PT2827152T - Previsão do risco de eventos cardíacos adversos maiores - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"PREVISÃO DO RISCO DE EVENTOS CARDÍACOS ADVERSOS MAIORES" REIVINDICAÇÃO DA PRIORIDADE
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório U.S. N° de Série 61/046.158, depositado a 18 de abril de 2008.
CAMPO TÉCNICO
A invenção diz respeito a métodos para a prevenção do risco de eventos cardíacos adversos maiores e à deteção da presença de doença grave com base nos níveis circulantes de ST2 e péptidos natriuréticos (NP), por exemplo, NT-pró-BNP, por si sós ou em combinação com outros biomarcadores. ANTECEDENTES A avaliação clínica para a determinação da gravidade da doença e risco de eventos cardíacos adversos maiores (MACE), por exemplo, mortalidade devida a insuficiência cardíaca, pode não ser sempre evidente. A decisão de tratar um indivíduo de forma agressiva ou conservadora, ou de admitir o indivíduo como paciente internado ou enviá-lo para casa, pode algumas vezes ser tomada exclusivamente numa avaliação clínica do médico ou "intuição" quanto à condição real do indivíduo. Uma fórmula para a determinação da probabilidade de um indivíduo para um efeito adverso, por exemplo, mortalidade, transplante e/ou reinternamento, aumentaria significativamente a capacidade do médico para tomar decisões de tratamento informadas, melhorar a assistência ao paciente e reduzir os custos de saúde globais.
SUMÁRIO A presente invenção baseia-se, pelo menos em parte, na utilização de alterações nos níveis séricos do biomarcador ST2 (Gene Expresso por Estimulação do Crescimento 2, também conhecido como Recetor de Interleucina-1 Tipo 1 (IL1RL-1)), em combinação com níveis de um péptido natriurético (NP) , tal como o fragmento N-terminal inativo do péptido natriurético de tipo cerebral (NT-pro-BNP), para prever a probabilidade de um evento cardíaco adverso maior (MACE) , por exemplo, a recorrência do evento cardíaco inicial (por exemplo, um segundo EM) , angina, descompensação da insuficiência cardíaca; admissão por doença cardiovascular (DCV), mortalidade devida a DCV, ou transplante, dentro de um período de tempo específico, por exemplo, 30 dias, 3 ou 6 meses, ou um ano ou mais, ou para detetar a presença de doença grave (por exemplo, doença grave com probabilidade de requerer transplante ou outro tratamento agressivo). Estes métodos podem ser utilizados para prever o resultado clínico, por exemplo, em pacientes hospitalizados após um evento cardíaco agudo.
Nalgumas formas de realização, os métodos descritos no presente documento incluem a monitorização das alterações dos níveis de ST2 ao longo do tempo (por exemplo, uma razão de ST2) e a determinação de um nível de NP, para proporcionar avaliação diagnóstica e prognóstica de pacientes, por exemplo pacientes com sintomas não específicos, por exemplo pacientes agudamente dispneicos e aqueles com dor torácica, ou pacientes que tenham sido diagnosticados com insuficiência cardíaca. Os NPs incluem as formas dos péptidos natriuréticos cerebrais, isto é, NT-pró-BNP, pró-BNP e BNP, e os péptidos natriuréticos atriais, isto é, NT-pró-ANP, pró-ANP e ANP. Em formas de realização preferidas, o NP é NT-pró-BNP.
Nalgumas formas de realização, a invenção inclui métodos para a avaliação do risco de um MACE dentro de um período de tempo específico, por exemplo, 30, 60, 90 ou 180 dias (por exemplo, um, dois, três, ou seis meses) , ou um, dois ou cinco anos, para um indivíduo. Os métodos podem incluir a determinação de razões de ST2 e um nível de um NP, por exemplo, NT-pró-BNP, e a utilização daquelas razões e níveis para determinar o risco de MACE, conforme descrito no presente documento. A determinação de uma razão de ST2 pode incluir a obtenção de pelo menos duas amostras, por exemplo, amostras de sangue, soro, plasma, urina ou tecido corporal do indivíduo (ambas as amostras são provenientes do mesmo fluido ou tecido, recolhidas em dois momentos diferentes) ; a determinação dos níveis de ST2 nas amostras; e a divisão dos níveis de biomarcador de ST2 nas amostras mais antigas pelos níveis de ST2 na amostra mais recente, chegando como tal a uma razão de ST2. Uma tal razão proporciona uma indicação de como os níveis de ST2 estão a mudar no indivíduo ao longo do tempo. Assim, nalgumas formas de realização, os métodos incluem a determinação ou a obtenção de um primeiro nível de ST2, por exemplo, um nível da linha de base numa amostra tomada, por exemplo, na admissão ou no início do tratamento, e um segundo nível de ST2, por exemplo, numa amostra tomada algum tempo depois, por exemplo, um, dois, três, quatro ou mais dias depois. Além disso, os métodos incluirão geralmente a determinação ou a obtenção de um nível de NP, por exemplo, um nível de NT-pró-BNP, pelo menos no segundo momento, por exemplo, numa amostra de sangue, soro, plasma, urina ou tecido corporal do indivíduo.
Num aspeto, a invenção proporciona métodos, por exemplo métodos implementados por computador, para a avaliação do risco de um evento cardíaco adverso maior (MACE) para um indivíduo no prazo de um ano. Os métodos incluem a determinação de uma pontuação de risco de MACE (MACERS) para um indivíduo com base, pelo menos em parte, na razão de um segundo nível de Gene Expresso por Estimulação do Crescimento 2 (ST2) no indivíduo num segundo momento (ST2 TO) para um primeiro nível de ST2 no indivíduo num primeiro momento (ST2 Tl), em combinação com um logaritmo ponderado de um nível de um péptido natriurético (NP) no indivíduo no segundo momento (NP Tl), e comparando a MACERS com uma MACERS de referência; em que a MACERS em comparação com a MACERS de referência indica o risco do indivíduo de um MACE no prazo de um ano.
