PT686151E - Carbonilos ciclicos substituidos e derivados correspondentes uteis como inibidores de protease retroviral - Google Patents

Carbonilos ciclicos substituidos e derivados correspondentes uteis como inibidores de protease retroviral Download PDF

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Prabhakar Kondaji Jadhav
James David Rodgers
Patrick Yuk-Sun Lam
Charles Joseph Eyermann
Carl Nicholas Hodge
George Vincent De Lucca
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Description

DESCRIÇÃO "CARBONILOS CÍCLICOS SUBSTITUÍDOS E DERIVADOS CORRESPONDENTES, ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PROTEÁSE RETROVIRAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a carbonilos cíclicos substituídos e derivados correspondentes , úteis como inibidores de proteáse retroviral, a composições farmacêuticas que compreendem este tipo de compostos, e à utilização destes compostos para a preparação dum medicamento para o tratamento da infecção vírica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os tratamentos actuais de doenças víricas implicam, normalmente, a administração de compostos que inibem a síntese de ADN virai. Os tratamentos actuais para a SIDA (Dagani, Chem. Eng. News, 23 de Novembro, 1987 pág. 41-49) implicam a administração de compostos, tais comos2\3'-dideoxicitidina, fosfonoformiato de trisódio, 21-tungsto-9-antimoniato de amónio, l-b-D-ribofuranoxil-l,2,4-triazolo-3-carboxamida, 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT), e adriamicina que inibem a síntese de ADN virai; compostos do tipo AL-721 e polimanoacetato que podem evitar a penetração do VIH na célula hospedeira; e compostos que tratem as infecções oportunistas causadas pela imunosupressão resultante da infecção pelo VIH. Nenhum dos tratamentos actuais para a SIDA provaram ser totalmente eficazes no tratamento e/ou reversão da doença. Além disto, muitos dos compostos utilizados actualmente, para o tratamento da SIDA, têm efeitos secundários adversos, incluindo a baixa contagem de plaquetas, toxicidade renal e citopenia de medula óssea.
Os genomas de retrovírus codificam uma proteáse que é responsável pelo processamento pro-teolítico de um ou mais precursores de poliproteínas, tais como os productos do gene pol e gag. Ver Wel-link, Arch. Virol. 98 1 (1988). As proteáses retrovirais processam, mais frequentemente, o precursor gag no núcleo de proteínas, e processam também o precursor pol na transcriptase inversa e proteáse retroviral. O processamento correcto do precursor de poliproteínas mediante a proteáse retroviral é necessário para reunir os vírion infecciosos. Tem-se demonstrado que a mutagénesis in vitro, que produz o vírus com defeito da proteáse leva à producção de formas de núcleo imaduras que carecem de infecciosi-dade. Ver Crawford et al., J. Virol. 53 899 (1985); Katoh et al.,. Virology 145 280 (1985). Por esse motivo, a inibição de proteáse retroviral porporciona um objectivo atractivo para a terapia anti-vírica. Ver Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
Gammill et al., J. Med. Chem. 33, 2687-2689 (1990) divulga compostos simétricos C2, nomeadamente álcoois de diamino acilados e diaminodióis acilados, como inibidores de proteáse do VIH.
Moore, Biochem. Biophys. Res. Commun., 159 420 (1989) divulga inibidores de peptidilo de proteáse do VIH. Os documentos WO 89/10752 e WO 92/09297 divulgam derivados de peptídeos que são inibidores de proteáse do VIH. A Patente Americana Nr. 4.652.552 divulga derivados de cetona de metilo de tetrapeptídeos, como inibidores de proteáses virais. A Patente Americana Nr. 4.644.055 divulga derivados de halometilo de peptídeos, como inibidores de proteáses virais. O documento WO 87/07836 divulga gamma-monohidroxamato de ácido L-glutâmico, como um agente anti-vírico e 0 documento WO 93/07128 divulga processos sintéticos para a preparação de inibidores de proteáse do VIH. A capacidade para inibir uma proteáse virai proporciona um método para bloquear as replicações virais, e por este motivo, um tratamento para doenças víricas, como a SIDA, que possa ter efeitos 1 secundários reduzidos, possa ser mais eficaz e ser menos propenso à resistência a medicamentos, ao ser comparado com os tratamentos actuais. A presente invenção diz respeito a novos carbonilos cíclicos substituídos e os seus derivados correspondentes, cujos compostos são capazes de inibir a proteáse virai e julga-se que estes compostos possam servir como meio de combater doenças víricas, tais como a SIDA. Os carbonilos cíclicos substituídos e os derivados correspondentes desta invenção proporcionam melhoras significativas no que diz respeito aos inibidores de proteáse que são conhecidos na técnica. Os carbonilos cíclicos substituídos e derivados desta invenção são particularmente úteis como inibidores de proteáse do VIH e de proteáses retrovirais similares.
Os compostos da invenção são de peso molecular baixo e podem, por este motivo, ter como propriedade uma boa absorção oral em mamíferos.
RESUMO DA INVENÇÃO
Esta invenção porporciona compostos de carbonilo cíclico substituído e os seus derivados correspondentes, de fórmula (I) (descrita posteriormente), que são úteis como inibidores dcrsVírus de Imunodefi-ciência Humano (VIH). Os compostos da presente invenção inibem a proteáse do VIH e, deste modo, inibem a replicação do VIH. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm este tipo de compostos de fórmula I, a utilização deste tipo de compostos para preparar um medicamento para o tratamento de infecções víricas, particularmente a infecção pelo VIH num paciente, e a utilização deste tipo de compostos para inibir o VIH numa amostra ex vivo. À parte dos compostos de fórmula (I), o medicamento anterior para o tratamento da infecção pelo VIH num paciente pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, seleccionados entre outros inibidores do VIH e/ou agentes terapêuticos para o tratamento dos estados mediados pelo VIH.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona [1] um composto de fórmula (I):
ou uma forma derivada dum sal, aceitável a nível farmacêutico, em que: R^ e são independentemente seleccionados entre: hidrogénio; alquilo C i -Cs substituído com 0-3 R ^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-3 R^ ou 0-3 R*^; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre indolilo, furando, piridilo, tienilo, pirrolilo, benzo[b]tienilo, pirazolilo, tiazolilo, benzofuranílo, tetrahi-droisoquinolinilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, ou imidazolilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R^; 2
JL C02R13; r4A e r7A sgD seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo C1-C4 substituído com 0-6 halogénio ou 0-3 alcoxi Ci-C2; benzilo substituído com 0-6 halogénio ou 0-3 alcoxi C i~C2; C02Rl3; r4 e R^A podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar um anel carbocíclico de 5 a 7 membros substituído com 0-2 Rl2; r7 e r7A p0Cjem-Se juntar, altemativamente, de modo a formar um anel carbocíclico de 5 a 7 membros substituído com 0-2 R12; r5 é seleccionado entre H; halogénio; alquilo Cj-Có substituído com 0-3 RM, -N(R20)2, -SR20, -OR20, ou -N3; ' *
N R^ é seleccionado, independentemente, entre: hidrogénio, halogénio, alquilo Q-Cô substituído com 0-3 R11, -N(R20)2, -SR20, -OR21, ou -N3; R3 e R° podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar um epóxido ou um anel de aziridina; -OCH2SCH20-; -0C(=0)0-; -OCH20-; -OC(=S)0-; -0C(=0)C(=0)0-; -0C(CH3)20-; -OC((CH2)3NH2)(CH3)0-; -0C(0CH3)(CH2CH2CH3)0-; -0S(=0)0-; -NHC(=0)NH-; -OC(=0)NH-; -NHC(=0)0-; -NHCH20-; -OCH2NH-; -NHC(=S)0-; -OS(=0)NH-; -NHC(=0)C(=0)0-; -0C(=0)C(=0)NH-; -NHC(=0)C(=0)NH-; -NHC(CH3)20-; ou -OC(CH3)2NH-; R3a é seleccionado entre hidrogénio, halogénio, alquilo Cj-Cé, -N(R20)2, -SR20, ou -OR20; R^a é seleccionado entre: hidrogénio, halogénio, alquilo Cj-Cg, -N(R20)2, -SR20 ou -OR21; r5 e p5a p0dem-se juntar, altemativamente, de modo a formar =0, =S, ou um anel de cetal; RÓ e R^a podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar =0, =S, ou um anel de cetal; R20 e R21 são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 R11; alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R1 ^ alquilcarbonilo C[-C6 substituído com 0-3 R11; alcoxicarbonilo Cj-Cg substituído com 0-3 R1!; alquilaminocarbonilo Cj-Gg substituído com 0-3 R1!; benzoilo substituído com 0-3 R ; fenoxicarbonilo substituído com 0-3 R12; fenilaminocarbonilo substituído com 0-3 R'2; ou um éster de fosfato; R11 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH,NRI3R'4, -NRI3R14, -CO-R13, -OC(=0)R13, OR13, -S(0)mR13, NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR'3R'4, -NR14C(=0)R13, =NOR'\ -NRl4C(=0)OR14, -0C(=0)NRl3R14, -NR'3C(=0)NRi:R14, -NRI4S0,NR13R14, 3
L -NR14S02R13, -S02NR'3R14, -OP(0)(OR13)j, alquilo C,-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquil-metilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^, hidroxialquilo C1-C4 , metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Cj-Cq, haloalcoxi Cj-Cq, alcoxicarbonilo C1-C4, piridilcarboniloxi, alquil-carbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH7CO2H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, ou -C(R14)=N(OR14); 1-3 aminoácidos unidos através de ligações de amida, sendo 0 mencionado aminoácido ligado através da terminação de amina ou de carboxilato; cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^í alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^; arilo-(alquilo C1-C3) substituído com 0-2 R*3; , -i alcoxialquilo C2-C6, substituído com 0-2 R^; alquilcarboniloxi C1-C4 substituído com 0-2 R^; arilcarboniloxi Cg-Cio substituído com 0-2 R^; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R^; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccio-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^;
Rl é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(R13B)(R14B), -N(R13B)(R14B), -CO2H, -OC(=0)(alquilo C1-C3), -OH, alcoxialquilo C2-C6, -C(=0)NH2, -OC(=0)NH2, -NHC(=0)NH2, -SO2NH2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NH2, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4j haloalcoxi Ci-C45 alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcaibonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2H, 2-(l-morfolino)-etoxi, azido, arilo-(alquilo C1-C3), um resíduo carbocíclico C5-C14 ; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccio-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^A; RI3, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo Cj-Cq, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C5 , arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^3, alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^4. -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo C1-C4 j haloalcoxi Ci~C4; alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi 4 . C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -SfOjmR^3, -S02NR^R^, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-( 1 -morfolino)-etoxi, -C(R14)=N(OR14); ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou R^ pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4, ligada aos carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um arei fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo Ci- C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -NR^3R^4; ou, quando R^ está ligado a um átomo de carbono saturado poderá ser =0 ou =S; ou quando R*^ está ligado ao enxofre poderá ser =0; r!2, quando seja um substituinte de nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilg C1-C4, cicloalquilo C3-C5, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR^3R^4, -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-Cg, halo-alquilo Ci-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R14)=N(OR14); r!2A quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^3, alquilo C1-C4 substituído com -NH2, *NH2> -NHMe, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodi-oxi, haloalquilo Ci-C45 haloalcoxi C][-C4j alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi Ci-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mMe, -SO2NH2, -NHS02Me, -OCH2CO2R13,2-(l-morfolino)-etoxi, -C(=NOH)NH2; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou Rl2A p0(je ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4, ligada a carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -NH2; ou, quando R^2A está ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^2 está ligado a enxofre poderá ser =0; R*-A, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C0, cicloalquilmetilo C3-C6 , -CH2NH2, -NH2, alcoxialquilo C2-C6, haloalquilo C4-Cqt alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C4-C4, alquilcarbonilo Ci-C4; -C(=N0H)NH2; I Λ R1J é seleccionado entre: H; 5 fenilo substituído com 0-3 R* benzilo substituído com 0-3 alquilo C\-C(, substituído com 0-3 R^A. alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^ alquilcarbonilo Cl-Cg substituído com 0-3 R^ alcoxicarbonilo C i-Cg substituído com 0-3 R^ í alquilaminocarbonilo Ci-Cg substituído com 0-3 R* alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^ R^4 é hidrogénio, hidroxi, CF3, alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 grupos seleccionados entre OH, alcoxi C1-C4, halogénio, NH2, -NH(alquilo C1-C4), alcoxi Cj-Cg, alquenilo C2-Cg, fenilo, benzilo; r!3 e r14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar ·*-(0Η2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; r!3B e r14B s£0 seieccionados, independentemente, entre H ou alquilo Ci-Cg, ou R^3® e R^4® podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R^éHouCH3; m é 0, 1 ou 2; W é seleccionado entre: -N(R22)S(=Z’)2N(R23)-; -N(R22)P(=0)(R24a)N(R23)-; em que: Z’ é O ou NR24; R22 e R23 são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Q-Cg substituído com 0-3 R3*; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3*; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R31; um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R3 * ou 0-5 R32; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazoilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolidinilo, ou ti-azolilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R32; -OR22a; -N(R22a)(R22b); R22a e R22b são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 R3^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3 alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R3 ^; 6 Λ um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R3^ ou 0-5 r32; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisooxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, ou isatinoilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R34 é seleccionado entre: hidrogénio; hidroxi; amino; alquilo C1-C4; alcoxi C1-C4; mono- ou di-(alquilo Cl-C6)-amino; ciano; nitro; benziloxi; arilo -NHSO2, sendo o arilo substituído, opcionalmente, com alquilo-(Ci-C6); R34a é seleccionado entre: hidroxi; amino; alquilo C1-C4 ; alcoxi C1-C4; mono- ou di-(alquilo C1-C6)-amino; ciano; nitro; benziloxi; ou fenoxi; altemativamente, r22 pode-se juntar com R4 ou R4^ de modo a formar um anel heterocíclico ou carbocíclico fundido de 5 ou 6 membros substituído com 0-2 R^3, sendo o municionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; ou altemativamente, R33 pode-se juntar com R3 ou R^ de modo a formar um anel heterocíclico ou carbocíclico fundido substituído com 0-2 R^3, sendo o mencionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; ou altemativamente, r22 0u R33 podem-se juntar com R3 ou R^ de modo a formar uma ponte de 0 a 7 membros, para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, sendo a mencionada ponte substituída com 0-2 R*2 e sendo o mencionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; altemativamente, R33 pode-se juntar com R3·^ de modo a formar uma ligação directa; altemativamente, R22 pode-se juntar com R4·1^· de modo a formar uma ligação directa; R31 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -C(=0)Rn, -OC(=0)R13, -OR13, alcoxialquilo C2-C6, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NRl3R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)OR14, -OC(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -S02NR^R*4, alquilo Q-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazida, oxima, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo Ci- C4 substituído com -NR^3R^4, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, halo-alquilo