TW420612B - Pharmaceutical composition for the treatment of HBV infection in a human or other host animal - Google Patents

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Description

420612 A7 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印袈 五、發明説明（） 本案為由 Chung K. Chu 及 Ray 讀 ond F. Schinazi 於 1992年八月25日申請的U.S.S.N. 07/935515部份連缠案， 該母案為在1992年12月5日申請現今獲准之07/622762之 部份連缠案。 發明背景 本發明是在治療B型肝炎病毒（亦指稱為"HBV))的方 法範睹中，該方法包含施用一有效量的一或多種掲露在此 的化合物或其_學上可接受的衍生物*或該等化合物之一 的藥學前驅物（prodrug)。 HBV僅次於香煙作為人體癌症導因。由HBV引起的癌症 機制尚不知，雖然現今推測其可能直接引發睡瘤的發展* 或是藉由慢性的發炎、肝硬化以及感染有聞的细胞再生 ，而間接引發的。 B型肝炎病毒是己到逹世界廣泛傳染的階段*在HVI感 染2至6個月但宿主尚不知其感染的期間後，該HBV感染會 造成急性肝炎與肝臟受損*而可導致腹腔疼痛、黃疸、及 血液中一些酵素置上昇。HBV造成急性肝病* 一快速惡化 且為致命性形式的疾病，在該疾病下，大量肝臟被破壊。 病人一般可由急性病毒肝炎中恢復，在一些病人中， 高量的病毒抗原是持缠於血液中長時間且不定的期間•而 導致慢性感染，慢性感染會造成慢性且持績性的肝炎。為 慢性且持續性HBV感染之病人是常見於開發中國家。在 1991中期前•單在亞洲約有2億2千5百萬的HBV帶原者，且 -4 - 本^張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 420612 A7 _B7_五、發明説明（） 整値世界幾乎有3億的帶原者。慢性持績性肝炎會造成疲 勞、肝臓硬化及肝細胞癌及初期肝癌。 在西方工業化國家*對HBV感染的高危險群包含該些 與HBV帶原者或其血液樣品接觭的人，HBV的流行病學事實 上是與後天免疫不全症的流行病學相似，該後天免疫不全 症可考童為何HBV感染是共通於AIDS及HIV的病人中。 人體血清衍生的疫苗己發展出以免疫病人對抗HBV。 疫苗是經由基因工程加以産生的。雖然該些疫苗被發現是 有效的，但疫苗的生産上•卻因由慢性帶原者所得的血清 供應是受限制|且其純化步驟是時間長且昂貴而遇到問題 。再者*由不同血淸製備而得的毎一批疫苗必須對黑握猩 上作處理以確保其安全性。此外*疫苗對已為病毒感染的 病人無有幫助。 每天以一基因工程産物· ct 一干擾素治療，亦是顯示 出其有效用，但是，現今，並無有已知的藥劑是有效抑制 在人葚中病毒的複製。 因B型肝氰病毒己到達世界上廣泛傳染的階段，且對 受病毒感染之病人有蔌重且常為悲劇性的效用。因此依然 有對提供一有效以用於治療受病毒感染的人體*並且對宿 主為低毒性的藥學試劑的有強烈需求。 因此*本發明的另一目的為提供一治療為HBV感染的 人類病人或其它宿主之方法及組合物。 發明摘要 (請先闐讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度遴用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206 1 2 A7 _B7_五、發明説明（） 在一較佳實施例中•本發明是一治療為HBV所感染的 人類之方法，其包含施用一HBV治療量如下式的對映簏純
經濟部中央標準局員工消费合作社印装 其中R為OH、Cl、NH2或H，或該化合物藥學上可接受的鹽 類或衍生物*其可任意地在一藥學上可接受的載髏或稀釋 劑中。其中R為氛基的化合物像指（-)-(2R,4R)-2-胺-6-氣 -[(2-羥甲基）-1,3-二氧戊環-4-基]嘹昤。其中R為羥基的 化合物為指（-)-(2R.4R)-[(2-羥甲基）-1,3-二氣戊環4-基 ]鳥嘌昤。其中R為氬的化合物為（-)-(2R，4R)-2-胺基-[(2 -羥甲基）-1,3-二氣戊環-4-基]腺嘌昤。該些化合物的的 純對形狀是由结晶學加以決定的*其名稱是基於該結構與 使用於製備該化合物的母代糖之形狀的比較。 在另一實施例中，有效量/9 -L-二氧戊環基嗦昤核苷 對映物或/9 -L-及/S -D-二氣戊環瞟昤核苷的消旋混合物施 用於病人上。 所掲露的/3-二氣戊環嘌昤核苷或其藥學上可接受的 衍生物或鹽類或其含有該些化合物之第學上可接受的配方 是可使用於預防及治療HBV感染及其它有開的狀況，如抗Η BV抗醴陽性反應及HBV陽性反應的狀況、由HBV所引起的慢 -6 ~ --------„----<------ir (請先Μ讀背*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中菌國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 420612 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 B7五、發明説明（） 慢性的肝發炎、肝硬化、急性（acute)肝炎，急性肝炎（fU imi riant )、慢性持_性肝炎及疲勞。該等化合物或是配方 可預防性的使用，以預防或減缓在抗HBV抗髏或HBV抗原為 陽性度應的®體，或是暴露於HBV下的痼體中臨床疾病上 的進展。 在另一實施例中*本發明包含治療為HBV感染之人體 的方法，其包含施用一HBV治療量所掲露之待定對映型式 的纯質Θ -D-二氣戊環基嘌昤核苷之藥物前驅體。所使用 的藥物前驅體是指一所掲露的持定核苷之藥學上可接受的 衍生物，其在活匾中施用，會轉變成為核苷•或本身具有 活性。