CN1092427A - 具有抗乙型肝炎病毒选择活性的对映体纯β-D-二氧戊环核苷 - Google Patents
具有抗乙型肝炎病毒选择活性的对映体纯β-D-二氧戊环核苷 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1092427A CN1092427A CN93120708A CN93120708A CN1092427A CN 1092427 A CN1092427 A CN 1092427A CN 93120708 A CN93120708 A CN 93120708A CN 93120708 A CN93120708 A CN 93120708A CN 1092427 A CN1092427 A CN 1092427A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enantiomorph
- racemic mixture
- hbv
- nucleosides
- methylol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/08—Bridged systems
Abstract
治疗HBV感染的人体用方法和组合物,包括施
用HBV治疗量的(I)式β-二氧戊环嘌呤核苷或其
药物可接受的盐或衍生物(选择性地在药物可接受的
载体或稀释剂中):其中R是OH、Cl、NH2或H。
Description
本申请是由Chung K.Chu和F.Schinazi于1992年8月25日提出的07/935515号美国专利申请的部分继续申请,即现在允许的并于1992年12月5日提出的07/622762号美国专利申请的部分继续申请。
本发明属于治疗乙型肝炎病毒(也叫作“HBV”)方法领域,包括施用有效量的一种或多种本文公开的活性化合物或一种这些化合物的药物可接受衍生物或前药。
HBV是仅次于烟草的人体癌症病因。HBV诱发癌症的的机理虽然尚不清楚,但是人们假定它直接引发肿瘤发展,或者通过感染涉及的慢性炎症、肝硬变和细胞再生而间接引起肿瘤发展。
HBV在世界范围内已达到流行病程度。经过2至6月宿主不知道的感染潜伏期之后,HBV感染能够导致急性肝炎和肝损伤,引起腹痛、黄疸和某些酶在血液中的升高的浓度。HBV能够造成暴发性肝炎,一种快速进行性和常常是致命的大面积肝受破坏的疾病。
患急性肝炎的病人一般能复原。但是,在一些患者血液中,长期或无限期地存在高水平的病毒抗原,造成慢性感染。慢性感染能导致慢性持久性肝炎。被慢性持久性HBV感染的病人,在发展中国家最普遍。截止到1991年中,仅在亚洲就有大约二亿二千五百万HBV的慢性携带者,而世界上几乎达三亿。慢性持久性肝炎能造成疲劳、肝硬变和肝细胞癌(一种主要的肝癌)。
在西方工业化国家中,高HBV感染危险的人群,包括与HBV携带者或与其血样接触的那些人。HBV的流行病学,事实上与获得性免疫缺陷综合征的情况很相似,这说明了为什么HBV感染在爱滋病或HIV有关的感染病病人中普遍的原因。然而,HBV与HIV相比更具接触性。
为了使病人对HBV免疫研制出了人血浆源疫苗,已经通过遗传工程生产了一些疫苗。虽然发现这种疫苗有效,但是其生产因从慢性携带者取人血浆受限制而且提纯操作既贵又长而带来麻烦。此外,由不同的血浆制备的每批疫苗还必须在黑猩猩上试验来保证安全,而且这种疫苗无助于已经感染上此病毒的病人。
每天用α-干扰素(一种遗传工程法得到的蛋白质)治疗也证明是有前途的方法。但是迄今为上,尚无有效抑制所说病毒在人体内复制的已知药剂。
鉴于HBV已达到世界性流行病程度,以及对被感染的病人具有严重的和悲惨的影响,一直迫切需要提供新而有效并且对宿主低毒性的药剂来治疗受此病毒感染的人。
因此,本发明的另一目的在于提供出一种用于治疗被HBV感染的病人和其他宿主的方法和组合物。
在一种优选的方案中,本发明是一种治疗受HBV感染的病人的方法,其中包括施用HBV治疗有效量的、对映体纯的下式β-D-二氧戊环基嘌呤核苷或其药物可接受的盐或衍生物:
其中R是OH、Cl、NH2或H,
而且选择性地辅以药物可接受载体或稀释剂。其中R是Cl的所说化合物,叫作(-)-(2R,4R)-2-氨基-6-氯-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤。其中R是羟基的所说化合物,是(-)-(2R,4R)-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤。其中R是氨基的该化合物是(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤。其中R是氢的该化合物是(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤。这些化合物的绝对构型尚未经结晶学测定。这些名称是根据与制造该化合物所用母糖的构型进行结构比较得出的。
在另一实施方案中,给病人施用有效量的β-L-二氧戊环基嘌呤核苷对映体或者所说的β-L-和β-D-二氧戊环基嘌呤核苷的外消旋混合物。
所公开的β-二氧戊环嘌呤核苷或其药物可接受的衍生物或盐,或者含这些化合物的药物可接受制剂,可以用于预防和治疗HBV感染和其他有关的症状,如抗HBV抗体阳性和HBV阳性病状、由HBV引起的慢性肝炎、肝硬变、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持久性肝炎和疲劳。这些化合物或制剂也可以用于预防性地阻止或延迟抗HBV抗体或HBV-抗原阳性或者接触过HBV的个体中临床疾病的进展。
按另一方案,本发明包括一种治疗HBV感染病人的方法,其中包括施用HBV治疗有效量的专门公开的对映体纯β-D-二氧戊环基嘌呤核苷的一种前药。本文使用的“前药”,指专门公开的核苷的一种药物可接受的衍生物,用药时在体内转化成所说的核苷,或者其自身有活性。该活性化合物的药物可接受的盐(或叫作“生理可接受的盐”)以及5′和N6酰化或烷基化的衍生物(也叫作“生理或药物可接受的衍生物”)是非限定性实例。在一种方案中,所说的酰基是一种羧酸酯,其中所说酯基的非羰基部分选自直链、直链或环状的C1-C20烷基、烷氧烷基(包括甲氧甲基)、芳烷基(包括苄基)、芳氧烷基(如苯氧甲基)、芳基(包括未取代的或被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意取代的苯基)、二羧酸(如丁二酸)、磺酸酯(如烷基或芳烷基磺酰基,包括甲磺酰基)、和一、二及三磷酸酯。
本文所用术语“烷基”,具体包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、叔戊基、环戊基和环己基。本文所用术语“酰基”,具体包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、丁二酸单酯基、3-氯苯甲酸基、苯甲酰、乙酰、新戊酰、甲磺酸酯基、丙酰、戊酰、己酰、辛酰、癸酰、月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰和油酰基。所说的核苷,也可以像下列参考文献所公开的那样以5′醚脂形式提供,这些文献引入本文作为参考:Kucera L.S.N.Iyer,E.Leake,A.Raben,Modest E.J.,D.L.W.和C.Piantadosi在<AIDS Res Hum Retroviruses>,6∶491-501(1990)上发表的文章“抑制传染性HIV-1产生和诱导缺陷病毒形成的新膜-内活性醚脂类似物”;Piantadosi,C.,J.Marasco C.J.,S.L.Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N,Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi和E.J.Modest在<J.Med.Chem.>34∶1408-1414(1991)上发表的文章“抗HIV活性的新醚脂核苷共轭物的合成及评价”;Hostetler,K.Y.,D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch在<Antimicrob Agents Chemother>36∶2025-2029(1992)上发明的文章“利用3′-脱氧胸苷的一种脂前药-3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻酰甘油,显著提高在CEM和HT4-6C细胞中Ⅰ型人免疫缺陷病毒复制的抑制作用”;Hostetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.van den Bosch和D.D.Richman在<J.Biol Chem.>265∶6112-7(1990)上发表的文章“叠氮基胸苷和其他抗病毒核苷的磷脂类似物的合成及抗反转录病毒活性”。
