H_{16}N_{2}C_{2}.0,9C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 160, 0,6 g
(1,63 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,245 g (1,63 mmol) de
4-sec-butilfenol para dar el oxalato
que se ha indicado anteriormente, PF 202-203ºC.
C_{16}H_{22}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}:
\newpage
De una manera similar al ejemplo 160, 0,80 g
(2,17 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,33 g (2,70 mmol) de 4-etilfenol para
proporcionar el oxalato que se ha indicado anteriormente, PF
199-200ºC, después de recristalización en
etanol.
C_{14}H_{18}N_{2}O.0,8C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 160, 0,5 g
(1,36 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,27 g (1,70 mmol)
4-(imidazol-1-il)fenol para
dar el compuesto que se muestra arriba en la forma de sal de
oxalato. Esta última es impura y por lo tanto se somete a
cromatografía líquida preparativa a la alta presión en Kromasil
C_{18} utilizando ácido trifluoacético y 0,1% de ácido
trifluoroacético en 0,1% en metanol en una proporción de 4/1. El
producto es hidrato de trifluoroacetato, PF 259ºC
(descomposición).
C_{15}H_{16}N_{4}O.0,6CF_{3}CO_{2}H.2,1H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 160, 0,60 g
(1,63 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,39 g (1,95 mmol) de
4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenol (PF
94-96ºC; Steinkopf, J. prakt. Chem. [2] 1927, 117,
59) para proporcionar el oxalato que se ha indicado anteriormente,
PF 178-180ºC.
C_{14}H_{19}N_{3}C_{3}S.0,85C_{2}H_{2}O_{4}:
\newpage
De una manera similar al ejemplo 160, 0,50 g
(1,35 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,19 g (1,35 mmol) de 4-tiometilfenol
para proporcionar el oxalato que se ha indicado anteriormente que
tiene un PF de 202-204ºC, después de
recristalización en etanol.
C_{13}H_{16}N_{2}OS.C_{2}H_{2}O_{4}.0,1H_{2}O:
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 160, 0,70 g
(1,9 mmol) de
1-(trifenilmetilo)-4-(3-hidroxipropil)imidazol
se tratan con 0,41 g (1,9 mmol) de 4-tiobencilfenol
después desprotegido con HCl 2 M en tetrahidrofurano. Después de la
extracción del solvente, sigue siendo un sólido que se lava con éter
etílico y se cristaliza en 2-propanol y dietiléter
para proporcionar el clorhidrato antes descrito, que tiene un PF de
166-168ºC.
C_{19}H_{20}N_{2}OS.HCl:
\vskip1.000000\baselineskip
(Similar al procedimiento
C)
3-acetiltiofenol (0,256 g, 1,68
mmol) se disuelven en 20 ml de dimetilformamida anhidra y enfría por
debajo de 4ºC en atmósfera de nitrógeno y 0,067 g (1,68 mmol) de
hidruro sódico se añaden en pequeñas porciones por debajo de 4ºC. La
mezcla se agita a 4ºC durante 15 min, 20ºC durante 1,5 h.
2-ter-butildimetilsilil-5-(3-cloropropilo)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)imidazol
(Vollinger, R.V., Menge, W.M.P.B. y Timmerman, H. Rec. Trav. Chem.
Países Bajos. 1993, 112, 123-125) (0,283 g, 0,84
mmol) en 10 ml de dimetilformamida y se añaden 10 mg de yoduro de
tetra-n-butilamonio como
catalizador, y la mezcla se calienta a 80ºC durante 3 días. El
solvente se elimina a presión reducida y la mezcla de reacción se
detuvo con 100 ml de agua y se extrajeron 3 veces con 40 ml de
diclorometano, se secan los extractos (MgSO_{4}) y se concentran
en un aceite que se purifica por cromatografía en columna utilizando
una mezcla de "white-spirit"/acetato de etilo
(60/40) para proporcionar
1-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-[3-(3-acetilfeniltio)propil]imidazol.
