PT682015E - Derivados de piperidina e agentes anti-plaquetas contendo os mesmos - Google Patents

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PT682015E
PT682015E PT95302647T PT95302647T PT682015E PT 682015 E PT682015 E PT 682015E PT 95302647 T PT95302647 T PT 95302647T PT 95302647 T PT95302647 T PT 95302647T PT 682015 E PT682015 E PT 682015E
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dibenzo
cyclohepten
piperidinyl
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Shingo Makino
Harumi Arisaka
Hiroshi Yamamoto
Masataka Shoji
Ryota Yoshimoto
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Ajinomoto Kk
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Description

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ΕΡΟ682015/PT
DESCR1CÃQ “Derivados de piperidina e agentes anti-plaquetas contendo os mesmos” O presente invento refere-se a novas utilizações de certos derivados de piperidina como antagonistas do 5HT2 e como agentes anti-plaquetas, e a novos derivados de piperidina com actividade correspondente.
Considera-se que o trombo tem uma grande participação em distúrbios isquémicos tais como enfarte cardíaco e enfarte cerebral. Em particular, as plaquetas têm um papel importante na formação de trombos arteriais. Os agentes anti-plaquetas conhecidos incluem agentes inibidores do metabolismo de ácido araquidónico, agentes relacionados com nucleósidos cíclicos de plaquetas e antagonistas de receptores de tromboxano. A aspirina e a ticlopidina têm sido clinicamente utilizadas. No entanto, o seu efeito não é suficiente e é necessário desenvolver agentes mais eficazes.
Por outro lado, sabe-se que a serotonina (5HT), que é armazenada nos grânulos α das plaquetas, se liberta por activação da plaqueta devido a vários estímulos. A serotonina libertada aumenta o nível de iões cálcio na célula através do receptor de serotonina 2 (5HT2) na membrana da plaqueta, resultando na agregação de plaquetas. Considera-se também que os receptores 5HT2 existentes no músculo liso vascular participam na contracção dos vasos sanguíneos. Consequentemente, espera-se que o antagonista do receptor 5HT2 tenha actividade inibidora de vasoconstrição adicionada à actividade inibidora de agregação de plaquetas e, deste modo, existe uma possibilidade de se obter uma potente função anticoagulante com os antagonistas do receptor 5HT2. O objectivo do presente invento é proporcionar novas utilizações de certos compostos de piperidina em preparações farmacêuticas de agentes anti-plaquetas e antagonistas do 5HT2 que inibem de forma específica e potente o receptor de serotonina 2 com baixos efeitos secundários adversos. Um outro aspecto são novos compostos de piperidina possuindo essa actividade.
Na arte anterior, em US-A-4891376 (equivalente a EP-A-307303) descrevem-se compostos de pirimidinilaxninoalquilpiperidina da fórmula: 2 87 196
ΕΡ Ο 682015/PT
onde: X é (CH2)2, -CH=CH- ou CH2-CO, Yé-CH=CHouS, n é 2, 3 ou 4, R1 é H ou halogéneo, R2 é H ou alquilo Cm, e R3 é H ou OH, e a sua utilidade farmacêutica como agentes anti-serotoninérgicos nos receptores 5HT2; as indicações mencionadas incluem tratamento de perturbações do SNC, hipertensão e agregação de plaquetas. A nossa patente EP-A-479601 descreve uma gama de derivados de piperidina para utilização anti-arritmia, incluindo os da fórmula geral:
Q—(CH^o.— XõT-Wm onde: Q é fenilo, ciclo-hexilo, piperidinilo, tetra-hidropiranilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, furilo, 1-hexilo ou ciano; X é qualquer um de uma vasta gama de entidades divalentes incluindo ligações amida; Z pode ser inter alia -CH=CH-, -S-CH2, S ou -(CH2)2-; B é benzeno, piridina ou tiofeno. O composto 12 em EP-A-479601 é l-(N-acetil-4-piperidinil)-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil]propano.
Em EP-A-406739 descrevem-se compostos da fórmula: 3 87 196
ΕΡ Ο 682 015/PT
onde: X é inter alia -CH=CH- ou -CH2-CH2-, Y é inter alia alquileno C1-5, R é H ou alquilo inferior, para utilização farmacêutica como agentes anti-histamínicos e anti-alérgicos. A nossa patente EP-A-371805 descreve a utilização hipotensora de derivados de piperidina, inter alia o cloridrato de l-ciclo-hexilmetil-4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina e semelhantes (Exemplos 7-11).