非限制性的實施例為藥學上可接受的鹽類（或者指 "生理上可接受的鹽"），且該活性化合物的5'及N8之醛 化或是烷化衍生物（或者是指"生理上或學藥上可接受的 衍生物〃）。在一實施例中，酷基為一羧酸酯，其中該酯 參 上的非羰基部份是萑自直鏈、支鋪或環形Ct-Ci! «烷基：包 含氣甲基甲基的翥烷基烷基；包含氧苯基甲基的氣芳基烷 基；包含苯甲基的芳烷基；如氣苯基甲基的氣芳基烷基； 芳基，其包含任意地為鹵素、Ci-C4烷基或Ci-C ♦氣烷基所 取代的苯基；二羧酸，如丁二酸鹽；磺酸酯，如包含磺酸 甲酯的磺酸烷酯或芳烷酯；及單、二及三雔酸鹽。 在此使用的烷基一詞待指包含*但不限於甲基、乙基 、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、另丁基、 待丁基、異戊基、戊基、待戊基、環戊基及環己基。在此 ---^---Μ---^------1Τ '(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X2S>7公* ) 42061 2 經濟部中央梯準扃負工消费合作杜印裝 A7 B7五、發明説明（） 使用的醯基一詞特指包含，但不限於乙醯、丙醯、丁醯、 戊醛、3-甲基丁醯、丁二酸氳鹽、3-氛苯甲酸、苯甲醛基 、乙醯基、待戊醛、甲磺酸、丙醛、異戊胺醛、己酸、辛 酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫊酸、硬脂酸及油酸。 該核苷是提供作為5’的》脂*其為掲露於下列的在為參考 資料的參考文獻中：Kucera，L.S., N. Iyer·, E. Leake, A. Raben Modest E.J·， D. L. W·及C. Piantadosi, 1990。可抑制感染性的HIV-1産生且引起有缺陷的病毒形 成的新穎在膜一反應的醚脂類似物。AIDS Res Hun Retro virus . 6： 491-501： Piantadosi, C., J. Marasco C.J .,S. L. MOrris~Kucera, N. Iyer, C. A, Wallen, B.S .Piantadosi 及 E. J. Modest. 1991。合成並評估對抗 HIV活性的新穎醚脂核苷之綴合物。J. Med. Chen. 34: 14 08-1414； Hosterler, K. Y., D.D. Richaan, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller， G, H. T. can Wijk,及H‘ vanden Bosch. 1992。藉由3-去氣胸腺喷萌二礎酸二肉豆 蔻醯基甘油雄· 3'-去氣胸腺嘧啶的藥物前驅體•大畳促 進抑制在CEM及HT4-6C細胞中人髏免疫不全症病毒型I的 複製：Η 〇 s t e 11 e r , K. Y.，L. M. S t u b i Π e r，H . B . Lenting,H.can den Bosch 及D. D. Richnan. 1990。昼 氤基胸腺嘧啶及其它抗病毒核苷的鞯酯類似物的合成及抗 反轉病毒活性。J. Biol Chem· 265: 6112-7。 該/3-二氣戊環曛昤核苷可藉由與一合適的酯化劑反 隳，例如一鹵化醛或酸酐，而轉變成一藥學上可接受的酯 -8 - (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度遗用中國S家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420612 A7 B7 五、發明説明（） 。該核苷或藥學上可接受的衍生物，可在傅統方式下轉變 成為一藥學上可接#的鹽，例如以一合適的驗處理之。該 酯類或盏類可，例如藉由水解，轉變成其母代的核苷。 該活性化合物可以藥學上可接受的齧之型式加以提供 •在使所使用的藥學上可接受的鹽或複合物*是指保留其 母代化合物所欲具有的生物活性且顯示出最低，甚至無有 >不欲的毒性效用之核苷鹽或複合物。該些的非限制性的 例子為（a)酸加成鹽•其由無機酸（例如*氫氛酸、氫溴 酸、硫酸、礤酸、硝酸或其等類似物）所形成的或是由有 機酸如乙酸、乙二酸、酒石酸、丁二酸、羥基丁二酸、抗 壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、paaic acid、薄阮酸、聚谷胺 酸、萘磺酸、萘二磺酸、半乳糖醛酸所形成的；（b)鹼加 成鹽，其由陽離子，如納、鉀、鋅、鈣、铋、鋇、镁、鋁 、銅、鈷、硒、銷、鉀及其類似物，或是由Η’Ν-二苯甲基 乙撑基-二胺、銨或乙撑基二胺所形成的有機陽離子》或（ a)與（b)的組合；例如丹寧酸鋅鹽或其類似物。 對該些活性化合物的修飾，特別是在及5’-0位置上 的修飾，會影響該活性物種在代謝上的生物可利用性與比 率，因此•可對該活性物種提供傳Μ上的控制。 該活性化合物，或藥學上可接受的衍生物或其等鹽亦 可與其它的不會損害所欲之作用的活性物質结合•或與可 補強所欲的作用的物質結合，例如抗生素、抗真菌素、抗 發炎劑或其它抗病毒劑，包含抗-HBV或抗-HIV藥劑。 在本發明之一實施例中，一或多個活性化合物與一或 本纸張尺度適用中國围家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夹標準局貝工消费合作社印裝 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裂 -420612 A7 ___B7_五、發明説明（） 多種其它抗-HBV藥劑以交替的型式施用*以提供有效的抗 -HBV的治療。該些可使用於交替治療的抗-HBV藥劑之例子 包含*但不僅限於，2-羥甲基-5-(5-氣胞嘧啶-卜基）-1，3 -噁硫烷（oxathiolane)的卜）-對映體或消旋混合物（"FCT” ，見於W092/14743)，其生理上可接受的衍生物或生理上 可接受的鹽；2-羥甲基-5M胞嘧啶-卜基）-1,3-噁硫垸（ oxathiolane)的卜）-對映體或消旋混合物•（其稱為” BCH -189”或3TC ·分別見於EPA公開案第0382561號與W091/ 0382536)，其生理上可接受的衍生物或生理上可接受的 鹽；2-氱-5-碘-阿拉伯糖基尿嘧啶（FIAU)的對映醱或消旋 混合物；2-氣-5-乙基-阿拉伯糖基尿嘧啶（FIAU)的對映體 或消旋混合物；carbovir;或干擾素。 