KR100304246B1 - 선택적항-B형간염비루스활성을갖는거울상이성질체적으로순수한β-D-디옥솔란뉴클레오시드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 구조식(I)의 거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 투여하여 인간 또는 기타 숙주 동물에서의 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다:
상기 식중, R은 OH, Cl, NH2또는 H이고,
X는 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

선택적 항-B형 간염 비루스 활성을 갖는 거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔란 뉴클레오시드
발명의 배경
본 발명은 본원에 개시된 활성 화합물들중 1 종 이상 또는 약학적 허용 유도체 또는 이 화합물들중 하나의 전구 약물의 유효량을 투여하는 B 형 간염 비루스("HBV" 로도 언급함)의 치료 방법의 분야이다.
HBV 는 인간에게 암의 원인으로서 담배 다음이다.
HBV 가 암을 유도하는 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 그것은 직접적으로 종양 발달을 일으키거나 간접적으로 만성염증, 경변 및 감염에 관련한 세포 재생을 통한 종양 발달을 일으킨다고 가정된다.
B 형 간염 비루스는 전세계적으로 만연되어 있다. 숙주가 감염된 것을 알지 못한 2 내지 6 개월 보유 기간후, HBV 감염은 급성 간염 및 간 손상을 일으킬 수 있으며, 이로써 복부통증, 황달, 및 특정 효소의 혈액내 함량 증가를 야기시킨다. HBV 는 간의 대부분의 구역을 파괴하는, 진행성이며, 종종 치명적인 형태의 질환인 전격성 간염을 일으킬 수 있다.
환자들은 급성 비루스성 간염으로부터는 대개 회복된다. 그러나 몇몇 환자의 경우 연장되거나 또는 불확정 기간동안 혈액내에서 비루스 항원의 높은 수준을 유지하여 만성 감염을 야기한다. 만성 감염은 만성 활동성 간염으로 이어질 수도 있다. 만성 활동성 HBV에 감염된 환자들은 개발 국가에서 가장 흔하다. 1991년 중반까지 아시아에서만 약 2억 2천 5백만 전세계적으로는 거의 3 억의 만성 보균자가 있었다. 만성 활동성 간염은 피로, 간경변, 간세포성 암종, 주로 간암을 일으킬 수 있다.
서방 산업 국가들에서는 HBV 감염으로 인해 매우 위험한 집단은 HBV 보균자 또는 그들의 혈액 샘플과 접촉하는 집단이다. HBV 의 유행병학은 사실 후천성 면역 결핍 증후군의 것과 매우 유사하며 이것은 HBV 감염이 AIDS 또는 HIV-관련 감염 환자들 사이에서 만연하는 이유를 설명해준다. 그러나, HBV는 HIV 보다 더 접촉 전염성적이다.
인체 혈청-유도된 백신은 HBV 에 대해 환자를 면역하기 위해 개발되어 왔다. 백신들은 유전 공학을 통해 생산되어 왔다. 백신은 효과적인 것으로 알려져 왔으나, 만성 보균자로부터의 인간 혈청의 공급이 제한되며, 정화 과정이 길고 비싸기 때문에 백신의 생산성에는 문제가 있다. 또한, 다른 혈청으로부터 제조된 백신의 각 배치를 안정성을 확인하기 위해 침팬지에게 시험해야 한다. 또한, 백신은 비루스에 이미 감염된 환자들을 돕지 못한다.
α-인터페론, 즉 유전공학적 단백질로 매일 치료하는것 또한 가능성을 보여 왔다. 그러나 오늘날까지 인체내 비루스의 복제를 효과적으로 금지하는 약제는 알려지지 않아왔다.
B형 간염 비루스가 전세계적으로 유행병이며 감염된 환자에게는 심각하고 종종 비극적 영향을 가진다는 사실에서 볼 때 비루스에 감염된 환자를 치료하기 위해숙주에 대해 낮은 독성을 갖는 신규한 효과적 약제를 공급할 필요성이 높아지게 되었다.
그러므로, 본 발명의 또다른 목적은 HBV 에 감염된 인간 또는 기타 숙주를 치료하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 HBV 에 감염된 인간을 치료하는 방법으로서, 하기 일반식의 거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드, 또는 임의로 약학적 허용 담체 또는 희석제중의 그 화합물의 약학적 허용염 또는 유도체의 HBV 치료량을 투여하는 것을 포함한다 :
상기 식중, R 은 OH, Cl, NH2또는 H 이다.
R 이 클로로인 상기 화합물은 (-)-(2R,4R)-2-아미노-6-클로로-9[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린이라 언급된다. R 이 히드록시인 상기 화합물은 (-)-(2R,4R)-9[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린이라 언급한다. R 이 아미노인 상기 화합물은 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌이라 언급한다. R 이 수소인 상기 화합물은 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린이라 언급한다. 이 화합물들의 절대적 배열은 결정학에 의해 정해지지 않는다. 그 모양은 그 화합물을 만드는데 사용된 모당(parent sugar)의 배열과 상기 구조를 비교한 것을 기초로 한다. 또다른 실시태양에서는, β-L-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드 거울상 이성질체 또는 β-L- 및 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드의 라세미 혼합물의 유효량을 환자에게 투여한다.
HBV DNA 복제 중간체 또는 HBV 비리온 합성 억제를 위한 ACPD ((-)-(2R,4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린); 및 DAPD ((-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-(히드록시메틸)- 1,3-디옥솔란-4-일]아데닌))에 대한 EC50은 0.1 μM 에 가깝다는 것이 밝혀졌다. 2.2.15 세포들중에서 300 μM 이하로 테스트했을때 DAPD, ACPD 또는 DG ((-)-(2R,4R)-9-[(2-(히드록시메틸)-1.3-디옥솔란-4-일]구아닌)에 대해서는 어떠한 표식된 세포 독성이 나타나지 않았다. 이 세개의 퓨린 뉴클레오시드들은 클론원성의 분석중 골수양성 및 에리트로이드 세포에 대해 현저히 비독성이다(1 μM의 AZT IC50에 비교하여 IC50=50 내지 100 이상).
또한, DG, DAPD, ACPD 및 APD((-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린)은 1 mM 이하의 농도에서 테스트되는 경우, 아데노신 디아미나아제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제, 히포크산틴-구아노신 포스포리보실 트랜스퍼라아제, 아데노신 키나아제, 이노신 키나아제, 시티딘 키나아제, 크산틴 옥시다아제, 알데히드 옥시다아제 및 크산틴 디히드로제나아제와 같은 퓨린 및 피리미딘 생합성에 수반되는 효소의 억제제가 아니다.