Nalgumas formas de realização, os métodos descritos no presente documento incluem a utilização da seguinte fórmula para determinar um risco de um MACE para o indivíduo: X = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NP Tl)
Em formas de realização preferidas, as razões de ST2 e os níveis de NT-pró-BNP são utilizados para determinar uma pontuação de risco de MACE utilizando a seguinte fórmula: X = (ST2 T1/ST2 TO) + alnfNTproBNP Tl)
Nalgumas formas de realização, o coeficiente alfa é 0,33.
Nalgumas formas de realização, a pontuação de risco de MACE do indivíduo é comparada com uma pontuação de risco de MACE de referência (por exemplo, um valor de limiar). A comparação da pontuação de risco de MACE do indivíduo contra a pontuação de referência indica o risco de um MACE de um indivíduo dentro do período de tempo específico. Nalgumas formas de realização, o período de tempo específico é de um ano.
Nalgumas formas de realização, a pontuação de risco de MACE de referência representa a pontuação num indivíduo ou grupo de indivíduos que têm um baixo risco de morte no prazo de um ano. Nalgumas formas de realização, uma pontuação de risco de MACE num indivíduo que é maior ou igual à pontuação de risco de MACE de referência indica que o indivíduo tem um risco de morte elevado, isto é, estatisticamente significativamente elevado, no prazo de um ano. Nalgumas formas de realização, o risco de morte elevado é pelo menos 20% mais alto, por exemplo 30%, 40% ou 50% mais alto.
Nalgumas formas de realização, os métodos incluem a determinação de uma pontuação de risco de MACE e opcionalmente a seleção ou modificação de um tratamento para o indivíduo, com base na pontuação de risco de MACE.
Por exemplo, se a pontuação de risco de MACE é maior do que uma referência selecionada, então o indivíduo tem um alto risco e deverá ser tratado de forma mais agressiva; se o indivíduo já está a ser tratado, então o indivíduo não está a responder favoravelmente ao tratamento atual e deverá ser selecionado um novo tratamento, isto é, um tratamento alternativo ao qual o paciente pode responder mais favoravelmente.
Nalgumas formas de realização, o indivíduo apresenta um ou mais sintomas não específicos, como por exemplo, dor ou desconforto torácico, falta de ar (dispneia), náuseas, vómitos, eructação, sudorese, palpitações, atordoamento, fadiga e desmaios. Nalgumas formas de realização, o sintoma é dispneia ou dor torácica.
Em algumas formas de realização, o indivíduo não tem um distúrbio cardiovascular. Em várias formas de realização, o indivíduo tem um distúrbio pulmonar, por exemplo, infeção aguda (por exemplo, pneumonia), doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e embolia pulmonar.
Em determinadas formas de realização, o indivíduo tem um distúrbio do fígado, por exemplo, um distúrbio do fígado associado com quimioterapia, toxicidade do álcool ou toxicidade de fármacos conforme determinado através de testes laboratoriais da função hepática padrão.
Nalgumas formas de realização, os métodos incluem adicionalmente a determinação do nível de um biomarcador adjunto (não ST2, não IL-33, não NT-pró-BNP), por exemplo, troponina, CRP, dímeros D, BUN, albumina, enzimas de função hepática, medidas da função renal, por exemplo, creatinina, taxa de depuração de creatinina, ou taxa de filtração glomerular, e/ou endotoxina bacteriana, na amostra; e comparação do nível do biomarcador adjunto na amostra com um nível de referência do biomarcador adjunto. 0 nível do biomarcador adjunto na amostra em comparação com a referência, em combinação com a pontuação de risco de MACE na amostra em comparação com uma pontuação de risco de MACE de referência, indica se o individuo tem um risco de morte elevado dentro de um período de tempo específico, e/ou tem uma doença grave presente. Nalgumas formas de realização, os métodos incluem a determinação de uma alteração nos níveis ao longo do tempo (por exemplo, uma proporção) para o biomarcador adjunto, através da comparação de um primeiro nível, por exemplo um nível da linha de base, com um segundo nível, por exemplo um nível tomado algum tempo mais tarde, por exemplo, um, dois, três, quatro ou mais dias depois.
Nalgumas formas de realização, o indivíduo tem um IMC de 25-29, um IMC de > 30, ou insuficiência renal, por exemplo, o indivíduo é selecionado com base no facto de ter um IMC de 25-29, um IMC > 30, ou insuficiência renal.
Noutro aspeto, a invenção inclui métodos para a avaliação da condição de um indivíduo ao longo do tempo, por exemplo, para a avaliação da eficácia de um tratamento num indivíduo. Os métodos incluem a determinação de uma primeira pontuação de risco de MACE num indivíduo, com base numa razão de um primeiro nível de linha de base de ST2 e um segundo nível de ST2 tomado num segundo momento, e um primeiro nível de um NP, por exemplo NT-pró-BNP, tomado no segundo momento, para determinar uma primeira pontuação de risco de MACE; e a determinação de uma segunda pontuação de risco de MACE com base numa razão entre o primeiro nível, de linha de base de ST2 e um terceiro nível de ST2 tomado num terceiro momento, e um nível de um NP, por exemplo NT-pró-BNP, tomado no terceiro momento, em que o terceiro momento é algum tempo depois do segundo momento, por exemplo, dias, semanas, meses, ou anos mais tarde. Uma comparação entre a primeira e segunda pontuação de risco de MACE indica se o indivíduo está em declínio, a melhorar ou a mantido no mesmo estado, por exemplo, indica a eficácia do tratamento no indivíduo. Por exemplo, uma segunda pontuação de risco de MACE que é mais baixa do que a primeira pontuação de risco de MACE indica que o tratamento é eficaz.