任何交替的方法皆可使用以對病人提供治療，該交替 方式之非制限用的例子·包含有1-6週施用有效量的一藥 劑*而後1-6週施用有效量的第二抗-HBV藥劑。該交替的 計奎中包含不治療的間期。 在另一實施例中，該活性化合物或其衍生物坷以與另 一抗HBV藥劑（包含上文所列出的藥剤）結合的型式加以 施用。一般*在交替治療期間，連績的施予每一抗-HBV藥 劑有效翊董，而結合治療時，將該二或多種抗-HBV藥劑降 低劑量一起施用。該劑量是依該藥劑的吸收、不活化性及 排泄速率及其它為熟習此技装人士所知的因子而變。要注 意的是，該劑量偽隨該所欲減軽情況之廉重呈度而變的。 其可更進一步的被了解，對任一特別的値體，待別劑量的 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 420612 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消费合作杜印氧 五、發明説明（） 治療及計晝是可依據各釀所箱及施用或指導該组合物施用 的人士的專業判斷而對一段時間作調整。 圖示的簡單說明 第1圖為說明各種對映體純質/3 -D-二氣戊琛嗦昤核 苷的製備方法。 發明詳細説明 在使用的#對映賸純霣#一詞為指一核苷组合物•其 包含至少95X、較佳為97X之該核苷的單一對映匾。 本發明在此掲露一治療在人釀或其它宿主動物中之 HBV感染的方法及組合物•其包含施用一有效董的一或多 上所定羲之化合物，或一生理上可接受的衍生物（包含5· 及N*烷化或醯化衍生物），或是一生理上可接受的鹽類* 其可在任意的藥學上可接受的《睡中。本發明的化合物為 具有抗HBV活性，或者為可被代》成具有抗反轉病毒活性 的化合物。 I·對映鑛純質型式二《戊烷核苷的製備 對映匾純質型式泠-D-二《戊烷核苷之製備如下所詳 細描述的·且如在PCT/UB91/08124中所述的。該方法包含 由1,6-無水甘露糖起始製備而成的（2S,4f〇-及（2R,4S)-4-乙睡氣基-(被保護-«甲基）-二氣戊烷•該甘露糖為一含 有對映體纯霣型式之終産物所有必要之立β化學性霣的糖 -11 - 本紙張尺度逋用中困國家標率（CNS ) A4*H格（210 X 297公* > Ϊ#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4206 1 2 A7 _ B7五、發明説明（） ，其包含在該糖在1位置（在其後所形成的核苷中為變為4 位置）上為正確的非對映異構物結構。 該（2S,4R)-及（2R，4S>-4-乙醯氣基-(被保護-氣甲基） -二氣戊烷在SrtC〗4、其它的路易士酸或是三甲基甲砝烷基 柴夫雷待（triflate)存在且於有機溶劑下，如二氮乙烷、 乙晴、二氯甲烷，與一所欲的雜環鹼缩合反臛，以提供立 體化學上為純質的二氧戊琛核苷。 在製對映髏純質型式二氧戊烷核苷*必須小心避免可 裂解該二氣戊環的強酸條件。如果可能的話，反應應在鹼 性或是中性的條件下進行，當酸性條件是必須時，該反應 時間則應降至最低。 二氧戊烷喃啶核苷的消旋混合物可如EPA公開案號 0382526中所,述的加以製備，該厶-D-對映體可由該消旋混 合物中藉由由已知的方法分離出來，該方法包含經由一手 性HPLC管柱的使用。 . 第1圖及實施例1陳述出製備活性化合物的方法。其 起始物質，化合物1，是如在PCT/UB91/08124中所掲露的 加以製備（化合物8在該申請案中）。2,6-二取代之嘧啶 衍生物是可藉由將乙酸1與甲硅烷基化6-氯-2-氟嘧啶縮 合反應^而形成一 2與3構成的混合物（ct//9 =1/1.3) 。該最终形成的N7異構物在室溫下擬拌過夜後，再度轉變 為N3異構物。藉由使用CH3C12_乙酿作為展開溶劑 |作預備STLC，而將α * /3混合物分離成個別的異構物 2及3，而得到分析樣品。但是*為達製備最終産锪10- -12 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420 420 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（） 15的目的，2及3混合物在DME中以NH3處理之（Robin, Μ. J. ; Vznansk ί, B. Nucleic acid related compounds 34 .Non-aqueous Diazotization with tert-Burty I nitrile Introduction of fluorine, chloride and bromine at C-2 of purine nucleosides. Can J. Chem.1981 2608) *以産生10-13的混合物·將其分離成為値別的異構物4( 24¾)、5 (18.6¾)、6 (25· 83!)及？（16¾)。該鳥嗉昤 8 及 2,6-胺基9衍生物分別為是藉由在乙酵中將4以2-蒱基乙 酵/NaOMe及銨處理，加以製備而得*該自由的核苷10-15 是經由將相對應的5’-甲硅基化核苷以n-Bu*HP處理，而以 高産率産生而得，該ct異構物12及13是藉由相似物>3異構 物步驟加以製備。 實施例1 對映體純質型式卢-D-二氣戊烷核苷的製備 (2R,4S)及（2R,4S)-9-([(持-丁基苯基石®基）氣代]甲基-1,3-二氣戊環4-基）-6-氛-2-氣嘌昤（2及3) 在六甲基二硅氨烷中的2-氣-6-第嗦昤（4.05g、23.47 ήπιο 1)及硫酸銨（漼化蛋）的混合物迴流2小時，所得的溶 液在無水的情況下濃縮，以産生為白色固醴之甲桂基化2-氣-6-氣-嗦昤。