PT563814E - Esteres de acido carbonico de 2-amino-7-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)purinas sua preparacao e utilizacao como agentes antivirais - Google Patents

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Description

p U, DESCRIÇÃO «ÉSTERES DE ÁCIDO CARBÓNICO DE 2-AMINO-7-(1,3-DIHIDROXI-2-PROPOXIMETIL)PURINAS, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO AGENTES ANTIVIRAIS"
Verificou-se (s. EP 452 680) que as purinas substituídas de fórmula
z têm uma a-cção antiviral.
Verificou-se agora que alguns ésteres de ácido carbónico de purinas substituídas têm uma eficácia antiviral particular e, além disso, apresentam uma biodisponibilidade especialmente notável para administração oral. São objecto da invenção os compostos seguintes de fórmula 1 1
em que o grupo R1 e/ou R2 independentemente um do outro representam um grupo acilo de fórmula -C(=0) -R3 (2) em que R3 representa alquilo C1-C3.
Particularmente significativo é o composto de fórmula 1 acima descrito, em que R3 representa metilo.
Os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção podem apresentar na cadeia lateral de acilo um ou mais centros quirais. Os compostos existem geralmente na forma de racematos; podem-se produzir ou isolar os enantiómeros puros. Deste modo, tanto os enantiómeros puros como misturas destes, como por exemplo o respectivo racemato, estão de acordo com a invenção.
Exemplos particulares de sais de acordo com o invento, adequados para fins terapêuticos são sais de ácidos fisiologicamente compatíveis, como o ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido isetiónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. 2
Ainda de acordo com a presente invenção, proporciona-se um processo para a produção de compostos de acordo com a invenção, caracterizado por o composto de fórmula 1'
H
ser feito reagir com ácidos orgânicos de fórmula 3 (3)
R4 - COOH em que R4 representa alquilo C1-C3, num meio hidrofóbico com adição de uma base num solvente orgânico, obtendo-se o composto de fórmula 1 e separando por fim o mono e diéster um do outro, por métodos convencionais. O composto de fórmula 1' acima referido pode ser produzido, por exemplo, como descrito na EP 452 860.
Um meio hidrofóbico preferido para a realização da reacção acima descrita é, por exemplo, a dicilohexilcarbodiimida. Uma base adequada é, por exemplo, a N,N'-dimetilaminopiridina ou os seus derivados.
Exemplos de solventes orgânicos adequados para a realização da reacção são, por exemplo, a dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano. 3 p U, ^^
Para a realização da reacção, o composto de fórmula 1' é, de preferência, dissolvido ou suspenso no solvente orgânico e adiciona-se, de preferência de -10cC a +40°C, preferencialmente à temperatura ambiente, com agitação, sucessivamente, pelo menos 2 equivalentes, de preferência 2,2-3 equivalentes do ácido carbónico correspondente, eventualmente dissolvido no solvente correspondente., quantidades catalíticas, de preferência 0,2-0,4 equivalentes de N,N-dimetilaminopiridina, e de preferência pelo menos 2 equivalentes, em especial 3-5-equivalentes, de dicilohexilcarbodiimida e em seguida a mistura é agitada durante 1-24 horas, de preferência 6-10 horas entre -10°C e +50°C, de preferência entre a temperatura ambiente até +40°C. Após a reacção estar completa, adiciona-se mais um equivalente do ácido carbónico correspondente, 0,2 equivalentes de N,N-dimetilaminopiridina e 2 equivalentes de dicilohexilcarbodiimida e mistura-se por mais 5-24 horas, de preferência 5-10 horas. Em seguida, o precipitado de diciclohexilureia é filtrado e o produto de acordo com a invenção é isolado. O isolamento é realizado, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, de preferência - após concentração dos filtrados - por cromatografia, por exemplo, em Kieselgel com, por exemplo, diclorometano/metanol 9/1.