Ci-C4; haloalcoxi Ci-C45 alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 , alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH^CCbR^3, 2-(l-morfolino)-etoxi, azido, -C(R^4)=N(OR^4); ou 1-3 aminoácidos, unidos através de ligações de amida, sendo os mencionados aminoácidos ligados através da terminação de amina ou de carboxilato; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R32; ou 7 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccio-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, hidrazida, oxima, ácido borónico, alcoxialquilo C2-C6 , metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcar-boniloxi C1-C4, -NHS02R*4, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)-etoxi, -CO2RI3, ácido hidroxâmico, -CONR^NR^R*4, ciano, sulfonamida, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR13R14, -C(R14>=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Rn, -0C(=0)Rn, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloal-coxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C j -C4, ' s -C^OjNR13^1 !)2NR13R14; -C^OjNR^CjR11)2NR13C02R13; -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; -C(=0)N(R13)-(alquilo Ci-C4)-Rn; -0(=0)0^11)2NR13R14; -C(=0)C(R11)2NR13C02R13; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo C1-C4)-NR13C02R13; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, cicloalquilo C3-C6 , -C02R13, -C(=0)NR13R14, -NR13R14 ou OH; alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, =NR^4, =NNR13C(=0)NR13R14> =NNR13C(=0)0R13, ou -NR13R14; alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R^; alquinilo C2-C4 substituído com 0-4 R^; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído com 0-2 R^3; ou R33 pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4, ligada aos carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, hidroxi, -NR^3R^4; ou, quando R33 está ligado a um carbono saturado, poderá ser =0, =S, =NOH; ou quando R33 está ligado a enxofre poderá ser =0; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6 , -CH2NR^3R^4, -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-C6, 8 haloalquilo Ci-C^ alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcar-bonilo C1-C4, -C(R14)=N(OR14); R4® é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; R4^ é seleccionado entre: -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; -0(=0)00^11)2NR13R14; -CÍOjQR11)2NR13NR13R14; -C(=0)C(Rh)2NR13CC>2R13; -C(=0)H; -C(=0)Rn; ·. -s -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(==0)-(alquUo C1-C4)-NR13C02R13; 1-3 aminoácidos ligados através de ligações de amida, e ligados ao átomo de N através da terminação de carboxilato; e arilo é fenilo ou naftilo; estipulando-se que: R4, R4^, R2 e R2^ não sejam todos hidrogénio; e quando R4 e R4^ sejam hidrogénio, R22 não seja hidrogénio. (os compostos preferíveis de fórmula (I) que são mencionados nas reivindicações, da 2 à 5); [2] uma composição farmacêutica que compreende um composto como se definiu anterior-mente em [1]; [3] a utilização dum composto, como se definiu anteriormente em [1], para a preparação dum medicamento para o tratamento de infecções víricas num paciente; [4] a utilização dum composto, como se definiu anteriormente em [1], para a preparação dum medicamento para o tratamento de infecção pelo VIH num paciente; [5] a utilização dum composto, como se definiu anteriormente em [1], para a inibição do VIH numa amostra ex vivo; e [6] um processo para a preparação de compostos cíclicos de fórmula (I):
em que: W é -N(R22)S(=0)2N(R23)-; e R22 e R2j são os definidos anteriormente, estipulando-se que, pelo menos, um dos R22 ou R23 seja H; R4, R4·^, R2, R7A, R5a e p6a sg0 os definidos anteriormente; 9 R20 e R21 são os definidos anteriormente (e podem ser, adicionalmente, um grupo protector hidroxil); o mencionado processo compreenda o passo de reacção dum composto de diamina acíclica, da fórmula (ΠΙ):
(III) com um reagente de ciclização adequado num solvente adequado, compreendendo, Opcionalmente, o men-cxonado solvente uma base, de modo a formar um composto de fórmula (I).
Um reagente de ciclização adequado para o processo anterior é a sulfamida.
Pode-se incluir, opcionalmente, uma base, no método anteriormente descrito, de modo a compensar o carácter lábil dos grupos protectores de hidroxil R2® e R2^ para as condições de ciclização. A base pode ser seleccionada entre bases orgânicas em que se incluem a piridina, di-isopropiletilamina e trieti-lamina. A base pode ser seleccionada, altemativamente, entre bases inorgânicas em que se inclue hidróxido de sódio. A reacção descrita anteriormente leva-se a cabo num solvente adequado, por exemplo, num solvente orgânico ou numa suspensão bifásica de água e de solvente orgânico. Nos solventes adequados incluem-se os solventes orgânicos clorados que incluem o clorofórmio, cloreto de metileno, tetracloroetano, cloreto de butilo e dicloroetano. O solvente orgânico clorado preferível é o clorofórmio. Nos solventes orgânicos que não sejam clorados, adequados para o método da invenção, incluem-se tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida e tolueno. O solvente orgânico que não seja clorado e que é preferível é o tolueno. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura desde 0o ao ponto de ebulição do solvente selec-cionado, 153°C no caso de Ν,Ν-dimetilformamida. Preferivelmente, a temperatura da reacção seria entre os 0°C e a temperatura ambiente. O tempo requerido para completar a reacção pode oscilar entre 1 hora e 5 dias, dependendo da combinação do reagente de ciclização, do solvente, da base e do estereoisómero do composto (ΙΠ) selec-cionado. A reacção pode levar-se a cabo numa atmosfera de nitrogénio ou noutra atmosfera inerte, estipulando-se que quaisquer mudanças na concentração ou na integridade dos reagentes, devido a descompo-sição, sejam compensadas. O termo “grupo protector de hidroxil”, aqui utilizado, significa qualquer grupo conhecido na técnica de síntese orgânica para a protecção de grupos hidroxil. Neste tipo de grupos protectores incluem-se os que estão na lista de Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991). Os grupos protectores de hidroxil são de base estável e incluem os tipos acilo, tipo car-bamato aromático e tipo alquilo. Servem como exemplo o metilo, metoximetilo, metiltiometilo, benzilox-imetilo, í-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetra-hidropiranilo, tetrahidrofúranilo, í-butilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, í-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, pivaloato ou N-fenilcarbamato.
Na presente invenção descobriu-se que os compostos da anterior fórmula (I) são úteis como inibi-dores de proteáse do VIH e proteáses retrovirais similares, e para a inibição do VIH e para o tratamento de infecção pelo VIH e de infecções retrovíricas similares. 10
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção são também úteis para a inibição do VIH numa amostra ex vivo que contenha o VIH ou que possa estar exposta ao VIH. Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para inibir o VIH presente numa amostra de fluido corporal (por exemplo, uma amostra de soro ou de sémen) que contenha, ou que se suspeite que contenha, ou que esteja exposto ao VIH.
Os compostos que proporciona esta invenção são úteis, também, como compostos-padrão ou compostos de referência para serem utilizados em testes ou ensaios, para determinar a capacidade dum agente de inibir a replicação virai e/ou a proteáse do VIH, por exemplo num programa de investigação farmacêutico. Deste modo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como compostos testemunha ou de referência neste tipo de ensaios, e como padrão de control de qualidade. Os compostos da presente invenção podem-se adquirir num estojo de ensaio ou em recipiente comerciais para a sua utilização como compostos-padrão ou de referência.
Dado que os compostos da presente invenção apresentam especificidade para a proteáse do VIH, estes compostos da presente invenção podem também ser úteis como reagentes de diagnóstico em ensaios de diagnóstico para detectar a proteáse do VIH. Deste modo, a inibição da actividade de proteáse num ensaio (tal como nos ensaios descritos aqui), por um composto da presente invenção, seria indicador da presença de proteáse do VIH e do vúus VIH.
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Todas as formas quirais, dias-tereoméricas e racémicas estão incluídas na presente invenção. Muitos isómeros geométricos de olefmas, ligações duplas C=N podem estar, também, presentes nos compostos descritos aqui, e todos estes tipos de isómeros estáveis estão contemplados na presente invenção. Será valorado que determinados compostos da presente invenção tenham um átomo de carbono substituído assimétricamente e que possam ser isolados mediante formas ópdcamente activas ou racémicas. Conhece-se bem nesta técnica como preparar formas ópticamente activas, seja mediante resolução de formas racémicas ou mediante síntese, através de materiais iniciais ópticamente activos. Também se valora que os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção, estejam descritos, e que possam ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas e todas as formas isoméricas geométricas duma estructura estão contempladas, a não ser que a estereoquímica específica ou a forma isomérica estejam específicamente indicadas.
Quando ocorra alguma variação (por exemplo, através de R^ 1, R^A e r7A^ n> \j/; Z) mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula (I) ou na (II), ou em qualquer outra fórmula incluída, a definição em cada uma das ocorrências é independente da sua definição em todas as outras ocorrências. Deste modo, por exemplo, se um grupo se apresenta como sendo substituído com 0-3 R^, o mencionado grupo pode ser substituído, opcionalmente, com um máximo de três R^ eoR^ em cada ocorrência é seleccionado, independentemente, entre a lista definida de R* ^ possíveis. Também, por exemplo, em -N(R20)2, cada um dos substituintes R^® pode ser seleccionado, independentemente, entre os da lista de grupos definidos de R^O possíveis. Também, as combinações de substituintes e/ou variações estão permitidas, mas só no caso deste tipo de combinações terem como resultado compostos estáveis. Similarmente e a modo de exemplo, para o grupo -C(R^)2, cada um dos dois substituintes R^ emCé seleccionado, independentemente, da lista definida de R^ ^ possíveis O termo "alquilo" aqui utilizado, pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados, tanto de cadeia ramificada como linear, que tenham um número específico de átomos de carbono; “halo-alquilo” pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados, tanto de cadeia ramificada como 11
I de cadeia linear, que tenham um número específico de átomos de carbono substituídos com 1 ou mais halogénio; "alcoxi" representa um grupo alquilo com um determinado número de átomos de carbono ligados através duma ponte de oxigénio; "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anéis saturados, incluindo sistemas de anéis mono-,bi- ou poli-cíclico, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo e ciclooctilo; e "bicicloalquilo" pretende incluir grupos de anéis bicíclicos saturados, tais como [3.3.0]biciclo-octano e [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclo-octano, e assim por diante. "Alquenilo" pretende incluir as cadeias de hidrocarbonetos, tanto as de configuração linear como as ramificadas, e uma ou mais ligações de carbono em carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer um dos pontos estáveis ao longo da cadeia, tais como, eterúlo, propileno; e "alquinilo" pretende incluir cadeias de hidrocarbonetos, tanto de configuração linear como ramificada, e uma ou mais ligações triplas de carbono em carbono que podem ocorrer em qualquer um dos pontos estáveis ao longo da cadeia, tais como etinilo e propinilo.
Os termos "-(alquilo)-", "-(alquenilo)-", "-(fenilo)-", referem-se a grupos alquilo, alquenilo e fenilo, respectivamente, que estão conectados por duas ligações ao resto da estructurft de Fórmula I. Este tipo de grupos podem estar indicados, altemativamente e equivalentemente, como "alquileno", "alquenileno", "fenileno", respectivamente. "Alquilcarbonilo" pretende incluir um grupo alquilo com um determinado número de átomos de carbono, ligado através dum grupo carbonilo ao resíduo do composto no lugar designado. "Alquilcarboni-lamino" pretende incluir um grupo alquilo com um número determinado de átomos de carbono, ligados através dum grupo carbonilo a uma ponte de amino, em que a ponte está ligada ao resíduo do composto no lugar designado. "Alquilcarboniloxi" pretende incluir um grupo alquilo com um número determinado de átomos de carbono, ligados a um grupo carbonilo, no qual o grupo carbonilo está ligado através dum átomo de oxigénio ao resíduo do composto no lugar designado. Os termos "halo" ou "halogénio" utilizados aqui, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo; e o "contra-ião" é utilizado para representar espécies pequenas cargadas negativamente, tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfeto.
Os termos "arilo" ou "resíduo aromático" utilizados aqui, pretende-se que signifiquem fenilo ou naftilo. Os termos "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" pretende-se que signifiquem qualquer anel de carbono estável monocíclico ou bicíclico de 3 a 7 membros, ou bicíclico ou tricíclico de 7 a 14 membros, ou policíclico com um máximo de 26 membros, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, ou aromático. Nos exemplos deste tipo de carbocilos incluem-se ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, ou tetrahidronaftilo (tetralin). "Arilalquilo C7-C10" pretende-se que se refira a um grupo arilo ligado através duma ponte de alquilo C1-C4 ao resíduo do composto indicado. "(Alquilo Ci-C3)-arilo" pretende-se que se refira a um grupo alquilo C1-C3 que está ligado através dum anel arilo ao resíduo do composto indicado. “Arilo(alquiloCi-C3)" pretende-se que se refira a um grupo arilo ligado através dum grupo alquilo C1-C3 ao resíduo do composto indicado. O termo "heterociclo", utilizado aqui, pretende-se que signifique um anel estável monocíclico ou bicíclico de 5 a 7 membros, ou heterocíclico bicíclico de 7 a 10 membros, que seja saturado ou insaturado, e que consista em átomos de carbono e que tenha de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre os do gmpo que consiste em N, O e S e no qual os heteroátomos de nitrogénio e de enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados, e o nitrogénio pode ser, opcionalmente, quatemizado, e que inclui qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente está fundido a um anel de benzeno. O anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que possa ter como resultado uma estructura estável. Os anéis heterocíclicos, aqui descritos, podem ser substituídos em carbono ou num átomo de nitrogénio se o composto resultante for estável. Nos exemplos deste tipo de heterociclos incluem-se piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirro- 12 lilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofiiranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo, quionolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo ou octahidroisoquin-olinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tíofenilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxati-inilo, 2J/-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3//-indolilo, Ι/ϊ-mdazolilo, purinilo, 4//-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4a//-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pira-zolinilo, pipera-zinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benziso- xazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, ou isatinoilo. Também estão incluídos anéis fundidos e compostos espiro que contêm, por exemplo, os heterociclos anteriores. Nos heterociclos preferíveis incluem-se piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzo-xazolinil<$ ou isatinoilo. O termo ''substituído" aqui utilizado, significa que um ou mais hidrogénios no átomo designado foram repostos por uma selecção do grupo indicado, estipulando-se que a valência normal do átomo designado não fosse excedida, e que a substituição tivesse como resultado um composto estável. Quando um substituinte seja ceto (ou seja: =0), deste modo, repõem-se 2 hidrogénios no átomo.