该β-二氧戊环基嘌呤核苷可以通过与适当的酯化剂(如酰卤或酐)反应转化成药物可接受的酯。该核苷或其药物可接受的衍生物可以按传统方式,例如用适当的碱处理转化成其药物可接受的盐。所说的酯或盐例如通过水解可以转化为所说的母体核苷。
此活性化合物可以以药物可接受盐形式提供。本文所用术语“药物可接受盐或配合物”,指保留母体化合物所需生物活性并且显示出最小(若有的话)不希望之毒理作用的那些核苷的盐或配合物。这种盐的非限定性实例有:(a)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成盐,和与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐;(b)与阳离子(如钠、钾、锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等等)形成的碱加成盐,或与由N,N-二苄亚乙基二胺、铵或乙二胺形成的有机阳离子形成的碱加成盐;或(c)(a)和(b)的混合物,如丹宁酸锌盐等等。
该活性化合物的改变,特别是在N6和51-O邻位上的改变,能够影响该活性物质的生物有效度和代谢速度,因而控制活性物质的输送。
该活性化合物或其药物可接受衍生物或盐,也可以与不损害所需作用的其他活性物质或者与补充所需作用的物质如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或其他抗病毒药(包括抗HBV或抗HIV剂)混合。
在本发明的一种方案中,将一种或多种所说活性化合物与一种或多种其他抗HBV剂交替施用,以提供有效的抗HBV治疗。可以用于交替治疗的抗HBV剂的实例包括(但不限于)2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环(oxathiolane)(“FTC”,见WO 92/14743)的(-)对映体或外消旋混合物、其生理可接受的衍生物或盐;2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环(oxathiolane)(也叫作“BCH-189”,或3TC,见EPA 0382526)的(-)对映体或外消旋混合物、其生理可接受的衍生物或盐;2′-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物;2′-氟-5-乙基阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物;carbovir或干扰素。
可以采用任何交替方法治疗病人。交替法的非限定性实例,包括在1-6周施用有效量的一种药剂后,再于1-6周内施用有效量的第二种抗HBV药。此交替方案可以包括不处置期。
按另一方案,该活性化合物或其衍生物或盐可以与另一种抗HBV药(包括上列的那些)合并给药。一般而言,在交替治疗时,将每种抗HBV药的有效剂量依次给药;而在合并治疗时,将两或多种抗HBV剂按减少的剂量同时给药。所说的剂量取决于药物的吸收、失活和分泌速度以及本领域技术人员公知的其他因素。应注意,剂量的大小也随所患病症的严重程度而变化。还应当知道,对于具体患者、具体剂量制度和计划来说,按照个体的需要和根据给药人和监督服药人的专业判断,随时调整给药剂量。
图1是说明各种对映体纯β-D-二氧戊环基嘌呤核苷的制备方法。
本文所用术语“对映体纯”指这样一种核苷组成,即其中至少含约95%(优选97%)的该核苷单一对映体。
本文所公开的发明是治疗人或其他宿主动物HBV感染的方法和组合物,其中包括施用选择性地处于药物可接受载体中的有效量的一种或多种上面所说的化合物或其生理可接受的衍生物(包括5′和/或N6烷基化或酰化衍生物)或生理可接受的盐。本发明的化合物或具有抗HBV活性或被代谢为一种或多种显示抗反转录病毒活性的化合物。
Ⅰ.对映体纯二氧戊环核苷的制备
对映体纯β-D-二氧戊环核苷可以按下面详述的方式和按PCT/US91/09124中所述的方式制备。方法包括:由1,6-脱氢甘露糖(一种包含所说对映体纯最终产物所需的全部立体化学特征的糖,在此糖的“1”位上(在后来形成的核苷中4′位上)具有正确的非对映体构型)出发,第一步制备(2R,4R)-和(2R,4S)-4-乙酰氧-2-(被护氧甲基)二氧戊环。
此(2R,4R)和(2R,4S)-4-乙酰氧-2-(被护氧甲基)二氧戊环,在SnCl4、其他路易斯酸或三甲基硅烷基triflate存在下,于有机溶剂如二氯乙烷、乙腈或二氯甲烷中与所需的杂环碱缩合,生成立体化学纯的二氧戊环核苷。
制备对映体纯二氧戊环核苷时,应当小心避免会使二氧戊环环裂开的强酸性条件。可能的情况下,应当在碱性或中性条件下完成反应;必须在酸性条件下反应时,反应时间应减至最短。
二氧戊环嘌呤核苷的外消旋混合物,可以按EPA 0382526所述制备。用已知方法(包括流经所用的手性HPLC柱)可以从外消旋混合物中分分离出β-L对映体。
图1和实施例1说明了制备活性化合物的方法。原料化合物1按PCT/US91/09124中所述制备(该申请中化合物8)。2,6-二取代的嘌呤衍生物利用乙酸酯1和硅烷化的6-氯-2-氟嘌呤缩合法合成,生成2和3的混合物(α/β=1/1.3)。再将开始形成的N7-异构体在室温下搅拌过夜转化成N9-异构体。利用以CH2Cl2-丙酮(19∶1)作展开剂的制备薄层色谱(TLC)将α,β-混合物分离成单个异构体2和3的方法,得到了分析样品。但是,为了制备最终产物10-15,在DME中用NH3处理2和3的混合物(Robins,M.J.,Vznanski,B.,在<Can.J.Chem.>1981,2608上的文章“核酸相关化合物34。用亚硝酸叔丁酯的非水重氮化作用。在嘌呤核苷的C-2上引入氟、氯和溴”),得到10-13的混合物,再将其分离成单个异构体4(24%)、5(18.6%)、6(25.8%)和7(16%)。该鸟嘌呤8和2,6-二氨基9衍生物分别用2-巯基乙醇-甲醇钠和氨乙醇液处理4的方法制备。用四正丁基氟化铵处理相应的5′-硅烷化的核苷得到了高产率的游离核苷10-15。α-异构体12和13用与β-异构体相似的操作法制备。
实施例1
对映体纯β-D-二氧戊环基嘌呤核苷的制备
(2R,4R)和(2R,4S)-9-[[2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]-6-氯-2-氟嘌呤(2和3)。
2-氟-6-氯嘌呤(4.05克,23.47mmol)和硫酸铵(催化量)于940ml六甲基二硅氮烷中回流2小时。无水条件下浓缩形成的溶液,产出硅烷化的2-氟-6-氯嘌呤白色固体。向由硅烷化的2-氟-6-氯嘌呤(5.69克,23.69mmol)和化合物1(7.84克,19.57mmol)在无水二氯甲烷(175ml)中的冷却(0℃)和搅拌的溶液中,加入TMSOTf(4.41ml,23.44mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时,在此期间内最初形成的N7缩合产物全部转化成N9异构体。用饱和NaHCO3溶液使反应混合物骤冷,并于室温下再搅拌20分钟,然后减压蒸干。残渣溶于乙酸乙酯(200ml)中,用水和盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,蒸发得到固体残渣,用硅胶柱色谱提纯(20%乙酸乙酯的己烷液洗脱)得到β-异头物8和α-异头物9的混合物(β∶α=1.3∶1),为白色晶状固体(6.30克,62.8%)。分析样品用使用CH2Cl2-丙酮(19∶1)作展开剂的制备TLC法纯化,得出经NMR测定为2(Rf=0.50)和3(Rf=0.55)的物质:UV(甲醇)μmax 269.0nm。
(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[[2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]-6-氯嘌呤(4),(-)-(2R,4R)-9-[[2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]-2-氟腺嘌呤(5),(+)-(2R,4S)-氨基-9-[[2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]-6-氯-嘌呤(6)和(+)-(2R,4S)-9-[[2-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧]甲基]-1,3-二氧戊环-4-基]-2-氟腺嘌呤(7)。