개시된 β-디옥솔란 퓨린 뉴클레오시드, 또는 이 화합물을 함유하는 그것의 약학적 허용 유도체 또는 염 또는 약학적 허용 제제는 HBV 감염 및, 항- HBV 항체 양성 및 HBV- 양성 증상과 같은 기타 관련 증상, HBV 에 의해 야기되는 만성 간염증, 경변, 급성 간염, 전격성 간염, 만성 활동성 간염 및 피로의 예방 및 치료에 유용하다. 또한 이 화합물 또는 제제는 예방학 측면에서 사용되어 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성이거나 HBV 에 노출된 개인에게 임상적 병의 진행을 막거나 지연시킬 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 1개 이상의 활성 화합물을 1개 이상의 다른 항-HBV 제와 함께 순차적 형태로 투여하는 효과적인 항-HBV 치료 방법을 제공한다. 순차적 처방에 사용될 수 있는 항-HBV 제의 에로는 2-히드록시메틸 5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란("FTC", WO92/14743 참조)의 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물, 그것의 약물학적 허용 유도체, 또는 약물학적 허용염; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란("BCH-189" 또는 3TC로도 언급함, EPA 공고 제 0 382 526 호 참조)의 (-)-거울상 이성질체 또는 라세미 화합물, 그것의 약물학적 허용 유도체 또는 약물학적 허용염; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실우라실(FIAU)의 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물 ; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실우라실(FEAU)의 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물; 카르보비르, 또는 인터페론을 포함하나 이것에 한정되는 것은 아니다.
환자를 치료하기 위해 순차적 방법을 사용할 수 있다. 순차적 유형의 비제한적 실시예는 한가지 약제의 유효량을 1 내지 6 주 투여하고난 뒤 제 2 항-HBV 제의 유효량을 1 내지 6 주 투여하는 것으로 이루어진다. 순차적 과정은 치료하지 않고 있는 기간을 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서는 활성 화합물 또는 그 유도체 또는 염을 상기 수록한 또다른 항-HBV 제와 동시적으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 순차적 방법에서는 각각의 항-HBV 제의 유효 투여량을 연속하여 투여하는 반면, 동시 투여에서는 2 개 이상의 항-HBV 제의 감소된 투여량을 함께 투여한다. 투여량은, 약물의 흡착, 불활성 및 배출 속도에 따라, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자들에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 완화시킬 증상의 경중도에 따라 다양할 것이다. 개인적 필요성 및 조성물 투여자 및 투여 감독자의 전문적 판단에 따라 특정 환자, 구체적 투여 요법, 및 과정이 시간에 대해 조절되어야 한다는 것은 추가로 이해된다.
제 1 도는 다양한 거울상이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드류의 제조 방법을 예시한다.
제 2 도는 테스트약(AZT, 3'-아지도-데옥시-티미딘; APD, ((-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린; ACPD, ((-)-(2R,4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린; DG, ((-)-(2R,4R)-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌; DAPD, ((-)-(2R,4R-2-아미노-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌)의 농도의 log값에 대한 대조군의 세포 % 로 측정되는, 인체 에리트로이드 (BFU-E) 전구 세포의 콜로니 형성에 미치는 퓨린 디옥솔란 및 AZT 의 영향에 관한 그래프이다.
제 3 도는 테스트 약의 농도의 log 값에 대한 대조군의 세포 % 로 측정되는 인체 과립구-거식 세포 전구 세포의 콜로니 형성에 미치는 퓨린 디옥솔란 및 AZT 영향에 관한 그래프이다. 사용된 약자는 제 2 도의 설명을 참고한다.
제 3 도는 테스트 화합물의 농도를 변화시키면서 9 일째에 2.2.15 세포들중에서의 HBV DNA 복제의 억제 % 그래프이다. 사용된 약자는 제 2도의 설명을 참고로 한다((-)-FTC 는 (-)-2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란임). 상응하는 데이타에 대해 표*을 참조한다.
제 4 도는 Hep2G 세포들중에서 삼중수소화된 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(DAPD) 5μM를 흡수하는 그래프이다. DAPD 에 세포를 노출시킨후 4 시간째에 추출물을 얻었다. 1000 dmp/pmol ; 80 μL 를 주입하였다.
제 5 도는 Hep2G 세포들중에서 삼중수소화된 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(DAPD) 5 μM 를 흡수하는 그래프이다. DAPD 에 세포를 노출시킨 후 12 시간째에 추출물을 얻었다. 1000 dmp/pmol ; 145 μL 를 주입하였다.
본원에 사용된 "거울상이성질체적으로 순수한" 이란 상기 뉴클레오시드의 단일 거울상 이성질체가 약 95% 이상, 바람직하게는 97% 를 포함하는 뉴클레오시드 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 발명은 인간 또는 기타 숙주 동물을 치료하는 방법 및 그 조성물에 관한 것으로서 임의로, 약학적 허용 담체중에 1 개 이상의 상기 정의된 화합물 또는, 5' 및/또는 N6알킬화되거나 아실화된 유도체를 포함하는 약물학적 허용 유도체 또는 그 약물학적 허용염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 항-HBV 활성을 가지거나 또는 항 레트로비루스 활성을 보이는 화합물 또는 화합물들로 대사된다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 구체적으로 기술된 거울상이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드 전구약의 HBV 치료량을 투여하는 것을 포함하는, HBV 에 감염된 인체의 치료 방법을 포함한다. 본원에 사용된 전구약이란 구체적으로 기술된 뉴클레오시드의 약학적 허용 유도체를 언급하는 것으로, 생체내 투여시 뉴클레오시드로 전환되거나 또는 그 자체로 활성을 갖고 있는 것이다. 약학적 허용염(선택적으로는, "약물학적 허용염" 으로 언급함) 및 활성 화합물의 5' 및 N6아실화되거나 알킬화된 유도체(선택적으로는 약물학적 또는 약학적 허용 유도체로 언급함)가 비제한적인 실시예이다. 한 실시태양에서는 아실기가 카르복실산 에스테르이며 이 때, 에스테르기의 비-카르보닐 부위는 곧은 측쇄형 또는 고리형의 C1-C20알킬; 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬; 벤질을 포함하는 아르알킬; 폐녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시로 임의 치환된 페닐을 포함하는 아릴 ; 숙신산과 같은 디카르복실산 ; 메탄설포닐을 포함하는 알킬 또는 아르알킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르 ; 및 모노, 디 및 트리 포스페이트 에스테르로부터 선택된다.