Por "composto estável" ou "estructura estável" entende-se um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolação até um grau útil de pureza duma mistura de reacção, e formulação num agente terapêutico eficaz. O termo "grupo protector de amina", aqui utilizado, significa qualquer grupo conhecido na técnica de síntese orgânica para a protecção de grupos amina. Neste tipo de grupos protectores de amina incluem-se os da lista de Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981).
Por "anel cetal" ou "grupo cetal" entende-se qualquer grupo protector cetal que possa se hidroli-sado de modo a formar um carbonilo. Este tipo de anéis cetal ou grupos protectores cetal são bem conhecidos na técnica de síntese orgânica e, normalmente, incluem, por exemplo, diéteies carbocíclicos substituídos ou sem substituir, ditioéteres ou éteres misturados. Este tipo de grupos protectores cetal incluem os que estão na lista de Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) O termo "aminoácido", utilizado aqui, significa um composto orgânico que contém, tanto um grupo amino básico como um grupo carboxil acídico. Incluído neste termo estão os aminoácidos naturais, modificados e não usuais, assim como aminoácidos que são conhecidos por estar presentes, biologicamente, em formas combinadas ou livres, mas, normalmente, não estão presentes em proteínas. Incluídos neste termo estão os aminoácidos modificados e não usuais, tais como, por exemplo, os divulgados em Roberts e Vellaccio (1983) The Peptides. 5: 342-429. Nos aminoácidos modificados ou não usuais que podem ser utilizados para realizar a invenção incluem-se D-aminoácidos, hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, um aminoácido com protecção de N-Cbz, omitina, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, norleucina, ácido N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina, β-fenilprolina, tert-leucine, 4-aminociclohexilalanina, N-metil-norleucina, 3,4-dehidroprolina, N,N-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico, ácido 6-aminocapróico, ácido trans-4-(amínometil)-ciclohexanocarboxílico, ácido 2-, 3-, e 4-(aminometil)-benzóico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1 -aminociclopropanocarboxílico, e ácido 2-benzil-5-aminopentanóico. 13 O termo "resíduo de aminoácido", utilizado aqui, significa a parte dum aminoácidó (como aqui se define) que está presente num peptídeo. O termo "peptídeo", utilizado aqui, significa um composto que consiste em dois ou mais ami-noácidos (como aqui se define) que estão ligados através duma ligação peptídica. O termo "peptídeo" inclui também compostos que contêm, tanto os componentes peptídicos como os que não são peptídicos, tais como, resíduos pseudo-peptídicos ou miméticos peptídicos ou outros componentes que não sejam ami-noácidos. Um composto deste tipo que contém, tanto componentes peptídicos\çomo os que não são peptídicos podem ser referidos também como "análogo de peptídeo". O termo "ligação peptídica" significa uma ligação covalente de amida, formada por uma perda duma molécula de água entre o grupo carboxil dum aminoácido e o grupo amino dum segundo aminoácido. O termo "sais aceitáveis a nível farmacêutico", utilizado aqui, refere-se a derivados dos compostos divulgados, nos quais o composto parental de fórmula (I) se modifica produzindo sais de ácido ou base do composto de fórmula (I). Nos exemplos de sais aceitáveis a nível farmacêutico inôluem-se, mas não se limitam a estes, sais de ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos, tais como as aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como os ácidos carboxílicos.
Os sais aceitáveis a nível farmacêutico dos compostos de fórmula (I) incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternários dos compostos de fórmula (I), formados, por exemplo, a partir de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Neste tipo de sais convencionais não tóxicos incluem-se, por exemplo, os que são derivados de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, hidro-brômico, sulfurico, sulfãmico, fosfórico, nítrico e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como, os ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascór-bico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico.
Os sais aceitáveis a nível farmacêutico da presente invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula (I) que contêm um resto molecular básico ou acidico mediante métodos químicos convencionais. Geralmente, este tipo de sais podem ser preparados mediante reacção de ácidos livres ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados, em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, é preferível um meio não aquoso como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. As listas de sais adequados podem-se encontrar em Remington's Pharmaceutical Sciences. 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por vários meios bem conhecidos pelos que são expertos na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos posteriormente, junto com os métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou as variações correspondentes, estimadas pelos que são expertos na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os procedimentos sintéticos normais descritos posteriormente.
Compostos da invenção em que: R5 é -OR20 ou H;
R6é-OR21 ou H podem-se formar a partir de diaminas de fórmula (III): 14 23r22hn
NHR
(III)
As diaminas de fórmula (III) podem ser sintetizadas como se descreve nas Patentes Americanas 5.294.720 e 5.430.155. Os métodos alternativos que podem ser utilizados para sintetizar os compostos de estructura (III), anteriores, estão descritos na EP-A-0.402.646, Patente Americana 4.837.204 e no documento CA-A-2.026.832.
Os compostos de fórmula (III) podem sofrer uma ciclização nas condições normalmente utilizadas para a formação de ureias cíclicas, como sabem os que são expertos na técnica. * *
Para os compostos da invenção em que ou é -OH, é vantajoso proteger o hidroxil livre antes da ciclização. Os grupos protectores utilizados podem incluir qualquer um dos que estão na lista de Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Svntfaesis. Capítulo 2, Wiley, NY (1991). Os grupos protectores preferíveis são trimetilsililetoximetilo (SEM), metoxietoximetilo (MEM), ou metoximetilo (MOM). A divisão de grupos protectores, caso seja utilizada, proporciona estructuras de fórmula (I) em que R-’ e são hidroxil.
Quando e R^ são outros que não sejam OR^O e OR^l, pode ser necessário realizar uma manipulação química de grupos funcionais na preparação de compostos de fórmula (III) ou (IV), como pode compreender o que é experto na técnica de síntese orgânica. Descrevem-se, posteriormente, exemplos deste tipo de procedimentos.
Os métodos para obter compostos em que R^ é OH eR^é OR^ incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, com posterior reacção do diol com um equivalente de base e um equivalente de haleto de acilo, haleto de alquilo, haleto de alcoxialquilo, haleto de alcoxicarbonilo, haleto de benzoilo, carbonato de difenilo ou fenilisocianato, e purificação mediante cromatografia de coluna do material bis-alquilado não desejado e não reagido.
Os métodos para obter compostos em que R^ é OH eR^éH incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, e a redução do diol ao mono-ol utilizando métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Chem. Comm. 1971, 1097; J. Org. Chem. 1969, 3923). O método preferível é a formação dum éster diol cíclico e a redução utilizando hidreto. A desprotecção de nitrogénio, se necessária, tem como resultado o composto desejado.
Os métodos para obter compostos em que R-* é OH e é F incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, com posterior formação do mono-diol protegido, como se descreve anteriormente. A reacção com um agente de fluorinação, preferivelmente com dietilaminosulfurtn fluoreto (DAST) (Reagents for Organic Svnthesis. Vol. 13, pág. 110, Wiley Interscience, NY, 1988), proporciona o fluoreto de alquilo. A desprotecção de nitrogénio, se necessária, e de hidroxil, tem como resultado o composto desejado.
Os métodos para obter compostos em que R^ é OH eR^é =0 incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, e as condições-padrão para a oxidação de glicóis em pinacóis. O oxidante preferível é um equivalente ao dicromato de piridínio em diclorometano, ou um equivalente de NaOCl em HOAc. A desprotecção de nitrogénio, se necessária, tem como resultado o composto desejado. Altemativamente, um composto monohidroxi, descrito anteriormente, pode ser oxidado na cetona, em condições-padrão, 15 preferivelmente por oxidação Swem utilizando cloreto de oxalilo, DMSO e Et3N, com posterior alfa-hidroxilação da cetona (ver Tet. Lett. 1981, 607; Tet. Lett. 1982, 2917).
Os métodos para obter compostos em que R^ é OH eR^é diflúor incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, e de hidroxil, do pinacol obtido ante-riormente, com posterior reacção do carbonilo com um reagente de fluorinação, tal como DAST. A desprotecção do hidroxil e do nitrogénio, se necessária, tem como resultado o composto desejado.
Os métodos para obtei os compostos em que R5 e R^ se juntam para formar um epóxido incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, com posterior formação dum epóxido a partir dum glicol, mediante condições-padrão (ver, por exemplo, J. Org. Chem. 1981, 3361). É preferível a reacção do glicol com mais de 2 equivalentes de base e um equivalente dum grupo activador, tal como o cloreto de metanosulfonilo. A desprotecção, se necessária, tem como resultado o composto desejado.
Os métodos para obter compostos em que R^ é OH eR^é alquilo C1-C3 incluem a protecção de nitrogénio, se necessária, e a reacção do epóxido preparado anteriormente com reagentes de alquimetal Ci-C3. É preferível a reacção de dialquilo de cupratos de lítio em solventes apróticos a baixas temperaturas (-78 a -40 °C), (ver Carruthers, Some Modem Methods in Oreanic Svnthesis. pág. 64, Cambridge Univer-sity Press, 1978).
Com uma selecção judiciosa de reagentes, como avalia adequadamente o que é experto na técnica, estas manipulações podem realizar-se duma maneira fácil de compreender, de modo a produzir as combinações reivindicadas de R^ e R^.
Os compostos de estructura (I), descritos anteriormente, em que Z = O podem ser convertidos nos derivados de tio, Z = S, utilizando condições-padrão (March, Advanced Oreanic Chemistrv. pág. 792, Wiley, NY, 1985); é preferível utilizar o disulfureto descrito em Buli, Soe. Chim. Belges 1978,223.
As estructuras (I), descritas anteriormente, em que Z = O podem ser convertidas nos derivados de imino, Z = NR24, utilizando condições-padrão. Quando R^ é OH ou O-alquilo, as oximas podem ser formadas e alquiladas, se desejado, como se descreve em March, Advanced Oreanic Chemistrv, pág. 359, 805, Wiley, NY, 1985. As hidrazonas e aminas podem-se formar similarmente (na mesma obra, pág. 533, 797).
Os compostos de fórmula I em que W = -N(R^^)P(0)(R^^a)N(R23). e n = 1, e R^a é etilo, podem ser sintetizados mediante ciclização de diamina ΙΠ nas condições normalmente utilizadas para formar amidas fosfóricas cíclicas, como exemplifica Patois et al. em Heteroatom. Chem. 1(5), 369-374, (1990), em que se utilizou fosforodicloridato de etilo em presença de trialquilamina, como a trietilamina, para a ciclização dum derivado de di-imino. Similarmente, podem-se ciclizar outras di-iminas para formar derivados de amida fosfórica cíclica.