Conforme utilizado no presente documento, uma "amostra" inclui qualquer fluido ou tecido corporal, por exemplo, um ou mais de sangue, soro, plasma, urina e tecido corporal. Em determinadas formas de realização, uma amostra é uma amostra de soro, plasma ou sangue.
Um anticorpo que "liga especificamente a" um antigénio, liga preferentemente ao antigénio numa amostra contendo outras proteínas.
Os métodos e kits descritos no presente documento têm numerosas vantagens. Por exemplo, os métodos podem ser utilizados para determinar se um paciente deverá ser internado ou mantido como paciente interno para posterior avaliação, independentemente de ter sido feito um diagnóstico definitivo. Por exemplo, os métodos podem ser utilizados para a estratificação do risco de um determinado indivíduo, por exemplo, para tomar decisões em relação ao nivel de agressividade do tratamento que é adequado para o indivíduo, com base na sua pontuação de risco de MACE conforme determinado através de um método descrito no presente documento. Decisões de tratamento melhores podem levar à redução da morbilidade e mortalidade, e melhor atribuição de escassos recursos de cuidados de saúde. Os métodos descritos no presente documento podem ser utilizados para realizar avaliações gerais sobre se um paciente deverá ser adicionalmente testado para determinar um diagnóstico específico. Os métodos descritos no presente documento também podem ser utilizados para a estratificação do risco da população de pacientes, por exemplo, para proporcionar informações sobre o desempenho clínico ou a resposta esperada para uma intervenção terapêutica. Os métodos descritos no presente documento podem ser utilizados independentemente da causa subjacente ou do diagnóstico final, e por conseguinte não estão limitados a indicações especificas. A menos gue definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente documento têm o mesmo significado conforme normalmente entendido por um perito na especialidade à qual esta invenção pertence. São descritos no presente documento métodos e os materiais para utilização na presente invenção; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser utilizados. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitantes.
Em caso de conflito, a presente memória descritiva, incluindo as definições, prevalecerá.
Outras caraterísticas e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e Figuras e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico de linhas da análise da pontuação Característica de Operação do Recetor (ROC) do algoritmo de combinação da razão ST2 e o valor de NT-pró-BNP da semana 2. A Figura 2 é um gráfico de linhas da sensibilidade, especificidade e risco relativo representado graficamente como função da pontuação. A Figura 3 é uma curva ROC para a pontuação de risco e eventos de MACE no prazo de um ano. A Figura 4A é um diagrama em caixa de extremos de pontuação de risco de MACE e razão de ST2 para eventos cardíacos no prazo de 1 ano. A Figura 4B é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para eventos utilizando pontuação de risco de MACE num limiar de 3,2. A Figura 5 é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para eventos utilizando a razão ST2. A Figura 6 é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para eventos utilizando a razão de NT-pró-BNP num limiar de 0,75. A Figura 7 é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para a morte ou transplante no prazo de 1 ano utilizando a razão de ST2 num limiar de 0,85. A Figura 8 é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para a morte ou transplante no prazo de 1 ano utilizando a razão de NT-pró-BNP num limiar de 0,70. A Figura 9 é uma curva ROC para a pontuação e morte ou transplante no prazo de 1 ano. Embora a análise ROC identifique 3,5 como o limiar ótimo, uma análise adicional confirma que o limiar previamente identificado de 3,2 proporciona uma melhor precisão do prognóstico. A Figura 10 é uma Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier para a morte ou transplante no prazo de 1 ano utilizando a pontuação de risco de MACE no limiar de 3,2. A Figura 11 é um diagrama em caixa de extremos mostrando pontuação de risco de MACE para eventos ou não-eventos (morte ou transplante). A Figura 12 é um diagrama em caixa de extremos mostrando a relação ST2 para eventos ou não eventos (morte ou transplante). A Figura 13 é um diagrama em caixa de extremos mostrando a razão NT-pró-BNP para eventos ou não eventos (morte ou transplante). A Figura 14 é um diagrama de pontos e extremos mostrando os valores ST2 por dia. A Figura 15 é um diagrama de pontos e extremos mostrando os valores de NT-pró-BNP por dia. A Figura 16 é um diagrama de pontos e extremos mostrando os valores de BNP por dia. A Figura 17 é um gráfico de linhas mostrando os resultados da análise ROC de valores de razão para a mortalidade no prazo de 90 dias. A Figura 18 é um gráfico de linhas mostrando a fórmula ROC do risco de MACE para a mortalidade no prazo de 90 dias . A Figura 19 é um diagrama em caixa de extremos mostrando a pontuação da fórmula de risco de MACE para a mortalidade no prazo de 90 dias.
A Figura 20 é um diagrama em caixa de extremos mostrando ST2 R L:F para a mortalidade no prazo de 90 dias. DESCRIÇÃO DETALHADA A avaliação clinica de pacientes, particularmente pacientes com sintomas não específicos tais como dispneia ou dor torácica, é muitas vezes um desafio. Os resultados descritos no presente documento proporcionam evidências de que as pontuações de risco de MACE com base em ST2 e NT-pró-BNP são úteis na avaliação prognóstica de pacientes, independentemente da causa subjacente da sua doença. A pontuação de risco de MACE é um poderoso indicador de doença grave e morte iminente, conforme demonstrado no presente documento em várias populações diferentes.
Predição de MACE
As concentrações elevadas de ST2 são marcadamente prognósticos para a morte no prazo de um ano, com uma divergência dramática nas curvas de sobrevivência para aqueles com ST2 elevadas logo após a apresentação, independentemente do diagnóstico subjacente. Como um exemplo, existe uma relação dramática entre as elevações de ST2 e o risco de mortalidade no prazo de um ano após apresentação com dispneia. A relação entre ST2 e a morte em pacientes dispneicos foi independente do diagnóstico, e afastou todos os outros biomarcadores preditivos de mortalidade neste cenário, incluindo outros marcadores de inflamação, mionecrose, disfunção renal e mais notavelmente NT-pró-BNP, um marcador recentemente descrito como tendo valor na predição da morte nesta população (Januzzi et al., Arch. Intern. Med., 166(3) (2006) 315-20). Na verdade, a maior parte da mortalidade no estudo foi concentrada entre indivíduos com elevados níveis de ST2 na apresentação; contudo, a combinação de ST2 e NT-pró-BNP elevados foi associada com as taxas mais altas de morte no prazo de um ano.