在2和3(6.25克,12.18mmol)于DME(125ml)中的搅拌下的溶液中通入干燥NH3气过夜。减压蒸发溶剂,残余物在硅胶柱上色谱分离四种化合物(20-30%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱)。4(Rf-0.35,1.49克,24%)是白色晶形固体,UV(甲醇)λmax309.5nm,对(C25H28ClN5O3Si)作了C、H、Cl、N元素分析。5(Rf=0.21,1.12克,18.6%)是无色针状物质,UV(甲醇)λmax261.0,268.0(sh)nm,对(C25H28FN5O3Si)作了C、H、F、N元素分析。6(Rf=0.43,1.60克,25.76%),是白色晶状固体,UV(甲醇)λmax261.0,269.0(sh)nm,对(C25H28FN5O3Si)作了C、H、F、N元素分析。7(Rf=0.12,0.96克,16%),是微晶固体,UV(甲醇)λmax 261.0,269.0(sh)nm,对(C25H28FN5O3Si)作了C、H、F、N元素分析。
(-)-(2R,4R)-2-氨基-6-氯-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤(10)。
用1M四正丁基氟化铵-THF(1.1ml,1.1mmol)处理4(0.46克,0.91mmol)在THF(20ml)中的溶液,得到晶状固体10(Rf=0.50,0.21克,84%),该固体用甲醇重结晶:UV(H2O)λmax 307.0(ε 8370)(pH 7),307.5(ε 8590)(pH 2),307.0(ε 8800)(pH 11),对(C9H10ClN5O3)作了C、H、Cl、N元素分析。
(-)-(2R,4R)-2-氟-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤(11)。
用1M四正丁基氟化铵-THF(1.35ml,1.35mmol)处理5(0.56克,1.12mmol)在THF(20ml)中的溶液,得出白色晶状固体22(0.24克,85%),该固体用甲醇重结晶:UV(H2O)λmax 260.8nm(ε 17010),268.5(sh)nm(ε 13510)(pH 7),261.0(ε 16390),268.5(sh)(ε 13300)(pH 2),260.8(ε 16700),268.5(sh)(ε 13200)(PH 11)。对(C9H10FN5O3)作了C、H、F、N元素分析。
(-)-(2R,4R)-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤(14)。
水4(0.29克,0.57mmol)、巯基乙醇(0.51ml)和1.0M甲醇钠-甲醇(11.5ml)在甲醇(20ml)中的混合物回流3小时。反应混合物冷却并用冰醋酸中和,溶液蒸干后用CHCl3研制残余物。过滤后将滤液蒸干,得到粗产物8(0.21克,75%),此物质不经提纯直接进行脱硅烷处理,得到微晶状固体化合物3(0.07克,61%),该固体用甲醇重结晶:UV(H2O)λmax252.0nm(ε 8730)(pH 7),254.4(ε 12130),277.5(sh)(ε 8070)(pH 2),264.3(ε 10800)(pH 11),对(C9H11N5O4)作了C、H、N元素分析。
(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤(15)。
在钢弹中加入化合物4(0.28克,0.55mmol)和用NH3饱和的无水乙醇(20ml),在90℃加热6小时。冷却后,真空蒸除溶剂得到化合物9(0.26克,95%),然后按制备12所述同样操作脱硅烷,得到白色微针状化合物15(0.10克,75%),从甲醇中重结晶:UV(H2O)λmax 279.0nm(ε 8040)(pH 7),290.0(ε 7070)(pH 2),278.8(ε 7580)(pH 11),对(C9H12N6O3)作了C、H、N元素分析。
(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤,可以用各种还原剂(包括披钯炭和氢气或者三丁基氢化锡和偶氮双异丁腈还原化合物10的方法制备。
Ⅱ 二氧戊环核苷的抗HBV活性
可以用各种实验技术测量β-D-二氧戊环核苷抑制HBV的能力。本文所用的评价所公开化合物抑制HBV复制的能力的方法,详细载于Korba和Gerin在<Antiviral Res.>19∶55-70(1992)之中。仅仅为了说明而不是限制本发明,给出下列物质的毒性和抗HBV活性评价结果:(-)-(2R,4R)-2-氨基-6-氯-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤;(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤;和(-)-(2R,4R)-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤。本文公开的其他化合物按相似的方式评价。
就细胞的两个分开的传代(每个传代两个培养物,共计四个培养物)完成了抗病毒评价。在所有试验板的全部试孔中均同时同密度地接种。
由于在细胞内外HBV DNA诸水平的固有变化,与未处置细胞中这些HBV DNA型的平均水平相比,只有抑制作用大于3.0倍(对于HBV毒粒DNA)或2.5倍(对于HBV DNA复制中间体)的才认为满足显著性水准[P<0.05](Korba和Gerin,<Antiviral Res.>19∶55-70(1992))。使用了每一细胞DNA制剂中诸整合的HBV DNA水平(在这些实验中其水平以每个细胞为基础保持恒定),计算细胞内的HBV DNA型的诸水平,借以消除印迹杂交分析(the blot hybridization assays)中固有的技术变化。
未处置细胞中细胞外HBV毒粒DNA的典型值,处于50-150pg/ml培养基(平均约76pg/ml)。在未处置细胞中细胞内HBV DNA复制中间产物为50-100pg/μg细胞DNA(平均值约74pg/μg细胞DNA)。一般来说,因用抗病毒化合物处置而产生的细胞内HBV DNA水平的抑制作用,与HBV毒粒DNA水平的抑制作用相比,较不显著而且发生得较慢。
例如,在这些实验中进行所说杂交分析的方式,得出大约:1.0pg细胞内HBV DNA/μg细胞DNA相当于2-3基因组拷贝/细胞以及1.0pg细胞外HBV DNA/ml培养基相当于3×55病毒颗粒/ml。
为了评定所观察到的抗病毒作用是否缘于对细胞生活能力的一般作用,作了毒性分析。所用的方法基于中性红染料的摄入,一种分析在各种病毒宿主体系、其中包括HSV(单纯性疱疹病毒)和HIV中细胞生存能力的广泛采用的标准方法。此方法的细节列于该毒性表的注中。
使用的试验化合物呈在DMSO中的40mM贮存液态(于干冰上被冷冻的)。将试样制成日分量并于-20℃下冷冻,以便使每单个剂量经受单一冻融循环。将该日试验分量融化后,室温下悬浮在培养基中后立即加到细胞培养物内。试验了0.0和1μM所说化合物的抗病毒活性,并试验了不高于300μM浓度下所说化合物的毒性。
在表中使用了下列缩写符号:
ACPD:(-)-(2R,4R)-2-氨基-6-氯-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤;
DAPD:(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤;
Dioxolane-G:(-)-(2R,4R)-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤。
实施例2
化合物的毒性
评价了ACPD、DAPD和Dioxolane-G的对映体在2.2.15细胞培养物(用肝炎毒粒转化的HepG2细胞)中抑制病毒生长的能力。如表1所说明的那样,对在抗病毒评价中所用浓度下的全部试验化合物,均未观察到显著性毒性(在未处置的细胞中所观察到的该染料摄入量的抑制作用高于50%的)。该试验化合物在100μM下对2.2.15细胞无毒。但是这些化合物在300μM下有中等毒性,而且与ddC相比此浓度下三种化合物的毒性较小。