Compostos em que W é -N(R^2)S(=0)2N(R^^)-, n é 1 poderiam ser sintetizados, como se descreve (posteriormente) no Esquema 1. As diaminas de estructura (III) foram tratadas com sulfamida, proporcionando as sulfamidas cíclicas. A alquilação, utilizando uma base de hidreto metálico, proporcionou os productos bis-alquilados. Os productos mono-alquilados podiam ser obtidos mediante alquilação selectiva, utilizando métodos conhecidos para o que é experto na técnica de síntese orgânica e que serão descritos posteriormente nesta invenção. A síntese de compostos da invenção será descrita, posteriormente, com mais pormenores. PROCEDIMENTO 1
Preparação de l,4-diamino-2,3-dióis com protecção de di-N-CBZ(XIX): 16
ZN
NZ -Ph
HO OH (XIX)
Os pormenores dos procedimentos experimentais para a síntese do composto (XIX) estão descritos nas Patentes Americanas 5.294.720 e 5.430.155. PROCEDIMENTO 2
Preparação de 1,4-diamino dióis com protecção de di-0 di-N-CBZ (XXa) e (XXb):
ZN NZ Ph Λ OR "OR (XXa) R=SEM (XXb) R=MOM (XXc) R=MEM A. Protecção como éter 2-(trimetilsililo)-etoxi- metilo (SEM)(XXa): O composto (XIX) (60 g, 105 mmol) foi dissolvido em DMF seco (600 mL). Acrescentou-se di-isopropiletilamina (75 mL) e SEMC1 (66,8 g, 400 mmol) e agitou-se a mistura durante 16 h, a temperatura ambiente, em N2- Diluiu-se a solução com água (1L) e extraiu-se com hexano (400 mL). A camada orgânica separou-se e lavou-se com água (2 xlOO mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com hexano (2x300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2x100 mL), secas sobre MgSC>4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi cromatografiado em SiC>2 e eluido com 10-30% de acetato de etilo/hexano, proporcionando um sólido branco (91g, 100%). NMR(CDCl3): δ 7,0-7,4 (m, 20H, Ph), 5,01 (br s, 4H, PI1CH2CO), 4,5-4,95 (m, 6H, NH, OCH2O), 3,6-4,25 (m, 4H, CHOCH2, CHNH), 3,5 (s, 4H, OCH2CH2), 2,76 (br d, 4H, PI1CH2), 0,8-1,0 (m, 4H, S1CH2). MS: 846 (M+NH4, 100), 695 (M- SEM, 40). B. Protecção como éter de metoximetilo (MOM)(XXb). O composto (XIX) (0,50 g, 0,88 mmol) foi dissolvido em DMF seco (10 mL). Acrescentou-se di-isopropiletilamina (0,46 mL, 2,64 mmol) e brometo de metoximetilo (0,165 mL, 2,02 mmol) e agitou-se a solução a 40 °C, em nitrogénio, durante quatro horas. A cromatografia de camada fina (TLC) (50/50 de acetato de etilo/cloreto de metileno) mostrou que a reacção foi completa. A mistura foi partilhada entre cloreto de metileno (50 mL) e HC1 a 5% (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (5x20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada, proporcionando um óleo amarelo claro. A cromatografia em S1O2 e a eluição com 1-20% de acetato de etilo/cloreto de metileno, proporcionou (XXb), sendo um óleo límpido (0,29 g, 53%). NMR (CDCI3): δ 6,95-7,42 (m, 20H, Ph), 5,1-3,8 (m, complexo), 3,35 (s, 6H, OCH3), 2,8-2,95 (m, 4H, PhCH2). MS: 657 (13, M+l), 674 (21, M+NH4), 522 (84), 414 (100), 370 (34). 17 4 PROCEDIMENTO 3
Desprotecção de aminas (XXa) e (XXb) através de hidrogenação, para proporcionar (XXIa) e (XXIb):
(XXIb) R=MOM
(XXIc) R=MEM A. Hidrogenação de éter SEM (XXa). O composto (XXa) (90 g, 108,5 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (2$5 L). Acrescentou-se 5% de Pd/C (6,5 g) e agitou-se a solução em hidrogénio, durante l,5h até que a absorção de hidrogénio cessasse. A TLC (20/80 acetato de etilo/hexano) mostrou que a reacção foi completa. A solução foi filtrada mediante Celite e evaporada a pressão reduzida, proporcionando XXIa sendo uma bonacha incolor (60 g, 99%). NMR (CDCI3): δ 7,1-7,35 (m, 10H, Ph), 4,72 (br d, 4H, OCH2O), 3,5-3,9 (m, 6H, NH2, CHOCH2), 3,15 (m, 2H, CHNH2), 2,55-2,95 (m, 4H, PhCH2), 0,95 (m, 4H, SÍCH2). B. Hidrogenação de éter MOM (XXb). O composto (XXb) (0,29 g, 0,441 mmol) foi dissolvido em acetato de etilo (6 mL) e metanol (3 mL). Acrescentou-se 10% de Pd/C (70 mg) e agitou-se a solução em hidrogénio até que a absorção de H2 cessasse. A TLC (20/80 metanol/acetato de etilo) mostrou que a reacção foi completa. A solução foi filtrada mediante Celite e evaporada a pressão reduzida, proporcionando XXIb, sendo um óleo límpido (0,132 g, 77,4%). NMR (CDCI3): δ 7,1-7,35 (m, 10H, Ph), 4,58 (s, 4H, OCH2O), 3,75 (br s, 2H, CHOCH2), 3,3-3,5 (m, 2H, CHNH2), 3,23 (s, 6H, OCH3), 2,85 (br d, 4H, PhCH2). MS: 389 (M+l, 100), 345 (3,7), 280(1,8), 120 (6,1).
UTILIDADE
Os compostos desta invenção possuem uma actividade inibitória de proteáse retroviral, particularmente, uma eficácia inibitória do VIH, como é evidente através da sua actividade nos ensaios, como se descreve posteriormente. Os compostos de fórmula (I) possuem actividade inibitória de proteáse do VIH e são, por este motivo, úteis como agentes anti-víricos para o tratamento da infecção pelo VIH e doenças associadas. Os compostos de fórmula (I) possuem actividade inibitória de proteásè do VIH e são eficazes como inibidores do crescimento do VIH. A actividade inibitória de proteáse dos compostos da presente invenção demonstra-se utilizando os ensaios convencionais de actividade de proteáse, por exemplo, utilizando o ensaio descrito posteriormente, para ensaio de inibidores da actividade de proteáse do VIH. A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir o crescimento ou a infecciosidade virai demonstra-se no ensaio convencional de crescimento ou de infecciosidade virai, por exemplo, utilizando os ensaios que se descrevem posteriormente. Os compostos da presente invenção inibem a actividade de proteáse do VIH in vivo, como se demonstra utilizando os modelos animais para a inibição de proteáse do VIH, descritos posteriormente. Os compostos da presente invenção demonstram a actividade inibitória do VIH in vivo, como se mostra nos modelos animais, descritos posteriormente. A actividade inibitória do VIH nos modelos animais, descritos posterior- 18 mente, indica que, as reivindicações actuais dos compostos são úteis para o tratamento da infecção pelo VIH em humanos.
Como foi debatido anteriormente, os compostos que esta invenção proporciona, também são úteis como compostos-padrão e reagentes para a sua utilização em testes ou ensaios, para a determinação da capacidade dum medicamento potencial para a inibição de proteáse do VIH e/ou crescimento do VIH, tal como se descreve, aqui, nos ensaios posteriores. Deste modo, os ensaios da presente invenção podem ser adquiridos em estojos de ensaio ou recipientes comerciais, que compreendem um composto desta invenção, para a sua utilização na investigação farmacêutica.
Dado que os compostos da presente invenção inibem o crescimento e a infecciosidade do VIH, podem ser utilizados como anti-víricos em relação ao VIH, para a inibição do VIH numa amostra biológica que contenha o VIH, ou que se suspeite que contenha o VIH, ou que esteja exposta ao VIH.
Um composto considera-se activo se tem um valor IC50 ou Kj inferior a 1 mM na inibição de proteáse do VIH ou no crescimento ou na infecciosidade virai do VIH.
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE PROTEÁSE DO VIH- MÉTODO ESPECTROSCÓPICO MATERIAIS
Proteáse: prepararam-se corpúsculos de inclusão de E.coli que continham proteáse do VIH controlados por um promotor T7 induzível, de acordo com Cheng et. al (1990) Gene 87: 243. Os corpúsculos de inclusão foram solubilizados em ureia 8 M, tris 50 mM, pH 8,0. A actividade de proteáse foi recuperada mediante diluição 20 vezes em solução tampão que continha acetato de sódio 50 mM, pH 5,5, EDTA 1 mM, 10% de glicerol e 5% de glicol de etileno. A enzima foi utilizada numa concentração final de 1,0-10 pg/ml.
Substracto: peptídeo de sequência: preparou-se AIa-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(N02)-Val-Arg-Lys-Ala, que continha />-nitrofenilalanina (Phe(N02)), mediante síntese peptídica em fase sólida, como foi descrito préviamente por Cheng et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 9660. As soluções-mãe 10 mM foram preparadas em DMSO.
Os compostos inibitórios foram dissolvidos em DMSO suficiente para fazer soluções-mãe 2,5 ou 25 mM. Todas as diluições posteriores foram feitas em DMSO.
REACÇÕES
Misturou-se o composto (1-5 pL) e proteáse do VIH em solução tampão que continha MES 50 mM, pH 6,5, NaCl 1 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, 10% de glicerol. Ini-ciaram-se as reacções mediante adição de substracto de peptídeo até uma concentração final de 240 μΜ, e a absorção a 300 nM monitorizada durante 10 min. Os valores de Ki para a ligação do inibidor foram determinados através das medidas de actividade percentual, em presença e ausência de concentração conhecida de inibidor, utilizando um valor de 0,07 mM para o Km do substracto (Cheng et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 9660).
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE PROTEÁSE DO VIH- MÉTODO HPLC (CROMATOGRAFLA LIQUIDA DE ELEVADA EXECUÇÃO)
MATERIAIS
Proteáse: prepararam-se corpúsculos de inclusão de plasmídeos de E. coli que continham o plas-mídeo T1718R com um gene sintético que codifica para um dímero da proteáse do VIH em cadeia simples, como está descrito em Cheng et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, 9660-9664, 1990). A proteáse activa foi preparada, como se descreve aqui, mediante extraeção com 67% de ácido acético, diluição de 33 vezes 19 com água, diálise contra água e depois contra “solução tampão redobrada" que consistia em MES 20 mM, ditiotreitol 1 mM e 10% de glicerol. A proteáse guardou-se como preparação-mãe a 10 μΜ em solução tampão redobrada.
Substracto: peptídeo de sequência: preparou-se aminobenzoilo-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe(N02)-Val-Arg-Lys-Ala que continha p-nitrofenilalanine, mediante síntese em fase sólida, como foi descrito, préviamente, por Cheng et al.,anteriormente citado. As soluções-mãe de substracto 2 mM foram preparadas em DMSO. V.
Os compostos inibidores foram dissolvidos em DMSO suficiente para fazer soluções-mãe de 3 mM. Todas as diluições posteriores foram preparadas em “solução tampão de ensaio”: NaCl 1 M, MES 50 mM, pH 5,5, EDTA 1 mM, DTT lmM, 20% de glicerol.
REACÇÕES
Reacção de enzima: acrescentou-se, num tubo centrífugo de obturador roscado de 2 ml, 50μ1 de proteáse (concentração final de 0,25 nM) e 0,1 ml de composto inibidor (concentração final de 0,1-12,500). Depois duma pré-incubação de 15 minutos a temperatura ambiente, iniciou-se a reacção com a adição de 0,05 ml de substracto (concentração final de 5 μΜ). A incubação levou-se a cabo a 30°C durante 1 hora. Parou-se a reacção com 1 ml de hidróxido de amónio 0,1 M.
Medida da HPLC de formação do producto: o producto (aminobenzoilo-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr) foi separado do substracto numa coluna de troca de anião Pharmacia MonoQ. O volume de injecção foi de 0,2 ml. As fases móveis foram: A (tris HC120 mM, pH 9,0, 0,02% de azida de sódio, 10% de aceto-nitrilo), B (tris HC1 20 mM, pH 9,0, 0,02% de azida de sódio, formato de amónio 0,5 M, 10% de acetoni-trilo). As fases móveis foram bombeadas a 1 ml/min, com um gradiente de 0 a 30% de B em 5 minutos, 100% de B durante 4 minutos para lavar a coluna, e uma nova equilibração durante 4 minutos. O tempo de retenção do producto foi de 3,6 minutos. A detecção com um monitor de fluorescência modelo Shimadzu RF535 produziu-se aos 330 nm (excitação) e aos 430 (emissão). O Ki foi calculado a partir da fórmula Ki = I/(((Km+S-FA*S)/(FA*Km))-l) em que I = concentração inibitória, S = concentração de substracto, FA = actividade de fraccionamento = altura do pico em cm com inibidor/altura do pico em cm sem inibidor, e Km = constante de Michaelis = 20 μΜ.
ENSAIO DE RNA (ÁCIDO RIBONUCLEICO) DO VIII
PLASMÍDEOS DE ADN (ÁCIDODEOXIRRIBONUCLEICO)E TRANSCRITOS DE RNA IN VITRO O plasmídeo pDAB 72 que contém ambas sequências de gag e pol de BH10 (bp 113-1816) clo-nadas em PTZ 19R, foi preparado de acordo com Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577. O plasmídeo foi linearizado com Bam Hl antes da produção de transcritos de RNA in vitro, utilizando o conjunto II do sistema Riboprobe Gemini (Promega) com polimerase de RNA T7. O RNA sintetizado foi purificado mediante tratamento com DNAse isenta de RNase (Promega), extração com fenol-clorofórmio, e precipitação com etanol. Os transcritos de RNA foram dissolvidos em água, e guardados a -70°C. A concentração de RNA foi determinada a partir do A260-
SONDAS
Sondas de “captura” biotiniladas foram purificadas mediante HPLC depois da síntese num sinteti-zador de ADN de Applied Biosystems (Foster City, CA), mediante adição de biotina à terminação 5' do oligonucleótido, utilizando o reagente de fosforamiditas-biotina de Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287. A sonda de “captura” biotinilada de gag (5-biotin-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3') foi complementar aos nucleótidos 889-912 de HXB2 e a sonda de “captura” biotinilada de pol (5'-biotin - 20 CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3' ) foi complementar aos nucleótidos 2374-2395 de HXB2. Como sondas “repórter” utilizaram-se oligonucleótidos conjugados a fosfatase alcalina preparados por Syngene (San Diego, CA.). A sonda “repórter” para pol (5' CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC 3') foi complementar aos nucleótidos 2403-2425 de HXB2. A sonda “repórter” para gag (5' CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3') foi complementar aos nucleótidos 950-973 de HXB2. Todas as posições em nucleótidos definem-se de acordo com o GenBank Genetic Sequence Data Bank com acesso através do software Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387). As sondas “repórter” foram preparadas como preparações-mãe a 0,5 μΜ em 2 x SSC (NaCl 0,3 M, citrato de sódio 0,03), Tris 0,05 M, pH 8,8, 1 mg/mL de BSA. As sondas de “captura” biotiniladas foram preparadas como preparações-mãe de 100 μΜ em água.
PLACAS REVESTIDAS DE ESTREPTAVIDINA
Revestiram-se bandas de placa dum imuno-módulo Nunc de microtitulação mediante adição de 200 μϊ^ de estreptavidina (30 pg/mL, Scripps, La Jolla, CA) em carbonato de sódio40mM preparado recentemente (pH 9,6). As placas foram incubadas durante a noite a 4°C. A solução de estreptavidina foi aspirada das cavidades e acrescentou-se às placas uma solução tampão bloqueadora composta de sistema tampão fosfatado (PBS), 20 mg/mL de albumina de soro bovino (cristalino, isento de nuclease e proteáse, Calbiochem) e 100 mg/mL de lactose (Sigma), durante 3 horas a temperatura ambiente. A solução tampão bloqueadora foi retirada das cavidades, que se deixaram secar durante a noite a temperatura ambiente e, subsequentemente, foram guardadas a 4°C em sacos, com fecho de correr, com secante. Para a maioria das experiências de avaliação do composto, as placas revestidas com estreptavidina foram obtidas em Du Pont Biotechnology Systems (Boston, MA).