在經冷卻（0TC)且攙拌之配置於純二氮 甲烷（175al)中之甲硅基化2-氟-6-氧-嘍昤與化合物1 ( 7,84s、19.57··ο1)的溶液中，加入 TMS0Tf(4.41s、23.44 *〇l)。該反應温合物溫熱至室溫·且撗拌16小時•在該 期間，所有最初形成的I縮合産物轉變成為異構物。 13 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^---L---------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 420612 A7 B7 五、發明説明（) 該反應混合物以鉋和的NaHC〇3溶液（50«1)驟冷之，且在室 溫下額外再攪拌20分鐘，在降壓下蒸發乾燥。該殘餘物溶 於乙酸乙酯中（200niU>以水及链水淸洗，乾燥（無水 NaaSCU)，過濾並蒸發，以産生一固體殘餘物，該殘餘物 藉由矽繆管柱層析法純化之（在己烷中的20SSEt0AC)，以 提供一召異構物8及ct異構物9 U.3:l，jS / α )，其 為一白色結晶固體（6.3g、62.830。該分析的樣品為藉由 使用CLCh-丙酮（19:1)作為展開糸統•而進行預備性TLC 來純化之，以産生2 (Rr=0.50)且3 (Ri=0.55)，且對NMR 的待歡：UV (MeOH) w mai(269.0nm。
(-)-(2R，4R, )2-胺-9-( (2-((待-丁基聯苯甲硅烷基）氧代） 甲基卜1,3-二氣戊環4-基卜6-氯嗉昤（4) · (-)-(2R,4S )-9-( (2-((特-丁基聯苯甲硅烷基）氣代）-甲基）-1,3-二氣 戊環 4-基）-2-氟腺嘌昤（5) ，（ + >-(2R,4R,)2-胺-9-((2 -((特-丁基聯苯甲硅烷基）氣代）甲基）-1,3-二氧戊環4-基 )-6-氣嗦昤（6) ·及（ + )-(2R,4S)-9-((2-((持-丁基聯 苯甲硅烷基）氣代）-甲基）-1,3-二氣戊環4-基）-2-籌腺嘌 昤（7 ) 使乾的氨氣在DME(125m)中的2及3 (6.25g、12.18 mBB〇l)起泡過夜，該溶劑在減壓下蒸發•且該殘餘物在一 矽膠管柱上作該四化合物的層析分離（在(：!12(：12中20-30：)! 乙酸乙酯）。4 (Rf=0.35，1.49g，24¾);白色結晶固體 。UV (MeOH) λ 309.5nm，分析值為（CisHzeClNsOaSi) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局员工消费合作社印製 420612 A7 B7五、發明説明（） C、Η、Cl、N。5 (Rr=0.21，1.12s * 18.63!);無色針狀。 UV(MeOH) λ «Λχ 261.0、268.0 (sh)nn，分析值為（Ci!SHze FHs〇3Si)C、Η、F、Η。6 (Rf=0.43，l-6s，25·763ί);白 色結晶固體。υΠΜβΟίΟλ»** 261.0、269.0 (sh)nm，分 析值為（C2sH28FN5〇3Si)C、H、F、N。7 (Rf=0.12, 0.9 6s，1630 ;—徹結晶形固體。UV(MeOH) λ 261.0、26 9.0(sh)nm，分析值為（CisHwFLOaSnC、H、F、Η。 (-)_(2R,4R, )2-胺-6-氣-[(2-羥甲基）-1,3-二氣戊環-4- 基）嘍昤（10) 在 THF(20ai)中的 4 (0.46g、0·91·»〇1)溶液以1»<11-Bu4NF/THF(l.lml * l.lnnsol)，以産生10(R,=0.5 · 0.21g * 84¾)，為由MeOH中再结晶的結晶固體。UHHstO) λ 307.0η®(ε 8,307) (pH 7) · 307.5nia(e 8,590) (pH 2) » 30 7.0U 8,800) (pH 11)，分析值為（C3H1〇CIHs〇3)C、H、 Cl > N ° (-)-(2R,4R)-2-氟-9-[(2-羥甲基）-1,3-二氣戊環-4-基） 腺嘍昤（11) 在 THF(20ml)中的 5 (0.56s、1.12mmol)溶液以 lMn-Bu *NF/THF(1.35ml，1.35bbo1) ·以産生白色結晶固器， 其為由MeOH中再結晶的結晶固體。UV(HzO) λι»3χ260.8ηπ( ε 17,010) - 268.5 (sh)(e 13,510)(pH 7) * 261.0(e 16, 390) - 268.5 (sh){€ 13,300)(pH 2) · 260.8 (ε 16,700) · 268.5 (sh) U 13,200) (pH 11)，分析值為（C3HinFN5〇3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206 1 ? a7 B7 經濟部中央標丰局負工消費合作社印製 五、發明説明（) C、Η、F、N。 (-)-(2R,4R)-9-[(2-羥甲基）-1，3-二氣戊環-4-基）鳥嘌昤 (14) 在甲酵中的 4 (0.2 9g、0.57maol)、HSCH2CH2〇H(0_51 ml)及1M NaOH/MeOH(11.5ml)的混合物迴流3小時，該反應 混合物冷郤且以冰醋酸中和，該溶液蒸發至乾燥*而後該 殘餘物以(：(1[：13加以滴定*過濾，且該過濾液乾燥以産生 粗化合物8 (0.21g、753；)，其不須經由更進一步的純化* 邸可進行去甲硅基反應，以産生化合物3 (0.07g、6U)， 其為微結晶形固體*且是由MeOH中再结晶而得：UV(H2〇) λ max252.0nB(ε 8.730) (pH 7) * 254·4(ε 12,130)(pH 7) ，277.5 (sh) (e 8,070) (pH 2) 264,3(e 10,800)，268.5 (sh) (e 13,200) (pH 11)，分析值為（C3HltNs〇4)C、Η、N Q (-)-(2R,4R )-2-胺-9- [ (2-羥甲基）-1,3-二氧戊環-4-基） 膝嘌昤（15) 一裝有化合物4 (0.28g、0.55inmo丨）、無水酒揞（20 