Uma tal abordagem de multimarcador para a estratificação do risco tem sido geralmente proposta para pacientes com síndromes coronárias agudas (Sabatine et al., Circulation, 105(15) (2002) 1760-3), mas tal estratégia não foi ainda proposta para a avaliação do paciente com sintomas não específicos tais como dispneia indiferenciada ou queixa geral de dor torácica.
Determinação da Gravidade da Doença
As pontuações de risco de MACE elevadas estão correlacionadas com a presença de doença grave num indivíduo, independentemente da causa subjacente da doença. Como exemplo, numa população de pacientes que se apresenta com dor torácica, as pontuações mais elevadas foram associadas com um risco aumentado de eventos adversos, incluindo transplante, que são geralmente associados com a presença de doença grave.
Por conseguinte, para indivíduos não diagnosticados, os métodos descritos no presente documento podem ser utilizados para determinar quão agressivamente um diagnóstico deverá ser procurado; um nível elevado de ST2 indicaria a presença de doença grave, e sugerem que o indivíduo deverá ser tratado como um caso de alto risco. Para indivíduos com um diagnóstico conhecido, os métodos descritos no presente documento podem ser utilizados para ajudar a determinar a gravidade da patologia subjacente; novamente, um nível mais elevado de ST2 está associado com uma doença mais grave.
Metodologia Geral - Determinação da Pontuação de Risco de MACE do Indivíduo
Em geral, os métodos descritos no presente documento incluem a avaliação dos níveis circulantes (por exemplo, níveis no sangue, soro, plasma, urina ou tecido corporal) de ST2 e NT-pró-BNP num indivíduo, por exemplo, um mamífero, por exemplo, um ser humano. Estes níveis proporcionam informação relativamente à probabilidade do indivíduo de experimentar um resultado adverso, por exemplo mortalidade, por exemplo dentro de um período de tempo específico, por exemplo 30 dias, 60 dias, 90 dias, 6 meses, um ano, dois anos, três anos ou cinco anos. Estes níveis também proporcionam informação com respeito à gravidade da doença no indivíduo. Nalgumas formas de realização, um nível de ST2 é determinado uma primeira vez (TO) , por exemplo, no momento da apresentação, por exemplo, às 2, 4, 6, 8, 12, 18 e/ou 24 horas, e/ou 1-3 ou 1-7 dias, após o início dos sintomas. Posteriormente, os níveis de ST2 e NT-pró-BNP são determinados uma segunda vez (Tl); o segundo momento pode ser, por exemplo, pelo menos 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 ou 24 horas, 1-7 dias, 1-14 dias ou 2-14 dias, por exemplo até 14 dias, após o primeiro momento. Estes níveis são utilizados para determinar uma pontuação de risco de MACE, utilizando a seguinte fórmula: X = (ST2 T1/ST2 TO) + <xln(NTproBNP Tl) O coeficiente alfa é um fator de ponderação para a variável sobre a qual atua. Nalgumas formas de realização, o coeficiente alfa está entre 0,25 e 0,5, por exemplo, cerca de 3, por exemplo, 0,33. A avaliação dos níveis de ST2 e NT-pró-BNP em circulação num indivíduo inclui tipicamente a obtenção de uma amostra biológica, por exemplo soro, plasma ou sangue, a partir do indivíduo. Os níveis de ST2 e NT-pró-BNP na amostra podem ser determinados através da medição dos níveis de polipéptido na amostra, utilizando métodos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento, por exemplo ensaio imunológicos tais como ensaio imunoabsorvente de ligação de enzimas (ELISA). Por exemplo, nalgumas formas de realização, um anticorpo monoclonal é posto em contacto com a amostra; a ligação do anticorpo é então detetada e facultativamente quantificada, e os niveis da proteina são determinados com base nos niveis de ligação do anticorpo. Alternativamente, os niveis de ARNm com ST2 e NT-pró-BNP ARNm podem ser medidos, novamente utilizando métodos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento, por exemplo, através de PCR quantitativa ou análise Northern blot.
Nalgumas formas de realização, a pontuação de risco de MACE é calculada utilizando um dispositivo de computação, por exemplo, um computador pessoal.
Uma vez que uma pontuação de risco de MACE tenha sido determinada, a pontuação de risco de MACE pode ser comparada com uma pontuação de referência. Nalgumas formas de realização, a pontuação de referência representará um nivel de limiar, acima do qual o indivíduo tem um risco de morte aumentado, e/ou tem uma doença grave. A pontuação de referência eleita pode depender da metodologia utilizada para medir os níveis de ST2. Por exemplo, nalgumas formas de realização, onde os níveis circulantes de ST2 solúvel são determinados utilizando um ensaio imunológico, por exemplo, conforme descrito no presente documento, a pontuação de referência é de cerca de 3, por exemplo, 3,2 ou 3,5, e uma pontuação acima do nível de referência indica que o indivíduo tem um risco de morte aumentado e/ou tem uma doença grave.