ESTOQUES CELULARES E VIRAIS Células MT-2, CEM, e H9 foram mantidas em RPMI 1640 complementado com 5% de soro fetal de vitela (FCS), L-glutamina 2mM e 50 pg/mL de gentamicina, todos da empresa Gibco. As estirpes de laboratório do VIH-1 (RF, MN e IIIB) foram propagadas em células H9 no mesmo caldo. Os estoques virais foram preparados, aproximadamente 1 mês depois da infecção aguda das células H9, através de clarificação do caldo de cultura do tecido e armazenamento de alíquotas a -70°C. Os títulos de infecção dos estoques do VIH-l(RF) foram de 1-3 x 10^ PFU (unidades formadoras de placas)/mL como foi medido através do ensaio de placas em células MT-2 (ver posteriormente). Cada alíquota do estoque virai utilizada para a infecção foi descongelada uma só vez. Em alguns casos, as células H9 infectadas foram mudadas a um caldo de Eagle modificado por Dulbecco, entre 3 e 10 dias antes da recolha dos vírus, de modo a produzir estoques virais num caldo com um teor baixo de biotina. Os isolamentos clínicos do VIH que tivessem passado uma vez por células MT-2 foram utilizados para infectar células novas MT-2 em caldo RJPMI. Três dias depois da infecção, as células foram sedimentadas, postas de novo em suspensão e a cultura continuou no caldo de Eagle modificado por Dulbecco, como anteriormente. Os estoques virais de isolamentos clínicos foram preparados entre 10 e 15 dias depois da infecção quando os efeitos citopáticos começaram a ser aparentes na cultura.
Para avaliação e eficácia anti-vírica, levaram-se as células infectadas a uma cultura secundária, um dia antes da infecção. No dia da infecção, as células foram postas de novo em suspensão a 5 x 10-* célu- las/mL em 1640 RPMI, 5% de FCS para ínfecções globais ou a 2 x 10^/mL tanto em caldo de Eagle modificado por Dulbecco, com em caldo 1640 RPMI sem biotina (Gibco, formulação por pedido) com 5% de FCS para infecção em placas de microtitulação. Acrescentou-se o vírus e a cultura continuou durante 3 dias a 37°C. Em algumas experiências, retirou-se o vírus depois dum período inicial de adsorção. 21 PREPARAÇÃO DE LISATOS CELULARES INFECTADOS DO VIH-1
As células de VIH-1 infectadas foram sedimentadas por centrifugação. Depois de retirar o super- nadante puseram-se de novo as células em suspensão numa concentração de 1 x 10^ células/mL numa solução de isotiocianato de guanidina 5 M (GED: isotiocianato de guadinina 5 M (Sigma), EDTA 0,1 M, 10% de sulfato de dextrano). Altemativamente, as células que cresceram num caldo de cultura de tecidos isento de biotinà,foram misturadas com GED 5 M até uma concentração final de isotiocianato de guanidina 3 M, EDTA 0,06 M e 6% de sulfato de dextrano.
ENSAIO DE RNA DO VIH
Misturaram-se lisatos celulares ou RNA purificado em GED 3 M ou 5 M e sonda de “captura” até uma concentração final de isotiocianato de guadinina de 3 M e uma concentração final de biotina de oligo-nucleótidos de 30 nM. A hibridação levou-se a cabo em tubos de microcentrifugadora selados ou em placas de cultura de tecidos com 96 cavidades com a parte de baixo em forma de U e selacfhs (Nunc ou Costar) durante 16-20 horas a 37°C. As reacções de hibridação de RNA foram diluidas três vezes com água de-sionizada até uma concentração final de isotiocianato de guadinina 1 M e as aliquotas (150 pL) foram transferidas às cavidades das placas de microtitulação revestidas com estreptavidina. A ligação entre a sonda de catura e a sonda de “captura” do hibrido de RNA à estreptavidina imobilizada deixou-se continuar durante 2 horas a temperatura ambiente, depois das quais lavaram-se as placas 6 vezes com solução tampão para lavagem de placas DuPont ELISA (sistema tampão fosfatado(PBS), Tween® 20 a 0,05%). Uma segunda hibridação da sonda “repórter” em relação ao complexo imobilizado da sonda de “captura” e do RNA hibridizado levou-se a cabo na cavidade revestida de estreptavidina lavada mediante adição de 120 μΐ duma mistura de hibridação que continha 4 X SSC, Triton a 0,66% X 100, 6,66% de formamida desionoizada, 1 mg/mL de BSA e sonda “repórter” 5 nM. Depois da hibridação durante uma hora a 37°C, lavou-se novamente a placa 6 vezes. A actividade da fosfatase alcalina imobilizada foi detectada mediante adição de 100 pL de fosfato de 4-metilumbeliferilo 0,2 mM (MUBP, JBL Scientific) em solução tampão □ □(dietanolamina 2,5 M, pH 8,9 (JBL Scientific), MgCl2 10 nM, dihidrato de zinco 5 mM e ácido N-hidroxietil-etileno-diamina-triacéito 5mM). As placas foram incubadas a 37°C. Mediu-se a fluorescência a 450 utilizando um fluorímetro de microplacas (Dynateck) com excitação a 365 nM.
Nas Tabelas, aqui incluidas, os valores Ki foram determinados utilizando as condições para ensaio descritas anteriormente, no Ensaio de inibição de proteáse do VIH. Os valores Ki estão indicados do seguinte modo: +++ = <10 nM; ++ = 10 nM a 1 pM; + = >1 pM.
Nas Tabelas, aqui incluidas, os valores IC90 foram determinados utilizando as condições de ensaio descritas anteriormente no Ensaio de ARN do VIH. Os valores IC90 estão indicados do seguinte modo: +++ = <10 pg/mL; ++ = 10 a 100 pg/mL; + = >100 pg/mL. Os sinais ++/+ são utilizados no caso de que um IC90 fosse determinado de modo a ser >50 pg/mL.
DOSAGEM E FORMULAÇÃO
Os compostos anti-víricos desta invenção podem ser administrados como um tratamento para in-fecções retrovíricas, mediante qualquer meio que produza o contacto do agente activo com o local de acção do agente, a proteáse retroviral, num corpo de mamífero. Podem ser administrados mediante quaisquer meios convencionais disponíveis, para a sua utilização em conjunto com medicamentos, tanto como agentes terapêuticos individuais como numa combinação de agentes terapêuticos. Podem ser administrados individualmente, mas, normalmente, são administrados com um veiculo farmacêutico seleccionado tendo como base a via de administração escolhida e a práctica farmacêutica convencional. 22
Deste modo, os medicamentos da presente invenção podem ter uma forma de administração oral -incluindo comprimidos, cápsulas - (cada uma das quais com formulações de acção de libertação continuada ou programada), - pastilhas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões) e podem, também, ter forma de administração intravenosa (bolus ou perfusão), intraperitoneal, subcutânea, ou intramuscular. A dose a administrar, claro que varia, dependendo de factores conhecidos, tais como as car-acteristicas fármaco-dinâmicas do agente em questão e o seu modo e via de administração; a idade, saúde e peso do receptor; a natureza e alcance dos sintomas; o tipo de tratamento em curso; a frequência do tratamento; e o efeito desejado. A modo de guia geral, a dose oral diária de cada ingrediente activo, quando utilizado para os efeitos indicados, varia entre 0,001 e 1000 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente, entre 1,0 e 20 mg/kg/dia. As doses preferíveis, por via intravenosa, podem variar entre 1 e 10 mg/kg/minuto durante uma perfusão a ritmo constante. Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose única diária, ou a dose total diária pode ser administrada dividindo-a por duas, três ou quatro vezes diárias. O medicamento da presente invenção pode ser também administrado em forma intranasal (para ser administrado via uso tópico de veículos intranasais adequados, ou via percutânea), utilizando essas formas de adesivos percutâneos bem conhecidos pelos que têm conhecimentos na técnica. Para ser administrado em forma dum sistema de aplicação percutâneo, a dose de administração será consequentemente contínua e não intermitente durante o regime de administração.
No medicamento da presente invenção, os compostos aqui descritos em pormenor formam o ingrediente activo, e são, normalmente, adicionados a diluentes, excipientes ou veículos adequados a nível farmacêutico, (referidos aqui, colectivamente, como materiais de veículo), seleccionados adequadamente segundo a forma de administração pretendida, seja esta, por via oral, em comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes, e que sejam compatíveis com as prácticas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para a administração oral em forma dum comprimido ou cápsula, o componente do fármaco activo pode ser combinado com um veículo oral, não tóxico, aceitável a nível farmacêutico e inerte, tal como lactose, amido, sucrose, glucose, celulose de metilo, estearato de magnésio, fosfato dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol; para a administração oral em forma liquida, os componentes do far-maco oral podem ser combinados com qualquer veículo oral, não tóxico, aceitável a nível farmacêutico e inerte, tal como o etanol, glicerol, água. Além disso, quando seja desejado ou necessário, podem-se também incorporar na mistura aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegradores e agentes corantes adequados. Nos exemplos de aglutinantes adequados incluem-se amido, gelatina, açúcares naturais, tais como a glucose ou a beta-lactose, edulcorantes de milho, borrachas sintéticas e naturais, tais como a acácia, tra-ganta, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, glicol de polietileno e ceras. Nos lubrificantes utilizados nestas formas de administração incluem-se oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Nos desintegradores incluem-se amido, celulose de metilo, ágar, bentonita, borracha xântica. O medicamento da presente invenção pode também apresentar-se em forma de sistema de liposo-mas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multi-lamelares. Os liposomas podem estar formados a partir duma variada gama de fosfolípidos, tais como o colesterol, esterilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção podem também estar ligados a polímeros solúveis como veículos objectivos do medicamento. Este tipo de polímeros podem incluir polivinilpirrolídona, co-polímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol, ou poli- 23 * etilenoxido-polilisina substituído com resíduos de palmitoilo. Além disso, os compostos da presente invenção podem estar unidos a uma classe de polímeros biodegradáveis, adequados para atingir a acção libertadora controlada dum medicamento, por exemplo, o ácido poliláctico, ácido poliglicólico, co-polímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido butírico polihidroxi, po-liortoésteres, poliacetáis, polidihidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros em bloco reticulados ou amfipácticos de hidrogéis.
As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para serem administradas podem conter entre 1 miligramo a 100 miligramos do ingrediente activo por cada unidade de dose. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente activo estará, normalmente, presente numa quantidade de 0,5-95% em peso tendo como base o peso total da composição.
As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente activo e veículos em pó, como a lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Podem-se utilizar diluentes similares para produzir a compressão de comprimidos. Tanto os comprimidos como as cápsulas podem ser manufacturados como productos de acção libertadora continuada para proporcionai· a libertação contínua do medicamento durante um período de várias horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com alguma película para disfarçar qualquer sabor desagradável e para proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para a desintegração selectiva no aparelho gastrointestinal.
As formas de dosagem liquidas para administração oral podem conter corantes ou aromatizantes para aumentar a sua aceitação de parte do paciente.
Normalmente, a água, um óleo adequado, soro fí- siológico, dextrose aquosa (glucose), e as mencionadas soluções açúcaradas e glicóis tais como o glicol de propileno, ou glicóis de polietileno, são veículos adequados para soluções parentéticas. As soluções de administração parentética contêm, preferivelmente um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizadores adequados e, se necessário, substâncias de solução tampão. Os agentes antioxidantes tais como o bisulfito de sódio, o sulfito de sódio, ou o ácido ascórbico, por separado ou em combinação, são agentes estabilizadores adequados. Também são utilizados o ácido cítrico e os correspondentes sais e o EDTA de sódio. As soluções parentéticas podem conter, igualmente, conservantes, tais como cloreto de benzalcónio, metilo- ou pro-pilo-parabeno, e clorobutanol.
Os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um dos textos convencionais de referência neste campo.
As estructuras dos Exemplos posteriores mostram-se desde a Tabela 2d à 2g e realçam os compostos representativos da presente invenção.
As estructuras dos Exemplos posteriores mostram-se na Tabela 2d.
EXEMPLO 23F Síntese do intermediário (XXXIVa): dissolveu-se o composto XXIc (2,846g, 5,95mmol) em piridina (37,5mL) e acrescentou-se a esta solução sulfamida (572mg, 5,95mmol). O conteúdo foi levado a refluxão num banho de óleo, a 125°Ç, durante 18 horas. (Aviso: a amónia é um subproducto e a reacção deveria ser bem ventilada). A TLC, cromatografia de camada fina, (1:1 de EtOAc:Hexano Rf=0,2) indicou uma reacção completa. A reacção foi diluída com 200ml de éter dietílico e a camada orgânica foi lavada com água (300ml), seguida duma solução de HCL IN (2xl00ml) e bicarbonato de sódio saturado(25ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi purificado em gel de silica (130g; utilizando 1:1 de EtOAc:Hexano, seguido de 20:1:20 de 24
EtOAc:EtOH:Hexano), proporcionando 2,412g (rendimento de 75,3%) do intermediário desejado (XXXIVa), sendo um sólido branco.
Dissolveu-se o intermediário (XXXIVa) (269mg, 0,5mmol) em dimetilformamida (3mL) e a esta solução, arrefecida num banho de gelo a 0°C, acrescentou-se, lentamente, hidreto de sódio (60% em óleo, 80mg, 2mmol) (EVOLUÇÃO!). O conteúdo foi agitado, a temperatura am- biente, durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida num banho de gelo a 0°C e acrescentou-se, com seringa, (bromometil)ciclopropano (0,19mL, 2mmol)e agitou-se a temperatura ambiente durante 18 horas. A TLC (1:1 de EtOAc:Hexano, Rf=0,3) indicou uma reacção completa. Continuou-se a reacção mediante diluição com água (50mL) e extracção com éter dietílico (2x25mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi colocado num balão de vidro R.B. de 50 ml e dissolvido em metanol (3mL) e acrescentou-se, no balão de vidro, HC1 4M em dioxano (3mL, 12mmol) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. A TLC (2:3 de EtOAc.Hexano, Rf=0,3) indicou uma reacção completa. Desactivou-se a mistura com bicarbonato de sódio saturado (25ml) e a extracção foi feita com diclo-rometano (2x25mL). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio« o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi purificado em gel de sílica (55g; 1:2 de EtOAc:Hexano, seguido por 1:1), proporcionando 129mg (rendimento de 54,8%) do composto titular, sendo um sólido branco, p.f.71-72°C.
