CN103172551A - 一种h3受体pet配体的前体化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的一种非咪唑类组胺H3受体PET配体的前体化合物，其特点为由一种由卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮连接碳链，再与(R)-2-甲基吡咯烷反应，合成新型组胺H3受体PET配体的前体化合物，其主要用于在后期进行放射合成组胺H3受体的PET放射性配体，并应用于动物脑部PET检测。本发明具有以下优点：1.本发明中的H3受体PET配体的前体化合物，其结构中的碳链可以较灵活的转动，在与受体结合时可以调节自身结构以更好地与受体结合点吻合，从而提高结合力。2.合成反应条件不苛刻，反应产率较高，产物易分离纯化。
Description
一技术领域
本发明涉及一种组胺H3受体PET配体的前体化合物及其合成方法，特别是一种由卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮连接碳链，再与(R)-2-甲基吡咯烷反应，合成新型组胺H3受体PET配体的前体化合物的方法。
二背景技术
组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂，可以治疗不同的神经系统疾病，包括注意力障碍、阿尔茨海默氏症、嗜睡症、癫痫、精神分裂症等等。H3受体放射性配体，可通过正电子发射断层扫描（PET）来揭示组胺H3受体在人类大脑中神经精神障碍的过程中的分布和密度变化，并指导前面提到的疾病的治疗药物的用量。而目前，市场上只有极少的几种放射性配体利用PET来评价及成像脑部组胺H3受体，咪唑类结构的放射性配体结果并不理想，只有非咪唑类结构的极少数几种在动物试验过程中显示有一些希望。
最近，默克实验室报道了他们选择将羧酰胺进行11C和18F标记，开发了非咪唑类化合物merck 1b及merck 2b，结果均表现出良好的体内高特异性结合。将这些示踪剂用于猴子活体PET实验结果表明，它们可以被用来测量H3受体反向激动剂的密度分布。但这些18F标记的甲酰胺类似物的放射化学产率很低、反应需要多步，且含有馏出放射性中间体，这将不利于最后的自动化合成。11C-GSK189254是研究人员首次在健康志愿者中使用的一种组胺H3受体PET显像剂，被认为是一种非常有前景的能量化生产的人体组胺H3受体的示踪剂。尽管最近11C(t1/2=20.3min)标记的11C-GSK189254放射性配体已经进入临床试验阶，科研人员正致力于寻找一种更加高效、特异、且具有较长半衰期的18F(t1/2=109.7min)标记脑组胺H3受体示踪剂。
前期报道的H3受体PET放射性配体
(左边一列为咪唑类配体，右边一列为非咪唑类配体)
2012年初，包晓峰等人通过PET研究[18F]XB-1在小鼠和猴静脉注射后的情况发现，[18F]XB-1作为PET放射性配体用于猴子，脑部组胺H3受体具有良好的表现性能，包括与人类组胺H3受体的高选择性、高亲合性(Ki=1.9nM)，易穿透血脑屏障、易于放射合成、高脑部摄入量和无放射性氟脱落情况下较大的受体特异信号等。但该化合物存在呋喃环状结构，使得其与受体结合时存在一定的局限性。
[18F]XB-1结构式
三发明内容
本发明的目的在于提供一种非咪唑类组胺H3受体PET配体的前体化合物及其合成方法，用于在后期进行放射合成组胺H3受体的PET放射性配体，并应用于动物脑部PET检测。
实现本发明目的的技术方案为：一种H3受体PET配体的前体化合物，其通式为：
其中，n为1或2；R为硝基，碘，或氟，R的位置为2号、3号、4号位。
一种H3受体PET配体前体的合成方法，具体步骤如下：
1.将卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈有机溶剂中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得产物。
2.将第1步获得的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈有机溶剂中，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物。
具体反应式如下：
其中，1a和1e从Sigma公司购买得到；1b、1c、1d、1f通过实验室合成得到，即先由卤代或硝基化苯甲酰氯与苯甲醚发生傅氏酰基化反应，再通过乙酸和氢溴酸水解得到1b、1c、1d、1f。
本发明具有以下优点：1.本发明中的H3受体PET配体的前体化合物，其结构中的碳链可以较灵活的转动，在与受体结合时可以调节自身结构以更好地与受体结合点吻合，从而提高结合力。2.合成反应条件不苛刻，反应产率较高，产物易分离纯化。
四具体实施方式
本发明的一种H3受体PET配体的前体化合物，其通式为：
其中，n为1或2；R为硝基，碘，或氟，R基的位置为2号、3号、4号位，优选方案为R为2号位硝基，4号位硝基，3号位碘，2号位氟，3号位氟或4号位氟。
本发明的一种H3受体PET配体前体的合成方法，具体步骤如下：