본원에 사용된 알킬이란 용어는 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 아밀, t-펜틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 한정하는 것은 아니다. 본원에 사용된 아실이란 용어는 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 3-메틸부티릴, 수소 숙시네이트, 3-클로로벤조에이트, 벤조일, 아세틸, 피발로일, 메실레이트, 프로피오닐, 발레릴, 카프로익, 카프릴릭, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭 및 올레익을 포함하나 이에 한정하는 것은 아니다. 또한, 뉴클레오시드는 참고 문헌[Kucera, L.S., N.Lyer, E.Leake, A.Raben, Modest E.J., D.L.W., 및 C.Piantadosi. 1990]에 개시되어 있는 바와같이 5' 에테르 지질로 제공될 수 있다. 신규한 막-상호 작용성 에테르 지질 유사체는 감염성 HIV-1 의 생성을 억제하고 결손 비루스 형성을 유도한다[참조 : AIDS Res Hum Retroviruses, 6:491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., S.L. morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, 및 E.J. Modest. 1991 - 항-HBV 활성을 위한 신규한 에테르 지질 뉴클레오시드 복합체의 합성 및 평가. J Med Chem. 34 : 1408-1414 ; Hostetler, K.Y., D.D. Richman,D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M.T. van Wijk, 및 H. van den Bosch. 1992. 31-데옥시티미딘 디포스페이트 디미리스토일글리세롤 즉, 31-데옥시티미딘의 지질 전구약에 의해 CEM 및 HT4-6C 세포중 인체 면역 결핍 비루스 유형 1 복제의 크게 증가된 저해성. Antimicrob Agents Chemother, 36 : 2025-2029 ; Hostetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, 및 D.D.Richman, 1990. 아지도티미딘의 포스포 지질 유사체 및 기타 항비루스성 뉴클레오시드의 합성 및 항레트로비루스 활성. J. Biol Chem. 265 : 6112-7].
β-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드는 적당한 에스테르화제, 예로 산할라이드 또는 무수물과의 반응에 의해 약학적 허용 에스테르로 전환될 수 있다. 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용 유도체는 종래 방법, 예컨대 적당한 염기와 처리하므로써 그것의 약학적 허용염으로 전환될 수 있다. 애스테르 또는 염은 예로, 가수분해에 의해 모뉴클레오시드로 전환될 수 있다.
활성 화합물은 약학적 허용염의 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 약학적 허용염 또는 복합체란 용어는 모화합물의 소정의 생물학적 활성을 보유하며 원치않은 독물학적 효과를 갖는 경우라도 그것을 극소로 갖는 뉴클레오시드의 염 또는 복합체에 관한 것이다. 상기 염들의 비제한적 실시예는 (a) 무기산 (예, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산등)과 형성시킨 산 부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산과 형성시킨 염; (b) 나트륨, 칼륨, 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 양이온 또는, N,N-디벤질에틸렌-디아민, 암모늄 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온과 형성된 염기 부가염; 또는 (c) (a)와 (b)의 결합물; 예로, 아연 탄네이트 염등이 있다.
활성 화합물의 변형, 구체적으로 N6및 5'-0위치에서의 변형은 활성종들의 생체내 이용 효율 및 신진 대사 속도에 영향을 미쳐서 활성종의 전달을 조절한다.
또한, 활성 화합물 또는 그 약학적 허용 유도체 또는 염은 요구되는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질 또는 원하는 작용을 보조하는 물질, 예로 항생 물질, 항진균약, 항염증약 또는 항-HBV 또는 항-HIV 제를 포함한 기타 항 바이러스 물질과 혼합할 수 있다.
I. 거울상 이성질체적으로 순수한 디옥솔란 뉴클레오시드의 제법
거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔란-뉴클레오시드는 PCT/US91/09124에 기술된 것과 같이 하기에 자세히 개시된 대로 제조할 수 있다. 그 방법은 당의 1위치(후에 형성된 뉴클레오시드내에서는 4'-위치가 됨) 둘레의 정확한 다이아스테레오 이성체 배열을 이루면서, 거울상 이성질체적으로 순수한 최종 생성물에 대해 필요한 입체화학의 모든 것을 포함하는 당인 1,6-만노오스 무수물로부터 (2R, 4R)- 및 (2R, 4S)-4-아세톡시-2-(보호된-옥시메틸)-디옥솔란을 처음에 제조하는 방법으로 이루어진다.
(2R, 4R)- 및 (2R, 4S)-4-아세톡시-2-(보호된-옥시메틸)-디옥솔란을 SnCl4, 기타 루이스산, 또는, 디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 염화메틸렌과 같은 유기용매중의 트리메틸실일 트리플레이트의 존재하에 소정의 헤테로시클릭 염기와 축합하여 입체 화학적으로 순수한 디옥솔란-뉴클레오시드를 제공한다.
거울상 이성질체적으로 순수한 디옥솔란 뉴클레오시드를 제조하는데 있어서, 디옥솔란 고리를 끊는 강한 산성 조건을 피하기 위해서는 주의를 요한다. 가능한한 중성 또는 염기성 조건에서 반응이 수행되어야 하나 산성 조건이 필요한 경우 반응 시간은 최소화되어야 한다.
디옥솔란 퓨린 뉴클레오시드의 라세미 혼합물은 EPA 공고 제 0 382 526호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. β-L-거울상 이성질체를 비대칭 HPLC 컬럼을 사용하는 것을 통한, 공지 방법들에 의해 라세미 화합물로부터 분리할 수 있다.
제 1 도 및 실시예 1은 활성 화합물의 제조 방법을 기술한다. 출발물질인 화합물 1은 PCT/US91/09124(이 출원에서는 화합물 8임)에 개시된 바와 같이 제조한다. 아세테이트 1을 2 및 3의 혼합물(α/β=1/1.3)을 만드는 실일화된 6-클로로-2-플루오로퓨린과 축합하므로써 2,6-이치환된 퓨린 유도체를 합성하였다. 최초 형성된 N7-이성질체를 실온에서 하룻밤 교반하면서 N9-이성질체로 다시 전환시킨다. 현상용액으로 CH2CL2-아세톤(19:1)을 사용하는 제법 TLC에 의해 개개의 이성질체 2와 3으로 α,β-혼합물을 분리하여 분석 샘플을 수득하였다. 그러나, 최종 생성물 10-15를 제조하기 위해서는 2와 3의 혼합물을 DME(Robins, M. i.; Vznanski, B. 핵산 관련 화합물. 34. tert-부틸 아질산염을 사용한 비수성 디아조화. 플루오르, 염소 및 브롬을 퓨린 뉴클레오시드의 C-2에 도입하기. Can. J. Chem. 1981, 2608)중의NH3로 처리하여 10-13의 혼합물을 얻었으며, 이것은 개개의 이성질체인 4(24%), 5(18.6%), 6(25.89%) 및 7(16%)로 분리된다. 2-메르캅토에탄올/NaOMe 및 에탄올중의 암모니아를 가지고 4를 처리하므로써 구아닌 8 및 2,6-디아미노 9 유도체를 제조했다. 유리 뉴클레오시드 10-15는 상응하는 5'-실일화된 뉴클레오시드를 n-Bu4NF로 처리하여 좋은 수율로 수득된다. β-이성질체로 유사한 과정을 따라 α-이성질체 12 및 13을 제조하였다.
실시예 1 거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 퓨린 뉴클레오시드의 제조 방법
(2R, 4R) 및 (2R, 4S)-9-[[2-[(tert-부틸디페닐실일)옥시메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]-6-클로로-2-플루오로퓨린(2 및 3).