Este último se calienta en 15 ml de 2 M de HCl a reflujo durante 5
h. La reacción se deja enfriar, luego se alcaliniza con hidróxido de
sodio acuoso al 10% hasta pH 10 y se extrae 3 veces con 50 ml de
diclorometano. Los extractos se secan (MgSO_{4}) y se concentran
en un aceite que se purifica por cromatografía de columna con una
mezcla de acetato de etilo/metanol 95/5. El producto oleoso se
transforma en oxalato en etanol para proporcionar un sólido
cristalino blanco, PF 122-124ºC.
C_{14}H_{16}N_{2}OS.1,2C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 154, la
4-etilanilina se transforma en el compuesto que se
muestra arriba que tiene un PF de 154-155ºC después
de la cristalización de etanol.
C_{14}H_{19}N_{3}.1,85C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al ejemplo 154,
4-cloroanilina se transforma en el compuesto que se
muestra arriba que tiene un PF de 130-134ºC después
de la cristalización de etanol.
C_{12}H_{14}ON_{3}.2,2C_{2}H_{2}O_{4}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de éster ter-butílico de
ácido
4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-1-carboxílico
y 5 mmol de
4-(2-(trimetilsilil)et-1-inil)fenol
(para la preparación véase la bibliografía dada en el ejemplo 122)
se tratan como se describe en el ejemplo 122.
C_{17}H_{22}N_{2}OSi.C_{4}H_{4}O_{4}.0,75H_{2}O
(428,1).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5 mmol de éster ter-butílico de
ácido
4-(3-hidroxi-propil)-1H-imidazol-1-carboxílico
y 5 mmol de
4-prop-1-inilfenol
se tratan como se describe en el ejemplo 122.
C_{15}H_{16}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
(365,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 6 mmol de 4-isopropilfenol son tratados como se
describe en el Ejemplo 56.
C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O
(364,9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 22 mmol de sodio en 50 ml de
metanol, se añaden 2,5 mmol de cloruro de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propilo.HCl
(elaborado a partir de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
con cloruro de tionilo en THF). La mezcla de reacción se refluye a
100 h, luego se purifica como se describe en el ejemplo 5. El
compuesto del título se cristalizó como hidrogenooxalato de etanol y
dietiléter.
C_{7}H_{12}N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4}
(230,7).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanol
y 5 mmol de bromoetano son tratados como se describe en el ejemplo
5. El compuesto del título se cristalizó como hidrogenooxalato de
etanol y dietiléter.
C_{8}H_{14}N_{2}O.0,75C_{2}H_{2}O_{4}
(221,7).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y 5 mmol de bromopropano son tratados como se describe en el ejemplo
5. El compuesto del título se cristalizó como hidrogenooxalato de
etanol y dietiléter.
C_{9}H_{16}N_{2}O.0,75C_{2}H_{2}O_{4}
(235,8).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de cloruro de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propilo.HCl
(véase el ejemplo 174) y 30 mmol de ciclopropanolato de sodio
(preparado con sodio en ciclopropanol) en 20 ml de ciclopropanol son
tratados como se describe en el ejemplo 174. El compuesto del título
se cristalizó como hidrogenooxalato de etanol y dietiléter.
C_{9}H_{14}N_{2}O.C_{2}H_{2}O_{4}
(256,3).
\newpage
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanol
y 10 mmol de cloruro de ciclopropilmetil de sodio son tratados como
se describe en el ejemplo 5. El compuesto del título se cristalizó
como maleato de hidrógeno a partir de etanol y dietiléter.
C_{10}H_{16}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}
(296,3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanol
(preparado según procedimientos estándar (oxidación Swern) con
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanol
y cloruro de oxalil en DMSO a -45ºC) y 5 mmol de bromuro de
3-fenil-trifenil-fosfonio
(preparado a partir de trifenilfosfina y bromuro de
3-fenilpropil en tolueno se tratan a reflujo durante
12 h) tal como se describe en el Ejemplo 51. El
1-(1H-imidazol-4-il)-6-fenil-3-hexeno
se hidrogena como se describe en el ejemplo 52. El compuesto del
título se cristaliza como hidrogenooxalato en etanol y
dietiléter.
C_{15}H_{20}N_{2}.C_{2}H_{2}O_{4}
(318,4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de ácido
3,5-di(trifluorometil) benzoico, 5 mmol de
trietilamina y 5 mmol de fosforacidato de difenilo son tratados como
se describe en el ejemplo 110.