1.将卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈有机溶剂中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热到85-90℃，回流15～24小时后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得第1步产物。其中，卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1～1:2；卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与乙腈的摩尔比为1:0.1～1:0.4。
2.将第1步产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈有机溶剂中，加热到85-90℃，回流24～48小时后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物。其中，所述的第1步产物与(R)-2-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1.2～1:2；所述的第1步产物与碘化钾的摩尔比为1:0.6～1:1.5；所述的第1步产物与碳酸钾的摩尔比为1:2～1:4；所述的第1步产物与乙腈的摩尔比为1:0.2～1:0.7。
本方法中步骤1产物的产率为51.5～98.0%，步骤2产物的产率为53.0～86.1%。
以下实例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
1.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入2-氟-4’-羟基二苯甲酮(1.00g，4.6mmol)、碳酸钾(1.91g，13.8mmol)和20ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加1-溴-2-氯乙烷(0.766mL，9.2mmol)。将反应混合液，加热到85℃，冷凝回流搅拌24h(TLC薄层色谱跟踪反应进程)。冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物(4-(2-氯乙氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮660mg，产率为51.5%，产物为黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.81(d,2H,J=7.90Hz),7.47(m,2H),7.23(t,1H,J=7.50Hz),7.12(t,1H,J=9.00Hz),6.94(d,2H,J=8.95Hz),4.26(t,2H,J=5.70Hz),3.81(t,2H,J=5.75Hz).
13CNMR(125.7MHZ,CDCl3):191.93,162.59,160.83,158.84,132.85,132.40,130.79,127.45,124.41,116.35,114.43,68.22,41.87ppm.
GC-MS:[M+],found277.93;calculated for C15H12ClFO2,278.05.
2.室温下，在50mL圆底烧瓶中加入(4-(2-氯乙氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮(560mg，2mmol)、碘化钾(996mg，3mmol)、碳酸钾(829mg，6mmol)和25ml乙腈，再在搅拌中缓慢滴加(R)-2-甲基吡咯烷(R)-2-甲基吡咯烷(242μL，2.4mmol)。将反应混合液加热到85℃，冷凝回流搅拌48h（TLC薄层色谱跟踪反应进程）。冷却，减压蒸馏去掉乙腈，萃取掉碳酸钾和碘化钾，浓缩溶液，快速柱层析，得产物(R)-(2-氟苯基)(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲酮452mg，产率为53.0%，产物为黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(d,2H,J=7.80Hz),7.50(m,2H),7.25(t,1H,J=7.50Hz),7.15(t,1H,J=8.90Hz),6.96(d,2H,J=8.90Hz),4.19(m,2H),3.25(m,2H),2.60(m,1H,J1=6.05Hz,J2=6.55Hz),2.50(m,1H),2.33(m,1H),1.95(m,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.46(m,1H),1.16(d,3H,J=6.10Hz).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):δ193.43,164.69,162.24,160.24,148.58,133.79,132.39,131.93,125.70,117.72,115.78,68.92,61.97,56.31,54.05,33.89,23.40,20.46ppm.
19F NMR(470MHz,CDCl3):-111.99ppm.
MS,[M+H]+,328.02;calculated for C20H23FNO2,[M++H],328.16.