Num aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto farmaceuticamente aceitável que é um derivado de piperidina da fórmula geral (I) ou um seu sal como componente activo no fabrico de um medicamento para utilizar como antagonista do 5HT2: x
onde: A representa o grupo piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino ou piperazinilo, substituído ou não substituído, ou grupo alcoxilo, substituído ou não substituído, possuindo de 1 a 8 átomos de carbono, X representa um átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo, Y representa um dos grupos orgânicos: -CONH-, NHCO-, -CONIICII2-, -(CIÍ2)n-, -COO-, onde n é um número inteiro de 0 a 4, desde que Y não seja -(CH2)n- quando A é piperidilo, e Z representa um dos grupos orgânicos: -CH=CH-, -S-CH2-, -S-, -CH2-CH2-, e em que, quando A for um dito grupo substituído, um substituinte de A seja um dos grupos: 4 87 196
ΕΡΟ 682 015 /PT
onde R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcoxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino que pode ser substituído com alquilo ou um grupo acilaminoalquilo, e R2 e RJ, que podem ser o mesmo ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou alcoxicarbonilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aminocarbonilo que pode estar substituídos com alquilo.
Exemplos ilustrativos dos substituintes em A incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-formilglicilo, N-acetilglicilo, N-formil-p-alanilo, N-acetil-p-alanilo, N-metil-N-formilo, N-metil-N-acetilo, N-metil-N-propionilo, N-etil-N-formilo, e N-etil-N-acetilo.
Os exemplos preferíveis de Y na fórmula geral (I) incluem um grupo -CONH-, e os exemplos preferíveis de Z incluem -CH=CH-,
Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), os compostos nos quais R1 representa um grupo alquilo ou alcoxilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino que pode ser substituído em alquilo ou um grupo acilaminoalquilo, R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou alcoxicarbonilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aminocarbonilo que pode ser substituído em alquilo, e alguns outros, são os novos compostos que não foram referências. Ver reivindicações 9 e 14. O derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I) acima pode ser preparado por um método convencional, por exemplo, pelo método descrito em JP-A-3/47168.
Por exemplo, a 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-(2-t-butoxicarbonil-amino)-piperidina (3) incluída na fórmula geral (I) pode facilmente ser obtida submetendo N-Z-butoxicarbonil-2-bromoetilamina (1) e 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-piperidina (2) a reacção de condensação na presença de uma base como a trietilamina, como se apresenta no Esquema Reaccional I. 5 87 196
ΕΡ Ο 682 015/PT
De modo semelhante, a l-formil-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)etilisonipecotamida (6) incluída na fórmula geral (T) pode facilmente ser obtida submetendo o composto (4), que se obtém removendo o grupo /-butoxicarbonilo do composto (3) usando ácido clorídrico/ dioxano 4 M, etc., e ácido 1-formilisonipecótico (5) a uma reacção de condensação, usando um agente de condensação como l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, como se apresenta no Esquema Reaccional II.
O produto de reacção obtido por estes métodos de produção é isolado e purificado na forma de um composto livre ou de um seu sal. O isolamento e a purificação podem ser realizados por extracção, concentração, evaporação, cristalização, e vários tipos de cromatografia.
Os exemplos de sais como os derivados de piperidina incluem sais de adição de ácidos com ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, e o ácido fosfórico e com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido tânico, ácido málico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metanossulfónico, e ácido benzenossulfónico.
Um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I) exibe uma actividade antagónica a serotonina 2, e é útil como agente no tratamento de perturbações isquémicas, trombose, obstrução, doenças mentais (depressão, ansiedade) complicações diabéticas, 6 87 196
ΕΡ Ο 682 015 /PT arteriosclerose, hipertensão, enxaquecas, falhas de microcirculação, e outras semelhantes. Em particular, como agente anti-plaquetas, um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I) é útil como agente para o tratamento de várias perturbações isquémicas, trombose, obstrução, angite, complicação diabética, arteriosclerose, nefropatia, e úlcera, dor, rigose, etc., devidos a obstrução arterial crónica, e pode ser também utilizado como agente de tratamento para melhorar várias isquemias que acompanham falhas de circulação para prevenir a restenose após tratamento cirúrgico de doenças isquémicas cardíacas, e para melhorar a circulação sanguínea.
