JPH0656834A - ２−アミノ−７−〔（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリンのカルボン酸エステル、その製法およびその使用 - Google Patents
２−アミノ−７−〔（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリンのカルボン酸エステル、その製法およびその使用Info
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- JPH0656834A JPH0656834A JP5067729A JP6772993A JPH0656834A JP H0656834 A JPH0656834 A JP H0656834A JP 5067729 A JP5067729 A JP 5067729A JP 6772993 A JP6772993 A JP 6772993A JP H0656834 A JPH0656834 A JP H0656834A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次の式で示される２−アミノ−７−〔１,３
−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリンのカ
ルボン酸エステル化合物およびその生理学的に許容し得
る塩、それらの製造方法ならびに当該化合物またはその
塩を含有する医薬組成物。 〔式中、基Ｒ1および（または）Ｒ2は相互に独立して次
式 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基であり、そして基Ｒ1およびＲ2の一方は水素である
こともできる〕 【効果】 この化合物は抗ウイルス作用を有する。
−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリンのカ
ルボン酸エステル化合物およびその生理学的に許容し得
る塩、それらの製造方法ならびに当該化合物またはその
塩を含有する医薬組成物。 〔式中、基Ｒ1および（または）Ｒ2は相互に独立して次
式 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基であり、そして基Ｒ1およびＲ2の一方は水素である
こともできる〕 【効果】 この化合物は抗ウイルス作用を有する。
Description
【０００１】式
【化３】 の置換されたプリンが、抗ウイルス活性を有すること
は、既に知られている（ＥＰ ４５２ ６８０参照)。
は、既に知られている（ＥＰ ４５２ ６８０参照)。
【０００２】置換されたプリンのあるカルボン酸エステ
ルがすぐれた抗ウイルス活性を有しそしてさらに経口投
与後特に顕著な生物学的利用能を示すということが見出
された。
ルがすぐれた抗ウイルス活性を有しそしてさらに経口投
与後特に顕著な生物学的利用能を示すということが見出
された。
【０００３】したがって、本発明は、式１
【化４】 〔式中、基Ｒ1および（または）Ｒ2は相互に独立して式
２ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 (２) （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基であり、そして基Ｒ1およびＲ2の一方は、水素であ
ることもできる〕の化合物およびその生理学的に許容し
得る塩に関するものである。
２ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 (２) （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基であり、そして基Ｒ1およびＲ2の一方は、水素であ
ることもできる〕の化合物およびその生理学的に許容し
得る塩に関するものである。
【０００４】上述した式１の特に重要な化合物は、Ｒ3
がメチルでありそして基Ｒ1およびＲ 2の一方が水素であ
ることもできる化合物である。Ｒ3がメチルである式１
の上記化合物は、特に非常に重要である。
がメチルでありそして基Ｒ1およびＲ 2の一方が水素であ
ることもできる化合物である。Ｒ3がメチルである式１
の上記化合物は、特に非常に重要である。
【０００５】本発明による式１の化合物は、非環式側鎖
中に１個または２個以上のキラル中心を有することがで
きる。これらの化合物は、一般にラセミ体として存在す
る。そしてエナンチオマーの製造または単離が可能であ
る。それ故に、本発明は、純粋なエナンチオマーおよび
例えば相当するラセミ体のようなそれらの混合物に関す
るものである。
中に１個または２個以上のキラル中心を有することがで
きる。これらの化合物は、一般にラセミ体として存在す
る。そしてエナンチオマーの製造または単離が可能であ
る。それ故に、本発明は、純粋なエナンチオマーおよび
例えば相当するラセミ体のようなそれらの混合物に関す
るものである。
【０００６】治療目的に特に適している本発明の化合物
の塩は、生理学的に許容し得る酸、例えば酢酸、乳酸、
リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、イセチオン酸、塩酸、硫酸または燐酸の塩である。