Podem-se obter os monoésteres, realizando a reacção por cromatografia em camada fina e, interrompendo antes do final, purificando em seguida como acima descrito, por exemplo por cromatografia. 0 isolamento eventualmente necessário de compostos opticamente activos é realizado por métodos convencionais da técnica. 4
No âmbito da invenção está ainda incluída a utilização dos compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção, como agentes antivirais para o tratamento ou profilaxia de doenças virais.
Os compostos de acordo com a invenção são.particularmente eficazes contra o vírus Herpes simplex tipo 1, vírus Herpes simplex tipo 2, citomegalovírus humano, citomegalovírus de murídeos, vírus varicela zoster, vírus Epstein-Barr e vírus de Herpes 6 humano (HHV-6).
Além disso, a presente invenção refere-se medicamentos contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem, de preferência, ser administrados de forma entérica (oral) e também parentérica (intravenosa), rectal ou local (tópica). Podem ser preparados na forma de soluções, pós (comprimidos, cápsulas, incluindo microcápsulas), pomadas (cremes ou geles) ou supositórios. Como adjuvantes para estas formulações podem-se considerar os agentes de enchimento e distensores, farmacêuticos, usuais, líquidos ou sólidos, soluções, emulsificantes, agentes deslizantes, agentes correctores de sabor, corantes e/ou substâncias tampão. Exemplos de doses adequadas administradas são as de 0,1 -10, de preferência de 0,2-8 mg/kg de peso corporal. Estas são convenientemente administradas em unidades de dosagem que contêm pelo menos a quantidade diária eficaz de compostos de acordo com a invenção, por exemplo 30-300, de preferência 50-250 mg.
Acção contra a infecção sistémica pelo vírus Herpes simplex 1 (HSV-1): 5 r L-Cj ϋ
Infectam-se intraperitonealmente com HSV-1 ratinhos-NMRI, com 15-18 g de peso, especificamente isentos de patogénios, e em seguida faz-se uma terapia oral com os compostos de acordo com a invenção. 0 tratamento é iniciado 3 horas após a infecção e é continuado durante 4 dias, duas vezes ao dia. 0 tratamento é continuado durante a doença e a taxa de sobrevivência em relação ao controlo de infecção, não tratado, é determinada. Por fim, o composto de acordo com a invenção é aplicado como uma solução de cloreto de sódio fisiológica. 0 período de observação durou duas semanas. A tabela 1 mostra o resultado desta pesquisa.
Tabela 1 Acção antiviral contra HSV no ratinho NMRI por administração oral
Exemplo Dose Tempo médio de Sobreviventes/ ()imol/kg) sobrevivência(dias) total do grupo 1 . 9 X 10 > 14 dias 5/5 9 X 30 > 14 dias 5/5 9 X 100 > 14 dias 5/5 2 9 X 30 5/5 9 X 100 5/5 3 9 X 30 5/5 9 X 100 5/5 Fórmula 1, 9 X 10 10, 5 + 0,7 3/5 r1=r2=h 9 X 30 9, 5 ± 1,3 1/5 (=composto 9 X 100 5/5 de fórmula 1') Controlo 9 X 10 7, 8 + 1,1 1/5 6 Γ
Determinação da biodisponibilidade oral:
Colocam-se macacos Rhesus durante 24 horas antes do inicio do estudo em gaiolas individuais. 12 horas antes do inicio do estudo remove-se o alimento, enquanto que a água permanece, sem restrição, à disposição, antes e durante o estudo. Cada dois animais recebem os compostos de acordo com a invenção, um animal o composto de fórmula 1', cada 105 pmol/kg, aplicado por meio de uma sonda estomacal num volume de 5 ml de água da canalização. Faz-se nova lavagem com mais 20 ml de água.
Um dos animais recebe 42 pmol/kg do composto de fórmula 1’, numa concentração de 10 mg/ml em solução salina fisiológica injectada numa veia do braço.
Recolhem-se, de todos os animais, amostras de sangue da veia da coxa, a tempos diferentes, até 24 horas após a aplicação da substância. O sangue é conservado a 4°C até coagulação e por fim centrifugado. 0 soro resultante é conservado a -20°C até análise da amostra. Colocam-se 200 μΐ de soro num vaso reaccional e dilui-se com 100 ml de água. Após adição de 30 μΐ de ácido, tricloroacético a 50% mistura-se num agitador vortextRi e por fim centrifuga-se durante 3 minutos. Analisam-se 50 μΐ do sobrenadante da solução por HPLC.