在96孔平底组织培养板中作了毒性分析。毒性分析用细胞经培养后,按抗病毒评价中所用的同样方案用试验化合物处理。每种试验化合物试验了四种浓度,每种浓度用三份培养液。利用中性红染料的摄入确定了相对毒性水平。采用510mM下内部化染料的吸收(A510)作定量分析。诸数值以与试验化合物一样保持在同样的96孔培养板中的未处理细胞之9个独立培养物的平均A510值(±标准偏差)的百分数表示。在培养板40上所说9个对照培养物中染料摄入的百分数为100±3。在这些试验中一般观察到在150-190μM 2′,3′-ddC下染料的摄入(与未处置细胞中所观察到的水平相比)减少二倍(Korba和Gerin,<Antiviral Res.>19∶55-70,1992)。
表1
试验化合物在2.2.15细胞中的毒性分析
在所指出的药物浓度下中性红染料的摄入
(相当对照的%)
培养板 化合物 1000μM 300μM 100μM 30μM
40 2',3'-ddC 5±1 44±1 97±2 101±1
在所指出的药物浓度下中性红染料的摄入
(相当对照的%)
培养板 化合物 300μM 100μM 30μM 10μM
40 ACPD 63±1 99±1 101±1 98±2
40 DAPD 49±3 88±1 99±3 99±1
40 Dioxolane-G 56±3 88±3 101±2 100±3
实施例3
抗乙型肝炎病毒活性
如表2中所示,在激发期间内,HBV毒粒DNA和细胞内HBV复制中间产物(HBV RI)的水平与未处置的细胞内保持恒定(处于正常变化范围内)。而阳性处理对照,2′,3′-二脱氧胞嘧啶(2′,3′-ddC),诱导了在所用浓度下HBV DNA复制的显著抑制作用。过去的研究表明,9-12μM 2′,3′-ddC在此试验体系中通常观察到HBV RI的90%抑制作用(相对于未处置细胞中的平均水平),(参见Korba和Gerin,<Antiviral Res.>19∶55-70,1992)。
三种试验化合物都是HBV复制的有效抑制剂,与用2′,3′-ddC处置后所观察到的情况相比,对HBV毒粒DNA和HBV RI的抑制作用与之相当或比之更高。
*在第9天处置后作了24小时细胞内HBV DNA分析。使用了每种细胞DNA制剂中的DNA计算游离基因3.2kB HBV基因组(单)和HBV DNA复制中间产物[RI]的水平。
**“Zero”(零)表示不能检出的HBV DNA水平,灵敏度下限为0.1pg(m)。
Ⅳ.药物组合物的制备
本文公开的化合物及其药物可接受的盐、前药和衍生物,可以用于预防和治疗HBV感染和其他有关症状,如抗HBV抗体阳性和HBV阳性症状、由HBV引起的慢性肝炎、肝硬变、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持久性肝炎和疲劳。这些化合物或制剂也可以预防性地用于阻止或延迟抗HBV抗体阳性或HBV抗原阳性或接触过HBV的个体临床疾病的蔓延。
患有任何种这样症状的人,可以通过给病人施用有效量的下列选择性处于药物可接受载体或稀释剂中的下列物质的方法加以治疗:
(-)-(2R,4R)-2-氨基-6-氯-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤、(-)-(2R,4R)-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤、(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤、(-)-(2R,4R)-2-氨基-9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]嘌呤或其药物可接受的衍生物或盐。这些活性物质可以通过任何适当途径给药,如口服、非肠道、静脉内、真皮内、皮下或局部以液体或固体形式给药。
将此活性物质包括在药物可接受的载体或稀释剂中,其量应足够向病人输送治疗有效量的活性物质而不会在被治疗的病人中产生严重的毒性作用。
治疗上述疾病所需活性化合物的优选剂量,约为1-60(优选1-20)mg/kg受试者体重/天,更一般地讲约为0.1-100mg/kg受试者体重/天。所说的药物可接受衍生物的有效剂量范围,可以根据应供给母体核苷的重量计算出来。若该衍生物本身具有活性,则可以用该衍生物重量按上述方式估计,或者用本领域技术人员公知的其他方式估计有效剂量。
所说的化合物便于以任何适当的剂型单位给药,该单位剂型包括(但不限于)合7-3000(优选70-1400)mg活性成分/单位剂型的那些。50-1000mg的口服剂量便于使用。
理想的是,该活性成分应当施用到这样一种程度,即,使得该活性化合物在血浆中的峰浓度达到约0.2-70(优选约1.0-10)μM。可以达到此目的方法,例如静脉注射0.1-5%活性成分(选择性地于生理盐水中)的溶液或以活性成分大丸剂给药。
活性化合物在药物组合物中的浓度,取决于该药物的吸收、失活和分泌速度以及本领域技术人员公知的其他诸因素。应当注意,剂量的大小也会随欲处置病症的严重程度而变化。此外,还应当知道,对于具体病人来说,具体的剂量制度应当随时根据个体病人的需要和给药或监督给药人的职业判断加以调整,而以,本文所述的浓度范围仅仅是为了举例说明,而不在于限制所要求组合物的范围和实施。活性成分可以一次给药,也可以将其分成一些较小的剂量按变化的时间间隔给药。
活性化合物的优选给药方式是口服。口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用的载体。组合物可以包封在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗,可以将活性化合物与赋形剂混合后制成片剂、锭剂或胶囊使用。药物可配伍的粘合剂和/或佐剂也可以作为组合物的部分成分被包含在其中。
所说的片剂、丸、胶囊和锭剂等等,可以含任何下列成分或具有类似性质的化合物:粘合剂(如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶);赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如藻酸、Primogel或玉米淀粉);润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes);助流剂(如胶体二氧化硅);甜味剂(如蔗糖或糖精)或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精)。单位剂型为胶囊时,除了上述类型的物质之外,还可以含如脂肪油等液体载体。此外,单位剂型还可以含有改变剂量单位之物理形状的其他物质,如糖衣、虫胶或其他肠内吸收剂。
所说的活性化合物或其药物可接受的衍生物或盐,可以作为酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖剂等的成分给药。糖浆除活性化合物之外可以含有作为甜味剂的蔗糖以及含有防腐剂、染料、着色剂和香料。
所说的活性化合物或其药物可接受的衍生物或盐,也可以与不损害其所需作用的其他活性物质,或者与补充所需作用的物质混合,例如与抗生素、杀真菌剂、抗炎剂或其他抗病毒剂(包括抗HBV、抗巨细胞病毒或抗HIV剂)混合。
非肠道、真皮内、皮下或局部施药所用的溶液或悬浮液,可以包含下列成分:无菌稀释剂(如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂);抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯);抗氧剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠);螯合剂(如乙二胺四乙酸),缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)和调节张力用的试剂(如氯化钠或右旋糖)。非肠道制剂可以封入安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制的多剂小瓶中。
若静脉给药,优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。
在一种优选方案中,将活性化合物与保护该化合物使之不会从体内迅速消失的载体一起制成制剂,如控释制剂,其中包括植入物和微胶囊化的给药体系。可以使用可生物降解和生物相容的聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这些制剂的制法对本领域技术人员来说是显而易见的。这些材料可以在市场上买到由Alza公司和Nova药物有限公司产的产品。