Quando mars de uma pontuação de risco de MACE tiver sido determinada conforme descrito no presente documento, uma alteração na pontuação indica se o indivíduo tem um risco de morte aumentado ou diminuído. Uma pontuação que aumenta significa que o indivíduo tem um risco crescente de morte iminente, por exemplo, um prognóstico cada vez mais pobre, e que um tratamento não está a funcionar ou deve ser alterado ou iniciado. As pontuações que diminuem ao longo do tempo indicam que o indivíduo tem um risco decrescente de morte iminente, por exemplo, um prognóstico cada vez mais positivo, e podem ser indicativas da eficácia de um tratamento, por exemplo, e o tratamento deverá ser continuado, ou, se a pontuação se tornar suficientemente baixa, possivelmente interrompido. Como um exemplo, as pontuações crescentes podem indicar uma necessidade de tratamento mais agressivo ou hospitalização (por exemplo, admissão inicial ou hospitalização num guadro mais agudo, por exemplo, numa unidade de cuidados intensivos, ou a utilização de telemetria ou outros métodos para a monitorização do estado cardiaco do indivíduo), enguanto as pontuações decrescentes podem indicar a possibilidade de um tratamento menos agressivo, uma hospitalização curta ou alta hospitalar. Esta informação permite ao médico gue trata tomar decisões de tratamento mais precisas; por exemplo, o indivíduo pode ser internado no hospital como paciente interno, por exemplo, num departamento de cuidados agudos ou criticos.
Podem ser realizados testes adicionais, por exemplo para determinar a condição real do indivíduo. Pode ser administrado um tratamento mais agressivo guer antes guer depois de exames adicionais. Por exemplo, no caso de uma suspeita de enfarte do miocárdio (EM), o indivíduo pode ser enviado para estudos de imagiologia mais extensos e/ou cateterização cardíaca.
Nalgumas formas de realização, os métodos incluem a utilização de métodos de diagnóstico adicionais para identificar a patologia subjacente. Quaisquer métodos de diagnóstico conhecidos na técnica podem ser utilizados, e um perito na especialidade será capaz de selecionar os métodos de diagnóstico que são adequados para os sintomas do indivíduo. Nalgumas formas de realização, os métodos descritos no presente documento incluem outros métodos de diagnóstico para além de ou em alternativa à medição de outros biomarcadores, por exemplo medições físicas da função pulmonar ou da função cardíaca conforme são conhecidos na técnica.
Por exemplo, os métodos descritos no presente documento incluem a determinação de uma pontuação de risco de MACE juntamente com a medição de um ou mais biomarcadores adicionais que ajudam no diagnóstico do indivíduo. Como um exemplo, para um indivíduo que tem dor torácica ou dispneia, podem ser medidos biomarcadores indicativos de doença cardíaca, por exemplo troponina cardíaca (cTn), por exemplo cTnl, BNP e/ou ANP; alternativamente ou em adição, podem ser medidos biomarcadores de doença pulmonar, por exemplo, dímeros D para embolia pulmonar. Consequentemente, em indivíduos que se apresentam com sintomas que incluem EM nos seus diagnósticos diferenciais, os métodos podem incluir níveis de medição de, por exemplo, cTnl, BNP ou pró-BNP para além da determinação de uma pontuação de risco de MACE, para determinar se o indivíduo está a ter um EM. Em indivíduos que se apresentam com sintomas que incluem insuficiência cardíaca (Cl) nos seus diagnósticos diferenciais, os métodos podem incluir a medição de níveis de BNP ou pró-BNP para além da determinação de uma pontuação de risco de MACE, para determinar se o indivíduo está a ter IC. Em indivíduos que se apresentam com sintomas que incluem DPOC nos seus diagnósticos diferenciais, os métodos podem incluir a medição da função pulmonar para além da determinação de uma pontuação de risco de MACE, para determinar se o indivíduo tem DPOC. Um perito na especialidade apreciará que existem numerosos métodos de diagnóstico adicionais que podem ser aplicados, dependendo da situação e da condição do indivíduo. Nalgumas formas de realização, os métodos incluem a medição dos níveis de BUN, e a presença de BUN elevado e a determinação elevada de uma pontuação de risco de MACE coloca o indivíduo na mais alta categoria de risco. ST2 0 gene ST2 é um membro da família do recetor de interleucina-1, cujo produto proteico existe tanto como uma forma transmembranar, bem como um recetor solúvel que é detetável no soro (Kieser et al., FEBS Lett., 372(2-3) (1995) 189-93; Kumar et al., J. Biol. Chem., 270(46) (1995) 27905-13; Yanagisawa et al., FEBS Lett., 302(1) (1992) 51- 3; Kuroiwa et al., Hybridoma, 19(2) (2000) 151-9). ST2 foi descrito recentemente como sendo marcadamente regulado positivamente num modelo experimental de insuficiência cardíaca (Weinberg et al., Circulation, 106(23) (2002) 2961-6), e os resultados preliminares sugerem que as concentrações de ST2 podem ser elevadas em pacientes com IC crónica grave (Weinberg et al., Circulation, 107(5) (2003) 721-6), bem como em pacientes com enfarte do miocárdio agudo (ΕΜΔ) (Shimpo et al., Circulation, 109(18) (2004) 2186-90). A forma transmembranar de ST2 é pensada como desempenhando um papel na modulação de respostas de células T auxiliares de tipo 2 (Lohning et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 95(12) (1998) 6930-5; Schmitz et al., Immunity, 23(5) (2005) 479-90), e pode desempenhar um papel no desenvolvimento de tolerância em estados de inflamação grave ou crónica (Brint et al., Nat. Immunol. 5(4) (2004) 373-9), enquanto a forma solúvel de ST2 é regulada positivamente em fibroblastos estimulados por crescimento (Yanagisawa et al., 1992, supra). Os dados experimentais sugerem que o gene ST2 é marcadamente regulado positivamente em estados de estiramento dos miócitos (Weinberg et al., 2002, supra) de uma maneira análoga à indução do gene BNP (Bruneau et al., Cardiovasc. Res., 28 (10) (1994) 1519-25) .