实施例2
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：2-硝基-4’-羟基二苯甲酮(500mg，2.1mmol)、碳酸钾(854mg，6.3mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.341mL，4.2mmol)、30ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为20h，得产物(4-(2-氯乙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮460mg，产率为72.8%，产物为棕色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(d,1H,J=7.30Hz),7.77(t,1H,J=6.40Hz),7.73(d,2H,J=8.90Hz),7.67(t,1H,J=6.95Hz),7.48(d,1H,J=6.15Hz),6.95(d,2H,J=8.95Hz),4.30(t,2H,J=5.75Hz),3.83(t,2H,J=4.70Hz).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):δ192.28,162.80,146.75,136.36,134.27,131.84,130.55,129.56,128.94,124.60,114.72,68.25,41.77ppm.
GC-MS:[M+],found305.03;calculated for C15H12ClNO4,305.04.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(2-氯乙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮(450mg，1.5mmol)、碘化钾(249mg，1.5mmol)、碳酸钾(622mg，4.5mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(242μL，2.4mmol)、25ml乙腈，反应温度为90℃，回流时间为40h，得产物(R)-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮438mg，产率为82.6%，产物为棕色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.20(d,1H,J=8.25Hz),7.74(t,1H,J=7.45Hz)),7.70(d,2H,J=8.75Hz)),7.64(t,1H,J=7.60Hz),7.46(d,1H,J=7.30Hz),6.92(d,2H,J=8.8),4.19(t,2H,J=6.00Hz)),3.25(m,2H),2.63(m,1H,J1=5.95Hz),J2=6.50Hz)),2.54(m,1H),2.36(q,1H,J=8.90Hz)),1.95(m,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.48(m,1H),1.17(d,3H,J=6.10).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):δ192.21,163.42,146.88,136.62,134.18,131.83,130.44,129.19,129.04,124.61,114.76,67.30,60.96,54.90,52.57,32.45,22.02,18.86ppm.
MS,[M+H]+,355.01,calculated for C20H23N2O4,[M++H],355.16.
实施例3
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-氟-4’-羟基二苯甲酮(1.00g，4.6mmol)、碳酸钾(1.91g，13.8mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.766mL，9.2mmol)、25ml乙腈，反应温度为88℃，回流时间为16h，得产物(4-(2-氯乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮700mg，产率为54.6%，产物为白色固体。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.80(q,4H),7.15(t,2H,J=8.55Hz),6.99(d,2H,J=8.70Hz),4.31(t,2H,J=5.80Hz),3.85(t,2H,J=5.75Hz).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):193.01,165.13,163.12,160.79,133.28,131.43,129.64,114.48,113.24,67.11,40.67ppm.
GC-MS:[M+],found278.03;calculated for C15H12ClFO2,278.05.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(2-氯乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(279mg，1mmol)、碘化钾(100mg，0.6mmol)、碳酸钾(484mg，3.5mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(R)-2-甲基吡咯烷(202μL，2mmol)、15ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为24h，得产物(R)-(4-氟苯基)(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)甲酮173mg，产率为53.0%，产物为黄色蜡状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79(m,4H),7.15(t,2H,J=8.60Hz),6.98(d,2H,J=8.85Hz),4.19(m,2H),3.25(m,2H),2.58(m,1H,J1=6.05Hz,J2=6.40Hz),2.44(m,1H),2.30(q,1H,J=8.85Hz),1.94(m,1H),1.82(m,1H),1.73(m,1H),1.45(m,1H),1.15(d,3H,J=6.10Hz).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):δ194.20,166.16,164.14,162.66,134.56,132.42,130.08,115.51,114.30,67.58,60.58,55.01,52.75,32.52,22.03,19.17ppm.
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ:-106.95ppm.
MS,[M+H]+,328.01;calculated for C20H23FNO2。[M++H],328.16.
实施例4
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-硝基-4’-羟基二苯甲酮(1.48g，6.1mmol)、碳酸钾(2.53g，18.3mmol)、1-溴-2-氯乙烷(1.015mL，12.2mmol)、50ml乙腈，反应温度为90℃，回流时间为15h，得产物(4-(2-氯乙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮1.12g，产率为60.7%，产物为白色粉末。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.35(d,2H,J=8.70Hz),7.90(d,2H,J=8.75Hz),7.83(d,2H,J=8.85Hz),7.02(d,2H,J=8.85Hz),4.34(t,2H,J=5.75Hz),3.87(t,2H,J=5.75Hz).