C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}F6-C_{2}H_{2}O_{4}
(471,1) Rendimiento: 16%.
P.F.: 215ºC (descomposición).
Espectro de masas a alta resolución, aparato MAT
711/19.944, proceso de coincidencia de picos (80 eV, 0,8 mA),
temperatura 150ºC:
Teórico: 381,091210.
Encontrado 381,091180.
\newpage
5 mmol de ácido
2-ter-butil-3-fenilpropiónico,
5 mmol de trietilamina y 5 mmol de fosforacidato de difenilo son
tratados como se describe en el ejemplo 110.
C_{19}H_{27}N_{3}O_{2}.C_{2}H_{2}O.0,25H_{2}O
(424,0).
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5 mmol de ácido 2-etilbutírico,
5 mmol de trietilamina y 5 mmol de fosforacidato de difenilo son
tratados como se describe en el ejemplo 110. El compuesto del título
se cristalizó como maleato de hidrógeno a partir de dietiléter y
etanol.
C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}
(355,4).
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5 mmol de
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)propanol
(preparado según procedimientos estándar (oxidación Swem) con
3-(1-trifenilmetilo-1H-imidazol-4-il)-propanol
y cloruro de oxalilo en DMSO a -45ºC, ver ejemplos 179 y 154) y 5
mmol de bromuro de
3-fenil-propil-fosfonio
de trifenilo (véase el ejemplo 179) se tratan como se describe en el
Ejemplo 51. El compuesto del título se cristalizó como
hidrogenooxalato en etanol y dietiléter.
C_{15}H_{18}N_{2}.0,75C_{2}H_{2}O_{4}
(293,9).
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La interacción de los compuestos con el receptor
H_{3} está demostrado in vitro mediante la medición de la
liberación de histamina-^{3}H sintetizado a partir
de histidina-H mediante sinaptosomas de corteza
cerebral de rata (Garbarg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
1992, 263: 304).
El poder antagonista H_{3} de los compuestos
es evaluado por la reversión gradual de la inhibición de la
histamina-^{3}H per la
(R)-metilhistamina, un agonista de H_{3} selectivo
(Arrang et al., Nature, 1987, 327:
117-123).
Los efectos antagónicos de compuestos in
vivo se evalúan mediante la medición de los cambios en los tipos
en ratones de telemetilhistamina cerebral (Garbarg et al., J.
Neurochem. 1989, 53: 1724). Después de un período variable después
de la administración del compuesto, el efecto de un antagonista
H_{3} se evidencia por las crecientes tasas de telemetilhistamina
cerebral que induce. Los resultados se recogen en las tablas II y
III siguientes:
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Estos compuestos se administran en una dosis de
10 mg/kg por vía oral y los ratones se sacrifican 90 minutos
después. El compuesto de referencia fue tioperamida que, bajo las
mismas condiciones, induce cambios en el 75% a 100% de promedio.
Esta propiedad de los antagonistas H_{3}
activos de manera general hace que los compuestos de la invención
sean derivados útiles en medicina humana y veterinaria. Sus
aplicaciones terapéuticas incluyen el sistema nervioso central
(incluidos los psico-estimulantes). Los compuestos
antagonistas de receptores H_{3} de histamina de fórmula IA o IB
se usan ventajosamente como principio activo de medicamentos
psicotrópicos, activación de la excitación, la atención, la memoria
y el estado de ánimo en el tratamiento de afecciones como la
enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos de los
ancianos, la depresión o la astenia. Sus efectos nootrópicos se
pueden utilizar para estimular el estado de alerta o la capacidad
para aprender sobre sujetos salud. Sus efectos positivos sobre la
regulación de la actividad de los centros de equilibrio permiten el
tratamiento del vértigo. También puede ser utilizado como fármaco
activo para el tratamiento de los trastornos del equilibrio y
vértigo, incluyendo vértigo de Meniere, especialmente en los
ancianos. Éstos pueden estar asociados con el tratamiento por otros
agentes, como neurolépticos psiquiátricos para aumentar la
actividad y reducir los efectos secundarios. Las aplicaciones
terapéuticas son también aplicables a los órganos periféricos,
tales como estimular la secreción y la motilidad
gastrointestinal.