Tominaga, FEBS Lett., 258 (1989) 301-304, isolou genes de ratinho que foram especificamente expressos através de estimulação do crescimento em células BALB/c-3T3; denominaram um destes genes St2 (para Growth Stimulation-Expressed Gene 2). 0 gene St2 codifica dois produtos proteicos: ST2, que é uma forma segregada solúvel; e ST2L, uma forma de recetor transmembranar que é muito semelhante aos recetores de interleucina-1. A HUGO Gene Nomenclature Committee designou o homólogo humano, cuja clonagem foi descrita em Tominaga et al., Biochim. Biophys. Acta, 1171 (1992) 215-218, como Recetor de Interleucina-1 Tipo 1 (IL1RL1) . Os dois termos são utilizados no presente documento indistintamente. A sequência de ARNm da isoforma solúvel mais curta de ST2 humana pode ser encontrada no N.° de Acesso GenBank NM 003856.2, e a sequência do polipéptido está em N.° de Acesso GenBank NP_003847.2; a sequência de ARNm para a forma mais longa da ST2 humana está em N.° de Acesso GenBank NM 016232.4; a sequência do polipéptido é está em N.° de Acesso GenBank NP_057316.3. Encontra-se disponível informação adicional nas bases de dados públicas em GenelD: 9173, MIM ID n° 601203, e UniGene N° Hs.66. Em geral, nos métodos descritos no presente documento, é medida a forma solúvel do polipéptido ST2.
Os métodos para a deteção e medição de ST2 são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descritos nas Publicações de Patente U.S. N°s 2003/0124624, 2004/0048286 e 2005/0130136. Estão também comercialmente disponíveis kits para a medição do polipéptido ST2, por exemplo, o kit de ELISA de ST2 fabricado pela Medical &amp; Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA), n° 7638. Adicionalmente, são descritos dispositivos para a medição de ST2 e outros biomarcadores na Publicação de Patente U.S. N° 2005/0250156. Péptidos Natriuréticos
Os péptidos natriuréticos são uma família de hormonas peptídicas vasoativas que atuam como vasodilatadores arteriais e venosos equilibrados, regulando a natriurese e diurese. Os níveis circulantes destas hormonas estão sob investigação para utilização no potenciamento da avaliação diagnóstica e prognóstica de pacientes com doença cardiovascular. Estudos anteriores demonstraram que os níveis circulantes de NT-pró-BNP são aumentados em pacientes com EM agudo e preveem a mortalidade (Talwar et al., Eur. Heart J., 21 (2000) 1514-1521; Omland et al., Am. J. Cardiol., 76 (1995) 230-235; Sabatine et al., J. Am. Coll. Cardiol., 44 (2004) 1988-1995) demonstraram uma ligação entre a gravidade de uma lesão isquémica aguda e os níveis circulantes de BNP. São conhecidos métodos de medição de NT-pró-BNP na técnica, veja-se, por exemplo, Talwar et al., 2000, supra; Omland et al., 1995, supra; Sabatine et al., 2004, supra; Alehagen e Dahlstrõm, "Can NT-proBNP predict risk of cardiovascular mortality within 10 years? Results from an epidemiological study of elderly patients with symptoms of heart failure" Int J Cardiol., (11 abr 2008) [epub antes da impressão]; e Kavsak et al., Clin. Chem., 54(4) (2008) 747-51.
Acredita-se que, enquanto os exemplos aqui apresentados dizem respeito a NT-pró-BNP, podem ser utilizados quaisquer dos NPs nos métodos descritos no presente documento. Nalgumas formas de realização, pode ser medido mars do que um NP.
Outros Biomarcadores
Os métodos aqui descritos também podem incluir a medição de níveis de outros biomarcadores para além de ST2 e um NP. Os biomarcadores adequados incluem troponina, CRP, IL-6, dímeros D, BUN, enzimas de função hepática, albumina, medidas da função renal, por exemplo, creatinina, taxa de eliminação da creatinina, ou taxa de filtração glomerular e/ou endotoxinas bacterianas. São conhecidos métodos para medir estes biomarcadores na técnica: veja-se, por exemplo, as Publicações de Patente U.S. N°s 2004/0048286 e 2005/0130136 para Lee et al.; Dhalla et al., Mol. Cell.
Biochem., 87 (1989) 85-92; Moe et al., Am. Heart J., 139 (2000) 587-95; Januzzi et al., Eur. Heart J., 27(3) (2006) 330-7; Maisel et al., J. Am. Chem. Coll. Cardiol. 44(6) (2004) 1328-33; e Maisel et al., N. Engl. J. Med., 347(3) (2002) 161-7. As enzimas de função hepática incluem alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e bilirrubina total (TBIL).
Nestas formas de realização, são determinados a pontuação de risco de MACE e os niveis de um ou mais biomarcadores adicionais, e a informação a partir da pontuação e uma comparação dos biomarcadores com os seus respetivos niveis de referência proporcionam informações adicionais relativamente ao risco de morte do indivíduo e/ou a presença de uma doença grave no indivíduo, o que pode proporcionar informação mais precisa e específica relativamente ao risco do indivíduo. Os níveis podem então ser comparados com um razão de referência que representa uma razão limiar acima da qual o indivíduo tem um risco de morte aumentado, e/ou tem uma doença grave.
Seleção de iam Tratamento - Agressivo frente a Conservador
Após ter sido determinado que um indivíduo tem uma pontuação de risco de MACE acima de uma pontuação de referência predeterminada, a informação pode ser utilizada numa variedade de maneiras. Por exemplo, se o indivíduo tem uma pontuação elevada, por exemplo, em comparação com um nível de referência, pode ser tomada uma decisão de tratamento agressivo e o indivíduo pode ser, por exemplo, internado num hospital para tratamento como paciente interno, por exemplo, num departamento de cuidados agudos ou críticos. Kits de teste portáteis poderão permitir ao pessoal médico de emergência avaliar um indivíduo no campo, para determinar se este deve ser transportado para o serviço de urgências. Também podem ser tomadas decisões de triagem, por exemplo, num serviço de urgências ou noutro quadro clínico com base na informação proporcionada por um método descrito no presente documento. Os pacientes com altas pontuações podem ser priorizados em relação àqueles com pontuações mais baixas.