13C NMR(125.7MHz，CDCl3):δ193.51,162.65,149.67,143.70,132.80,130.48,129.62,123.63,114.66,68.33,41.77ppm.
GC-MS（m/z）:[M+],found305.02;calculated for C15H12ClNO4:305.04.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(2-氯乙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮(611mg，2mmol)、碘化钾(332mg，2mmol)、碳酸钾(553mg，4mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(242μL，2.4mmol)、25ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为34h，得产物(R)-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮590mg，产率为83.0%，产物为黄色固体。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(CDCl3):δ8.34(d,2H,J=8.80Hz),7.89(d,2H,J=8.75Hz),7.81(d,2H,J=8.75Hz),7.00(d,2H,J=8.95Hz),4.20(m,2H),3.26(m,2H),2.59(m,1H,J1=6.05Hz,J2=6.35Hz),2.47(m,1H),2.31(q,1H,J=8.85Hz),1.95(m,1H),1.83(m,1H),1.74(m,1H),1.45(m,1H),1.15(d,3H,J=6.10Hz).
13C NMR(125.7MHz,CDCl3):δ193.45,163.39,149.52,143.88,132.71,130.40,128.90,123.53,114.59,67.78,60.49,55.01,52.69,32.52,22.02,19.22ppm.
MS(m/z),[M+H]+,355.04,calculated for C20H23N2O4,[M++H],355.16.
实施例5
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：2-氟-4’-羟基二苯甲酮(865mg，4mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.593mL，6mmol)、10ml乙腈，反应温度为86℃，回流时间为20h，得产物(4-(3-氯乙氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮1.02g，产率为87.1%，产物为无色蜡状固体。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.84～7.82(d,2H,J=8.0Hz),7.52～7.48(m,2H),7.27～7.24(m,1H),7.17～7.14(t,1H,J=8.8Hz),6.96～6.94(d,2H,J=8.8Hz),4.20～4.18(t,2H,J=5.8Hz),3.76～3.74(t,2H,J=6.2Hz),2.29～2.24(m,2H)。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:192.02,163.20,160.87,158.88,132.77,132.45,130.58,127.63,124.41,116.38,114.35,64.68,41.41,32.14。
GC-MS:[M+],found292.01;calculated for C16H14ClFO2,292.07.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(2-氟苯基)甲酮(522mg，1.78mmol)、碘化钾(259mg，1.78mmol)、碳酸钾(984mg，7.12mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(360μL，3.56mmol)、15ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为40h，得产物(R)-(2-氟苯基)(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)甲酮505mg，产率为83.2%，产物为淡黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.74～7.72(d,2H,J=7.8Hz),7.48～7.41(m,2H),7.22～7.19(m,1H),7.11～7.07(m 1H),6.88～6.87(d,2H,J=7.6Hz),4.13～4.19(m,2H),3.79(m,1H),3.62(m,1H),3.49(m,1H),3.25～3.20(m,1H),3.13(m,1H),2.58～2.56(m,1H),2.29(m,2H),2.16(m,1H),2.10～2.06(m,1H),1.93(m,1H),1.58(m,3H)。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:192.02,162.66,160.78,158.79,132.90,132.37,130.47,127.37,124.44,116.38,114.41,65.34,53.37,50.41,31.57,29.73,25.38,21.40,15.61。
19F NMR(470MHz,CDCl3),δ:-112.31ppm。
MS(m/z),[M+H]+,342.04,calculated for C21H24FNO2,[M++H],342.18.