2시간 동안 헥사메틸디실라잔(940mL)중의 2-플루오로-6-클로로퓨린(4.05g, 23.47mmol) 및 황산 암모늄(촉매량) 혼합물을 환류시켰다. 수득한 용액을 무수 조건하에서 농축하여 백색 고체로서 실일화된 2-플루오로-6-클로로퓨린을 수득하였다. 건조 염화 메틸렌(175ml)중의 실일화된 2-플루오로-6-클로로퓨린(5.69g, 23.69mmol) 및 화합물 1(7.84g, 19.57mmol)의 냉각(OOC)되고 교반한 용액에 TMSOTF(4.41mL, 23.44mmol)을 첨가했다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 최초에 형성된 N7축합 생성물이 모두 N9-이성질체로 전환되는 동안인 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액(50mL)으로 반응을 정지시키고 실온에서추가로 20분간 교반하고 감압하에 증발건조했다. 잔사를 에틸 아세테이트(200mL)중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(무수 Na2SO4)하고, 여과하고 증발하여 고체 잔사를 수득하였으며 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 흰색 결정성 고체로서 β-아노머 8 및 β-아노머 9(1.3:1; β/α)의 혼합물을 얻었다(6.30g, 62.8%). 5현상 시스템으로서 CH2CL2-아세톤(19:1)을 사용하여 제법 TLC에 의해 분석 샘플을 정화하여 NMR 특징에 있어서 2(Rf=0.50) 및 3(Rf=0.55)을 얻었다: UV(MeOH) μmax269.0nm.
(-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[[2-[tert-부틸디페닐실일)옥시메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]-6-클로로퓨린(4), (-)-(2R, 4R)-9-[[2-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-플루오로아데닌(5), (+)-(2R, 4S)-2-아미노-9-[[2-[(tert-부틸디페닐실일)옥실메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]-6-클로로퓨린 (S) 및 (+)-(2R, 4S)-9-[[2-[(tert-부틸디페닐실일)옥실메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]-2-플루오로아데닌(7).
DME(125mL)중에서 하룻밤 2과 3의 교반한 용액(6.25g, 12.18mmol)내로 건조 암모니아 가스를 통과시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 4개 화합물들의 크로마토그래피 분리법으로 처리하였다(CH2CL2중의 에틸아세테이트 20-30%)
4(Rf=0.35, 1.49g, 24%): 백색 결정성 고체: UV(MeOH) λmax309.5nm. 분석치. (C25H28CIN5O3Si) C, H, CI, N, 5(Rf=0.21, 1.12g, 18.6%): 무색 침상 결정.UV(MeOH)A λmax261.0, 268.0(sh)nm. 분석치. (C25H28FN5O3Si) C, H, F, N, 6(Rf=0.43, 1.60g, 25.76%): 백색 결정성 고체. UV(MeOH) λmax261.0, 269.0(sh)nm. 분석치. (C25H28FN5O3Si) C, H, F, N. 7 (Rf=0.12, 0.96g, 16%), 25 미세 결정성 고체. UV(메탄올) λmax261.0, 269.0(sh)nm. 분석치. (C25H28FN5O3Si) C, H, F, N.
(-)-(2R, 4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린(10).
THF(20mL)중의 4(0.46g, 0.91mmol)용액을 1M의 n-Bu4NF/THF(1.1mL, 1.1mmol)로 처리하여 결정성 고체로서 10(Rf=0.50, 0.21g, 84%)를 수득하였으며, 이것을 MeOH로부터 재결정하였다: UV(H2O) λmax307.0nm(ε8,370) (pH 7), 307.5(ε8,590)(pH 2), 307.0(ε8,800)(pH 11). 분석치. (C9H10CIN5O3) C, H, Cl, N.
(-)-(2R,4R)-2-플루오로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(11).
THF(20mL)중의 5(0.56g, 1.12mmol) 용액을 1M의 n-Bu4NF/THF(1.35mL, 1.35mmol)로 처리하여 백색 결정성 고체인 22(0.24g, 85%)를 제공하였으며 이것을 MeOH로부터 재결정하였다: UV(H2O) λmax260.8nm(ε17,010), 268.5(sh)nm(ε13,510)(pH 7), 261.0(ε16,390), 268.5(sh)(ε13,300)(pH 2), 260.8(ε16,700), 268.5(sh)(ε13,200)(pH 11). 분석치. (C9H10FN5O3) C, H, F, N.
(-)-(2R, 4R)-9-[(2-히드록시메틸) -1,3-디옥솔란-4-일]구아닌(14).
MeOH(20mL)중의 4(0.29g, 0.57mmol), HSCH2CH2OH(0.51mL) 및 1.0M의 NaOMe/MeOH(11.5mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고 빙초산으로 중화하였다. 그 용액을 증발 건조한 후 잔사를 CHCI3로 저작하고, 여과하고, 그 여과액을 건조시켜 미정제 화합물 8(0.21g, 75%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제없이 탈실일화하여 미세결정성 고체인 화합물 3(0.07g, 61%)을 얻었으며 이것을 MeOH로 재결정했다: UV(H2O) λmax252.0(ε8,730)(pH 7), 254.4(ε12,130), 227.5(sh) (ε8,070)(pH 2), 264.3(ε10,800)(pH 11). 분석치. (C9H11N5O4) C, H, N.
(-)-(2R,4R)-2-아미노-9- [(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(15).
강철 봄브(bomb)를 화합물 4(0.28g, 0.55mmol), NH3로 포화시킨 무수 에탄올(20mL)로 채우고 6시간 동안 90℃에서 가열했다. 냉각 후 진공하에서 용매를 증발시켜 화합물 9(0.26g, 95%)를 얻고, 그후 12의 제법에 기술된 것과 같은 과정에 따라 탈실일화하여 백색 미세 침상결정인 15(0.10g, 75%)를 얻었으며, MeOH로 재결정하였다: UV(H2O) λmax279.0nm(ε8,040)(pH 7), 290.0(ε7,070)(pH 2), 278.8(ε7,580)(pH 11). 분석치. (C9H12N6O3) C, H, N.
(-)-(2R, 4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸) 1,3-디옥솔란-4-일]퓨린을 탄소상의 팔라듐 및 수소 가스 또는 트리부틸틴 수화물 및 아자비스 이소부티로니트릴을 포함하는 다양한 환원제를 사용하여 화합물 10을 환원시키므로써 제조할 수 있다.