の塩は、生理学的に許容し得る酸、例えば酢酸、乳酸、
リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、イセチオン酸、塩酸、硫酸または燐酸の塩である。
【０００７】さらに、本発明は、有機溶剤中でそして脱
水剤の存在下においてそして塩基を添加して、式１′
水剤の存在下においてそして塩基を添加して、式１′
【化５】 の化合物を式３ Ｒ4−ＣＯＯＨ (３) （式中、Ｒ4は(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである）のカルボ
ン酸と反応させ式１の化合物を得、そして次にモノエス
テルおよびジエステルを慣用の方法によりそれぞれに分
離することからなる本発明の化合物の製法に関するもの
である。
ン酸と反応させ式１の化合物を得、そして次にモノエス
テルおよびジエステルを慣用の方法によりそれぞれに分
離することからなる本発明の化合物の製法に関するもの
である。
【０００８】式１′の上述した化合物は、例えばＥＰ
４５２ ８６０に記載されているようにして製造するこ
とができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
は上述した反応を実施するための好ましい脱水剤であ
る。適当な塩基は、例えばＮ,Ｎ′−ジメチルアミノピ
リジンまたはその誘導体である。
４５２ ８６０に記載されているようにして製造するこ
とができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
は上述した反応を実施するための好ましい脱水剤であ
る。適当な塩基は、例えばＮ,Ｎ′−ジメチルアミノピ
リジンまたはその誘導体である。
【０００９】反応を実施するための適当な有機溶剤の例
は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ピリジン、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ンまたはテトラヒドロフランである。
は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ピリジン、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ンまたはテトラヒドロフランである。
【００１０】反応の実施にあたっては、好ましくは式
１′の化合物を、好ましくは−１０℃〜＋４０℃、特に
室温で有機溶剤中に溶解または懸濁させ、そして撹拌し
ながら、順次に、適当な場合には相当する溶剤に溶解し
た好ましくは少なくとも２当量、特に２.２〜３当量の
相当するカルボン酸、接触量、好ましくは０.２〜０.４
当量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび好ましく
は少なくとも２当量、特に３〜５当量のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと混合しそして次に混合物を−１０℃
〜＋５０℃、好ましくは室温〜＋４０℃で１〜２４時
間、好ましくは６〜１０時間撹拌する。適当する場合に
は反応を完了させるために、この時間の後に、さらに１
当量の相当するカルボン酸、０.２当量のＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび２当量のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加えそして混合物をさらに５〜２４時間、
好ましくは５〜１０時間撹拌する。その後、沈殿したジ
シクロヘキシル尿素を濾去しそして本発明の生成物を単
離する。この単離は、例えばクロマトグラフィーにより
または結晶化により、好ましくは濾液の蒸発後、例えば
ジクロロメタン／メタノール（９／１）を使用して、例
えばシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに
よって行われる。
１′の化合物を、好ましくは−１０℃〜＋４０℃、特に
室温で有機溶剤中に溶解または懸濁させ、そして撹拌し
ながら、順次に、適当な場合には相当する溶剤に溶解し
た好ましくは少なくとも２当量、特に２.２〜３当量の
相当するカルボン酸、接触量、好ましくは０.２〜０.４
当量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび好ましく
は少なくとも２当量、特に３〜５当量のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと混合しそして次に混合物を−１０℃
〜＋５０℃、好ましくは室温〜＋４０℃で１〜２４時
間、好ましくは６〜１０時間撹拌する。適当する場合に
は反応を完了させるために、この時間の後に、さらに１
当量の相当するカルボン酸、０.２当量のＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび２当量のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加えそして混合物をさらに５〜２４時間、