脂质体悬浮液(包括以被对病毒抗原的单克隆抗体侵染细胞为靶向的脂质体)也是优选的药物可接受的载体。它们可以按本领域技术人员已知的方法,例如US-4522811中所述的方法(通过参照将其内容并入本文)制备。例如,脂质体制剂可以制备如下:将适当脂(类)(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷酯酰胆碱、二十烷酰磷脂酰胆碱和胆甾醇)溶解在无机溶剂中后蒸发,在容器表面上留下干燥的脂的薄膜。然后将活性化合物或其单磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液注入此容器中。接着用手回旋此容器,使脂物质自该容器侧壁上游离下来,分散此脂的聚集物制成脂质体悬浮液。
Ⅴ.β-D-二氧戊环核苷磷酸盐衍生物的制备
β-D-二氧戊环核苷的单、二和磷酸盐衍生物可以制备如下:
所说的单磷酸盐可以按Imai等人在<J.Org.Chem.>34(6),1547-1550(1969.6)上所述的操作方法制备。例如,搅拌下0℃使大约100mg β-D-二氧戊环核苷和大约280μl磷酰氯在大约8ml无水乙酸乙酯中反应约4小时,用冰熄灭反应后,水相在活性炭柱上纯化,用5%氢氧化铵在乙醇和水的1∶1混合物中的溶液洗脱。蒸发洗脱液得到(β-D-二氧戊环核苷)-5′-单磷酸铵。
二磷酸盐可以按Davisson等人于<J.Org Chem.>52(9)1794-1801(1987)上的操作制备。β-D-二氧戊环核苷可以由相应的甲苯磺酸盐制备,即例如通过使所说核苷和甲苯磺酰氯于吡啶中室温下反应约24小时,并按通常方式处理产物(如洗涤、干燥和使之结晶)的方法制备。
三磷酸盐可以按Hoard等人在<J.Am.Chem.Soc.>87(8),1785-1788(1965)上所述的操作制备。例如,按本领域技术人员已知的方法制备N-咪唑酰胺,并在DMF中用三丁基焦磷酸铵处理,用这种方式使β-D-二氧戊环核苷活化。此反应主要生成核苷的三磷酸盐,其中含一些未反应的单和二磷酸盐。用DEAE柱作阳离子交换色色谱纯化后,例如以四钠盐形式分离出该三磷酸盐。
本发明参照其优选方案作了说明。由上述详细说明本发明,本领域中技术人员显然知道本发明即各种对映体纯的β-D-二氧戊环核苷的变化和改进。因此全部这些变化和改进都应当被包括在权利要求书的范围之内。
Claims (18)
1、治疗人或其他宿主动物HBV感染的药物组合物,包括下式结构的对映体纯的β-D-二氧戊环基核苷或其药物可接受盐:
其中R是OH,而且X选自烷基、酰基、一磷酸酯基、二磷酸酯基和三磷酸酯基,以及其中所说的化合物不含相应的β-L-对映体,纯度95%。
7、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,含有适于口服的载体。
8、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,含胶囊载体。
9、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,含片剂载体。
10、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,适于非肠道给药。
11、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,其中所说的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、叔戊基、环戊基和环己基。
12、权利要求1、2、3、4、5或6的组合物,其中所说的酰基选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、琥珀酸单酯基、3-氯苯甲酸酯基、苯甲酰基、乙酰基、新戊酰基、甲磺酸酯基、丙酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和油酰基。
13、一种产品,其中含有权利要求1的核苷和由下列物质中选出的一种化合物:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环(oxathiolane)的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2′-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2′-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FEAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素,作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染。
14、含权利要求2的核苷和选自下列物质中一种化合物的产物作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素。
15、含权利要求3的核苷和选自下列物质中一种化合物的产物作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FEAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素。
16、含权利要求4的核苷和选自下列物质中一种化合物的产物作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FEAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素。
17、含权利要求5的核苷和由下列选出的一种化合物的产物作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FEAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素。
18、含权利要求6的核苷和由下列选出的一种化合物的产物作为合剂同时、单独或依次用于治疗人或其他宿主动物HBV感染:2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫戊环的(-)对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-碘-阿糖尿嘧啶(FIAU)的对映体或外消旋混合物、2’-氟-5-乙基-阿糖尿嘧啶(FEAU)的对映体或外消旋混合物、Carbovir或干扰素。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/967,460 US5444063A (en) | 1990-12-05 | 1992-10-28 | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US967,460 | 1992-10-28 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB961134259A Division CN1195526C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | 含对映体纯β-D-二氧戊环核苷的药物产品 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1092427A true CN1092427A (zh) | 1994-09-21 |
CN1044089C CN1044089C (zh) | 1999-07-14 |
Family
ID=25512829
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2005100080312A Expired - Fee Related CN100345552C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | β-D-二氧戊环核苷的制药用途 |
CN93120708A Expired - Fee Related CN1044089C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | 以对映体纯β-D-二氧戊环核苷为活性成分的药物组合物 |