II. 디옥솔란 뉴클레오시드의 항-HSV 활성
HBV를 억제하는 β-D-디옥솔란-뉴클레오시드의 성능은 다양한 실험법에 의해 측정될 수 있다. HBV의 복제를 억제하는 개시된 화합물들의 성능을 평가하기 위해 여기 사용된 분석법은 Korba 및 Gerin, 항비루스 연구. 19: 55-70(1992)에 자세히 기술되어 있다. 단지 설명을 위해서 그리고 본 발명을 제한하지 않는 것으로, (-)-(2R, 4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린; (-)-(2R, 4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌; 및 (-)-(2R, 4R)-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌의 독성 및 항-HBV 활성에 관한 평가의 결과를 이하에 제공한다. 본원에 개시된 다른 화합물도 유사하게 평가하였다.
항 비루스성 평가는 두개의 분리된 통과 세포상에서 즉 통과 세포 당 두개의 배양물(총 4개의 배양물)상에서 수행했다. 모든 평판 배양물중 모든 웰들을 같은 밀도 및 같은 시간에서 접종하였다.
세포내 및 세포외 HBV DNA 수준들의 고유한 변형으로 인해, 미처리된 세포들중의 이 HBV DNA 형들에 대한 평균 수준에서 3.0배(HBV 비리온 DNA에 대한 것) 또는 2.5배(HBV DNA 복제 중간체에 대한 것) 더큰 저하현상만이 일반적으로 통계학적으로 현저한 것이라 여겨진다[P〈0.05](Korba 및 Gerin, 항비루스성 연구. 19: 55-70, 1992). 각각의 세포성 DNA 제법중에 통합된 HBV DNA의 수준(이 실험에서는 세포 기준당 1개를 유지함)을 사용하여 내부세포 HBV DNA 형태의 수준을 계산하였으며, 이로써 점 교잡 분석중 고유한 기술적 변형을 제거하였다.
미처리된 세포들내 세포외 HBV 비리온 DNA에 대한 전형적인 값은 50 내지 100pg/ml 배양 배지(평균값은 약 76pg/ml)였다. 미처리된 세포내의 세포내 HBV DNA 복제 중간체는 50 내지 100pg/ug 세포 DNA(평균값은 약 74pg/ug 세포 DNA)였다. 일반적으로, 항비루스성 화합물로 처리하므로써 세포내 HBV DNA의 수준에 있어서 저하 현상은 HBV 비리온 DNA의 수준의 저하 현상보다는 덜 보였으며 더느리게 발생하였다.
참고로, 이 실험들에 대해 교잡 분석을 실시한 결과 세포당 2-3 게놈 복제에 대해 약 1.0pg 세포내 HBV DNA/ug 세포성 DNA 및 3 × 105비루스 입자/ml에 대해 1.0g의 세포외 HBV DNA/ml 배양 배지의 등가량을 얻었다.
관찰된 항비루스 효과가 세포 생존성에 대한 일반적 영향에 기인한 것인지 평가하기 위해 독성 분석을 수행하였다. 사용된 방법은 중성 적색 염료의 흡수량, 즉, HSV(헤르페스 심플렉스 비루스) 및 HIV를 포함하는 다양한 비루스-숙주 시스템내 세포 생존성에 대해 통용되는 표준 분석법을 기준으로 한다. 자세한 과정은 독성 표의 해설란에 게재되어 있다.
DMSO(건조 얼음상에서 동결한 것)중의 40mM 저장용액의 형태로 테스트 화합물을 사용하였다. 테스트 샘플의 분획을 매일 취하여 각각의 분획이 단일 동결-해빙 사이클에서 처리되도록 -20℃에서 동결시켰다. 매일 테스트 분획을 해빙하고 실온에서 배양 배지내로 현탁시키고 곧바로 그 세포 배양물에 첨가했다. 화합물의 항비루스 활성에 대해 0.0 및 1μM에서 테스트했다. 그 화합물의 독성에 대해 300μM이하의 5가지 농도에서 테스트했다.
하기 약어들은 표에 사용되었다:
ACPD, (-)-(2R, 4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린; DAPD, (-)-(2R, 4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌; 및 디옥솔란-G, (2R, 4R)-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌.
실시예 2 화합물들의 독성
2.2.15 세포 배양물(간염 비리온을 사용하여 변형시킨 HepG2 세포들)중의 비루스 성장 억제에 관한 ACPD, DAPD, 및 디옥솔란-G 거울상 이성질체들의 성능을 15 평가했다. 표 1에 기술된 바와 같이 항비루스 사정에 사용되는 농도들에서 상기 테스트 화합물중 어느 것에 대해서도(미처리된 세포중에서 관찰되는 염료 흡수 수준의 50% 저하 현상보다 더큰) 현저한 독성은 관찰되지 않았다. 테스트 화합물은 100μM에서 2,2.15세포들에 대해 독성이 없었다. 그 화합물들은 300μM에서는 중간 정도의 독성을 보였으나, 세가지 화합물 모두가 이농도에서는 ddC 보다 작은 독성을 보였다.
독성 분석을 96-웰의 평평한 하부 조직 배양 평판에서 수행하였다. 독성 분석을 위해 세포를 배양하고 항비루스 평가에서 사용하는 것과 같은 방법으로 테스트화합물로 처리하였다. 각각의 화합물을 4개의 농도에서, 동일 배양물에 대해 3회씩 테스트하였다. 중성 적색 염료의 흡수량을 통해 상대적 독성값을 결정하였다.510 nM(A510)에서 내적 염료의 흡수도를 질량 분석용으로 사용했다. 테스트 화합물로서 동일한 96-웰 평판상에서 보조된 미처리 세포들중 9개의 별개 배양물중에서의 평균 A510값(+/- 표준 편차)의 %로서 상기 값들을 표시했다. 평판 40상에 9개의 대조 배양물내의 염료 흡수량%는 100+/-3이었다. 전형적으로 150-190 μM 2',3'-ddC에서, (미처리 배양물중에서 관찰된 수준에 대한)염료 흡수량이 2배 감소된다는 것이 상기 분석에서 관찰되었다(Korba 및 Gerin, 항비루스성 연구. 19:55-70, 1992).
표 1. 2.2.15 세포내 테스트 화합물의 독성 분석
실시예 3 항-B형 간염 비루스 활성
표 2에서 나타난 바와 같이 정상적인 변종내에서는 HBV 비리온 DNA 및 세포내 HBV 복제 중간체[HBV RI]의 수준이 원하는 기간에 걸쳐 미처리 세포들내에서 일정하게 유지되었다. 양성 처리 대조군 즉 2,3'-디데옥시시토신[2',3'-ddc]은 사용된 농도에서 HBV DNA 복제의 뚜렷한 저하 현상을 일으킨다. 종래의 연구들에서는9-12 μM의 2',3'-ddc, 즉, HBV RI의 90% 저하현상(미처리 세포들중 평균 수준에 대한것)은 전형적으로 이 분석시스템에서 관찰되었다(Korba 및 Gerin, Antiviral Res 19:55-70, 1992).