好ましくは５〜１０時間撹拌する。その後、沈殿したジ
シクロヘキシル尿素を濾去しそして本発明の生成物を単
離する。この単離は、例えばクロマトグラフィーにより
または結晶化により、好ましくは濾液の蒸発後、例えば
ジクロロメタン／メタノール（９／１）を使用して、例
えばシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに
よって行われる。
【００１１】モノエステルは、反応を薄層クロマトグラ
フィーによりモニターし、反応を早期に終了させそして
その後上述したように例えばクロマトグラフィーにより
精製することにより得ることができる。光学的に活性な
化合物の単離が必要とされる場合には、最新の方法によ
って行われる。
フィーによりモニターし、反応を早期に終了させそして
その後上述したように例えばクロマトグラフィーにより
精製することにより得ることができる。光学的に活性な
化合物の単離が必要とされる場合には、最新の方法によ
って行われる。
【００１２】さらに、本発明は、ウイルス性疾患を治療
または予防するための抗ウイルス剤としての本発明の式
１の化合物の使用に関するものである。本発明の化合物
は、特に、単純疱疹１型ウイルス、単純疱疹２型ウイル
ス、ヒトサイトメガロウイルス、マウスサイトメガロウ
イルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、エブスタイン−バー
ルウイルスおよびヒト疱疹ウイルス６（ＨＨＶ−６）に
対して活性である。
または予防するための抗ウイルス剤としての本発明の式
１の化合物の使用に関するものである。本発明の化合物
は、特に、単純疱疹１型ウイルス、単純疱疹２型ウイル
ス、ヒトサイトメガロウイルス、マウスサイトメガロウ
イルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、エブスタイン−バー
ルウイルスおよびヒト疱疹ウイルス６（ＨＨＶ−６）に
対して活性である。
【００１３】さらに、本発明は、本発明の化合物の少な
くとも１種を含有する医薬に関するものである。本発明
による医薬は、好ましくは経腸的（経口的）に使用し得
るけれども、非経口的（静脈内的）、直腸的または局所
的(locally)(topically)に使用することもできる。この
医薬は、溶液、粉末、錠剤、カプセル（ミクロカプセル
を包含する）、軟膏（クリームまたはゲル）または坐剤
の形態で投与することができる。このような処方に適当
な補助物質は、製薬上慣用の液体または固体の充填剤、
増量剤、溶剤、乳化剤、滑沢剤、矯味剤、着色物質およ
び（または）緩衝物質である。体重１kg当り０.１〜１
０mg、好ましくは０.２〜８mgの投与量が有利に投与さ
れる。本発明の医薬は、本発明の化合物の少なくとも１
日当りの有効量、例えば３０〜３００mg、好ましくは５
０〜２５０mgを含有する投与単位で有利に投与される。
くとも１種を含有する医薬に関するものである。本発明
による医薬は、好ましくは経腸的（経口的）に使用し得
るけれども、非経口的（静脈内的）、直腸的または局所
的(locally)(topically)に使用することもできる。この
医薬は、溶液、粉末、錠剤、カプセル（ミクロカプセル
を包含する）、軟膏（クリームまたはゲル）または坐剤
の形態で投与することができる。このような処方に適当
な補助物質は、製薬上慣用の液体または固体の充填剤、
増量剤、溶剤、乳化剤、滑沢剤、矯味剤、着色物質およ
び（または）緩衝物質である。体重１kg当り０.１〜１
０mg、好ましくは０.２〜８mgの投与量が有利に投与さ
れる。本発明の医薬は、本発明の化合物の少なくとも１
日当りの有効量、例えば３０〜３００mg、好ましくは５
０〜２５０mgを含有する投与単位で有利に投与される。
【００１４】全身性単純疱疹１型ウイルス（ＨＳＶ−
１）感染に対する効能：特定の病原体を有していない体
重１５〜１８ｇのＮＭＲＩマウスにＨＳＶ−１を腹腔内
的に感染させそして次に本発明の化合物の形態で経口的
に治療する。処置は、まず感染後３時間で行いそしてそ
れから１日２回４日間つづける。この処置の成功を、病
気の進行および未処置の感染対照と比較した生存割合を
基にして測定する。後者の比較対照マウスに対しては本
発明の化合物の代りに生理食塩溶液を与える。観察期間
は、２週間である。表１は、この研究調査の結果を示
す。
１）感染に対する効能：特定の病原体を有していない体
重１５〜１８ｇのＮＭＲＩマウスにＨＳＶ−１を腹腔内
的に感染させそして次に本発明の化合物の形態で経口的
に治療する。処置は、まず感染後３時間で行いそしてそ
れから１日２回４日間つづける。この処置の成功を、病
気の進行および未処置の感染対照と比較した生存割合を
基にして測定する。後者の比較対照マウスに対しては本
発明の化合物の代りに生理食塩溶液を与える。観察期間
は、２週間である。表１は、この研究調査の結果を示
す。
【００１５】
【表１】
【００１６】経口的生物学的利用能の測定 赤毛猿を、実験の開始２４時間前に個々のおりに入れ
る。実験の開始１２時間前に飼料を与えることを中止す
る。しかしながら、実験前および実験中、飲料水は無制
限に与える。それぞれの場合において、２匹の動物には