EXEMPLO 23C
Dissolveu-se o intermediário (XXXIVa), do exemplo 23F (538mg, l,0mmol) em N,N-dimetilformamida (5mL) e, a esta solução arrefecida num banho de gelo a 0°C, acrescentou-se, lentamente, hidreto de sódio (60% em óleo, 160mg, 4mmol) (EVOLUÇÃO!). Os ingredientes foram agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida num banho de gelo a 0°C e acrescentou-se-lhe cloreto de m-benziloxibenzilo (931 mg, 4mmol), sendo sólido, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. A TLC (1:2 de EtOAc:Hexano, Rf=0,25) indicou uma reacção completa. Continuou-se a reacção mediante diluição com água (100 mL) e extracção com éter dietílico (2x50mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi purificado em gel de sílica (75g; 1:2, seguida de 1:1 de EtOAc:Hexano), proporcionando 785mg (rendimento de 84,3%) do intermediário (XXXTVb) (em que R^2 = r23 = m-benziloxibenzilo), sendo uma espuma incolor.
Dissolveu-se o intermediário (XXXTVb) (700mg, 0,75mmol) em metanol (3,5mL) e, a esta solução arrefecida num banho de gelo a 0°C, acrescentou-se HC14M em dioxano (3,5mL, 14mmol) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. A TLC (1:2 de EtOAc:Hexano, Rf=0,26) indicou uma reacção completa. Continuou-se a mistura mediante desactivação em bicarbonato de sódio saturado (50mL) e extracção com diclorometano (2x50mL). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi purificado em gel de sílica (75g; 1:2, seguida de 2:3 de EtOAc:Hexano), proporcionando 357mg (rendimento de 63,1%) do composto titular, sendo um sólido branco, p.f,194-195°C.
EXEMPLO 23D
Dissolveu-se o producto do exemplo 23C (257mg, 0,34mmol) numa mistura de etanol (5mL) e dioxano (5mL). Acrescentou-se à mistura hidróxido de paládio em carbono (20%, lOOmg) e agitou-se a suspensão durante 18 horas, em hidrogénio (l atm). A TLC (10:1:10 de EtOAc:EtOH:Hexano, Rf=0,3) indicou uma reacção completa. A suspensão foi filtrada mediante um filtro de celite e o filtrado secou-se totalmente. O resíduo foi purificado em gel de sílica (33g; 1:1 de EtOAc:Hexano, seguido de 20:1:20 de 25
EtOAc:EtOH:Hexano), proporcionando 162mg (rendimento de 82,9%) do composto desejado, sendo um sólido branco, p.f,123-124°C.
TABELA 2D
Ph
OH HO
Ph
Ex. Nr. R22 Ki HPLC IC90 p.f., °C Espect. massa M+H (M+NH4) 23A H + ++ 253-255 ^ ^ 363.1387 23B p-(HOCH2)-C6H4CH2- +++ +++ 189-190 603.2528 23C m-(C6H5CH20)-C6H4CH2- ++ ++ 194-195 755.3155 23D m-(HO)-C6H4CH2- +++ +++ 123-124 575.2216 23E alilo ++ +++ 112-113 443.2005 23 F ciclopropilmetilo +++ +++ 71-72 471.2318 23G n-butilo +-H- +++ óleo 475.2631 23H 2-naftilmetilo +++ +++ 211-212 643.2631 231 benzilo ++ +++ 159-161 543.2306 23J p-(C6H5CH20)-C6H4CH2- + -H- 755.3147 23K p-(HO)-C6H4CH2- +++ +++ 223-225 (592.2486) 23L m-nitrobenzilo ++ -H-+ 196-198 633.2014 23M m-aminobenzilo +++ +++ 212-214 573.2535 23N m-(HOCH2)-C6H4CH2- +++ +-H- 603.2540 230 m-((CH3)2NCH2CO)-C6H4CH2- +-H- +++ 137-139 743.3596 23P m-(CH30CH2)-C6H4CH2- -H- ++ 152-154 631.2832 23Q m-(CHO)-C6H4CH2- +++ +++ 91-93 599.2211 23R CH2-tetrabidro-furano-3-ilo ++ +++ 97-99 531.2533 23 S m-(HON=CH)-C6H4CH2- -H-+ +++ 105-107 (646.2708) 23T m-(CH3CO)-C6H4CH2- +++ +-H- 96-99 627.2523 23U m-(HON=C(CH3))-C6H4CH2- +++ +-H- 110-113 657.2739 23V CH3 + ++/+ 200-203 391.1696 23W CH2CH3 ++ -H- 182-185 419.2007 23X CH2CH2CH3 +++ 145-148 447.2316 23Y m-(CN)-C6H4CH2- ++ +++ 146-149 593.2227 m-(2-(4-morfolino)-etiloNHC(=0)) C6H4CH2- ++ +/++ 119-122 855.4111 m-(2-(N,N-dimetil-amino)-etiloNHC eO))-C6H4CH2- ++ 127-130 771.3903 23AB m-(2-amino-4-tienilo)-C6H4CH2- +++ +++ 739 26 23AC 5-hidroxipentilo +++ +++ (552) 23 AD 6-hidroxipentilo +++ +++ (580) 23AE R22=5-hidroxipentilo r23=h ++ ++/+ (466) 23AF R22=5-hidroxipentilo R2j=2-naftilmetilo +++ +++ (606) 23AG R22=5-hidroxipentilo R23=p-(HOCH2)-C6H4CH2- +++ +++ (586) 23AH R2 2=5-hidroxipentilo R23=m-(HOCH2)-C6H4CH2- +++ +++ (586)
As estructuras dos Exemplos posteriores mostram-se na Tabela 2e. Os comgpstos das Tabelas 2e foram preparados como se mostra no Esquema 2. EXEMPLO 28D Preparação de diamina (La):
Acrescentou-se, a uma suspensão de 10 g de (2i?,35',41S,,5i?)-2,5-bis-(#-Cbz-amino)-3,4-(dihidroxi)-l,6-difenilhexano em 200 mL de cloreto de metileno, 10,8 mL de 2,2-dimetoxipropano e 0,41 g de ácido cânforosulfónico. Agitou-se a mistura, a temperatura ambiente durante 48 horas, depois lavou-se, sucessivamente, com uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturado e uma solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anídrico e concentrada num evapora-dor rotativo. O resíduo foi cristalizado a partir de éter/hexano (1/10 v/v), proporcionando 6,6 g (rendimento de 60%) de acetonida, em agulhas brancas, pf76-77°C. A uma solução de 6,6 g desta acetonida em 100 mL de tetrahidrofurano/etanol (1/1 v/v), acrescentou-se 0,7 g de Pd/C a 10%. Agitou-se a mistura vigorosamente a 1,01 bar (1 atmosphere) de gás de hidrogénio, durante 18 horas. O agente catalisador foi isolado mediante filtração e lavado com tetrahidrofu-rano. O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados num evaporador rotativo. O resíduo consistiu em 3,6 g (rendimento de 100%) de diamina, La, que foi utilizada sem purificação posterior. A uma solução de 2 g do composto La em 15 mL de tetrahidrofurano anídrico, que se manteve a 0-10°C numa atmosfera de nitrogénio com agitação eficiente, acrescentou-se 1,8 mL (2,2 eq) de trieti-lamina, com posterior adição, gota-a-gota, duma solução de 0,9 mL (1 eq) de fenildiclorofosfato em 4 mL de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura durante 16 horas a temperatura ambiente. O hidrocloreto de trieti-lamina resultante foi isolado mediante filtração e lavado com tetrahidrofurano. O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados num evaporador rotativo, postos em cloreto de metileno/éter etílico (1/1 v/v), e lavados, sucessivamente, com água (2X), e uma solução de cloreto de sódio saturado (IX). Depois de seco sobre sulfato de magnésio anídrico, a camada orgânica foi concentrada num evaporador rotativo. A purificação do resíduo mediante cromatografia de co-luna, utilizando uma parte pequena de gel de silica, eluindo com hexano/acetato de etilo (1/1 v/v), proporcionou 1,8 g (rendimento de 64%) da fosforamida cíclica, Lb, sendo uma espuma branca pegajosa.
Acrescentou-se a uma solução de 0,1 g do composto Lb em 3 mL de N,N-dimetilformamida anídrica, mantida numa atmosfera de nitrogénio a temperatura ambiente, 35 mg de NaH a 60% (em peso, disperso em óleo). Agitou-se a mistura durante 10-15 minutos e adicionou-se, posteriormente, 0,16 mL de bromometilciclopropano. Agitou-se a mistura durante 48 horas a temperatura ambiente, e, depois, desac- 27 tivou-se mediante adição de água. O producto foi extraído com acetato de etilo (3X). Os extractos combinados foram lavados, sucessivamente, com uma solução de água (2X) e cloreto de sódio saturado (IX), secos sobre sulfato de magnésio anídrico e concentrados num evaporador rotativo. O resíduo foi purificado, utilizando uma tlc rotativa, eluindo com hexano/acetato de etilo (4/1 v/v), proporcionando 97 mg (rendimento de 79%) do producto bis-alquilado, sendo um óleo de cor âmbar.
Acrescentou-se a uma solução de 97 mg deste producto bis-alquilado em 2 mL de cloreto de metileno anídrico, mantido numa atmosfera de argon a -78°C, 0,5 mL duma solução de brometo dimetil-borónico 2,0 M em cloreto de metileno, mediante adição gota-a-gota. A adição terminou em 10-15 minutos, e a mistura foi, a partir de então, agitada durante 1 hora a -78°C. A mistura foi, então, transferida com seringa, a uma mistura, agitada rápidamente, de 1 mL de tetrahidrofurano e 0,5 mL duma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturado e aquoso. Depois de agitada durante 5 minutos, extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3X). Os extractos combinados foram lavados, sucessivamente, com uma solução de sulfato de hidrogénio de potássio aquoso a 10% e uma solução de cloreto de sódio saturado. Depois de seco sobre sulfato de magnésio anídrico, a camada orgânica foi concentrada mediante evaporação rotativa. O resíduo foi purificado mediante tlc rotativa eluindo com hexano/acetato de etilo (4/1 v/v), proporcionando 70 mg (rendimento de 78%) do composto 28D, sendo um sólido branco amorfo. MS, es- pectroscopia de massa, 547 (M+H)+ 453 (100%, M+H-C6H5OH)4·. NMR JH (CDCI3) δ 0,24 (4H,m) 0,44 (4H,m) 0,95 (2H,m) 2,22 (lH,d) 2,52 (lH,m) 3,18 (4H,m) 3,38 (2H,m) 3,63 (lH,m) 3,90 (lH,t) 4,03 (2H,m) 7,00 (lH,m) 7,06 (2H,t) 7,24 (10 H,m) 7,50 (2H,m).
EXEMPLO 28M O composto do exemplo 28M foi preparado a partir do composto Lb, utilizando o procedimento de alquilação, descrito para 0 exemplo 28D, mediante substituição de bromometilciclopropano com brometo 3-(iV-metil-A-triflúoracetamido)benzilo. Uma solução de 0,27 g do producto bis-alquilado, assim preparado, em 7 mL de metanol foi tratada com 4 eq de carbonato de potássio sólido. A mistura foi agitada durante 48 horas a temperatura ambiente, diluida com água, e extraída com cloreto de metileno. O extracto foi lavado, sucessivamente, com uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturado e uma solução de cloreto de sódio saturado, depois seco sobre sulfato de magnésio anídrico. A concentração me- diante evaporação rotativa e a purificação do resíduo foi feita por cromatografia de coluna, utilizando gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (1/1 v/v), proporcionou o composto amino livre, num rendimento de 57%. A uma solução desta diamina em 3 mL de metanol, acrescentou-se 0,01 g de monohidrato de ácido jD-toluenosulfónico. A solução foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, depois concentrada mediante evaporação rotativa. O resíduo colocou-se em acetato de etilo, lavou-se com uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturado, e secou-se sobre sulfato de magnésio anídrico. A concentração por evaporação rotativa e a purificação feita mediante cromatografia de coluna em gel de silica, utilizando cloreto de metileno/acetato de etilo/etanol (proporção de volume de 10/10/0,5), proporcionou um rendimento de 19% do composto 28M. A MS: 583 (M+H-C6H5OH) NMR !h (CDCI3): δ 2.58-2,77 (m, 2H); 2,70 (s, 3H): 2,78 (s, 3H); 3,02 (d, 2H); 3,20-3,39 (m, 2H); 3,42 (d de d, 2H); 3,50-3,73 (m, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,30-4,59 (m, 4H); 6,42-6,52 (m, 4H); 6,55-6,62 (m, 3H); 6,95 (d, 2H); 7,00-7,37 (m, 10 H); 7,52 (d, 2H). 28
TABELA 2E
R24a Ki HPLC IC9O pf,°C feniloxi + -HH- feniloxi ++ +++ feniloxi ++ -H-4- feniloxi ++ +++ feniloxi -H- etoxi + -H-/+ 245-246 dimetilamino + ++ metoxi ++ ++ dimetilamino ++ ++ 159-160 fenoxi -H- ++ 109-110 metilo ++ fenoxi ++ ++
Ex. Nr. R.22=r23 11 -j 28A H benzilo 28B 2-naftilmetilo benzilo 28C ciclopropilmetilo benzilo 28D n-butilo benzilo 28E 4-(HOCH2)- benzilo benzilo 28F H benzilo 28G ciclopropilmetilo benzilo 28H 4-(HOCH2)- benzilo benzilo 281 4-(HOCH2)- benzilo benzilo 28J 3-(HOCH2)- benzilo benzilo 28K benzilo benzilo 28L 3-(CH3NH)- benzilo benzilo
Espect massa (M+H) 456 (M+NH4) 547 551 408 (M+NH4) 391 498 617 630
Os exemplos que se mostram na Tabela 2f foram preparados de acordo com o Esquema 3. 541
TABELA 2F
30Q SO2 benzilo 2 Η,ΟΗ + 118.120
Os Exemplos da Tabela 2g foram preparados utilizando os procedimentos descritos, anterior- mente, no Exemplo 23F. Os compostos em que = r7 = 4-flúorobenzilo foram preparados a partir de (2R,2S,4S,4R)-2,5-bis(N-Cbzamino)-3,4-dimetoxietoximetoxi-l,6-di-(4-flúorofenil)-hexano. As manipulações posteriores em relação a X e Y foram levadas a cabo utilizando métodos bem tcFnhecidos para os que têm conhecimentos em química orgânica.