세가지 모든 테스트 화합물은 HBV 복제에 대한 강력한 억제제이며 2',3'-ddc로 다음과 같이 처리되었을때 관찰되는 값보다 더 크거나 또는 상당한 정도까지 HBV 비리온 DNA 및 HBV RI의 저하 현상을 일으킨다.
표 2
2, 2,15 세포중 HBV 생성에 미치는 다양한 뉴클레오시드의 영향
* 9일째 처리한후에 세포내 HBV DNA 분석을 24시간 하였다. 각 세포 DNA 제법중 DNA를 사용하여 에피좀성 3.2kB HBV 게놈(모노) 및 HBV DNA 복제 중간체[RI]의 수준을 계산하였다.
** "0"은 감지할 수 없는 HBV DNA 수준을 나타내며, 감수성 분리는 0.1pg[m]이었다.
실시예 3 인체 에리트로이드(BFU-E)전구세포중 독성
제 2도는 μM 단위 농도에 대한 대조세포들의 %로 측정되는 인체에리트로이드(BFU-E)전구 세포에 콜로니 형성에 미치는 선택된 퓨린 디옥솔란 및 AZT의 영향에 관한 그래프이다. 나타난 바와 같이 테스트되는 4개의 퓨린 디옥솔라닐 뉴클레오시드들(APD, (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린 ; ACPD(-)-(2R,4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린 ; DG,-(-)-(2R,4R)-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌 ; 및 DAPD, (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌)은 이세포주내에서 AZT 보다 현저히 독성이 덜하다.
실시예 4 인체 과립구-대식 전구세포가 콜로니 형성에 미치는 영향
제 3 도는 인체의 과립구-대식 전구 세포들의 콜로니 형성에 관한 ACPD, DG, DAPG, DG 및 AZT 의 영향을, log(테스트약물의 농도)에 대한 대조군의 세포%로 측정한 그래프이다. 나타난 바와 같이, 퓨린 디옥솔라닐 뉴클레오시드는 이 세포주내 AZT 보다 현저히 더 낮은 독성, 즉 더높은 IC50을 갖는 것으로 보인다.
실시예 5 HBV DNA 복제에 대한 영향
제 4 도는 실시예 1에서 사용된 것보다 더 좁은 농도 범위를 사용하여, 테스트 화합물 농도를 변화시키면서 9일째에 2.2.15 세포들중 HBV DNA 복제의 억제 %에 관한 그래프이다. 표 3은 HBV 비리온 및 HBV RI 에 대한 EC50및 EC90, 그리고 DG, DAPG, ACPD, FTC 및 DCC 에 대한 세포독성 및 선택 지수를 제공한다.
표 3
실시예 6
제 5 도는 HepG2 세포중 삼중수소화된 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(DAPD) 5μM의 흡수량에 관한 그래프이다. 세포는 DAPD(1000dmp/pmol ; 80μL 주입함)에 노출시킨후 4시간째에 추출물을 얻었다. 그 데이타는 화합물이 주로 세포 내적으로 트리포스페이트 형태의 대사산물로 변한다는 것을 알려준다.
실시예 7
제 6 도는 HepG2 세포들중 삼중수소화된 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]아데닌(DAPD)의 5μM 흡수량에 관한 그래프이다. 세포들을 DAPD(1000dmp/pmol : 145μL 주입함)에 노출후 12시간째에 추출물을 얻었다. 그 데이타는 삼중수소화된 화합물로 4시간 항온한후 트리포스페이트의 높은 세포내 수준을 얻는다는 것을 나타낸다.
IV 약학적 조성물의 제법
본원에 개시된 화합물, 그 약학적 염, 전구약 및 유도체는 HBV 감염 및 항-HBV 항체양성 및 HBV-양성증세, HBV에 의한 만성간염, 황달, 급성간염, 전격성 간염, 만성 활동성 간염, 및 피로와 같은 기타 관련증세의 예방 및 치료에 유용하다. 이 화합물 또는 제제는 또한 예방학적으로 사용되어 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성이거나 또는 HBV에 노출된 개인에게 임상 질환의 진행을 막거나 지연시킨다.
이런 증상으로 고생하는 환자들은 ( )-(2R,4R)-2-아미노-6-클로로-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린 ; (-)-(2R,4R)-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]구아닌 ; (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1.3-디옥솔란-4-일]아데닌 ; 또는 (-)-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린 또는, 임의로 약학적 허용 담체 또는 희석제중의 그것의 약학적 허용 유도체 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하므로써 치료할 수 있다. 그 활성 성분을, 구강, 비경구, 정맥내, 피내, 피하 또는 국소적으로와 같은 적당한 경로에 의해 액체또는 고체형태로 투여할 수 있다.
활성 화합물은 치료될 환자에게 심각한 독성 영향을 일으키지 않도록 치료학적 유효량을 환자에게 전달하기 위해 충분한 양의 약학적 허용담체 또는 희석제중에 포함되어 있다.
전술한 모든 증세들에 사용되는 활성 화합물의 일일 투여량을 약 1 내지 60 mg/체중 kg, 바람직하게는 1 내지 20mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 5mg/체중 kg이며, 일반적으로는 수용자의 체중 kg 당 0.1 내지 약 100mg이다. 약학적 허용 유도체의 유효 투여량은 전달되는 모뉴클레오시드의 중량을 기준으로 계산할 수 있다. 만약 유도체가 자체적으로 활성을 보이는 경우, 그 유효 투여량은 유도체 중량을 사용하여 전술한 바와같이 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 수단에 의해 평가될 수 있다.
그 화합물은 단위 투여 형태당 7 내지 3000 mg, 바람직하게는 70 내지 1400 mg의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하는 적당한 단위 투여 형태로 투여되는 것이 편리하나 이에 한정하는 것은 아니다. 50-1000mg 경구 투여량이 대개 편리하다.
활성 성분은 약 0.2 내지 70μM, 바람직하게는 약 1.0 내지 10μM 의 활성 화합물의 피크 플라스마 농도를 얻기 위해 투여되어야 하는 것이 이상적이다. 이것은 예컨대 임의로 염수중 0.1 내지 5% 활성 성분 용액을 정맥내 주입하거나 또는 활성 성분을 환약으로 투여하므로써 이루어진다. 약 조성물중의 활성 화합물의 농도는 흡광도, 불활성화 및 약물의 배출속도 뿐만아니라 해당 기술분야에 공지된 기타 인자들에 따라 달라질 것이다. 또한 투여값은 치료될 증상의 경중에 따라 다양해질 것이라는 것도 인식된다. 추가로, 특정한 대상에 따라, 구체직 투여 계획안은 개인적 필요성 및 조성물을 투여하는자 또는 투여를 감독하는자의 전문적 판단에 따라 시간에 대해 조절되어져야 한다는 것이다.