Separação cromatográfica: coluna NucleosilíR) Ci8, 125 x 4,6 mm; fase móvel: ácido fosfórico, 0,01 molar; Fluxo: 1,0 ml/min; Detecção: Fluorescência, Ex: 310 nm, Em:360 nm; tempo . de 7
V
retenção: 3,5 min (Composto de fórmula 1, em que R1 = R2 = H, i.e. composto de fórmula 1') 0 cálculo foi efectuado através da medição da área sob os resultados (AUD) A disponibilidade metabólica do composto de fórmula 1', após administração oral do composto do exemplo 1 era em média 37,80% (34,47% e 41,16 %) . Por administração do composto do exemplo 2 obteve-se uma biodisponibilidade média do composto de fórmula 1' de 20,11 % (23,73% e 16,50%) (os compostos referidos são metabolisados no corpo em compostos de fórmula 1'). A biodisponibilidade por administração oral do composto de fórmula 1' é, pelo contrário, de apenas 15% em média.
Determinação da biodisponibilidade oral (Ratinho):
Determinaram-se as seguintes biodisponibilidades do composto de fórmula 1' nos ratinhos, após administração oral dos compostos de acordo com a invenção:
Composto Forma de administração Dose [mg/kg] AUD (o—>oo) [ (μχπιϊη) /ml] Biodisponibi lidade [%] Fórmula 1’ i. V. 25 13,39 100 p.o. 100 9,23 17,2 Exemplo 1 i. V. 25 13,21 98,6 p.o. 100 27,32 51,1 Exemplo 2 p.o. 100 36,03 67,3 Exemplo 3 p.o. 100 38,40 71,7 8
A presente invenção será melhor compreendida através dos exemplos de concretização seguintes e pelo conteúdo das reivindicações.
Exemplos 1. Composto de fórmula 1, em que = R1 = acetilo;
Dissolvem-se 1,2 g (5 mmol) de 2-amino-7-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil] purina (Composto de fórmula 1, em que R1 = R1 = hidrogénio; preparado como descrito no pedido de Patente europeia EP 452 680 A), em 50 ml de dimetilformamida isenta de água. Adicionam-se sucessivamente 0,63 ml (11 mM) de ácido acético, 0,2 g (1,6 mM) de N,N-dimetilaminopiridina e 3,96 g (19 mM) de N,Nf-diciclohexilcarbodiimida e agita-se a mistura durante 6 horas, à temperatura ambiente. Após este tempo, adicionam-se novamente 0,32 ml (5,5 mM) de ácido acético, 0,1 g (0,8 mM) de N,N-dimetilaminopiridina e 1,98 g (9,5 mM) de N,N'- diciclohexilcarbodiimida e agita-se por mais 17 horas à temperatura ambiente. O precipitado de dicilohexilureia é filtrado, o filtrado é concentrado sob vácuo e o resíduo é cromatografado em Kieselgel com diclorometano/metanol 9/1 como eluente. Obtêm-se 1,51 g (93,5% d.Th.) de 2-amino-7-[(1,3-bis-acetoxi-2-propoxi)metil]purina com um ponto de fusão de 158 °C, na forma de cristais incolores. 1H RMN (270 Mhz, dg-dmso)ô [ppm] : 8,65 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 6,27 (s, 2H) , 5,68 (s, 2H) , 4,15-3,86 (m, 5H) , 1,83 (s, 6H) . 9 1
Composto de fórmula 1, em que R1 = R1 = butanoilo: Dissolvem-se 1,2 g (5 mM) de 2-amino-7~[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]purina (Composto de fórmula 1, em que R1 = R1 = hidrogénio; preparado como descrito no requerimento de patente europeia EP 452 680A) em 50 ml de dimetilformamida isenta de