Quando se utiliza o derivado de piperidina da fórmula geral (I) como antagonista de serotonina 2 ou como agente anti-plaquetas, a via de administração pode ser ou oral, ou parentérica. A dose clínica pode diferir dependendo da idade, do peso corporal, e do estado do paciente e do método de administração, mas a dose por adulto, por dia, é geralmente de 0,01 mg a 500 mg, de preferência de 0,1 mg a 50 mg, no caso de administração oral, e de 1 pg a 100 mg, de preferência de 0,01 mg a 10 mg, no caso de administração parentérica.
Como forma de dosagem, podem utilizar-se as formas de dosagem habituais tais como comprimidos, pós, preparações revestidas de açúcar, cápsulas e soluções, e essas formas de dosagem podem ser preparadas por métodos convencionais fazendo uso dos adjuvantes farmacêuticos habituais.
Exemplos O presente invento será ainda ilustrado por meio de Exemplos, mas o presente invento não deve ser interpretado como por eles limitado.
Procedimento de preparação A Síntese de cloridrato de l-metoxicarbonil-N-(2-(4-(5H-dibenzofa,d1ciclo-hepten-5- ilidenol-1 -piperidinil)etihsonipecotamida
Passo 1 Síntese de 2-t-butoxicarbonilaminoetilbrometo
Adicionou-se bromidrato de 2-aminoetilbrometo (35,77 g; 174,6 mmol) e dicarbonato de di-/-butilo (22,80 g; 104,5 mmol) a uma mistura de solventes de 300 ml de éter dietílico e 300 ml de água. Depois, adicionou-se gradualmente hidrogenocarbonato de sódio (44,00 g; 523,7 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Lavou-se a camada de éter dietílico com 80 ml de ácido clorídrico IN e depois com 80 ml de 7 87 196
ΕΡ Ο 682 015/PT uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se em pó de sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para obter o composto do título. Quantidade obtida: 21,57 g (96,25 mmol); Rendimento: 92%.
Passo 2
Síntese de 4-(5H-dibenzoía.dlciclo-hepten-5-ilidenoV1 -(2-/-butoxicarbonilaminoV etilpiperidina
Foi adicionado 2-t-butoxicarbonilaminoetilbrometo (4,5 g; 20,1 mmol), 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina (2,7 g; 10,0 mmol), e trietilamina (4,2 ml; 30 mmol) a acetonitrilo (300 ml), e agitou-se a mistura num banho de óleo a 50°C durante 16 horas. Baixou-se a temperatura até à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente, e dissolveu-se o resíduo em 300 ml de acetato de etilo. Após a remoção das matérias insolúveis por filtração, lavou-se o filtrado com 100 ml de ácido clorídrico IN, 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se em pó de sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, para se obter o composto de título. Quantidade obtida: 3,6 g (8,6 mmol); Rendimento: 86%.
Passo 3 Síntese de dicloridrato de l-í2-aminoetilV4-(5H-dibenzora.d1ciclo-hepten-5-ilideno')- pineridina 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-(2-t-butoxicarbonilamino)etilpiperidina (8,47 g; 20,4 mmol) foi dissolvida em 100 ml de diclorometano, e adicionou-se-lhes 100 ml de uma solução de ácido clorídrico - dioxano 4N, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se o solvente para obter o composto do título (8,56 g).
Passo 4 Síntese de l-/-butoxicarbonil-N-í2-(4-(,5H-dibenzo[a.d1ciclo-hepten-5-ilidenoVl- piperidinilletilisonipecotamida
Misturaram-se dicloridrato de l-(2-aminoetil)-4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina (2,3 g; 6,0 mmol), ácido 1-í-butoxicarbonilisonipecótico (1,6 g; 7,2 mmol), trietilamina (3,0 ml; 21,6 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida (1,4 g; 7,2 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Depois de se evaporar o solvente, dissolveu-se o resíduo em 100 ml de diclorometano, lavou-sc com 100 ml de ácido clorídrico IN, 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de 8 87 196
ΕΡ Ο 682015/PT sódio IN, e 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, para se obter o composto do titulo. Quantidade obtida: 2,0 g (3,8 mmol). Rendimento: 63%.