本発明の化合物をそして１匹の動物には式１′の化合物
をそれぞれ化合物１０５μモル／kgの投与量で水道水５
mlの容量を使用して胃管を用いて投与する。この投与量
をさらに水２０mlで胃に流し込む。
る。実験の開始１２時間前に飼料を与えることを中止す
る。しかしながら、実験前および実験中、飲料水は無制
限に与える。それぞれの場合において、２匹の動物には
本発明の化合物をそして１匹の動物には式１′の化合物
をそれぞれ化合物１０５μモル／kgの投与量で水道水５
mlの容量を使用して胃管を用いて投与する。この投与量
をさらに水２０mlで胃に流し込む。
【００１７】１匹の動物には、生理塩化ナトリウム溶液
中の１０mg／mlの濃度で式１′の化合物４２μモル／kg
を上腕の静脈に注射する。血液試料を、物質の投与後２
４時間までの種々な時間間隔ですべての動物の大腿静脈
からとり出す。血液を、凝固するまで４℃に保持しそし
てそれから遠心分離する。このようにして得られた血清
を−２０℃で、試料を分析するまで貯蔵する。血清２０
０μｌを反応容器に導入しそして水１００mlでうすめ
る。５０％濃度のトリクロロ酢酸３０μｌを添加した
後、混合物をRボルテックスミキサー(Vortex Mixer)中
で均質化し次いで３分間遠心分離する。上澄溶液５０μ
ｌをＨＰＬＣにより検査する。
中の１０mg／mlの濃度で式１′の化合物４２μモル／kg
を上腕の静脈に注射する。血液試料を、物質の投与後２
４時間までの種々な時間間隔ですべての動物の大腿静脈
からとり出す。血液を、凝固するまで４℃に保持しそし
てそれから遠心分離する。このようにして得られた血清
を−２０℃で、試料を分析するまで貯蔵する。血清２０
０μｌを反応容器に導入しそして水１００mlでうすめ
る。５０％濃度のトリクロロ酢酸３０μｌを添加した
後、混合物をRボルテックスミキサー(Vortex Mixer)中
で均質化し次いで３分間遠心分離する。上澄溶液５０μ
ｌをＨＰＬＣにより検査する。
【００１８】クロマトグラフィー分離：カラムRヌクレ
オシル(Nucleosil)Ｃ18、１２５×４.６mm；移動相：燐
酸、０.０１モル；流速：１.０ml／分；検出：蛍光、e
x. ：３１０nm、em. ：３６０nm；保持時間：３.５分
（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈである式１の化合物、すなわち、式１′
の化合物）。
オシル(Nucleosil)Ｃ18、１２５×４.６mm；移動相：燐
酸、０.０１モル；流速：１.０ml／分；検出：蛍光、e
x. ：３１０nm、em. ：３６０nm；保持時間：３.５分
（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈである式１の化合物、すなわち、式１′
の化合物）。
【００１９】データ下の面積（ＡＵＤ）を評価すること
によって計算を行う。実施例１の化合物の経口投与後の
式１′の化合物の代謝利用能(metabolic availability)
は平均３７.８０％（３４.４７％および４１.１６％）
であった。実施例２の化合物の投与後においては、平均
２０.１１％（２３.７３％および１６.５０％）の式
１′の化合物の生物学的利用能が達成された（実施例２
の化合物は体内において式１′の化合物に代謝され
る）。これに反して、経口投与後の式１′の化合物の生
物学的利用能は、平均１５％であるにすぎない。
によって計算を行う。実施例１の化合物の経口投与後の
式１′の化合物の代謝利用能(metabolic availability)
は平均３７.８０％（３４.４７％および４１.１６％）
であった。実施例２の化合物の投与後においては、平均
２０.１１％（２３.７３％および１６.５０％）の式
１′の化合物の生物学的利用能が達成された（実施例２
の化合物は体内において式１′の化合物に代謝され
る）。これに反して、経口投与後の式１′の化合物の生
物学的利用能は、平均１５％であるにすぎない。
【００２０】生物学的利用能の測定（マウス）：マウス
における本発明の化合物の経口投与後、式１′の化合物
の生物学的利用能に対する次の値が得られた。
における本発明の化合物の経口投与後、式１′の化合物
の生物学的利用能に対する次の値が得られた。
【００２１】
【表２】
【００２２】さらに、本発明を、以下の実施例によって
より詳細に説明する。 実施例１ Ｒ1＝Ｒ2＝アセチルである式１の化合物 ２−アミノ−７−〔（１,３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン（欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物）１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。酢酸
０.６３ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミリモ
ル）を順次加えそして混合物を、室温で６時間撹拌す
る。この時間の後に、さらに酢酸０.３２ml（５.５ミリ
モル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１ｇ（０.
８ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加えそして混合
物を室温でさらに１７時間撹拌する。沈殿したＮ,Ｎ′
−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を真空中で濃縮
しそして残留物を、溶離剤混合物としてジクロロメタン
／メタノール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。２−アミノ−７−〔（１,３
−ビス−アセトキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリン
１.５１ｇ（理論値の９３.５％）が、融点１５８℃の無
色の結晶として得られた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.65(s, 1H)、
8.43(s, 1H)、 6.27(s, 2H)、 5.68(s, 2H)、 4.15〜3.86
(m, 5H)、 1.83(s, 6H)。
より詳細に説明する。 実施例１ Ｒ1＝Ｒ2＝アセチルである式１の化合物 ２−アミノ−７−〔（１,３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン（欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物）１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。酢酸
０.６３ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミリモ
ル）を順次加えそして混合物を、室温で６時間撹拌す
る。この時間の後に、さらに酢酸０.３２ml（５.５ミリ
モル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１ｇ（０.
８ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加えそして混合
物を室温でさらに１７時間撹拌する。沈殿したＮ,Ｎ′
−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を真空中で濃縮
しそして残留物を、溶離剤混合物としてジクロロメタン
／メタノール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理する。２−アミノ−７−〔（１,３
−ビス−アセトキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリン
１.５１ｇ（理論値の９３.５％）が、融点１５８℃の無
色の結晶として得られた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.65(s, 1H)、
8.43(s, 1H)、 6.27(s, 2H)、 5.68(s, 2H)、 4.15〜3.86
(m, 5H)、 1.83(s, 6H)。
【００２３】実施例２ Ｒ1＝Ｒ2＝ブタノイルである式１の化合物 ２−アミノ−７−〔（１,３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン〔欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物〕１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。酪酸
１.０ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミリモル）
を順次加えそして混合物を室温で６時間撹拌する。この
時間の後に、さらに酪酸０.５ml（５.５ミリモル）、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１ｇ（０.８ミリモ
ル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加えそして混合物を室温
でさらに１７時間撹拌する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を真空中で濃縮しそして
残留物を、溶離剤混合物としてジクロロメタン／メタノ
ール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。２−アミノ−７−〔（１,３−ビス−
ブチリルオキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリン１.
８４ｇ（理論値の９７.１％）が、１２３℃の融点を有
する無色の結晶として得られた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.64(s, 1H)、
8.43(s, 1H)、 6.27(s, 2H)、 5.67(s, 2H)、 4.18〜3.79
(m, 5H)、 2.05(t, 4H)、 1.42(m, 4H)、 0.83(t, 6H)。
ポキシ）メチル〕プリン〔欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物〕１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。酪酸
１.０ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミリモル）
を順次加えそして混合物を室温で６時間撹拌する。この
時間の後に、さらに酪酸０.５ml（５.５ミリモル）、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１ｇ（０.８ミリモ
ル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加えそして混合物を室温
でさらに１７時間撹拌する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を真空中で濃縮しそして
残留物を、溶離剤混合物としてジクロロメタン／メタノ
ール（９／１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。２−アミノ−７−〔（１,３−ビス−
ブチリルオキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリン１.