实施例6
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：2-硝基-4’-羟基二苯甲酮(848mg，3.48mmol)、碳酸钾(2.40g，17.40mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.691mL，6.96mmol)、10ml乙腈，反应温度为85℃，回流时间为15h，得产物(4-(3-氯丙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮932mg，产率为83.7%，产物为淡黄色粉末。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.19～8.18(d,1H,J=8.2Hz),7.77～7.74(m,1H),7.72～7.70(d,2H,J=8.8Hz),7.66～7.63(m,1H),7.46～7.44(dd,1H,J1=1.1Hz,J2=7.5Hz),6.93～6.91(d,2H,J=8.8Hz),4.17～4.15(t,2H,J=5.8Hz),3.74～3.71(t,2H,J=6.3Hz),2.23～2.20(m,2H)。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:192.24,163.41,146.79,136.47,134.29,131.85,130.56,129.20,128.97,124.61,114.47,64.76,41.44,32.06。
GC-MS:[M+],found319.03;calculated for C16H14ClNO4,319.06.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮(639mg，2mmol)、碘化钾(332mg，2mmol)、碳酸钾(829mg，6mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(404μL，4mmol)、20ml乙腈，反应温度为85℃，回流时间为38h，得产物(R)-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)(2-硝基苯基)甲酮634mg，产率为86.1%，产物为浅棕色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CD3OD),δ:8.23～8.21(d,1H,J=8.2Hz),7.85～7.82(m,1H),7.75～7.72(m,1H),7.70～7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.50～7.48(dd,1H,J1=0.8Hz,J2=7.6Hz),6.99～6.97(d,2H,J=8.8Hz),4.11～4.09(m,2H),3.20～3.16(m,1H),3.07～3.02(m,1H),2.42～2.37(m,1H),2.27～2.18(m,2H),2.06～1.95(m,3H),1.80～1.73(m,2H),1.46～1.41(m,1H),1.13～1.11(d,3H,J=6.2Hz)。
13C NMR(125.7MHz,CD3OD),δ:192.83,163.91,146.97,136.15,134.11,131.65,130.62,128.93,128.80,124.33,114.40,60.54,60.67,53.54,50.60,32.14,27.68,21.03,17.22。
MS(m/z),[M+H]+,368.99,calculated for C21H24N2O4,[M++H],369.17.
实施例7
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：3-氟-4’-羟基二苯甲酮(500mg，2.3mmol)、碳酸钾(636mg，4.6mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.455mL，4.6mmol)、25ml乙腈，反应温度为90℃，回流时间为18h，得产物(4-(3-氯丙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲酮663mg，产率为98.0%，产物为无色透明油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.81(m,2H),7.51(m,1H),7.44(m,2H),7.25(m,1H),6.97(dd,2H,J1=6.8Hz,J2=2.0Hz),4.20(t,2H,J=5.85Hz),3.76(t,2H,J=6.3Hz),2.27(q,2H,J1=6.0Hz,J2=12.1Hz)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:193.91,163.48,162.70,161.51,140.43,132.60,130.02,125.53,119.01,116.58,114.27,64.68,41.37,32.10ppm。
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲酮(500mg，1.7mmol)、碘化钾(282mg，1.7mmol)、碳酸钾(470mg，3.4mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(206μL，2.04mmol)、25ml乙腈，反应温度为88℃，回流时间为24h，得产物(R)-(3-氟苯基)(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)甲酮458mg，产率为78.9%，产物为黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及液相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.80(m,2H),7.51(d,1H,J=7.7Hz),7.43(m,2H),7.24(m,1H),6.96(d,2H,J=8.8Hz),4.11(m,2H),3.19(m,1H),3.00(m,1H),2.35(m,1H),2.24(m,1H),2.16(m,1H),2.03(m,2H),1.93(m,1H),1.78(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,1H),1.11(d,3H,J=6.0Hz)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:194.04,163.08,161.50,140.52,132.58,129.95,129.50,125.48,118.94,116.60,114.27,66.72,60.57,53.99,50.64,32.69,28.26,21.73,18.80ppm。
19F NMR(470MHz,CDCl3),δ:-112.17ppm。
LC-MS(m/z),[M+H]+,342.3,calculated for C21H24FNO2,[M++H],342.18.