ral)鋼瓦斯筒以NH3飽和之，且在90t下加熱6小時•冷卻 後，該化合物9 (0.26g、95¾)可由對該溶剤作真空蒸發而 得之*而後依相同於12的製備方法，進行去甲硅烷基反應 ，以産生15(0.lg、75%)，其為白色微針狀，且是由MeOH 中再结晶而得：UV(H2〇) λ raax279.0tiB(e 8,040) (pH 7)， -16 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •tr 本紙張尺度適用中國國家標準（匚阽）八4«^(2!0/297公釐） 420612 at B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 五、發明説明（） 290.0 U 7,070) (pH 2)，278.8 (e ?.,58Q) (pH 11)，分析 值為（C9H12Ns〇3)C、Η、N。 (-)- (2R，4R) -2-胺-9-[(2-羥甲基）-1,3-二氧戊環-4-基）嘌昤，可藉由使用各種還原劑，還原化合物10加以製 備而得*該還原劑包含在碩上及氫氣中的把或是氫化三丁 基錫及偶氮三異丁基睛。 I ·二氧戊環核苷的抗-HBV活性 /3.-D-二氣戊瓌-核苷抑制HBV的能力是藉由各種實驗 技術加以計算。在此係所使用之評估所掲露的化合物對 HBV複製的抑制之能力的分析方式，是詳細描述於 及 Gerin，AntiviralRes, 19:55-70 (1992)。為逹説明的 目的•且並非限制本發明*而提供有<-)-(2R,4R,)2-胺-6 -氣-[(2-羥甲基）-1,3-二氣戊環-4-基）腺嘍昤；及（-)-( 2R,4R,) 2-胺-6-氣-[(2-羥甲基）-1,3-二氣戊琛-4-基）鳥 噤昤的毒性與-抗-HBV活性的評估結果。其它在此掲露的 化合物可作相似的評估。 在二分别的細胞轉殖上•毎一轉殖二培養物（整體4 培養物）作抗病毒評估。在培養盤上所有的孔在相同時間 下加人相同的濃度作為培養種子。 由於在細胞内及細胞外的HBV DNA量的固有變化，在 未處理細胞中對HBV DNA的形式由平均量降低3倍（對HBV 病毒粒子DHA)或2.5倍（對複製中間體）被認為是在統計 上涤顯著的（P<〇.05) (Korba 及 Gerin, Antiviral Res. -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 420612 A7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 B7五、發明説明（） 19: 55-70, 1992)。在每一細胞DNA的製備中的完整的HBV DNA量（在實驗中，毎一細胞為基礎，細胞DNA為固定的） 是使用計算細胞内HBV DNA型式的量，藉此消除在點墨雜 合分析（bolt hybridaztion)技術上的固有的變化。 在未處理細胞對於細胞外HBV病毒粒子DNA—般值範圍 是在50至150pg/nil培養基（平均值為76pg/il)。在未處理 細胞對於細胞外HBV DNA復製中間體之範圍是在50至100 Pg/ug細胞DNA (平均值為74pg/ug細胞DNA)。一般而言， 由於以抗病毒化合物處理而降低細胞内HBV DNA較不稱著 ，且是發生很慢的，係比在HBV病毒粒子DHA的量降低為更 慢。 為了參考·對該些實驗進行雜合的方式，所造成的結 果為約Ipg細胞内HBV DNA/ug細胞DNA等於毎細胞2-3基因 组複製* l.Opg的細胞外HBV DNA/nl培養物之培養基等於 3X105病毒粒子/ml。 進行毒性分析以評計是否觀察到的抗病毒效用是由於 對細胞生存能力的一般影蜜。使用的方法是基於中性紅色 染劑的攝取，一對在各種病毒一宿主条統•包含HSV (單 純泡疹病毒）及HIV*中作細胞存活能力測定的標準且廣 泛使用的方法詳細的步驟是提供在毒性表中的說明。 所測試的化合物是使用在DMSD0中的40mM原料溶液ί 在乾冰上冷凍）。每天對測試的樣品取樣，且冷凍在-20 t下，以使每一各別的取樣部份皆僅遭受一次的冷凍一解 凍循環。將每天測試的取樣部份解凍，在室溫下使其憨浮 -18 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ~ (請先聞讀背&之注^^項再填寫本頁) 訂 420612 A7 A7 B7 經濟部t央樣準局I工消費合作社印製 五、發明説明（） 於培養基中*且馬上加該細胞培養物’該化合物在0.0至 ΙμΜ下作抗病毒活性的測式。該化合物對毒性的測試是在 濃度直至30〇μΜ。 實施例2 化合物的毒性 評估ACPD、DADP及二氣戊環-G的對映體在2.2.15細胞 培養（以肝炎病毒粒子性狀轉變的HepG2细胞）中抑制病 毒生長的能力。在表1所述的*對每一測試的化合物在使 用作為抗病毒評估的濃度下*沒有頭箸的毒性（比在對未 處理細胞中所觀察到的染劑攝取量50¾的降低還低）。所 澍試的化合物在10(^^下對2.2.15細胞是無毒的，在30(^« 下為具有中等毒性，但是該三化合物皆顯示出少於ddC在 該嬝度下的毒性。 毒性分析是在96-孔的平底組織培養盤中進行*作毒 性分析的細胞是培養|且以使用於作抗病毒評估相同的計 晝加以處理。每一化合物作四濃度下作测試，且一潮試是 三重複的培養物。中性紅色染劑的攝取偽被使用*以決定 鲁 出毒性相對里。在510nM(Asle)内部染劑的吸收是使用作 定最分析。對於測試的化合物，保持在相同96孔盤上的未 痗理細胞之9組分別的培養物，其值為以平均Asio值的百 分率呈現之（土標準誤差）*在盤40上之9艏控制組培養物 之染劑攝取蛋為100土 3。在2*，3’-ddC 150-19〇μΜ下，在 該些分析（Κ 〇 r b a 及 G e r i η，A n t ί ν i r a ί R e s · 19 : 5 5 - 7 0， 1992) —般可見到染劑攝取量降低二倍（對在未處理細胞 -19 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206 ! A7 B7 五、發明説明（）中所觀察到的染劑攝取量）。