Ex. Nr. estereo 2,3,4,5 R22 = R23 *1 11 Χ,γ Kj (HPLC) IC90 Esp. massa (M+H) 31A RSSR 3-carbometoxi benzilo 4-flúoro benzilo OH, OH ++ +++ 712.4 (M+NH4) 31B RSSR 4-carbometoxi benzilo 4-flúoro benzilo OH, OH ++ +++ 695.4 31C RSSR 3-hidroximetilbenzilo 4-flúoro benzilo OH, OH +++ +++ 639.4 31D RSSR 4-hidroximetil benzilo 4-flúoro benzilo OH, OH +++ +++ 656.2 (M+NH4) 31E RSSR benzilo 4-flúoro benzilo OH, H ++ +++ 527.2 31F RSRR benzilo benzilo epoxi + ++/+ 525.2 30
Esquema 1
Ph \ OMEM 0. y° XX, A nh2 H2N -" '^x -*- 1 OMEM Ph 1 I MEMO OMEM (XXI c) (XXXIVa) 0. s° R22 ^NR23 0. võ v r22n^ nr23 "'-O- /ph -► Ph 1 - MEMO OMEM i Ξ HO OH (XXXIVb) 31
Esquema 2
. ·β La Lb
32
Esquema 3
1. TBDMSCI 2. LiALH 4 3. Pd(OH)2/H2
0 O "NR23
Ph
Rl
Lisboa, 2 6 SET, ZOOD
t* MfckgíA BOBONE Agente Oficial da Propriedade Industrial Rua Almeida e Sousa, 43 - 1350 LISBOA 33

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):
    (I) ou uma forma daqui derivada de sal aceitável a nível farmacêutico, em que: R4eR7 são seleccionados, independentemente, entre: ^ hidrogénio; alquilo Cj-Cs substituído com 0-3 R^; alquenilo C2-Cg substituído com 0-3 R^; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-3 ou 0-3 Rl2; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre indolilo, furanilo, piridilo, tienilo, pirrolilo, benzo[b]tienilo, pirazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, tetrahi-droisoquinolinilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, ou imidazolilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído çom 0-2 R*2; CO2R13; R4A e p7A sg0 seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo C1-C4 substituído com 0-6 halogénio ou 0-3 alcoxi C1-C2; benzilo substituído com 0-6 halogénio ou 0-3 alcoxi C1-C2; CO2R13; R4 e R4^ podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar um anel carbocíclico de 5-7 membros substituído com 0-2 R^2; R7 e R7^ podem-se juntar, altemativamente, de modo a foimar um anel carbocíclico de 5-7 membros substituído com 0-2 R^2; R3 é seleccionado entre H; halogénio; alquilo Cj-Cg substituído com 0-3 R^, -N(R20)2, -SR20, -OR20, ou -N3; R^ é seleccionado, independentemente, entre: hidrogénio, halogénio, alquilo Cj-C^ substituído com 0-3 Rl 1, -N(R20)2, -SR20, -OR21 , ou -N3; R3 e R^ podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar um anel de epóxido ou aziridina; -OCH2SCH2O-; -0C(=0)0-; -OCH2O-; -OC(=S)0-; -OC(=0)C(=0)0-; -0C(CH3)20-; -0C((CH2)3NH2)(CH3)0-; -0C(0CH3)(CH2CH2CH3)0-; -0S(=0)0-; -NHC(=0)NH-; 1 -0C(=0)NH-; -NHC(=0)0-; -NHCH20-; -OCH2NH-; -NHC(=S)0-; -0S(=0)NH-; * -NHC(=0)C(=0)0-; -0C(=0)C(=0)NH-; -NHC(=0)C(=0)NH-;-NHC(CH3)20-; ou -OC(CH3)2NH-; R^a é seleccionado entre hidrogénio, halogénio, alquilo C1-Q5, -N(R30)2, -SR3^, ou _or20; R^a é seleccionado entre: hidrogénio, halogénio, alquilo C1-C6, -N(R^®)2, -SR3^ ou -OR3*; r5 e R3a podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar =0, =S, ou um anel cetal; r6 e p>6a p0Cjem-se juntar, altemativamente, de modo a formar =0, =S, ou um anel cetal; r20 e r2 1 sã0 seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 R^; alcoxialquilo C3-Cg substituído com 0-3 R^; alquilcarbonilo C1 -Cg substituído com 0-3 R^; alcoxicarbonilo C i-Cg substimido com 0-3 R* 1; alquilaminocarbonilo C]-C6 substituído com 0-3 R^; benzoilo substituído com 0-3 R*3; fenoxicarbonilo substituído com 0-3 R^3; fenilaminocarbonilo substituído com 0-3 R^3; ou um éster de fosfato; RH é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -C02R13, -OC(=0)R13, -OR13, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -nr14so2nr13r14, -nr14so2r13, -so2nr13r14, -OP(0)(OR^3)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4) cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-Cé, alquilo C1-C4 substituído com -NRl3R^4, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4j halo-alcoxi Ci-C4) alcoxicarbonilo C1-C4, piridilcarboniloxi, alquilcarbonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C4, -0CH2C02H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, ou -C(R^4)=N(OR^4); 1-3 aminoácidos ligados através de ligações de amida, sendo os mencionados aminoácidos ligados através de terminações de amina ou carbo- xilato; cicloalquilo C3-Cio substituído com 0-2 R^-l alquilo C4-C4 substituído com 0-2 R^3; arilo-(alquilo Ci-C3) substituído com 0-2 R^3; alcoxialquilo C2-Cg substituído com 0-2 R^3; alquilcarboniloxi C1-C4 substituído com 0-2 R^3; 2 arilcarboniloxi C^-Cio substituído com 0-2 R^; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R^; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccío-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^; rUA é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(Rl3B)(Rl4B), -N(R13B)(R14B), -CO2H, -OC(=0)(alquilo C1-C3), -OH, alcoxialquilo C2-C6, -C(=0)NH2, -0C(=0)NH2, -NHC(=0)NH2, -SO2NH2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, ciclo-alquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10 , ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NH2, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4s haloalcoxi Ci-C4) alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcar-boniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -0CH2C02H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, arilo-(alquilo C1-C3), um resíduo carbocíclico C5-C14; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccio-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^A. r!2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-Q5, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^3, alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^4, -Nr13r14, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo C\-C4^ haloalcoxi Ci-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mR^3, -SC^NR^R^4, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13, 2-( 1 -morfolino)-etoxi, -C(R14)=N(OR14); ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou r!2 pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 ligados a átomos adjacentes no anel de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -NR^3R^4; ou, quando R^ está ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^ está ligado a enxofre poderá ser =0; Rl2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C ] -C4, alcoxi C1-C4, alquilo C4-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR^3R^4, -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-Cg, haloalquilo C j-C45 alcoxicarbonilo Q-C4, -CCbH, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R14)=N(OR14); r12A; qUando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 3 fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, ciclo-alquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazida, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C5, -OR^3, alquilo C1-C4 substituído com -NH2, -NH2, -NHMe, alcoxialquilo C2-Cd substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodi-oxi, haloalquilo^Ci-C4j haloalcoxi Ci-C4) alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mMe, -SO2NH2, -NHS02Me, -OCH2CO2R13, 2-(l-morfolino)-etoxi, -C(=NOH)NH2; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou R.12A p0C[e ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 ligada a carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado^anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -NH2; ou, quando R^A está ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando está ligado a enxofre poderá ser =0; r12A, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C4-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NH2, -NH2, alcoxialquilo C2-Cd, haloalquilo Ci-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquicarbonilo C1-C4, -C(=N0H)NH2; R^3 é seleccionado entre: H; fenilo substituído com 0-3 R* *A; benzilo substituído com 0-3 R^ alquilo Q-Cd substituído com 0-3 R* ^A· alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^ *A· alquilcarbonilo Cj-Cd substituído com 0-3 R* *A· alcoxicarbonilo C[-Cd substituído com 0-3 R^ *A. alquilaminocarbonilo Cl-Cg substituído com 0-3 R^A-alcoxialquilo C3-C5 substituído com 0-3 R^ ^A· é hidrogénio, hidroxi, CF3, alquilo Cj-Cd substimido com 0-3 grupos seleccionados entre OH, alcoxi C1-C4, halogénio, NH2, -NH(alquilo C1-C4), alcoxi Ci-Cd, alquenilo C2-Cd, fenilo, benzilo; R*3 e R^ podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R^3® e R^B são seleccionados, independentemente, entre H ou alquilo C j-Cg, ou r'3® e R^® podem- se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R*3)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; 4 R15 é H ou CH3; m é 0, 1 ou 2; W é seleccionado entre: -N(R22)S(=Z’)2N(R23)-; -N(R22)P(=0)(R24a)N(R23)-; ,^em que: Z’ é O ou NR24; R22 e R23 são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 R3^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3^; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R3*; - um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R3^ ou 0-5 R32; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazoilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolidinilo, ou tiazolilo, sendo 0 mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R32; -OR22a; -N(R22a)(R22b); R22a e R22b sg0 seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Cj-Cg substituído com 0-3 R3^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3^; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R3^; um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R2^ ou 0-5 R32; um sistema de anel heterocíclico seleccionado, independentemente, entre piridinilo, fiiranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisooxazolilo, oxindolilo, benzox-azolinilo, ou isatinoilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R32; R24 é seleccionado entre: hidrogénio; hidroxi; amino; alquilo C1-C4; alcoxi C1-C4; mono- ou di-(alquilo Cl-Cgj-amino; ciano; nitro; benziloxi; -NHS02arilo, sendo o arilo substituído, opcionalmente, com (Ci-C6)-alquilo; R24a é seleccionado entre: hidroxi; amino; alquilo C1-C4; alcoxi C1-C4; mono- ou di-(alquilo C; -Cg)-amino; ciano; nitro; benziloxi; ou fenoxi; altemativamente, R22 pode-se juntar com R4 ou R4A de modo a formar um anel heterocíclico ou carbocíclico fundido de 5 ou 6 membros substituído com 0-2 R12, sendo 0 mencionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; ou altemativamente, R23 pode-se juntar com R7 ou R7A de modo a formar um anel heterocíclico ou carbocíclico fundido de 5 ou 6 membros substituído com 0-2 R*2, sendo o mencionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; ou 5 altemativamente, R33 ou R33 pode-se juntar com R3 ou R3 de modo a formar uma ponte de 0 a 7 membros, de modo a formar um anel heterocíclico ou carbocíclico, sendo a mencionada ponte substituída com 0-2 R^ e sendo o mencionado anel heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, mor-folina, tiomorfolina, piperidina, ou piperazina; altemativamente R33 pode-se juntar com R3A de modo a formar uma ligação directa; altemativamente R33 pode-se juntar com R4A de modo a formar uma ligação directa; R3 1 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -C^OjR11, -OC(=0)R13, -OR13, alcoxialquilo C2-C6, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)0R14, -OC(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -S02NR13R14, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-Cio> ácido hidroxâmico, hidrazida, oxima, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo Ci- C4 substituído com -NR13R14, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, halo-alquilo Ci-C4s haloalcoxi Ci-C45 alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2R13, 2-(l-morfolino)-etoxi, azido, -C(R14)=N(OR 14); ou 1-3 aminoácidos ligados através de ligações de amida, sendo o mencionado aminoácido ligado através de terminações de amina ou carboxilato; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R33; ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccio-nados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, hidrazida, oxima, ácido borónico, alcoxialquilo C2-C6, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcarboniloxi C1-C4, -NHSO2R14, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)-etoxi, -CO2R13, ácido hidroxâmico, -CONR13NR13R14, ciano, sulfonamida, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR13R14, -C(R14)=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Rh, -0C(=0)Rn, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C1-C4, -C^OjNR^CíR11)2NR13R14; -C^OjNR^CCR11)2NR13C02R13; -C(=0)NR13-(alquilo C1 -C4)-NR13C02R13; -C(=0)N(R13)-(alquilo Ci^j-R1 6 -0(=0)0(1111)2NR13R14; -0(=0)0011 ^NR^CC^R13; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo C1-C4)-NR130O2R13; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R11, cicloalquilo C3-C6, -C02R13, -C(=0)NR13R14, -NR13R14 ou OH; alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R1^, =NR14, =NNR13C(=0)NRI3R14- =NNR13C(=0)0R13, ou -NR13R14; alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R1 ^ alquinilo C2-C4 substituído com 0-4 R11; um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído pdm 0-2 R13; ou R33 pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4, ligada a átomos adjacentes no anel de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, -NR13R14; ou, quando R33 está ligado a um carbono saturado, poderá ser =0, =S, =NOH; ou quando R33 está ligado a enxofre poderá ser =0; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo Cj-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR13R14, -NR13R14, alcoxialquilo C2-C6, halo-alquilo C\-C4t alcoxicarbonilo C1-C4, -C02H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R14)=N(OR14); R4® é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; R41 é seleccionado entre: -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; -0(=0)0011 ^NR^R14; -0(=0)0^11)2NR13NR13R14; -0(=0)0^11)2NR13C02R13; -C(=0)H; -C(=0)R11; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo C1 -C4)-NR13C02R13; 1-3 aminoácidos ligados através de ligações de amida, e ligados ao átomo de N através da terminação de carboxilato; e arilo é fenilo ou naftilo; estipulando-se que: 7 r4, r4^5 r7 e r7A ng0 sejam todos hidrogénio; e que quando R^ e R^A sejam hidrogénio, R^^ não seja hidrogénio.