La presente invención se refiere, por lo tanto,
también a composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente
activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de
los compuestos de fórmula IA o IB.
La composición farmacéutica según la invención
se administra a los humanos por vía oral perlingual, nasal, cutánea,
transdérmica, oftálmica, vaginal, percutánea, tópica, rectal y
parenteral, el ingrediente activo se combina con un excipiente o
vehículo terapéuticamente adecuado.
Cada dosis contiene ventajosamente 0,03 a 3
mg/kg.
La invención también se refiere a la utilización
de derivados, según la invención, para la preparación de
medicamentos antagonistas H_{3} en la forma descrita
anteriormente.
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La interacción de los compuestos con el receptor
H_{3} se pone en evidencia in vitro mediante la medición de
la liberación de la histamina-^{3}H sintetizada a
partir de histidina-H mediante sinaptosomas de
corteza cerebral de rata.
El efecto agonista H_{3} de los compuestos se
demuestra inhibiendo la liberación de
histamina-^{3}H inducida de forma reversible en
presencia de un antagonista H_{3} como tioperamida. La actividad
agonista parcial de los compuestos se evalúa mediante la
comparación de la inhibición máxima que induce en relación con la
inhibición máxima inducida por la histamina exógena o la
(R)-\alpha-metilhistamina,
estableciendo la relación entre estos dos valores la actividad
intrínseca del compuesto en el sistema.
El efecto de un agonista parcial en vivo
se caracteriza por la reducción de la tasa de telemetilhistamina
máxima que induce a dosis altas, menos importante que la reducción
inducida por un agonista H_{3} de referencia.
Sin embargo, algunos compuestos con actividad
agonista parcial intrínseca incluso moderada o baja (\leq 10% de
la de la histamina), el ensayo in vitro no poner de relieve
fácilmente su efecto agonista. Por el contrario, hemos encontrado
que las neuronas histaminérgicas miden la actividad del cerebro
in vivo, que se refleja en el tipo de telemetilhistamina,
metabolito característico de la histamina liberada, que es una
prueba más sensible para la actividad agonista. De hecho, los
compuestos con actividad intrínseca \leq 25% in vitro,
producen in vivo una disminución máximo o casi máxima de la
tasa de telemetilhistamina. Otra prueba sensible para la actividad
agonista H_{3}, esta vez en órganos periféricos, implica la
medición de la extravasación de plasma inducida en ratas bajo la
influencia de la capsaicina (90 mg/kg iv) y se determina mediante la
medición de los niveles de tejido de azul Evans, colorante
administrado junto con la capsaicina, o 5 min antes de la infusión
y el sacrificio (Saria et al. Naunyn-Arch
Schmiedeberg's. Pharmacol. 1983, 324: 212). Por lo tanto, en estas
dos pruebas, el compuesto del ejemplo 2 induce una respuesta similar
a la de la
(R)-\alpha-metil-histamina,
mientras que in vitro, su actividad agonista intrínseca es de
aproximadamente el 20% y se comporta esencialmente como un
antagonista.
Los resultados se recogen en las tablas IV y V
siguientes:
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Estos compuestos se administraron en una dosis
de 10 mg/kg por vía oral y los ratones se sacrificaron 90 minutos
después. El compuesto de referencia que, bajo las mismas
condiciones, induce cambios del -45% al -60% en promedio.
Esta propiedad de los agonistas H_{3} activos
sistémicamente de manera general hacen que los compuestos de la
invención sean derivados útiles en medicina humana y
veterinaria.
Los agonistas y agonistas parciales de la de los
receptores H_{3} por sus efectos cerebrales, tienen principalmente
sedantes, tranquilizantes, anti-estrés y analgésicos
con indicación de su uso como psicotrópicos sedantes suaves con
inclusión de diversos trastornos psicosomáticos.
Los agonistas y agonistas parciales H_{3}
también están indicados para el tratamiento de la migraña y otras
cefaleas.