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΜ§· ( 210X297公釐） 420612 A7 B7_五、發明説明（) 表1試測化合物在2.2.15細胞中毒生分析 在所示的藥劑濃度下中性红染劑的攘取最 (控制组的％ ) 培養盤 化合物 lOOOuM 300uH 100uM 30uH 40 2'3'-ddC 5士 1 44± 1 97± 2 101±1 在所示的藥劑濃度下中性红染劑的擓取量 (控制组的 培養盤 化合物 300uM lOOuH 30uM 10uM 40 ACPD 63 土 1 99± 1 101 土 2 98土 2 40 DAPD 49 土 3 88 土 1 99土 3 99 士 1 40 二氣戊環- -G 56± 3 88± 3 101 土 2 100 士 3 (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實施例3抗B型肝炎病毒活性 如表2所示•在正常的變化下·在未處理细胞中在一 段時間内HBV病毒粒子DHA及細胞内HBV複製中間體（HBV RI )的量保持固定，以2\3’二去氣胞喃啶[2’，3夂ddC]處理 的正處理控制组•在使用的磨度下*顯著地引起HBV DNA 複製的降低。先前的研究已顯示9-12uM的2',3〜ddC，對 HBV RI有90¾降低效用（相對於在未處理細胞中的平均量 )，是在該分析糸統中一般可觀察到的（Korka及Gerin, Antiviral Res. 19： 55-70, 1992) 0 所澜試的三化合物皆為HBV複製有能力的抑制劑，可 造成HBV病毒粒子DHA及HBV RI降低至一里，該量為可與下 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 420612 A7B7 五、發明説明（） 列以2\3T-ddC處理所觀察者相當或更大的。 •νΝαΕ 留届©le/s si-saes# 浔 H in <〇 ο η Κ ο 卜' Γ** ca
LtTi T丨T 0-H 6*0 &ε·ο es-ε 寸Ν T*r ®—N 坩丨z ouox 2<s 9τ*ε s-0οο_ττ 06.0ττ Ν·Η or ΗΉ 3β·° 6β*0 Ms*Nm· 6Ν·τ 3·0 S-Λ ΟΤ·τ U) π Η 91 ΙΝ
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Si,v9 S.ST oad οτ,ε SN·卜τ. Γ» Η Ο ΙΟ CN ίΝ <4 ιΗ s*s ms丨哿 οίττε θ' σν \ΰ η ^ m η ^ τ°.0Δ rrs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο Ν Η C3 ιη ϋΐ ιη ^ W) c> 卜 Η 1D ιη ·<0 ιΠ s-s τί-.τ s-s s — t 05·09 Ο Γ4 ΙΛ 〇m m ο ρ- β ia r- m γ- νη ιλ « ?·ϋ αϋ 0^-s GK? ΛίΤ/. S6d- 06_ϊ 05*3 65-卜 1ηΓ'·τ,ί, _s §k ·α·« ^ilk ^isIIJf •a.ul ^Tb ρω 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 s 萆 νί'οτ uua --rw K3·0·τ I.V9-3于7 -Γ) w'T‘0 22 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 420 6 12 A7B7 五、發明説明（） τ τ η ε 5 + 901 λ6·° 5:ε·ε τι- s^sη«-00. ετ η 9 9
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'ia?psni9'E- -Γ} HiiTT ?It^Kuf9、rs- <Γ> χ-τ,η -s-ss.og-.^11= 。寧-昼兹^^司搜妄甚產蠢2·"· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 本紙張尺度通用十國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 420612 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（） IV ·藥學组合物的製備 在此掲露的化今物及其蕖學上可接受的鹽類、藥物先 驅體及衍生物，是可使用於預防或治療HBV感染及其它相 關的狀態*例如抗-HBV抗髏陽性及HBV陽性狀態、由HBV引 起的慢性肝炎、肝硬化、急性（acute)肝炎，急性肝炎（ fulminant)、慢性持缅性肝炎及疲勞。這些化合物或是配 方使用作為預防性的，以預防或延缓在抗HBV抗體或HBV抗 原陽性反應或是已暴露於HBV的傾體中臨床疾病的發展。 遭受在該些病況下任一者的人·可以藉由對病人施用 有效量的卜卜^梂^”-胺^-氣-㊀以㈡“羥甲基卜^-二氧戊環-4-基）-瞟昤、（-)-(2R,4S)-9-((2-(羥甲基）-1, 3-二氣戊琛4-基）-烏嘌昤、卜）-(2R,410-2-胺-9-((2-(羥 甲基）-1,3-二氣戊環-4-基）-腺嘍昤或（-)-(21{,41{,)-2-胺 -9-((2-(羥甲基）-1,3-二氣戊琛-4-基）-嗶聆或其等蕖學 上可接受的衍生物或S類，其任意地在一藥學上可接受的 載體或稀釋剤中。該活性物質可藉由合逋的路徑施用，例 如口服、非腸胃道投第、靜脈投藥、皮間投藥、皮下投藥 或是局部投藥，其僳以液體或固睡的形式投藥。 該活性化合物像被包含在一_學上可接受的載體或稀 釋劑上*其量偽為一可充分傳送至病人一有效治療量但又 對處理的病人無有毒害效用之量。 