Passo 5 Síntese de dicloridrato de N-(2-(4-(5H-dibenzoía.d1ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidiniFletilisonipecotamida A l-/-butoxicarbonil-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)-etilisonipecotamida (0,10 g; 0,185 mmol) foram adicionados 10 ml de solução 4N de ácido clorídrico-dioxano, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se o solvente para obter o composto do título. Quantidade obtida: 0,093 g (0,186 mmol); Rendimento: 100%.
Passo 6 Síntese de cloridrato de l-metoxicarbonil-N-(2-(4-(5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilidenoV 1 -piperidinilletilisonipecotamida
Dissolveu-se dicloridrato de N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)etilisonipecotamida (0,59 g; 1,18 mmol) e trietilamina (0,8 ml; 5,70 mmol) em 50 ml de diclorometano, e adicionou-se cloroformato de metilo (0,1 ml; 1,40 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora e adicionou-se 100 ml de diclorometano. Lavou-se a mistura com 70 ml de água, 70 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e 70 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e purificou-se por cromatografia em sílica gel. Converteu-se o produto obtido na forma de cloridrato para originar o composto do título. Quantidade obtida: 0,39 g (0,75 mmol); Rendimento: 63%.
Os compostos apresentados no Quadro 1 foram produzidos de forma semelhante ao descrito no Procedimento de Preparação A. 87 196
ΕΡ Ο 682 015 / FT
c . - * Α Y X z pKi P[Ca o 1 CBjOCO-/ -CONH- H -CH=CH- 8.2 7. 5 2 Ό 8.6 7. 3 3 eco-/ y 8.4 7.2 4 CH»CO-l/ 8.5 7. 2 5 ÇCHQ.COCO-/ 8.0 6.5 θ h^co-/ y- - 6.9 7 (CBOzSCO-N^ 8.5 6. 7 8 C B.COHHCHtCO-/ ^ 7.9 6.6 9 -o 7:8 7. 1 1 0 CHíCO-í/ ^ 8.8 - 1 1 BCO-/ 8.8 7.0 10 87 196
ΕΡ Ο 682 015 /PT χ
A Y X Z pKi PlCso 12 CHjCHjO- -CONH-H H -CH=CH- - 7.6 13 {CH 3)3CO- - 7.0
A Y X Z pKi PlC50 14 hco-/ y -CONHCH2- H -CH=CH- 8.3 6.4 15 (CH3)3CO- 8.8 - 16 hco-n^ y -COO- 8.3 7.4 · 17 (CH3) 3co- -CONH- -CH2CH2- 8.3 - 18 ,0-0 8.9 5.8 19 (CH3) 3co- -CONH- -s- 9.1 7.3 20 hco-Q 9.2 7.1 21 hco-n^ y F -s-ch2- 7.1 5.6
87 190 ΕΡ 0 682 015/PT 11
Procedimento de preparação B Síntese de l-(4-f4-(5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilidenoVl-PÍperidinil)butiD- morfolina
Passo 1 Síntese de 1 -(4-oxo-4-morfolinobutirill-4-(5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilidenoV 1 - piperidina
Agitou-se, durante a noite, à temperatura ambiente, 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina (0,27 g; 1,0 mmol), anidrido succínico (0,12 g; 1,2 mmol), e trietilamina (0,17 ml; 1,2 mmol), em 50 ml de diclorometano. Adicionou-se morfolina (0,14 ml; 1,6 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,27 g; 1,4 mmol) e agitou-se ainda a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas. Lavou-se a mistura de reacção com 30 ml de ácido clorídrico IN, 30 ml de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, e 30 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se em pó de sulfato de magnésio, e purificou-se por cromatografia de sílica gel para obter o composto do título. Quantidade obtida: 0,44 g (1,0 mmol); Rendimento: 100%.
Passo 2 Síntese de dicloridrato de l-(4-í4-(,5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilidenol-l- niperidinilíbutiDmorfolina
Reagiu-se l-(4-oxo-4-morfolinobutiril)-4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-piperidina (0,44 g; 1,00 mmol), em tetra-hidrofurano (60 ml), com hidreto de alumínio-lítio (0,38 g; 10,0 mol) a 0°C, e tratou-se ainda em conformidade com o método convencional, para se obter o composto do título. Quantidade obtida: 0,32 g (0,66 mmol); Rendimento: 66%.