８４ｇ（理論値の９７.１％）が、１２３℃の融点を有
する無色の結晶として得られた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.64(s, 1H)、
8.43(s, 1H)、 6.27(s, 2H)、 5.67(s, 2H)、 4.18〜3.79
(m, 5H)、 2.05(t, 4H)、 1.42(m, 4H)、 0.83(t, 6H)。
【００２４】実施例３ Ｒ1＝Ｒ2＝プロパノイルである式１の化合物 ２−アミノ−７−〔（１,３−ジヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン〔欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物〕１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。プロピ
オン酸０.８２ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミ
リモル）を順次加えそして混合物を室温で６時間撹拌す
る。この時間の後に、さらにプロピオン酸０.４１ml
（５.５ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０.１ｇ（０.８ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加
えそして混合物を室温でさらに１７時間撹拌する。沈殿
したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を
真空中で濃縮しそして残留物を、溶離剤混合物としてジ
クロロメタン／メタノール（９／１）を使用して、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。２−アミノ−
７−〔（１,３−ビス−プロピオニルオキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン１.５３ｇ（理論値の８７.２
％）が、１４３℃の融点を有する無色の結晶として得ら
れた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.64(s, 1H)、
8.42(s, 1H)、 6.28(s, 2H)、 5.67(s, 2H)、 4.13(m, 2
H)、 4.05〜3.89(m, 3H)、 2.10(q, 4H)、 0.92(t, 6H)。
ポキシ）メチル〕プリン〔欧州特許出願ＥＰ ４５２ ６
８０Ａに記載されているようにして製造されたＲ1＝Ｒ2
＝水素である式１の化合物〕１.２ｇ（５ミリモル）を
無水のジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。プロピ
オン酸０.８２ml（１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン０.２ｇ（１.６ミリモル）およびＮ,Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド３.９６ｇ（１９ミ
リモル）を順次加えそして混合物を室温で６時間撹拌す
る。この時間の後に、さらにプロピオン酸０.４１ml
（５.５ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０.１ｇ（０.８ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド１.９８ｇ（９.５ミリモル）を加
えそして混合物を室温でさらに１７時間撹拌する。沈殿
したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を
真空中で濃縮しそして残留物を、溶離剤混合物としてジ
クロロメタン／メタノール（９／１）を使用して、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。２−アミノ−
７−〔（１,３−ビス−プロピオニルオキシ−２−プロ
ポキシ）メチル〕プリン１.５３ｇ（理論値の８７.２
％）が、１４３℃の融点を有する無色の結晶として得ら
れた。1 H-NMR（270 MHz, d6-DMSO)δ〔ppm〕：8.64(s, 1H)、
8.42(s, 1H)、 6.28(s, 2H)、 5.67(s, 2H)、 4.13(m, 2
H)、 4.05〜3.89(m, 3H)、 2.10(q, 4H)、 0.92(t, 6H)。
【００２５】実施例４ Ｒ1＝水素でありそしてＲ2＝アセチルである式１の化合
物 無色の結晶。融点１５３℃。1H-NMR（200 MHz, d6-DMS
O)δ〔ppm〕：8.62(s,1H)、 8.40(s, 1H)、 6.23(s, 2H)、
5.63(m, 2H)、 4.85(t, 1H)、 4.15〜4.00(m, 1H)、 3.95
〜3.83(m, 1H)、 3.72〜3.60(m, 1H)、 3.40(m, 2H)、 1.7
3(s, 3H)。
物 無色の結晶。融点１５３℃。1H-NMR（200 MHz, d6-DMS
O)δ〔ppm〕：8.62(s,1H)、 8.40(s, 1H)、 6.23(s, 2H)、
5.63(m, 2H)、 4.85(t, 1H)、 4.15〜4.00(m, 1H)、 3.95
〜3.83(m, 1H)、 3.72〜3.60(m, 1H)、 3.40(m, 2H)、 1.7
3(s, 3H)。
【００２６】以上、本発明を詳細説明したが、本発明は
さらに次の実施態様によってこれを要約して示すことが
できる。 １．式１
さらに次の実施態様によってこれを要約して示すことが
できる。 １．式１
【化６】 〔式中、基Ｒ1および（または）Ｒ2は相互に独立して式
２ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 (２) （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基でありそして基Ｒ1およびＲ2の一方は、また水素で
あることもできる〕の化合物またはその生理学的に許容
し得る塩。
２ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 (２) （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基でありそして基Ｒ1およびＲ2の一方は、また水素で
あることもできる〕の化合物またはその生理学的に許容
し得る塩。
【００２７】２．Ｒ3がメチルでありそして基Ｒ1および
Ｒ2の一方が水素であることもできる、前項１記載の式
１の化合物。 ３．ジメチルホルムアミドのような溶剤中でＮ,Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の存在
下にＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基を添
加して式１′
Ｒ2の一方が水素であることもできる、前項１記載の式
１の化合物。 ３．ジメチルホルムアミドのような溶剤中でＮ,Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の存在
下にＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基を添