实施例8
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：3-碘-4’-羟基二苯甲酮(450mg，1.4mmol)、碳酸钾(580mg，4.2mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.134mL，1.4mmol)、25ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为44h，得产物(4-(3-氯丙氧基)苯基)(3-碘苯基)甲酮1.343g，产率为95.9%，产物为白色固体。
对产物进行氢谱、碳谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.08(m,1H),7.89(d,1H,J=7.9Hz),7.79(m,1H),7.69(m,1H),7.21(t,1H,J=7.8Hz),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.22(t,2H,J=5.8Hz),3.77(t,2H,J=6.3Hz),2.29(q,2H,J=6.0Hz)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:δ193.77,162.73,140.75,140.28,138.40,132.66,130.01,129.73,128.88(s),114.33,94.14,64.69,41.40,32.14ppm。
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(3-碘苯基)甲酮(350mg，0.87mmol)、碘化钾(144mg，0.87mmol)、碳酸钾(361mg，2.61mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(106μL，1.04mmol)、30ml乙腈，反应温度为87℃，回流时间为24h，得产物(R)-(3-碘苯基)(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)甲酮244mg，产率为62.1%，产物为淡黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及液相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.06(m,1H),7.88(d,1H.J=7.9Hz),7.78(d,2H,J=8.8Hz),7.68(d,1H,J=7.7Hz),7.20(t,1H,J=7.8Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),4.12(m,2H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),2.49(m,1H),2.36(m,1H),2.28(m,1H),2.09(m,2H),1.99(m,1H),1.85(m,1H),1.76(m,1H),1.52(m,1H),1.17(d,3H,J=6.2Hz)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:193.85,163.02,140.69,140.34,138.36,132.63,129.97,129.49,128.83,114.31,94.06,66.61,61.00,53.90,50.66,32.56,27.97,21.70,18.44ppm。
LC-MS(m/z),[M+H]+,450.2,calculated for C21H24INO2,[M++H],450.09。
实施例9
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-氟-4’-羟基二苯甲酮(1.08g，5mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.986mL，10mmol)、15ml乙腈，反应温度为89℃，回流时间为20h，得产物(4-(3-氯丙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮1.10g，产率为75.3%，产物为白色固体。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.82～7.79(m,4H),7.18～7.14(t,2H,J=8.6Hz),6.99～6.97(d,2H,J=8.8Hz),4.23～4.20(t,2H,J=5.8Hz),3.79～3.76(t,2H,J=6.2Hz),2.31～2.26(m,2H)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:194.02,166.06,164.05,162.34,134.38,132.38,130.20,115.40,114.08,64.49,41.24,32.02ppm。
GC-MS:[M+],found292.00;calculated for C16H14ClFO2,292.07.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(292mg，1mmol)、碘化钾(166mg，1mmol)、碳酸钾(415mg，3mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(202μL，2mmol)、10ml乙腈，反应温度为88℃，回流时间为36h，得产物(R)-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮212mg，产率为62.0%，产物为淡黄色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:7.79～7.76(m,4H),7.17～7.14(t,2H,J=8.2Hz),6.97～6.95(d,2H,J=8.2Hz),4.20～4.18(m,2H),3.74(m,1H),3.46～3.42(m,2H),3.10～3.07(m,1H),3.02～3.01(m,1H),2.55(m,1H),2.29～2.28(m,2H),2.18～2.16(m,1H),2.08～2.07(m,1H),1.96～1.89(m,1H),1.57～1.56(d,3H,J=6.1H)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:193.95,166.12,164.11,161.72,134.19,132.39,130.62,115.46,114.05,65.22,53.17,50.55,31.38,29.64,26.39,21.25,15.51ppm。
19F NMR(470MHz,CDCl3),δ:-108.84ppm。
MS(m/z),[M+H]+,342.05,calculated for C21H24FNO2,[M++H],342.18.