água. Adicionam-se sucessivamente 1,0 ml (11 mM) de ácido butirico, 0,2 g (1,6 mM) de N,N-dimetilaminopiridina e 3,96 g (19 mM) de N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida e agita-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente. Após este tempo, adicionam-se novamente 0,5 ml (5,5 mM) de ácido butirico, 0,1 g (0,8 mM) de N,N-dimetilaminopiridina e 1,98 g (9,5 mM) de N,N'- diciclohexilcarbodiimida e agita-se por mais 17 horas à temperatura ambiente.. O precipitado de diciclohexilureia é filtrado, o filtrado é concentrado sob vácuo e o resíduo é cromatografado em Kieselgel com diclorometano/metanol 9/1 como eluente. Obtêm-se 1,84 g (97,1% d.Th.) de 2-amino-7-[(1,3-bis-butiriloxi-2-propoxi)metil]purina com um ponto de fusão de 123°C na forma de cristais incolores. XH RMN (270 MHz, d6-dmso)Ô [ppm] : 8,64 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 6,27 (s, 2H) , 5, 67 (s, 2H) , 4,18-3,79 (m, 5H) , 2,05 (t, 4H) , 1,42 (m, 4H) , 0,83 (t, 6H) . 3. Composto de fórmula 1, em que R1 = Rz = propanoilo: Dissolvem-se 1,2 g (5 mM) de. 2-amino-7-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi) metil]purina (Composto de fórmula 1, em que R1 = R2 = hidrogénio; preparado como descrito no pedido de patente europeia EP 452 680A) em 50 ml de dimetilformamida isenta de água. Adicionam-se sucessivamente 0,82 ml (11 mM) de ácido propiónico, 0,2 g (1,6 mM) de N,N-dimetilaminopiridina e 3,96 g (19 mM) de N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida e mistura-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Após este tempo, adicionam-se novamente 0,41 ml (5,5 mM) de ácido propiónico, 0,1 g (0,8 mM) de N, N-dimetilaminopiridina e 1,98 g (9,5 mM) de N, Ν'-diciclohexilcarbodiimida e agita-se por mais 17 horas à temperatura ambiente. O precipitado de diciclohexilureia é filtrado, o filtrado é concentrado sob vácuo e o resíduo é cromatografado em Kieselgel com diclorometano/metanol 9/1 como 10

Claims (8)

  1. V si
    t REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula 1
    em que o grupo R1 e/ou R2 independentemente um do outro representam um grupo acilo de fórmula -C(=0)-R1 (2) em que R1 representa alquilo C1-C3, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser metilo. 1 1 Processo para a preparação de compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto de fórmula 1' eluente.
  3. Obtêm-se 1,53 g (87,2% d.Th.) de 2-amino-7-[ propioniloxi-2-propoxi)metil]purina com um ponto de 143°C na forma de cristais incolores. ^ RMN (270 MHz, d6-dmso)ô [ppm] : 8,64 (s, 1H) , 8,42 6,28 (s, 2H) , 5,67 (s, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 4,05-3,89 2,10 (q, 4H), 0,92 (t, 6H). Lisboa, 22 de Fevereiro de 2000. AOtiNTI: OFICIAL DA PROJMUIr.DADH INDUSTRIAL. (1,3-bis-fusão de (s, 1H), (m, 3H) ,
    11 (1 ') K \
    ser feito reagir com um ácido orgânico de fórmula 3 (3) r4-cooh em que R4 representa alquilo C1-C3, com um meio hidrofóbico como a N,Ν’-diciclohexilcarbodiimida, com adição de uma base, como a N,N-dimetilaminopiridina num solvente como a dimetilformamida, obtendo-se o composto de fórmula 1.
  4. 4. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilização como medicamentos antivirais.
  5. 5. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilização como medicamento antiherpes.
  6. 6. Medicamento contendo pelo menos um dos compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
  7. 7. Utilização dos compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças virais. 2
  8. 8. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se juntar pelo menos um composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2 eventualmente com adjuvantes ou veículos conhecidos, numa forma de administração adequada. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2000. agente oficial da propriedade industrial
    3
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