Os compostos apresentados no Quadro 2 foram produzidos de forma semelhante ao descrito no Procedimento de Preparação B. 12 87 196
ΕΡ Ο 682 015 / PT ·// χ
A Y X z pKi pIC»« 22 /-\ 0 N- \_y -CCH»)»- H -CB=CB- 8.2 6-9 23 ΓΛ. 8.7 6. 6 v_y
Exemplo de teste 1
Avaliou-se a afinidade na ligação ao receptor de serotonina 2 usando uma amostra de membrana de córtex cerebral bovino. Adicionaram-se 200 μΐ de [3H]-quetanserina 3 nM e 200 μΐ de uma solução do composto de teste, preparada por dissolução do composto de teste em etanol a 1,7%, a 200 μΐ de uma amostra de membrana bovina ajustada a 50 mg de membrana (peso molhado)/ml, seguido de mistura. Incubou-se a mistura a 25°C durante 30 minutos e filtrou-se com um filtro de vidro. Mediu-se a radioactividade presa no filtro com um contador de cintilação líquida. Definiu-se a ligação não específica por LY53857 10'6M. Obteve-se a concentração do composto de teste que inibe 50% da ligação específica de [3H]-quetanserina (ou seja, o valor de IC50), e calculou-se 0 valor de Ki em conformidade com a seguinte equação. Os resultados são apresentados no forma de logaritmo negativo do valor Ki (ou seja, 0 valor de pKi).
Ki=
I C 50
Na equação, Ki indica a constante de dissociação e [L] indica a concentração de [3H]-quetanserina. A partir dos resultados dos Quadros 1 e 2, é visível que os derivados de piperidina do presente invento exibem forte afinidade de ligação ao receptor de serotonina 2. 13 87 196
ΕΡ Ο 682015/PT a?'·
Exemplo de teste 2
Mediu-se in vitro o efeito anti-plaquetas devido à actividade antagonista da serotonina usando plaquetas de ratos SD (peso corporal de cerca de 300 a 400 g, machos). Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP) e plasma pobre em plaquetas (PPP) a partir de sangue, obtido da aorta abdominal de um rato sob anestesia com éter etílico, com citrato de sódio a 0,38%. Ajustou-se a concentração de plaquetas de PRP a 5xl08 plaquetas/ml adicionando PPP. Depois, adicionou-se o composto de teste dissolvido em etanol aquoso a 0,4% e incubou-se a mistura a 37°C durante 3 minutos. Mediu-se a agregação de plaquetas induzida pela adição de adenosina-difosfato (ADP) + serotonina 0,5 μΜ ou 0,8 μΜ na forma de um aumento na transmitância óptica do PRP. Mediu-se a concentração do composto de teste que inibia 50% do aumento na agregação de plaquetas que é obtida com serotonina sem um composto de teste, e calculou-se o seu logaritmo negativo (pICso). Os resultados encontram-se nos Quadros 1 e 2. A partir desses resultados, toma-se óbvio que os compostos de piperidina do presente invento inibem de forma potente a agregação de plaquetas pela serotonina.