实施例10
1.按实施例1步骤1所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：4-硝基-4’-羟基二苯甲酮(1.33g，5.48mmol)、碳酸钾(2.27g，16.44mmol)、1-溴-3-氯丙烷(1.09mL，10.96mmol)、10ml乙腈，反应温度为85℃，回流时间为24h，得产物(4-(3-氯丙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮1.37g，产率为78.3%，产物为淡黄色粉末。
对产物进行氢谱、碳谱及气相色谱-质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.34～8.33(d,1H,J=8.6Hz),7.89～7.88(d,2H,J=8.6Hz),7.82～7.80(d,2H,J=8.8Hz),7.01～7.00(d,2H,J=8.8Hz),4.25～4.22(4,2H,J=5.8Hz),3.78～3.76(d,2H,J=6.2Hz),2.32～2.27(m,2H)。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:192.42,163.14,149.57,143.78,132.67,130.34(g,n),129.14,123.50,114.45,64.67,41.20,31.99。
GC-MS:[M+],found319.00;calculated for C16H14ClNO4,319.06.
2.按实施例1步骤2所述的方法实施，不同的是所用底物和试剂为：(4-(3-氯丙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮(319mg，1mmol)、碘化钾(166mg，1mmol)、碳酸钾(415mg，3mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷(202μL，2mmol)、10ml乙腈，反应温度为85℃，回流时间为48h，得产物(R)-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)(4-硝基苯基)甲酮288mg，产率为78.2%，产物为棕色油状物质。
对产物进行氢谱、碳谱及质谱鉴定，其检测结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:8.29～8.27(d,2H,J=8.4Hz),7.84～7.82(d,2H,J=8.4Hz),7.75～7.74(d,2H,J=8.6Hz),6.96～6.94(d,2H,J=8.6Hz),4.20～4.18(m,2H),3.84(m,1H),3.53(m,2H),3.23～3.17(m,2H),2.62(m,1H),2.33(m,2H),2.26～2.20(m,1H),2.13～2.10(m,1H),2.00～1.98(m,1H),1.61(m,3H)ppm。
13C NMR(125.7MHz,CDCl3),δ:192.35,161.54,148.52,142.55,131.64,129.35,128.40,122.50,113.47,64.35,52.21,49.34,30.44,28.65,24.30,20.32,14.47ppm。
MS(m/z),[M+H]+,369.02,calculated for C21H24N2O4,[M++H],369.17。
Claims (6)
1.一种H3受体PET配体的前体化合物，其特征在于，通式为：
，
其中， R为硝基、碘、或氟；R的位置为2号位、3号位或4号位；n为1或2。
2.根据权利要求1所述的H3受体PET配体的前体化合物，其特征在于，R优选为2号位硝基、4号位硝基、3号位碘、2号位氟、3号位氟或4号位氟。
3. 一种H3受体PET配体的前体化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一， 将卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得产物；
步骤二， 将步骤一获得的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈中，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物。
4.根据权利要求3所述的H3受体PET配体的前体化合物的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述加热温度85-90℃，回流时间为15~24小时；所述卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1~1:2；卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与碳酸钾的摩尔比为1:2~1:5；卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮与乙腈的摩尔比为1:0.1~1:0.4。
5.根据权利要求3或4所述的H3受体PET配体的前体化合物的合成方法，其特征在于，卤代 (4-羟基苯基)(苯基)甲酮优选为碘代 (4-羟基苯基)(苯基)甲酮或氟代 (4-羟基苯基)(苯基)甲酮。
6.根据权利要求3所述的H3受体PET配体的前体化合物的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述加热温度为85-90℃，回流时间为24~48小时；所述的第1步产物与(R)-2-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1.2~1:2；所述的第1步产物与碘化钾的摩尔比为1:0.6~1:1.5；所述的第1步产物与碳酸钾的摩尔比为1:2~1:4；所述的第1步产物与乙腈的摩尔比为1:0.2~1:0.7。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248765B1 (en) * | 1995-03-21 | 2001-06-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medical | Imidazole derivatives as histamine receptor H3 (ANT) agonists |
-
2013
- 2013-03-29 CN CN2013101068793A patent/CN103172551A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248765B1 (en) * | 1995-03-21 | 2001-06-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medical | Imidazole derivatives as histamine receptor H3 (ANT) agonists |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130626 |