CNB961134259A Expired - Fee Related CN1195526C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | 含对映体纯β-D-二氧戊环核苷的药物产品 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2005100080312A Expired - Fee Related CN100345552C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | β-D-二氧戊环核苷的制药用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB961134259A Expired - Fee Related CN1195526C (zh) | 1992-10-28 | 1993-10-28 | 含对映体纯β-D-二氧戊环核苷的药物产品 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5444063A (zh) |
EP (1) | EP0666749B1 (zh) |
JP (1) | JP3117217B2 (zh) |
KR (1) | KR100304246B1 (zh) |
CN (3) | CN100345552C (zh) |
AT (1) | ATE165004T1 (zh) |
AU (1) | AU693079B2 (zh) |
CA (2) | CA2147893C (zh) |
DE (1) | DE69318031T2 (zh) |
DK (1) | DK0666749T3 (zh) |
ES (1) | ES2115918T3 (zh) |
HK (2) | HK1014663A1 (zh) |
RU (1) | RU2157215C2 (zh) |
TW (1) | TW420612B (zh) |
WO (1) | WO1994009793A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105039489A (zh) * | 2004-02-03 | 2015-11-11 | 埃莫里大学 | 制备1,3-二氧戊环核苷的方法 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
US6346627B1 (en) | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
US5869461A (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
ATE346651T1 (de) | 1995-06-07 | 2006-12-15 | Univ Emory | Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit |
US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
CZ126799A3 (cs) * | 1996-10-16 | 1999-07-14 | Icn Pharmaceuticals | Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
US6022876A (en) * | 1996-11-15 | 2000-02-08 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections |
US20030100532A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
US6809083B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-10-26 | Richard A. Mueller | Use of N-substituted-1, 5-dideoxy-1, 5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
CN1141305C (zh) | 1998-08-12 | 2004-03-10 | 三角药物公司 | 生产1,3-氧硫戊环核苷的方法 |
AU5578099A (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-14 | National Taiwan University | Inhibition and treatment of hepatitis b virus and flavivirus by helioxanthin andits analogs |
US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
EP1380303B1 (en) | 1998-11-02 | 2008-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy to treat hepatitis B virus |
US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
EA004767B1 (ru) | 1998-12-23 | 2004-08-26 | Шайре Байокем Инк. | Аналоги нуклеозида (варианты) и их применение, комбинация и способ лечения вирусных инфекций, фармацевтическая композиция |
EP1165080A2 (en) * | 1999-02-12 | 2002-01-02 | G.D. SEARLE & CO. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
US6511983B1 (en) | 1999-03-01 | 2003-01-28 | Biochem Pharma Inc. | Pharmaceutical combination of antiviral agents |
US6514979B1 (en) * | 1999-03-03 | 2003-02-04 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor |
US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
EP1225899A2 (en) * | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
ATE383355T1 (de) | 2001-03-01 | 2008-01-15 | Abbott Lab | Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc |
WO2004009595A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Triangle Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with 1,3-dioxolanes and inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors |
DE10335061B4 (de) * | 2003-07-31 | 2005-11-17 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
CA2656959A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for viral disease |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
EP2144604B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-09-21 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830 |
BRPI1005401A2 (pt) | 2009-02-06 | 2019-04-02 | Rfs Pharma, Llc | pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais |
WO2012078416A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Rfs Pharma, Llc | Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof |
CN111269264A (zh) * | 2014-08-25 | 2020-06-12 | 美迪维尔公司 | 用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3116282A (en) * | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
US4000137A (en) * | 1975-06-10 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides |
US4140761A (en) * | 1977-04-11 | 1979-02-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education & Welfare | Modification of hepatitis B virus infection in chronic carriers of hepatitis B surface antigen |
JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
CA1314875C (en) * | 1985-05-15 | 1993-03-23 | George Walter Koszalka | Therapeutic nucleosides |
US4879277A (en) * | 1985-08-26 | 1989-11-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
AU570853B2 (en) * | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
GB2181128A (en) * | 1985-09-17 | 1987-04-15 | Wellcome Found | 3'-azidonucleosides |
IN164556B (zh) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
US5446029A (en) * | 1986-07-04 | 1995-08-29 | Medivir Ab | Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides |
US4963533A (en) * | 1986-10-24 | 1990-10-16 | Stichting Rega Vzw (Rega) | Therapeutic application of dideoxycytidinene |
US5215971A (en) * | 1986-12-19 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides |
US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
US5215970A (en) * | 1987-04-16 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds |
LU86927A1 (de) * | 1987-06-19 | 1988-07-14 | Europ Communities | Kontinuierlich variables laserstrahl-daempfungsglied |
US5011774A (en) * | 1987-07-17 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine |
US5246924A (en) * | 1987-09-03 | 1993-09-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil |
US4880784A (en) * | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
US5122517A (en) * | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB8822546D0 (en) * | 1988-09-26 | 1988-11-02 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
CA2005815C (en) * | 1988-12-19 | 1999-08-03 | Wellcome Foundation Limited (The) | Antiviral acyclic nucleoside derivatives |
UA45942A (uk) * | 1989-02-08 | 2002-05-15 | Біокем Фарма, Інк. | 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція |
DK0674634T3 (da) * | 1989-02-08 | 2003-08-04 | Iaf Biochem Int | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
IE904378A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE69128275T2 (de) * | 1990-07-18 | 1998-03-19 | Nippon Hypox Lab Inc | Aus einem süssholzextrakt hergestellte zusammenstellung für ein funktionelles nahrungsmittel und medikament |
SE9003151D0 (sv) * | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
WO1992008717A1 (en) * | 1990-11-13 | 1992-05-29 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
AU9125991A (en) * | 1990-12-05 | 1992-07-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
RU2116789C1 (ru) * | 1991-03-06 | 1998-08-10 | Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед | Способ ингибирования вирусных инфекций гепатита в |
WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
US5432165A (en) * | 1992-04-06 | 1995-07-11 | Oclassen Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of infection caused by Hepatitis B virus (HBV) |
GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
CA2171550C (en) * | 1993-09-10 | 2008-08-26 | Raymond F. Schinazi | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
FR2709754B1 (fr) * | 1993-09-10 | 1995-12-01 | Centre Nat Rech Scient | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
-
1992