그리고 본원에 기술된 그 농도 범위가 단지 예시를 위한 것이지 본 발명의 조성물의 범위 및 실시를 제한하고자 하는 것은 아니라는 것을 인식해야 한다. 그 활성 성분은 한번에 또 다양한 투여시간 간격이 되게 많은 수의 더 적은 투여량으로 나누어 투여할 수 있다.
활성 화합물의 투여 형태로 경구적 투여가 바람직하다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식이성 담체를 포함한다. 그것들은 젤라틴 캡슐내에 밀봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구적 치료 투여를 위해서는 활성 화합물을 부형제와 함께 혼합하여 정제, 트로케 또는 캡슐의 형태로 사용된다.
약학적으로 혼화 가능한 결합제 및/또는 보조 재료들은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로케등은 하기 성분들 또는 유사 성질을 갖는 화합물중 어느것도 포함할 수 있다 :
미세 결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알린산, 프로모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotes 와 같은 윤활제 ; 콜로이드성 이산화 실리콘과 같은 활주제(glidant); 자당 또는 사카린과 같은 감미제 ; 또는 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 방향제. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우 그것은 상기 유형의 재료외에도 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예로, 쉘락 또는 기타 장용제들을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 또는 유도체는 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물에 추가하여, 감미제로서의 자당 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향을 함유할 수 있다.
또한, 활성 화합물 또는 그것의 약학적 허용 유도체 또는 염은 원하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질 또는 원하는 작용을 보충하는 물질예로 항생물질, 항진균제, 항염증제 또는 항-HBV, 항-거대세포비루스 또는 항-HIV 제를 포함하는 기타-항비루스제와 함께 혼합할 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다 ; 주입 용 수, 식염수용액, 고정 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 무균 희석제 ; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤스와 같은 항비루스제 ; 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트와 같은 항 산화제 ; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제 ; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장도의 조절제.
비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알내에 밀봉할 수 있다.
정맥내 투여하는 경우, 담체는 약물학적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)가 바람직하다.
바람직한 실시 태양에서는, 이식물 및 미세 캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 서방형 제제와 같이, 몸체로부터 화합물이 빨리 배출하는 것을 막는 담체를 사용하여 상기 활성 화합물을 제조한다. 미생물 분해성 및 생체 혼화성이 있는 중합체로서 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리아세트산과 같은 것을 사용할 수 있다. 또한 Alza 코오포레이션 및 Nova 파르마세티칼, 인코오포레이티드로부터 시판하는 물질을 구입할 수도 있다. 리포좀 현탁액(비루스 항원에 대한 단일클론 항체를 사용하여 감염된 세포에 표적화된 리포좀을 포함함) 또한 약학적 허용 담체로 바람직하다. 이것들은 예컨대 미합중국 특허 제 4,522,811호(본원에 참고 인용됨)에 개시된 바와 같이 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 배합물은 증발되었을때 용기 표면상에 건조된 지질의 박막을 남기는 무기용매중에 적당한 지질(들)(예, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아르아카도일 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤)을 용해시키므로써 제조될 수 있다. 그후 활성화합물, 그것의 모노 포스페이트, 디포스페이트, 및/또는 트리포스페이트 유도체와 수용액을 용기내로 주입한다. 그후, 그 용기를 손으로 휘저어 용기 측면에서 지질 물질을 없애고 지질 응집물을 분산시키므로써 리포좀 현탁액을 형성하였다.
V. J&-D-디옥솔란-뉴클레오시드의 포스페이트 유도체의 제법
E-D-디옥솔란-뉴클레오시드의 모노, 디 및 트리포스페이트 유도체는 다음과같이 제조하였다.
Imai 등의J. Orq. Chem., 34(6), 1547-1550(1969 년 6 월)의 과정에 따라 모노포스페이트를 제조할 수 있다. 예컨대, 약 100 mg 의 β-D-디옥솔란-뉴클레오시드 및 약 280 μl 의 포스포릴 클로라이드를 약 8 ml 의 건조 에틸아세테이트중에서 교반하면서 약 0℃ 에서 약 4 시간동안 반응시켰다. 얼음으로 그 반응을 정지시켰다. 활성 차콜 컬럼상에서 에탄올 및 물 1:1 혼합물 중에 5% 수산화 암모늄으로 용출하여 수성상을 정화하였다. 용출액을 증발시켜서 암모늄-(β-D-디옥솔란-뉴클레오시드)-5'-모노포스페이트를 얻었다.
Davisson 등.,J. Orq. Chem., 52(9), 1794-1801(1987)의 과정에 따라 디포스페이트를 제조할 수 있다. β-D-디옥솔란-뉴클레오시드는 상응하는 토실레이트로부터 제조될 수 있으며 이것은 예로 상기 뉴클레오시드를 피리딘중의 염화 토실과 약 24 시간동안 실온에서 반응시키므로씨 제조될 수 있으며, 그 생성물은 통상의 방법(예, 세척, 건조 및 재결정)에 의해 처리했다.
트리포스페이트는 Hoard 등.,J. Am. Chem. Soc., 87(8), 1785-1788(1965)의 과정에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, (당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 이미다졸라이드를 만들므로써) β-D-디옥솔란-뉴클레오시드를 활성화하고 DMF 중의 트리부틸 암모늄 피로포스페이트로 처리한다. 그 반응은 주로 몇몇 반응하지 않은 모노포스페이트 및 디포스페이트와 함께 뉴클레오시드의 트리포스페이트를 주로 생산한다. DEAE 컬럼의 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고 트리포스페이트를 예로 테트라나트륨 염으로서 분리시켰다.
본 발명은 그것의 바람직한 실시 태양을 참고로 기술된다. 본 발명 즉, 거울상 이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔란-뉴플레오시드의 변형 및 수정은 당업자라면 전술한 본 발명의 상세한 설명으로부터 자명한 것이다. 이러한 변형 및 수정은 모두 첨부된 특허청구범위내에 포함될 것이다.

Claims (18)

  1. 활성성분으로서 상응하는 β-L-거울상이성질체를 95% 이상 제거한, 하기 구조식의 거울상이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R 은 OH 이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 활성성분으로서 상응하는 β-L-거울상이성질체를 95% 이상 제거한, 하기 구조식의 거울상이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R 은 NH2이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 활성성분으로서 상응하는 β-L-거울상이성질체를 95% 이상 제거한, 하기 구조식의 거울상이성질체적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R 은 H 또는 Cl 이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 활성성분으로서 하기 구조식의 β-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R은 OH 이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 활성성분으로서 하기 구조식의 β-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R 은 NH2이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 활성성분으로서 하기 구조식의 β-디옥솔라닐 뉴클레오시드 또는 그것의 약학적 허용염의 HBV 치료량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제 :
    상기 식중, R 은 H 또는 Cl 이고,
    X 는 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 및 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 담체가 경구 전달용으로 적합한 것인 치료제.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 담체가 캡슐을 구성하는 치료제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 담체가 정제 형태인 치료제.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 치료제.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 아밀, t-펜틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 아실기가 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 3-메틸부티릴, 수소 숙시네이트, 3-클로로벤조에이트, 벤조일, 아세틸, 피발로일, 메실레이트, 프로피오닐, 발레릴, 카프로익, 카프릴릭, 카프릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭, 및 올레익으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료제.