Por sus efectos periféricos, los agonistas y
agonistas parciales de receptores H_{3} son principalmente
indicados para el tratamiento de enfermedades respiratorias,
alérgicas o inflamatorias (asma, bronquitis, rinitis, traqueitis,
etc.), (disfunción cardíaca e infarto de miocardio), a través de sus
acciones gastrointestinales antisecretoras y
anti-inflamatorias (úlceras gástricas o úlcera
duodenales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, incontinencia fecal, etc.), del sistema
urogenital (cistitis, metritis, síndrome premenstrual, inflamación
de la próstata, incontinencia urinaria, genitales anormales), de la
piel (urticaria, picor). El efecto
anti-inflamatorio y analgésico puede ser útil
utilizado en el tratamiento de la artritis y otras enfermedades
reumáticas, la conjuntivitis y otras inflamaciones oculares de la
sialorrea.
Los compuestos agonistas o agonistas parciales
de receptores H_{3} de la histamina son usados ventajosamente
como principio activo de medicamentos, incluyendo sedantes suaves,
antisecretores, anti-inflamatorios reguladores del
sueño, anticonvulsivos, reguladores de la secreción
hipotálamo-hipofisaria, antidepresivos, moduladores
de la circulación cerebral, moduladores del sistema inmunológico,
anti-alérgicos, anti-migraña.
La presente invención se refiere por lo tanto
también a composiciones farmacéuticas que contengan como ingrediente
activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
agonista o agonista parcial de fórmula (Ib).
La composición farmacéutica según la invención
se administra a los humanos por vía oral perlingual, cutánea,
transdérmica, oftálmica, vaginal, percutánea, tópica, nasal, rectal
y parenteral, el ingrediente activo se combina con un excipiente o
vehículo terapéuticamente adecuado.
Los compuestos agonistas o agonistas parciales
de la presente invención son activos en dosis unitarias de 0,1 y 10
mg/kg por vía oral en roedores, que corresponden a dosis que oscilan
entre 0,03 y 3 mg/kg en el hombre. Para aplicaciones locales, tales
como pomadas o gotas para los ojos, las concentraciones activas
están comprendidas entre 10^{-8} M y 10^{-5} M.
La invención también se refiere a la utilización
de derivados según la invención para la preparación de medicamentos
agonistas H_{3} en la forma descrita anteriormente.
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
- \bullet WO 9314070 A [0007] [0008] [0012]
- \bullet JP 4082867 A [0050]
\bulletNature, 1983, vol. 302,
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\bulletNature, 1987, vol. 327,
117-123 [0006]
\bulletPhysiol. Rev., 1991,
vol. 71, 1-51 [0006]
\bullet T. Geoffrey; P. Bruneau;
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1621-1627 [0044]
\bullet R.C. Vollinga; W.M.P.B.
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Pays-Bas, 1993, vol. 112,
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\bulletChem. Abstr., 1992, vol.
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\bullet Japan Kokai Tokkyo Koho JP., 05
Juillet 1985, vol. 60, 162, 262 [0109]
\bulletCHEMICAL ABSTRACTS, 103.215012
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\bullet J.L. Kelley; C.A.
Miller; E.W. Mc Lean. J. Med. Chem.,
1977, vol. 20, 721 [0117]
\bulletSonogashira K. Tetrahedron
Lett., 1975, vol. 50,4467 [0192]
\bulletFeutrill, G.I. TETRAHEDON
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\bulletSwain, C. J. J. Med.
Chem., 1991, vol. 34, 140 [0220]
\bulletShriner, R.L. J. Am. Chem.
Soc., 1930, vol. 52, 2538[0222]
\bulletSteinkopf. J. prakt.
Chem., 1927, vol. 117 (2), 59[0240]
\bulletVollinga, R.C.; Menge,
W.M.P.B.; Timmerman, H. Rec. trav. chim.
Pays-Bas., 1993, vol.
112,123-125 [0243]
\bulletGarbarg et al. J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1992, vol. 263, 304 [0259]
\bulletArrang. Nature,
1987, vol. 327, 117-123 [0260]
\bulletGarbarg. J. Neurochem.,
1989, vol. 53, 1724 [0261]
\bulletSaria.