  2. 2. Um composto da Reivindicação 1, de fórmula (II):
    ou uma forma daqui derivada dum sal aceitável a nível farmacêutico, em que: R^ e R^ são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo C1-C4 substituído com 0-3 R^; alquenilo C3-C4 substituído com 0-3 R^; R5 é -OH; R^ é hidrogénio ou -OH; R11 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, -CH2NR^R^4, -NR^r^ -OR^, alcoxialquilo C2-C4, alquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^; alquilo Ci-C4 substituído com 0-2 R^> arilo-(alquilo C1-C3) substituído com 0-2 R^; arilo substituído com 0-3 R^; ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R^; R12, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, alquilo C1-C4, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, 2-(l-morfolino)-etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazida, -C(R^4)=N(OR^4)) ciano, ácido borónico, sulfonamida, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^, alquilo C1-C4 substituído com -NR^rM^ -NR^rH^ metilenodioxi, haloalquilo Ci*C4; alquilcar-bonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, hidroxi, hidroximetilo; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionado, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; Rl2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre benzilo ou metilo; R^ é H, alquilo C1-C4, alcoxialquilo C3-C5, alquenilo C2-C4; ou benzilo! R^4 é OH, H, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NH2, alquenilo C2-C4, ou benzilo; Rl3 e R^4 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15 é H ou CH3; 8 W é seleccionado entre: -N(R22)S(=0)2N(R23)-; -N(R22)P(=0)(R24a)N(R23)-; r22 e r23 sg0 seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Cj-Cg substituído com 0-2 R3^; alquenilo C2-Cg substituído com 0-1 R3^; alquinilo C2-C4 substituído com 0-1 R3^; R24a é seleccionado entre -OH, alcoxi C1-C4, mono- ou di-(alquilo Ci-Cgj-amino; R3 ^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: ceto, halogénio, -CH2NR^3R^4, -NR^R^4, -OR^3, alcoxialquilo C2-C4, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, -C(R14)=N(OR14), -CO2R13, -S(0)mR13; arilo substituído com 0-5 R32; ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo 0 mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R32; R32, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, hidrazida, oxima, ácido borónico, alcoxialquilo C2-C6, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcar- boniloxi C1-C4, -NHS02R*4, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)-etoxi, -C02R*3, ácido hidroxâmico, -CONR^3NR^3R^4, ciano, ácido borónico, sulfonamida, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR^R^4, -C(R14)=N(OR14), N02, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNRl3R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Ru, -OC(=0)RU, -0C02R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloal-coxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, ou -Ci^jCCR11)2NR13R14; -C(=0)C(Rl 1)2NRl3C02R13; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR^3C02R^3; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-3 grupos seleccionados entre: R^, cicloalquilo C3-Q;, -C02R^3, -C(=0)NR13R14, -NR13R14 ou OH; alquilo C1-C4 substituído com 0-3 grupos seleccionados entre: R^, =NR^4, =NNR13C(=0)NR13R14 ou -NR13R14; alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^; alquinilo C2-C4 substituído com 0-3 R^; 9 um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, inde-pendentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído com 0-3 R^2; R32, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre benzilo ou metilo; m é 0, 1, ou 2; R^O é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; R4* é seleccionado entre: iv -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR14; -C(=0)C(Rn)2NR13R14; -C^OjCjR11)2NR13NR14; -CíOjCÍR11)2NR13C02R13; -C(=0)H; * " -C(-0)Rn; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; 1-3 aminoácidos ligados através de ligações de amida, e ligados ao átomo de N através da terminação de carboxilato; estipulando-se que: R4 e R7 não sejam ambos hidrogénio; e que quando R4 seja hidrogénio, R22 não seja hidrogénio.
  3. 3. Um composto da Reivindicação 2, ou uma forma daqui derivada dum sal aceitável a nível farmacêutico, em que: R4 e R7 são seleccionados entre benzilo, flúorobenzilo, piirolilometilo, metoxibenzilo, isobutilo, nitroben-zilo ou aminobenzilo, tienilometilo, hidroxibenzilo, piridilmetilo, naftilmetilo; R5 é -OH; R^ é hidrogénio ou -OH; R^3 é H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, ou benzilo; R^4 é OH, H, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NH2, alquenilo C2-C4, ou benzilo; R^3 e R14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2>5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; W é -N(R22)S(=0)2N(R23)-; R22 e R23 são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio; alquilo Cj-Cs substituído com 0-2 R3^; alquenilo C2-Cg substituído com 0-2 R3 *; Λ 1 alquinilo C2-C4 substituído com 0-2 RJ1; ~i 1 RJ1 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 10 V. halogénio, -OR^3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, -C(R^)=N(OR^), -CO2R*3, -S(0)mR13; arilo substituído com 0-5 R33; ou um sistema de anel heterocíclico escolhido entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, fiiranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquin-olinilo, oxazolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, ben-zoxazolilo, sendo o mencionado anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, hidroxi, hidroximetilo, -C(R^4)=N(OR^4), halogénio, metoxi, metilo, nitro, ciano, aliloxi, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH20H, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, oxazolidinilo, -C=C-CH20H, -COCH3, hidroxietilo, alquilo C1-C3 (-sendo 0 mencionado alquilo substituído com 0-4 de halogénio, ou OH), tetrazolilo, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(0H)CH20H, adamantamido, hidroxietoxi, dihidroxietilo, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benziloxi, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S02CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHC0CH(CH3)NHC02CH2C6H5, -NHC0CH(CH2C6H5)NHC02CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2. -NHCOCH(CH2C6H5)NH2. -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2*imidazol, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-imidazol, -CO-pirazolilo, oxadiazoli-dinonilo, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, pirazolilo, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH) ou -C(CF3)=N(OH), fenilo, acetoxi, hidroxiamino, -N(CH3)(CHO), ciclopropilmetoxi, -CONR^3R^4, -CONHOH, (dietilaminoetil)-aminocarbonilo, (N-etil,N-metilaminoetil)-aminocarbonilo, (4-metilpiperaziniletil)-aminocarbonilo, (pirrolidiniletilo)-aminocarbonilo, (piperidiniletil)-aminocarbonilo, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-morfolino)etil)-aminocarbonilo, ou N-(2-{N,N-dimetilamino)etil)-aminocarbonilo; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo.
  4. 4. Um composto da reivindicação 1 de fórmula (Ild)
    ou uma forma daqui derivada dum sal aceitável a nível farmacêutico, em que: 11 e são seleccionados, independentemente, entre: benzilo, flúorobenzilo, pirrolilpmetilo, metoxiben-zilo, isobutilo, nitrobenzilo ou aminobenzilo, tienilometilo, hidroxibenzilo, piridilmetilo, naftil-metilo; r22 e r23 são seleccionados, independentemente, entre: hidrogénio, alilo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, CH2CH=C(CH3)2, piridinilometilo, metalilo, n-pentilo, i-pentilo, hexilo, benzilo, isoprenilo, propargilo, pi-^ colinilo, metoxietilo, ciclohexilmetilo, dimetil-butilo, etoxietilo, metil-oxazolinilmetilo, naftilmetilo, metiloxazolinilmetilo, viniloxietilo, pentaflúorobenzilo, quinolinilmetilo, carboxibenzilo, cloro-tienilo, benziloxibenzilo, fenilbenzilo, adamantiletilo, ciclopropil-metoxibenzilo, metoxibenzilo, metilbenzilo, etoxibenzilo, hidroxibenzilo, hidroximetil-benzilo, aminobenzilo, formilbenzilo, cianobenzilo, cinamilo, aliloxibenzilo, flúorobenzilo, diflúorobenzilo, clorobenzilo, clorometilbenzilo, flúorometilbenzilo, iodobenzilo, bromobenzilo, ciclobutilmetilo, formaldoximebenzilo, ciclopentilmetilo, nitrobenzilo, (H2NC(=0))benzilo, carbometoxibenzilo, carboetoxibenzilo, tetrazolilbenzilo, e dimeti-lalilo, aminometilbenzilo, (0-benzil-formaldoxima)-benzilo, (O-metil-formaldoxima)-benzilo, (CH302CO)-benzilo, (HOCH2CH2N=CH)-benzilo, N-benzilaminocarbonilbenzilo, N-metilaminobenzilo, N-etilaminobenzilo, N-etilaminometilbenzilo, acetilbenzilo, acetoxibenzilo, N-hidroxilaminobenzilo, ácido borónico-fenilmetilo, N-hidroxilaminometilbenzilo,(hidroxil)-etilbenzilo, (CH3C(=NOH))-benzilo, (H2NNHC(=0))-benzilo, (H2NC(=0)NHN=CH)benzilo, (CH3 ONHC(=0))-benzilo, (HONHC(=0))-benzilo, (CH3NHC(=0))-benzilo, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilbenzilo, (HOCH2CH(OH)CH20)-benzilo, hidroxietoxibenzilo (oxazolidinilo)-benzilo, (hidroxil)-hexilo, hexenilo, (hidroxi)-octilo, (hidroxil)-pentilo, (carboxi)-pentilo, (carbometoxi)-pentilo, (metiltio)-benzilo, (metilsulfonil)-benzilo, Ν,Ν-dimetilaminometilbenzilo, N-metilaminometilbenzilo, glicilaminobenzilo, Ν,Ν-dimetilglicilaminobenzilo, alanilaminobenzilo, (N-fenilmetoxicarbonil)- alanilaminobenzilo, fenilalanilaminobenzilo, (N-fenilmetoxicarbonil)- fenilalanilaminobenzilo, (CH3CH2NHC(=0))-benzilo, N,N-dietilaminocarbonilbenzilo, N-etilaminocarbonilbenzilo, N-propilaminocarbonilbenzilo, Ν,Ν-diisopropilaminocarbonilbenzilo, N, N-di-n-propilaminocarbonilbenzilo, (hidroxi-propinil)-benzilo, (imidazolilo-C(=0))-benzilo, (pirazolilo-C(=0))-benzilo, (piridilmeti-laminocarbonil)-benzilo, (oxadiazolidinonil)-benzilo, triflúoroacetilbenzilo, (pirazolilo)-benzilo, (H2NS02)-benzilo, dihidroxietilbenzilo, (MeHNC(=0)NH)-benzilo, (H2NC(=0)NH)-benzilo, (HC(=0)NH)-benzilo, metanosulfonilpentilo, metoxipentilo, N-formil-N-metilaminobenzilo, acetilaminobenzilo, propionilbenzilo, butirilbenzilo, (CH3CH2C(=NOH))-benzilo, (triflúorohidro-xietil)-benzilo, (CF3C(=NOH))-benzilo, (N-metilglicil)-aminobenzilo, ((4-morfolino)etil)-aminocarbonilbenzilo, (N,N-dimetilaminoetil)-aminocarbonilbenzilo, (N,N-dietilaminoetil)- aminocarbonilbenzilo, (4-metilpiperazin-1 -iletil)-aminocarbonilbenzilo, (benzil- NHC(=0)0)benzilo, (CH3NHC(=0)0)benzilo, (NH2C(=0)CH20)benzilo, (NH2C(=NH))benzilo, ((N-fenilmetoxicarbonil)glicilamino)-benzilo, (imidazolilometil)-benzilo, ((CH3)3C-C(=0))benzilo, (N-metil-N-etilaminoetil)-aminocarbonilbenzilo, (pirrolidiniletil)-aminocarbonilbenzilo, (piperidiniletil)-aminocarbonilbenzilo, 12 (H2NC(=NOH))benzilo, (H2NC(=NOH))flúorobenzilo, benzimidazolilometilo, benzotri-azolilmetilo, indazolilometilo, benzoxazolinilmetilo, benzisoxazolilmetilo, tienilometilo, furilmetilo.
  5. 5. Um composto da Reivindicação 1 de fórmula (Ild):
    ou uma forma daqui derivada dum sal aceitável a nível farmacêutico, seleccionado entre: o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 4-hidroximetilbenzilo e R22 é 4-hidroximetilbenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-hidroxibenzilo e R22 é 3-hidroxibenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é ciclopropilmetilo é R22 é ciclopropilmetilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 2-naftilmetilo e R22 é 2-naftilmetilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 4-hidroxibenzilo e R22 é 4-hidroxibenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-aminobenzilo e R22 é 3-aminobenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-bidroximetilbenzilo e R22 é 3-hidroximetilbenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-(Me2NCH2C(=0)NH)-benzilo e R22 é 3- (Me2NCH2C(=0)NH)-benzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-formaldoximebenzilo e R22 é 3-formaldoximebenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-(CH3C(=N-OH))-benzilo e R22 é 3-(CH3 C(=N-OH))-benzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 3-(2-amino-4-tienilo)-benzilo e R22 é 3-(2-amino-4-tienilo)-benzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 5-hidroxipentilo e R22 é 5-hidroxipentilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 6-hidroxipentilo e R22 é 6-hidroxipentilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 5-hidroxipentilo e R22 é 2-naftilmetilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 5-hidroxipentilo e R22 é 4-hidroximetilbenzilo; o composto de fórmula (Ild), em que R22 é 5-hidroxipentilo e R22 é 3-hidroximetilbenzilo.
  6. 6. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  7. 7. Utilização dum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação dum medicamento para o tratamento de infecções víricas num paciente. 13 Λ
  8. 8. Utilização dum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação dum medicamento para o tratamento da infecção pelo VIH num paciente.
  9. 9. Utilização dum composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a inibição do VIH numa amostra ex vivo.
  10. 10. Um processo para a preparação de compostos cíclicos de fórmula (I):
    (I) em que: W é -N(R22)S(=0)2N(R23)-; e R4, R4A, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R22 e R23 são os definidos na reivindicação 1, estipulando-se que, pelo menos um de R22 ou R23 seja H; o mencionado processo compreendendo o passo de reacção dum composto de Hiamina acíclica de fórmula (III):
    NHR23
    (ni) com um reagente de ciclização adequado num solvente adequado, compreendendo o mencionado solvente uma base, opcionalmente, de modo a formar um composto de fórmula (I). Lisboa, 2 6 SET. 2000
    AgentVpticial da propriedade Industrial Rua Almeida e Sousa, 43 - 1350 LISBOA 14
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