  13. 활성성분으로서 제 1 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
  14. 활성성분으로서 제 2 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
  15. 활성성분으로서 제 3 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
  16. 활성성분으로서 제 4 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
  17. 활성성분으로서 제 5 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
  18. 활성성분으로서 제 6 항에서 정의한 뉴클레오시드의 HBV 치료량을, 2-히드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2-히드록시메틸-5-(시토신-1-일)-1,3-옥사티올란의 (-)-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-아이오도-아라비노실 우라실(FIAU)의 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물; 2'-플루오로-5-에틸-아라비노실 우라실(FEAU)의 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 카르보비르 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 함유함을 특징으로 하는 HBV 감염 치료제.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
ATE346651T1 (de) 1995-06-07 2006-12-15 Univ Emory Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
KR100412480B1 (ko) * 1996-10-16 2003-12-31 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
ATE331515T1 (de) * 1998-02-12 2006-07-15 Searle Llc Verwendung von n-substituirten-1,5-dideoxy-1,5- imino-d-glucitolen zur behandlung von hepatitis infektionen
ES2537540T3 (es) 1998-08-12 2015-06-09 Gilead Sciences, Inc. Método de fabricación de nucleósidos de 1,3-dioxolano y 1,3-oxatiolano
CA2341540A1 (en) * 1998-08-25 2000-03-02 Yale University Inhibition and treatment of hepatitis b virus and flavivirus by helioxanthin and its analogs
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
IL142910A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Triangle Pharmaceuticals Inc Combination therapy to treat hepatitis b virus
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
CA2355712C (en) 1998-12-23 2009-03-17 Shire Biochem Inc. Antiviral nucleoside analogues
AU3595500A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6511983B1 (en) 1999-03-01 2003-01-28 Biochem Pharma Inc. Pharmaceutical combination of antiviral agents
US6514979B1 (en) * 1999-03-03 2003-02-04 University Of Maryland Biotechnology Institute Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
WO2001032153A2 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
AU2002335489B2 (en) 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
AU2003261114A1 (en) * 2002-07-03 2004-02-09 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 1,3-dioxolanes and inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
DE10335061B4 (de) * 2003-07-31 2005-11-17 Wacker-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten
CA2554782C (en) * 2004-02-03 2013-08-13 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
CN1980657A (zh) 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
NO324263B1 (no) 2005-12-08 2007-09-17 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
EP2050459B1 (en) 2006-07-07 2013-03-13 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for viral disease
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
JP2010520200A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
WO2012078416A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Rfs Pharma, Llc Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof
EA031106B1 (ru) * 2014-08-25 2018-11-30 Медивир Аб Диоксолановые аналоги уридина для лечения рака

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337713A2 (en) * 1988-04-11 1989-10-18 Biochem Pharma Inc 2-Substituted-4-Substituted-1,3-Dioxolanes, Synthesis and use thereof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
US4140761A (en) * 1977-04-11 1979-02-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education & Welfare Modification of hepatitis B virus infection in chronic carriers of hepatitis B surface antigen
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE3689976T2 (de) * 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
JPS62501712A (ja) * 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
GB2181128A (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Wellcome Found 3'-azidonucleosides
IN164556B (ko) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US5446029A (en) * 1986-07-04 1995-08-29 Medivir Ab Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
US5215971A (en) * 1986-12-19 1993-06-01 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5215970A (en) * 1987-04-16 1993-06-01 Medivir Ab Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
LU86927A1 (de) * 1987-06-19 1988-07-14 Europ Communities Kontinuierlich variables laserstrahl-daempfungsglied
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5246924A (en) * 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
JP2788084B2 (ja) * 1988-12-19 1998-08-20 ザ ウエルカム フアウンデーシヨン リミテツド 抗ウイルス化合物
EP0674634B1 (en) * 1989-02-08 2003-04-16 Biochem Pharma Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2801964B2 (ja) * 1990-07-18 1998-09-21 株式会社日本ハイポックス 甘草抽出物を用いた機能性食品用組成物
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
ATE219366T1 (de) * 1991-03-06 2002-07-15 Univ Emory Verwendung von 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidin zur behandlung von hepatitis b
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US5432165A (en) * 1992-04-06 1995-07-11 Oclassen Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of infection caused by Hepatitis B virus (HBV)
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
FR2709754B1 (fr) * 1993-09-10 1995-12-01 Centre Nat Rech Scient Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale.
EP0717628A4 (en) * 1993-09-10 1999-05-26 Univ Emory NUCLEOSIDES ACTIVATED AGAINST HEPATITIS B VIRUS
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337713A2 (en) * 1988-04-11 1989-10-18 Biochem Pharma Inc 2-Substituted-4-Substituted-1,3-Dioxolanes, Synthesis and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK0666749T3 (da) 1999-01-04
US5830898A (en) 1998-11-03
EP0666749B1 (en) 1998-04-15
EP0666749A1 (en) 1995-08-16
TW420612B (en) 2001-02-01
CA2147893C (en) 1999-06-22
JPH08507286A (ja) 1996-08-06
CN1195526C (zh) 2005-04-06
HK1014663A1 (en) 1999-09-30
HK1082684A1 (en) 2006-06-16
CN1679612A (zh) 2005-10-12
ATE165004T1 (de) 1998-05-15
AU5541994A (en) 1994-05-24
RU2157215C2 (ru) 2000-10-10
CN1092427A (zh) 1994-09-21
DE69318031D1 (de) 1998-05-20
CN1152435A (zh) 1997-06-25
AU693079B2 (en) 1998-06-25
US5444063A (en) 1995-08-22
CN100345552C (zh) 2007-10-31
JP3117217B2 (ja) 2000-12-11
CN1044089C (zh) 1999-07-14
US5834474A (en) 1998-11-10
WO1994009793A1 (en) 1994-05-11
US5684010A (en) 1997-11-04
DE69318031T2 (de) 1998-09-03
RU95110698A (ru) 1996-12-20
ES2115918T3 (es) 1998-07-01
CA2147893A1 (en) 1994-05-11
CA2268703A1 (en) 1994-05-11
CA2268703C (en) 2001-05-01

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Publication Publication Date Title
KR100304246B1 (ko) 선택적항-B형간염비루스활성을갖는거울상이성질체적으로순수한β-D-디옥솔란뉴클레오시드
US6525033B1 (en) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
AU722214B2 (en) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
AU670637C (en) Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides
US6566344B1 (en) β-L-2′-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US20080293668A1 (en) [5-carboxamido or 5-fluoro]-[2',3'-unsaturated or 3'-modified]-pyrimidine nucleosides
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