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1983, vol. 324, 212 [0271]
Claims (19)
1. Compuestos correspondientes a la fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- la cadena A representa un grupo alquileno
lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8
átomos de carbono, un grupo compuesto por alquinilo lineal o
ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;
- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON
(alqueno)-, -OCSNH-, -CH^{2}-;
- la cadena B es un grupo alquileno lineal o
ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo
que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo
(CH_{2})_{n}O y N es un número entero entre 0 y 4;
- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o
polisustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre -OCF_{3}, CHO, SO_{2}N
(alquilo)_{2}, SO_{2}N(CH_{3})_{2},
S(alquilo), S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un
alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de
carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos
de carbono opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo,
O(arilo), -CH_{2}NC, un aldehído, una sulfona, un acetal,
un alcohol, -CH=CH-CHO,
-C(alquilo)=N-OH,
-C(alquil)=NO(alquilo), -CH=NOH,
-CH=NO(alquil)-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2},
un
grupo-O-fenil-OCH_{2}(fenil),
-C(cicloalquil)=NOH,
-C(cicloalquilo)=NO(alquilo), opcionalmente sustituido
heterocíclico, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no
aromático o un heterociclo que tiene una función cetona, un alquino
lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y
preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un mono o polifenilo
lineal o ramificado donde los grupos fenilo son no sustituidos o
mono o polisustituidos, una fenilalquilcetona donde el grupo alquilo
ramificado o no, o cíclico, un fenilalcohol sustituido o no, cuyo
diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico, un alquileno
lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un
grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo, un grupo indanilo, un
grupo fenol, un grupo difenilo, un grupo fenoxi, un grupo
benciloxifenilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
hidratos, sus sales hidratadas, las estructuras cristalinas y las
formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros
ópticos, las mezclas racémicas de dichos isómeros y los
diastereoisómeros correspondientes;
con la excepción de los compuestos en donde A
representa un grupo alquenilo lineal o ramificada que comprende
hasta 8 átomos de carbono y X =-CH_{2}-.
\newpage
2. Compuestos correspondientes a la fórmula
general:
donde:
- la cadena A representa un grupo alquileno
lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo
compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8
átomos de carbono, un grupo alquinilo lineal o ramificado que
comprende hasta 4 átomos de carbono;
- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON
(alqueno)-, -OCSNH-, -CH_{2}-;
- el canal B es un grupo alquileno lineal o
ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo
que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que
comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo
(CH_{2})_{n}O y N es un número entero entre 0 y 4;
- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o
polisustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre -OCF_{3}, CHO,
SO_{2}N(alquilo)_{2},
SO_{2}N(CH_{3})_{2}, S(alquilo),
S(arilo), SCH_{2}(fenilo), un alquileno lineal o
ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino
lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono
opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo,
O(aril)-CH_{2}NC, un aldehído, una sulfona,
un acetal, un alcohol, -CH=CH-CHO,
-C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=NO
(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo),
-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2}, un grupo-O-fenil-OCH_{2} (fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=NO(alquilo), opcionalmente sustituido heterociclo, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no aromático o heterociclo que lleva una cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un mono o polifenilo lineal o ramificado donde los grupos fenilo son no sustituidos o mono o polisustituidos; fenilalquilcetona o un grupo alquilo ramificado o no ramificado, o cíclico, un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico, un alqueno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo; un grupo indanilo, un grupo difenilo, un grupo fenoxi, un grupo benciloxifenil;
-C(alquilo)=NH-NH-CONH_{2}, un grupo-O-fenil-OCH_{2} (fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=NO(alquilo), opcionalmente sustituido heterociclo, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no aromático o heterociclo que lleva una cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un mono o polifenilo lineal o ramificado donde los grupos fenilo son no sustituidos o mono o polisustituidos; fenilalquilcetona o un grupo alquilo ramificado o no ramificado, o cíclico, un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico, un alqueno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo; un grupo indanilo, un grupo difenilo, un grupo fenoxi, un grupo benciloxifenil;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
hidratos, sales hidratadas, las estructuras cristalinas y las formas
polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros
ópticos, las mezclas racémicas de estos isómeros y los
diastereoisómeros correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por el hecho deque X representa un oxígeno.
4. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que A
representa -(CH_{2})_{n}-, n variando de 1 a 4.