對上述所有的狀態，該活性化合物的較佳劑量為對每 天每kg體重而言，傜在範圍1至60ng/kg間，較佳是在1至 2〇mg/kg，一般而言，每天每公斤髖重接受0.1至l〇〇Bg。 -24 - (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張；^>1逋用中國國家橾準（CNS > Μ規潘（2丨0X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 420612 A7 B7五、發明説明（） 該策學上可接受的衍生物的有效劑量範圍，是以所傳送的 母代核苷重量為基礎加以計算，若衍生物本身具有活性| 該有效劑量可以使用的衍生物重量或藉由其它熟習此技薛 人士所知曉的方法加以估計。 該化合物偽以傳統上任何適合劑量型式的箪位來投藥 之，其包含，但不限於每單位劑量型式含有7至3000ntg · 較佳為70-1400iag活性成份者。一般是50-lOOOms的一口服 劑量。 所施用的理想的活性成分應可達成該活性成份的高峰 的血漿濃度為0,2至70uM，較佳為1.0至10UM»此可能達 成，例如，藉由靜脈注射任意地在生理食鹽水中之0.1至 5¾的活性成份的溶液*或是以活性成分的快速濃注物（ (bolus)來投藥之。 在藥學組合物中該活性成份的濃度是依賴於該藥物的 吸收、不活化及排泄速率以及其它熟習此技藝人士所知曉 的因子。須注意的是劑量值是随該該狀態联重性之減緩而 變化。更進一步要了解的是，對任何特定的傾體，恃殊的 劑量治療是可經一段時間依據屆截所需及施用或是指導該 組合物施用之人專業上的判斷作調整，在此所陳述的瀣度 範圍僅為例示，而非意_限制所請求化合的範匾或實施。 該活性化合物可一次施用*或是分成許多少劑董的形式在 變化的時間間隔下施用之。 施用該活性化合物的較佳方式為口服。口服組合物一 般包含一鈍性的稀釋劑或可食性的載髏*其可封於鏐囊中 -25 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐） 420612 A7 B7 經濟部央樣準局員工消費合作社印装 五、發明説明（） 或是壓成錠劑。為了口服治療以施用的目的，該活性化合 物可加入賦形劑*且使用錠劑、糖錠或暖嚢。藥學上可相 容的結合劑且/或佐劑物質，亦可被包含而成為該组合物 的一部份。 錠劑、九劑、膠囊及其類似物·可含有下列成分之任 何一種•或是一相似性質的化合物；一黏著劑•例如徹晶 形成繼維素、黃蓍樹膠或凝膠；一賦形劑*如海粉或乳 糖*分散劑，如藻阮酸、P「iB〇gel、或玉米澱粉；潤滑剤 ，如硬脂酸鎂或Sterotes ;滑動劑，如膠體二氧化矽；一 甜味劑*如蔗糖或糖精；或一增味劑，如薄荷、水揚酸甲 酯或是橘子增味劑。貧該劑量單位的形式為一膠囊時，其 可包含•除了上述物質外•一液匾載體，如脂油。此外， 該劑貴形式可包含各種其它可修飾該爾量單位的物理形式 的物霣，例如塗覆糖、蟲膠Η或其它腸胃剤。 活性化合物或其藥學上可接受的衍生物或盥是可以用 香酒（elixir)、懸浮液、糖漿、小胼乾、口香糖或其頚似 物。一糖漿除了該活性化合物外，可能邏包含蔗糖作為一 甜味劑 > 及一些防腐劑、染劑及増色剤及增味劑。 該活性化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽類是可 以與其它不會損害所欲作甩的活性物質結合，例如抗生素 、抗真菌素、抗發炎劑、或其它包含有抗HBV劑、抗細胞 巨大性病毒（cytomegalovirus)劑或抗-Η IV劑之抗病毒劑 0 使用於贾腸外的、皮内、皮下或局部施用的溶液或懸 -28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210X297公釐> 經濟部中夹橾準局貝工消費合作社印裝 420612 a7 _B7_五、發明説明（） 浮液可包含下列成份：一無菌稀釋劑，如可注射性的水、 生理食發水、安定_、乙二醇。甘油、丙二醇或其它合成 溶劑；抗菌劑，例如苯醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化 劑，例如抗壞血酸或二硫化二納；螯合劑，例如乙撑基二 胺四乙酸；緩衝液*例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或是磷酸鹽， 以及滲性的調整試劑，例如氣化銷或葡萄耱。該非胃腸的 製劑可包含封在小瓶（aapoules)、可丢棄式的計筒或是由 玻璃或是塑膠所製成的多種劑量小瓶。 若以靜脈注射加以施用，較佳的載髏為生理食鹽水或 是磷酸缓衝食豔水（PBS)。 在一較佳實施例中*該活性化合物以一可保護該化合 物對抗生理中的快速消除作用之載體來製播之•例如可控 制釋出的配方，包含植入片及以微膠囊傳遞条统。可使用 生物可降解、生物可相容之聚合物，例如乙二撑乙酸乙烯 酯、聚酐、聚乙二酸、膠原、聚原酸酯、聚乳酸。製備該 等配方的方法對熟習此技藝人士為明顯的。此等物質可由 商業上的Alza公司及Nova Pharceuticals, Inc.取得。 脂小醴懸浮液（包含以感染细胞為目檫且具有對病毒 抗 原之單株抗體的脂小匾〉亦是較佳使用作藥學上可接受載 驩。此可依據熟習此技S人士已知的方法加以製備*例如 *在美國專利第4522811號所述的（在此其整髏文章以參 考文獻加入本案中）。例如，脂小體的组成可藉由在合適 且其後可被蒸發的有機溶劑中溶解合適的脂質（例如硬脂 -27 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐> (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 420612 A7 經濟部中央棣準局員工消費合作杜印製 B7_五、發明説明（） 睡基磷酯醯乙胺醇、硬脂酸璘脂醛賸驗或膽固醇），在該 容器的表面上留下一薄膜的乾脂質。該活性化合物或其單 磔酸、雙磷酸且/或三磷酸衍生物而後送入該容器中•該 容器而後用手旋轉以由該容器的钿邊放出脂質物質並且分 散該脂質的聚集物，藉此形成該脂小醴懸浮液。 