Exemplo de teste 3
Mediu-se in vivo o efeito anti-plaquetas devido à actividade antagonista da serotonina usando ratos SD (peso de corpo de cerca de 210 a 330 g, machos). Dissolveu-se ou suspendeu-se o composto de teste em goma arábica e administrou-se oralmente aos ratos numa dose apresentada no Quadro 3. Duas horas depois da administração do composto de teste, anestesiou-se o rato com éter dietílico. Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP) e plasma pobre em plaquetas (PPP) a partir de sangue, obtido da aorta abdominal do rato, com citrato de sódio a 0,38%. Ajustou-se a concentração de plaquetas de PRP a 5x108 plaquetas/ml, adicionando PPP. Depois, incubou-se o PRP a 37°C durante 3 minutos. Mediu-se a agregação de plaquetas induzida pela adição de adenosina-difosfato (ADP) + serotonina 0,7 μΜ, na forma de um aumento na transmitância óptica do PRP. Mediu-se a agregação que ocorreu por adição só de ADP e a razão de agregação máxima pela adição simultânea de ADP e serotonina relativamente a cada grupo, e calculou-se o aumento na agregação causada pela serotonina. Considerou-se n aumento de agregação causada pela serotonina no grupo administrado em goma arábica como 100%, e julgou-se o efeito do composto de teste usando como índice o aumento na agregação causada pela serotonina no grupo administrado com composto de teste (n=3). Os resultados encontram-se no Quadro 3. 14 87 196
ΕΡ Ο 682 015/PT
Quadro 3
Composto Quantidade de administração Aumento na agregação por em teste (mg/kg) serotonina (%) Goma arábica _ 100 0,1 75,7 0,3 57,3 Composto de N° 3 1 24,3 3 27 10 -2,7 Composto de N° 9 0,3 57,3 Composto de N° 17 0,3 50,7 Composto de N° 18 0,3 94,9 Composto de N° 38 0,3 82,4 Composto de N° 39 0,3 54,5 Composto de N° 41 0,3 91,5
Dos resultados no Quadro 3, toma-se óbvio que os compostos de piperidina do presente invento inibem de forma potente a agregação de plaquetas pela serotonina mesmo no caso de administração oral.
Exemplo de teste 4
Avaliou-se a actividade antagonista de serotonina no sistema nervoso central medindo o efeito inibitório de contracção espasmódica muscular na cabeça em ratinhos, induzido por 5-hidroxitriptofano (5HTP). Dissolveu-se em 100 ml de água o composto de teste, em quantidades de 1, 3, 10 ou 30 mg e, 90 minutos antes da administração de 5HTP, administrou-se oralmente a solução (10 ml/kg de peso) a um ratinho ICR (peso de 27 a 32 g, macho) em jejum desde o dia anterior. Como controlo, utilizou-se goma arábica a 5%. Administrou-se subcutaneamente carbidopa (6 mg/kg) e, após 15 minutos, administrou-se 5HTP intraperitonealmente (180 mg/kg). A partir de 15 minutos depois da administração de 5HTP, contou-se o número de contracções espasmódicas musculares da cabeça que ocorreram em 2 minutos. Obteve-se a concentração do composto teste que inibe 50% do número de contracções espasmódicas musculares na cabeça observadas no grupo administrado com goma arábica a 5%. Os resultados encontram-se no Quadro 4. 15 87 196
ΕΡ Ο 682 015/PT
Quadro 4
Composto teste IDS0 (mg/kg) Composto de N° 3 0,39 Ciclo-heptadina 0,12 A partir dos resultados no Quadro 4, toma-se óbvio que o composto de piperidina do presente invento tem um baixo efeito no sistema nervoso central, e é um composto altamente seguro.
Lisboa, Ίλ C.1Í i&d»
Por AJINOMOTO CO., INC. - O AGENTE OFICIAL -
r nq/ ANfÓNIQ JOÃO DA CUNHÁ fERREIRA'
Ag. <§[l Pó Ihcf:
Rira das Flores, 74-4.p 1200-195 LISBOA

Claims (14)

  1. 87 196 ΕΡ Ο 682 015/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto farmaceuticamente aceitável que é um derivado de piperidina de fórmula geral (I) ou um seu sal como componente activo na produção de um medicamento para se utilizar como antagonista do 5HT2: x
    onde A representa o grupo piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino ou piperazinilo, substituído ou não substituído, ou o grupo alcoxilo, substituído ou não substituído, possuindo de 1 a 8 átomos de carbono, X representa um átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo, Y representa um dos grupos orgânicos: -CONH-, NHCO-, -CONHCH2-, -(CH2)„-, -COO-, onde n é um número inteiro de 0 a 4, desde que Y não seja -(CH2),,- quando A é piperidilo, e Z representa um dos grupos orgânicos: -CH=CH-, -S-CH2-, -S-, -CH2-CH2-, e em que, quando A for um dito grupo substituído, um substituinte de A seja um dos grupos: R 1 - c 0 r2-n — onde R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou alcoxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino que pode ser um grupo substituído com alquilo ou um grupo acilaminoalquilo, eR5e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes, representam, cada um, 87 196 ΕΡ Ο 682015/PT 2/4 um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou alcoxicarbonilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aminocarbonilo que pode estar substituídos com alquilo.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde A tem um substituinte que é formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N-formilglicilo, N-acetilglicilo, N-formil-P-alanilo, N-acetil-P-alanilo, N-metil-N-formilo, N-metil-N-acetilo, N-metil-N-propionilo, N-etil-N-formilo, e N-etil-N-acetilo.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde Y é -CONH-.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde Z é -CH=CH-,
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o derivado de piperidina é 1 -formil-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-heten-5-ilideno)-1 -piperidinil))etilisonipecotamida.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde 0 medicamento é destinado a tratamento anti-plaquetas.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, na qual o medicamento se destina ao tratamento de perturbação isquémica, trombose, complicações da diabetes, arteriosclerose, enxaqueca ou falha de microcirculação.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, no qual o medicamento se destina ao tratamento de perturbações isquémicas, trombose, obstrução, angite, complicações de diabetes, arteriosclerose, nefropatia, úlcera, de dor ou rigose devida a obstrução arterial crónica, ou se destina à prevenção de restenose após o tratamento cirúrgico da doença isquémica cardíaca ou ao melhoramento da circulação sanguínea.