5. Compuestos según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que A representa
-(CH_{2})_{3}.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que el
canal A es un grupo -(CH_{2})_{3}, X es un grupo O u
OCONH; la cadena B es un grupo (CH_{2})_{n} donde n = 0,
2 ó 3, e Y es un grupo -CH(fenilo)_{2}.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que el
canal A es un grupo -(CH_{2})_{n} donde n es un número
entero entre 1 y 8 o CH_{2}CH(CH_{3})-; X es un grupo O u
OCONH; e Y representa un alquilo ramificado o lineal, mono o
polifenólico.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que el
canal A es un grupo -(CH_{2})_{n} donde n = 2, 3 ó 4; X
es un grupo O u OCONH; e Y representa un grupo
-CH(fenilo)_{2}.
9. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que se seleccionan entre el
grupo formado por:
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-(difenilmetil)carbamato;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-(2,2-difeniletil)carbamato;
-
3-(1H-imidazol-4-il)etil-N-(2,2-difeniletil)carbamato;
-
4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaft-6-iloxi)propil]-1H-imidazol;
-
4-[3-(indano-5-iloxi)propil]-1H-imidazol;
- N,
N-dialil-3-(1H-imidazol-4-il)propil
carbamato;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-trans-(2-fenilciclopropil)carbamato;
-
N-fluoren-9-il-3-(1H-imidazol-4-il)propil
carbamato;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-(pent-4-inil)
éter;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-(difenilmetil)
éter;
-
((4-fluorofenil)fenilmetil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil
éter;
- bis
(4-fluorofenil)metil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil
éter;
-
N-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil
carbamato.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2
caracterizado por el hecho de que se seleccionan entre el
grupo formado por:
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-prop-2-enil
carbamato;
-
N-(1,1-difeniletil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil
carbamato;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-prop-2-enil
éter;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-pent-4-enil
éter;
-
3-(1H-imidazol-4-il)propil-prop-2-inil
éter;
-
1-(4-fluorofenil)-4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-butanol-1-ona;
-
5-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-indano-1-ona;
-
3,4-dihidro-6-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-2H-naftalen-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
12. Medicamento que actúa como agonistas,
agonistas parciales o antagonistas del receptor H_{3} de
histamina, caracterizado por el hecho de que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Medicamento según la reivindicación 12 que
actúa como agonista o agonista parcial del receptor H_{3} de la
histamina, para el tratamiento del asma, bronquitis, rinitis,
traqueítis, disfunción e infarto de miocardio, úlceras gástricas o
duodenales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de
intestino irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y
fecal, urticaria, prurito, artritis, conjuntivitis, síndrome
premenstrual.
14. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado por el hecho de que se puede administrar por
ruta general o local, tal como pomadas, gotas o dispositivos de
absorción transcutánea o transdérmica.
15. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado por el hecho de que, incluso en una dosis oral,
la dosis unitaria es entre 0,03 y 3 mg/kg en humanos.
\newpage
16. Medicamento según la reivindicación 12, que
actúa como antagonista de receptores H_{3} de histamina, diseñado
especialmente para participar en la activación de la excitación
psicotrópica, atención, memoria, estado de ánimo, estado de alerta,
la capacidad para aprender o para tratar la depresión, fatiga,
deterioro cognitivo incluyendo trastornos psicóticos.
17. Medicamento según la reivindicación 12, que
actúa como antagonista de los receptores H_{3} de la histamina
H_{3}, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
18. Medicamento según la reivindicación 12, que
actúa como antagonista de los receptores H_{3} de la histamina,
para el tratamiento de los trastornos del equilibrio y vértigo.
19. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 como un agonista o agonista parcial del
receptor H_{3} de la histamina para ejercer de sedante, calmante,
anti-estrés, anti-migraña, y para el
tratamiento de los trastornos psicosomáticos, enfermedades
respiratorias, alergias, reumatismo, o inflamación de los ojos, el
tracto urogenital, el tracto digestivo, la piel, las vías
respiratorias o los pulmones.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503267A FR2732017B1 (fr) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| FR9503267 | 1995-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2334289T3 true ES2334289T3 (es) | 2010-03-08 |
Family
ID=9477238
Family Applications (1)
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