Os métodos descritos no presente documento também proporcionam informação sobre se um indivíduo está a melhorar, por exemplo, a responder a um tratamento, por exemplo, se um indivíduo hospitalizado melhorou o suficiente para ter alta hospitalar e ser seguido em regime de paciente externo. Em geral, estes métodos incluirão a determinação de uma pontuação de risco de MACE para o indivíduo várias vezes. Uma diminuição na pontuação de risco de MACE ao longo do tempo indica que o indivíduo tem probabilidade de melhoria. A pontuação de risco de MACE mais recente também pode ser comparada com uma pontuação de referência, conforme descrito no presente documento, para determinar se o indivíduo melhorou o suficiente para ter alta hospitalar. 0 indivíduo também pode ser considerado para inclusão num ensaio clínico, por exemplo de um tratamento que porta um risco relativamente alto. 0 indivíduo pode ser tratado com um regime que porta um risco relativamente mais alto do que seria considerado adequado para alguém que tinha um risco mais baixo de MACE iminente, por exemplo um MACE no prazo de 30 dias ou no prazo de 1 ano de apresentação.
Mais além do ambiente clínico, a informação com respeito a uma pontuação de risco de MACE do indivíduo pode ser utilizada de outras formas, por exemplo para decisões de pagamento por parte de pagadores terceiros, ou para a fixação dos prémios de seguros de saúde ou de vida por parte de corretores de seguros. Por exemplo, uma pontuação de risco de MACE alta, por exemplo uma pontuação acima de uma pontuação limiar predeterminada, pode ser utilizada para decidir aumentar os prémios de seguros para o indivíduo.
Populações de Pacientes
Os métodos descritos no presente documento são úteis numa ampla variedade de contextos clinicos. Por exemplo, os métodos podem ser utilizados para o rastreio da população em geral, incluindo rastreio por parte de médicos, por exemplo em hospitais e clinicas de tratamento ambulatório, bem como nos serviços de urgências. Como um exemplo, uma pontuação de risco de MACE pode ser determinada em qualquer momento, e se a pontuação de risco de MACE é elevada, o médico pode atuar de modo adequado.
Embora os métodos aqui descritos possam ser utilizados para qualquer paciente, em qualquer altura, são particularmente úteis para aqueles indivíduos para os quais um diagnóstico, ou a gravidade de uma condição, é difícil de determinar. Por exemplo, tais indivíduos podem apresentar-se com sintomas não específicos, por exemplo, sintomas que não indicam um diagnóstico específico. Os sintomas não específicos incluem, mas não estão limitados a, dor ou desconforto torácico, falta de ar, náuseas, vómitos, eructação, sudorese, palpitações, tonturas, fadiga e desmaios. Cada sintoma pode ter etiologia variada.
Dor Torácica A dor torácica é a queixa principal em cerca de 1 a 2 por cento das consultas de pacientes externos, e embora a causa seja muitas vezes não cardíaca, a doença cardíaca continua a ser a principal causa de morte nos Estados Unidos. Por conseguinte, a distinção entre causas graves e benignas de dor torácica é crucial. Os métodos descritos no presente documento são úteis para fazer esta determinação.
Um indivíduo apresentando-se no serviço de urgências com dor torácica pode ter dor esofágica, uma úlcera, problemas pulmonares agudos tais como embolia pulmonar (EP) (potencialmente fatal), rotura ou dissecação de aneurisma (altamente letal), ataque de vesícula biliar, pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração), angina de peito (dor cardíaca sem dano) ou um EM (potencialmente fatal). Um diagnóstico preciso pode ser difícil de fazer imediatamente, mas a decisão sobre se admitir o indivíduo ou tratá-lo de forma conservadora deve geralmente ser tomada imediatamente. Se os métodos descritos no presente documento indicam que o indivíduo tem um risco aumentado de um resultado clínico adverso, por exemplo MACE iminente ou doença grave, então a decisão pode ser tomada para tratar o indivíduo de forma agressiva, para prevenir potencialmente o resultado adverso.
Pode ser encontrada informação adicional sobre o tratamento e diagnóstico de dor torácica, por exemplo, em Cayley, Am. Fam. Phys., 72(10) (2005) 2012-2028.
Dispneia A dispneia, ou falta de ar (também definida como respiração anormal ou desconfortável), é um sintoma comum de indivíduos que se apresentam no serviço de urgências. O diagnóstico diferencial para a dispneia inclui quatro categorias gerais: (1) cardíaca, (2) pulmonar, (3) cardíaca ou pulmonar mista, e (4) não cardíaca ou não pulmonar.
As causas cardíacas de dispneia incluem insuficiência cardíaca congestiva direita, esquerda ou biventricular com disfunção sistólica resultante, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio recente ou remoto, cardiomiopatia, disfunção valvular, hipertrofia ventricular esquerda com disfunção diastólica resultante, hipertrofia septal assimétrica, pericardite e arritmias.
As causas pulmonares incluem processos obstrutivos (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e asma) e processos restritivos (por exemplo, causas extrapulmonares tais como obesidade, deformidades da coluna vertebral ou da parede torácica, e patologia pulmonar intrínseca tal como fibrose intersticial, pneumoconiose, doença granulomatosa ou doença vascular do colagénio).
Os distúrbios cardíacos e pulmonares mistos incluem DPOC com hipertensão pulmonar e cor pulmonale, descondicionamento, embolia pulmonar e trauma.
Os distúrbios não cardíacos ou não pulmonares incluem condições metabólicas tais como anemia, cetoacidose diabética e outras causas menos comuns de acidose metabólica, dor na parede torácica ou em outras partes do corpo, e doenças neuromusculares tais como esclerose múltipla e distrofia muscular. Os problemas rinolaríngeos obstrutivos incluem obstrução nasal devido a pólipos ou desvio do septo, hipertrofia de amígdalas e estreitamento das vias aéreas supraglótica ou subglótica. A dispneia também se pode apresentar como uma manifestação somática de distúrbios psiquiátricos, como por exemplo um distúrbio de ansiedade, com hiperventilação resultante.