  9. 9. Composto farmaceuticamente aceitável que é um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (T) ou um seu sal: X 87 196 ΕΡ Ο 682 015 /ΡΤ 3/4
    onde A representa ο grupo piperidilo, piperidino, morfolinílo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino ou piperazinilo, substituído ou não substituído, ou o grupo alcoxilo, substituído ou não substituído, possuindo de 1 a 8 átomos de carbono, e quando A for um dito grupo substituído, um substituinte de A seja um dos grupo: . R 1 — C O —. R2-N — onde R1 representa um grupo alquilo ou alcoxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino que pode ser substituído com alquilo ou um grupo acilaminoalquilo, e R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou alcoxicarbonilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo aminocarbonilo que pode estar substituídos com alquilo; e X, Y e Z têm o mesmo significado dado na reivindicação 1, incluindo o anterior no que diz respeito a Y e A.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde A tem um substituinte e o dito substituinte é acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N,N-dimetil-carbamoílo, Ν,Ν-dietilcarbamoílo, N-formilglicilo, N-acetilglicilo, N-formil-p-alanilo, N-acetil-P-alanilo, N-metil-N-formilo, N-metil-N-acetilo, N-metil-N-propionilo, N-etil-N-formilo, ou N-etil-N-acetilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, onde Y é -CONH-.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, onde Z é -CH=CH-. 87 196 ΕΡ Ο 682 015/PT 4/4
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 9, seleccionado a partir de 1-acetil-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil))etilisonipecotamida, 1 -/-butoxi-carbonil-N-(2-(4-(5H-dibejizu[a,d]ciclo-hepten-5-ilidcno)-1 -pipcridinil))ctilisonipccotamida, l-(N,N-dimetilcarbamoíl)-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil))-etilisonipecotamida, 1 -(N-acetilglicil)-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-1 -piperidinil))etilisonipecotamida, N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidi-nil))etil-(N-acetil)pipecolamida, 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-(2-etoxi-carbonilamino)etilpiperidina, 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-(2-t-butoxi-carbonilarnina)etilpiperidina, 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-1 -(3-/-butoxi-carbonilaminopropil)piperidina, 4-(10,1 l-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-1 -(2-í-butoxicarbomlamino)etilpiperidina, 4-(9-tioxantilideno)-1 -((2-í-butoxicarbonilamino)-etil)piperidina, l-(4-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)butil)- morfolina, l-(4-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)butil)tiomorfolina.
  14. 14. Composto seleccionado a partir de: l-formil-4-((2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)etil- carbamoíl)piperazina, l-formil-N-((3-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil))propil- isonipecotamida, éster 2-(4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinil)etílico de ácido 1 -formil-isonipecótico, 1 -formil-N-((2-(4-( 10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l -piperidinil)etilisonipecotamida, 1 -formil-N-((2-(4-(9-tioxantilideno)-1 -piperidinil)etilisonipecotamida, e 1 -formil-N-((2-(4-( 11 H-dibenzo[b,e]tiepino-2-fluoro-11 -ilideno)-l-piperidinil)-etilisonipecotamida. Lisboa, Λ ϋϋί. C Por AJINOMOTO CO., INC. - O AGENTE OFICIAL -
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