加して式１′
【化７】 の化合物を式３ Ｒ4−ＣＯＯＨ (３) （式中、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のカル
ボン酸と反応させて式１の化合物を得、そして次にモノ
エステルおよびジエステルを慣用の方法を使用してそれ
ぞれに分離することからなる、前項１または２記載の式
１の化合物の製法。 ４．抗ウイルス剤として使用するための前項１または２
記載の式１の化合物。
ボン酸と反応させて式１の化合物を得、そして次にモノ
エステルおよびジエステルを慣用の方法を使用してそれ
ぞれに分離することからなる、前項１または２記載の式
１の化合物の製法。 ４．抗ウイルス剤として使用するための前項１または２
記載の式１の化合物。
【００２８】５．抗疱疹剤として使用するための前項１
または２記載の式１の化合物。 ６．前項１または２記載の式１の少なくとも１種の化合
物を含有する医薬組成物。 ７．ウイルス性疾患治療用の医薬組成物を製造するため
の前項１または２記載の式１の化合物の使用。 ８．前項１または２記載の式１の少なくとも１種の化合
物を、適当する場合には、適当な補助物質および（また
は）賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することから
なる、前項６記載の医薬組成物の製法。
または２記載の式１の化合物。 ６．前項１または２記載の式１の少なくとも１種の化合
物を含有する医薬組成物。 ７．ウイルス性疾患治療用の医薬組成物を製造するため
の前項１または２記載の式１の化合物の使用。 ８．前項１または２記載の式１の少なくとも１種の化合
物を、適当する場合には、適当な補助物質および（また
は）賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することから
なる、前項６記載の医薬組成物の製法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イルヴイン・ヴインクラー ドイツ連邦共和国デー−6237リーダーバ ハ．インデンアイヒエン40 (72)発明者 ゲールハルト・グロース ドイツ連邦共和国デー−6093フレールスハ イム／マイン．カペレンシユトラーセ27 (72)発明者 トーマス・シヨル ドイツ連邦共和国デー−5300ボン．エール ステフエールガセ３
Claims (4)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 〔式中、基Ｒ1および（または）Ｒ2は相互に独立して式
２ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 (２) （式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである）のアシ
ル基でありそして基Ｒ1およびＲ2の一方は、また水素で
あることもできる〕の化合物またはその生理学的に許容
し得る塩。 - 【請求項２】 ジメチルホルムアミドのような溶剤中で
Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱
水剤の存在下にＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよう
な塩基を添加して式１′ 【化２】 の化合物を式３ Ｒ4−ＣＯＯＨ (３) （式中、Ｒ4は(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである）のカルボ
ン酸と反応させて式１の化合物を得、そして次にモノエ
ステルおよびジエステルを慣用の方法を使用してそれぞ
れに分離することからなる、請求項１記載の式１の化合
物の製法。 - 【請求項３】 請求項１または２記載の式１の少なくと
も１種の化合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項４】 請求項１の式１の少なくとも１種の化合
物を、適当する場合には適当な補助物質および（また
は）賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することから
なる、請求項３記載の医薬組成物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4210221:9 | 1992-03-28 | ||
| DE4210221A DE4210221A1 (de) | 1992-03-28 | 1992-03-28 | Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656834A true JPH0656834A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=6455313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5067729A Pending JPH0656834A (ja) | 1992-03-28 | 1993-03-26 | ２−アミノ−７−〔（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル〕プリンのカルボン酸エステル、その製法およびその使用 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0563814B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0656834A (ja) |
| KR (1) | KR930019677A (ja) |
| CN (1) | CN1077454A (ja) |
| AT (1) | ATE188473T1 (ja) |
| AU (1) | AU3545093A (ja) |
| BR (1) | BR9301327A (ja) |
| CA (1) | CA2092770A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ52093A3 (ja) |
| DE (2) | DE4210221A1 (ja) |
| DK (1) | DK0563814T3 (ja) |
| ES (1) | ES2141738T3 (ja) |
| FI (1) | FI931335A (ja) |
| GR (1) | GR3032687T3 (ja) |
| HU (1) | HU9300885D0 (ja) |
| IL (1) | IL105177A0 (ja) |
| MA (1) | MA22839A1 (ja) |
| MX (1) | MX9301722A (ja) |
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| PT (1) | PT563814E (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4311801A1 (de) * | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
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-
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