V ·製備;S -D-二氣戊琛-核苷之磷酸衍生物 /3 -D-二氣戊琛-核苷之箪、雙及二磷酸衍生物之製備 為依據 Inai 等人.，J. Org. Che·., 34 (6), 1547-1550 ( June, 1969)的步驟。例如，於約Ot：下，將約l〇〇ms的/9 -D-二氧戊環-核苷與280ul的磷醯氛在撗拌且於Sal的纯乙 酸乙酯下反應4小時*該反應是以冰驂冷之，該水相是在 活性磺管柱以在乙醇與水為1: 1的混合液作為溶析液而加 以純化。蒸發該溶析液産生（/? -D-二氣戊環-核苷）-5·-箪 磷酸銨鹽。 該雙礎酸之製備可依據Davisson等人J. Org.Cheat.， 52 (9) ,1794-1801 (1987)之步驟。/3 -D-二氧戊環-核苷可 自相對應的甲苯磺酸鹽加以製備•其偽藉由例如在室溫下 ，於毗啶中，將該核苷與甲苯磺醯氣反應24小時·以一般 方式處理該産物（例如清洗、乾燥及使其结晶）而製得之 〇 該三磷酸之製備可依據Hoard等人J. Am. CheB. Soc. 37(8) ,1785-1788 (1965)之步驟。例如 * -D-二氣 戊環-核苷（可藉由依據熟習此技藝人士己知的方法）製 -28 - 本紙張尺度逋用t國國家標準{ CNS ) A4洗格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 2061 2 A7 B7 五、發明説明（） 出一眯唑烷基而予以活化，且在DMF中以焦磔酸三丁基銨 處理之*該反應基+上産生該核苷三磷酸，且具有一些未 反應的單磷酸及雙磷酸。藉由DEAE管柱陰離子交換樹脂純 化，而後分離出三磷酸•例如為四銷鹽。 本發明以作為參考的較佳實施例加以描述，本發明· 對映純化式/Ϊ 二氧戊環-核苷之各種改變及修飾對熟習 此技藝人士由前述本發明的詳細描述而為顯而易見的。所 有的該些變化與修飾是包含在所附的範圍中。 ί請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公嫠）

Claims (1)

  1. Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍h:;。，1 I 第82108587號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：87年4月 1. 一種供用於治療人類或其它宿主動物體内B型肝炎病 毒（HBV)感染之藥學組成物，其包含具有一下式的對 映體型純質jS-D-二氧戊環-核苷：
    其中R為OH ’且X是選自氫、單罐酸鹽、雙磷酸鹽及 三磷酸鹽所組成一族，或其藥學上可接受的鹽類或鳋 類’且其中該化合物為95%不含有相對應的/3 -L-對映 體。 2. —種供用於治療人類或其它宿主動物鳢内hbv感染之 藥學組成物，其包含具有一下式的對映體型純質冷_D_ 一氧戍環-核普： ----------^-----------絲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消费合作社印褽 張 紙 本
    42〇β '申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 其中R為NH2 ’且X疋選自氫、單磷酸鹽、雙鱗酸鹽及 =嶙酸鹽所組成的一族’或其藥學上可接受的鹽類或 醋類且其中該化合物為95%不含有相對應的沒心對 映體。 ‘種供用於治療人類或其它宿主動物體内HBV感染之 藥學組成物’其包含一具有下式的對映體型純質η 二氧戊環-核苷：
    其中R·為Η或C1，且X是選自氫、單填酸鹽、雙填酸鹽 及三磷酸鹽所組成的一族，或其藥學上可接受的鹽或 醋類’且其中該化合物為95%不含有相對應的泠_L-對 映體。 4_ 一種供用於治療人類或其它宿主動物體内HBV感染之 藥學組成物，其包含一具有下式的對映體型純質泠-D 一 二氧戊環-核苷：
    -2. 本紙張尺度逋用中國困家標率（CNS ) Α4規格（210XW7公嫠） n^1— 訂— I Μ (請先閲讀背面之注意事項再^.寫本頁) 420612 ABCD 六、申請專利範園 其中R為OH，且X是選自氫、單磷酸鹽、雙磷酸鹽及三 磷酸鹽所組成的一族’或其藥學上可接受的鹽類或酯 類。 5‘ 一種供用於治療人類或其它宿主動物體内hbv感染工 藥學組成物，其包含一具有下式的對映體型純質泠 二氧戊環-核苷： K
    (请先背勒之注意事項真球寫本 i^· ir 經濟部中央榇準局員工消費合作社印装 其中R為NH2，且X是選自氫、單磷酸鹽、雙磷酸鹽及 三磷酸鹽所組成的一族，或其藥學上可接受的鹽類或 酯類。 6. —種供用於治療人類或其它宿主動物趙内hbv感染之 藥學組成物》其包含一具有下式的對映體型純質芦 二氧戊環-核苷：
    420612 鉍 C8 DS 々、申請專利範圍 其中R為Η或Cl，且X是選自氫、單磷酸鹽、雙磷酸鹽 及三磷酸鹽所組成的一族，或其藥學上可接受的鹽類 或i旨類。 7. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之組成 物，其包含一適合口服施用的載體。 8. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之組成 物，其包含一為膠囊形式的載體。 9. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之组成 物，其包含一為錠劑形式的載體。 10. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之組成 物，其包含一可採用非胃腸道投藥的載體。 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 11 , 裝 1111 訂 n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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