- 1992-10-28 US US07/967,460 patent/US5444063A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-16 TW TW082108587A patent/TW420612B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 EP EP94900424A patent/EP0666749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 CN CNB2005100080312A patent/CN100345552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 WO PCT/US1993/010348 patent/WO1994009793A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-28 CA CA002147893A patent/CA2147893C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 CA CA002268703A patent/CA2268703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 AU AU55419/94A patent/AU693079B2/en not_active Ceased
- 1993-10-28 JP JP06511314A patent/JP3117217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 AT AT94900424T patent/ATE165004T1/de active
- 1993-10-28 KR KR1019950701648A patent/KR100304246B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 ES ES94900424T patent/ES2115918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 RU RU95110698/14A patent/RU2157215C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 CN CN93120708A patent/CN1044089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 DK DK94900424T patent/DK0666749T3/da active
- 1993-10-28 CN CNB961134259A patent/CN1195526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 DE DE69318031T patent/DE69318031T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,533 patent/US5684010A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-15 US US08/838,072 patent/US5830898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 US US08/839,713 patent/US5834474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116017A patent/HK1014663A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-11 HK HK06104417A patent/HK1082684A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105039489A (zh) * | 2004-02-03 | 2015-11-11 | 埃莫里大学 | 制备1,3-二氧戊环核苷的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5830898A (en) | 1998-11-03 |
CN1195526C (zh) | 2005-04-06 |
EP0666749A1 (en) | 1995-08-16 |
DE69318031T2 (de) | 1998-09-03 |
RU95110698A (ru) | 1996-12-20 |
JP3117217B2 (ja) | 2000-12-11 |
DK0666749T3 (da) | 1999-01-04 |
TW420612B (en) | 2001-02-01 |
US5444063A (en) | 1995-08-22 |
KR100304246B1 (ko) | 2003-12-31 |
EP0666749B1 (en) | 1998-04-15 |
US5834474A (en) | 1998-11-10 |
CN1679612A (zh) | 2005-10-12 |
HK1082684A1 (en) | 2006-06-16 |
AU5541994A (en) | 1994-05-24 |
CN1152435A (zh) | 1997-06-25 |
CA2147893C (en) | 1999-06-22 |
CN1044089C (zh) | 1999-07-14 |
HK1014663A1 (en) | 1999-09-30 |
RU2157215C2 (ru) | 2000-10-10 |
CA2147893A1 (en) | 1994-05-11 |
CN100345552C (zh) | 2007-10-31 |
ES2115918T3 (es) | 1998-07-01 |
US5684010A (en) | 1997-11-04 |
CA2268703A1 (en) | 1994-05-11 |
DE69318031D1 (de) | 1998-05-20 |
WO1994009793A1 (en) | 1994-05-11 |
AU693079B2 (en) | 1998-06-25 |
CA2268703C (en) | 2001-05-01 |
ATE165004T1 (de) | 1998-05-15 |
JPH08507286A (ja) | 1996-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1044089C (zh) | 以对映体纯β-D-二氧戊环核苷为活性成分的药物组合物 | |
EP0805683B1 (en) | 5-fluoro-2',3'-unsaturated-pyrimidine nucleosides | |
CN100387237C (zh) | 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷 | |
CA2637774C (en) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity | |
EA032239B1 (ru) | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae | |
CZ301169B6 (cs) | Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C | |
US6391859B1 (en) | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides | |
CN1216893C (zh) | 具有抗乙型肝炎病毒活性的核苷 | |
PT1284720E (pt) | L-fmau para o tratamento de infecção viral por hepatite delta | |
AU607965B2 (en) | Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus | |
JP2002528508A (ja) | B型肝炎治療のための組合せ療法 | |
CN1911237B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的β-L-2'-脱氧-核苷 | |
EP0475992A1 (en) | Therapeutic nucleosides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 19990714 Termination date: 20111028 |