Pode ser encontrada informação adicional com respeito à avaliação e tratamento da dispneia, por exemplo, em Morgan e Hodge, Am. Fam. Phys., 57(4) (1998) 711-718.
Populações Especiais
Determinadas populações de pacientes podem beneficiar particularmente dos métodos aqui descritos. Estes indivíduos incluem pessoas para as quais BNP ou NT-pró-BNP por si só é menos útil, tal como naquelas com insuficiência renal (Anwaruddin et al., J. Am. Coll. Cardiol., 47(1) (2006) 91-7; McCullough et al., Am. J. Kidney Dis., 41(3) (2003) 571-9) , ou naqueles que apresentam excesso de peso (índice de Massa Corporal (IMC) de 25-29) ou obesidade (IMC > 30) (Krauser et al., Am. Heart J., 149(4) (2005) 744-50;
McCord et al., Arch. Intern. Med., 164(20) (2004) 2247-52). É conhecido e aceite no campo que os pacientes com um IMC alto têm habitualmente níveis de péptido natriurético que são mais baixos do que o esperado em relação a um paciente com massa corporal normal para o mesmo nível de doença; o mecanismo exato para este fenómeno não é conhecido. Foi demonstrado que os níveis de ST2 circulante não são
influenciados pelo IMC, por conseguinte, a determinação de uma pontuação de risco de MACE é mais útil do que os niveis de péptido natriurético sozinho em indivíduos com IMC elevado. Consequentemente, os métodos descritos no presente documento podem incluir a determinação do IMC de um indivíduo, e se o indivíduo tem sobrepeso ou é obeso, a seleção do paciente para a determinação de uma pontuação de risco de MACE, conforme descrito no presente documento. EXEMPLOS A invenção é adicionalmente descrita nos exemplos seguintes, que não limitam o âmbito da invenção descrito nas reivindicações.
Exemplo 1. Derivação de uma fórmula combinando ST2 com NT-pró-BNP para a determinação do risco de MACE em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) descompensada aguda A medição quer de ST2 quer de NT-pró-BNP na apresentação ou em momentos durante o tratamento ou o seguimento tem sido individualmente mostrada como sendo valiosa para o prognóstico. Também foi determinado que a medição mais forte para o prognóstico é a alteração na ST2 entre dois momentos. Nesta análise quarenta e oito (48) pacientes com IC sintomática estabelecida sendo assistidos em duas clínicas de IC com sinais e sintomas de agravamento da IC foram avaliados. Foram obtidas medições da linha de base (TO) e semana 2 (Tl) das concentrações de sST2 e pró-péptido natriurético do tipo B amino-terminal (NT-pró-BNP). Foram relatados eventos cardíacos adversos (morte, internamento para IC e transplante cardíaco) em 56% dos pacientes durante o período de seguimento de um ano. Os valores da área sob a curva (AUC) ROC mostrados no Quadro 1 calculados para uma série de medições feitas neste conjunto de dados ilustram este ponto ao utilizar todos os eventos cardíacos como o resultado.
Quadro 1: Resumo dos valores AUC ROC para cada medição individual e valores da razão para eventos no prazo de 1
Utilizando a razão ST2 numa abordagem de estratificação binária simples são obtidos os resultados mostrados no Quadro 2, neste caso utilizando o valor do limiar ótimo ROC de 0,75.
Quadro 2: Resumo da estratificação do paciente para o risco de eventos cardíacos no prazo de um ano utilizando um limiar de razão ST2 de 0,75
Como pode ser visto neste Quadro o limiar ótimo ROC é inferior quer do que mediana quer do que média. No entanto se for utilizado um limiar mais alto tal como o valor da mediana, o risco relativo diminui para 1,9; por isso, para o propósito desta análise será utilizado o limiar de 0,75, o qual proporciona a precisão de prognóstico mais alta.
Noutros estudos (Januzzi et al., J. Am. Chem. Coll. Cardiol., 50 (2007) 607-613; Mueller et al., Clin. Chim., 54(4) (2008) 752-756) foi também observado que existe uma relação sinérgica entre ST2 e NT-pró-BNP quando utilizados para a estratificação do risco ou prognóstico. Num esforço tanto para confirmar essa relação nesta coorte e para identificar o método mais poderoso para a utilização de ST2 e NT-pró-BNP em conjunto, foram consideradas várias combinações matemáticas. 0 Quadro 3 representa os melhores resultados obtidos numa análise binária simples em que a alteração de ST2 representada como uma razão é combinada com o valor de NT-pró-BNP no segundo momento. 0 limiar de 0,75 para o valor da razão ST2 foi determinado através de análise ROC, e verificado subjetivamente, como sendo ótimo e um valor de NT-pró-BNP de 1000 pg/ml é geralmente considerado ideal para o prognóstico no prazo de um periodo de seguimento de 1 ano.
Quadro 3: Resumo da estratificação do paciente utilizando a Razão ST2 e o valor de NT-pró-BNP da semana 2, utilizando limiares de 0,75 para a razão ST2 e 1000 pg/ml para NT-pró-
BNP
Embora eficaz na identificação tanto de pacientes com risco mais elevado como com risco mais baixo, o ponto fraco desta abordagem é que há um número muito pequeno de pacientes no grupo de risco mais baixo e uma grande percentagem de pacientes no intervalo indeterminado.
Para definir melhor a utilidade funcional da razão ST2 combinada com um valor de NT-pró-BNP, foi desenvolvida uma fórmula: X = (ST2 T1/ST2 T0) + aln(NT-pro-BNP Tl)
Esta fórmula foi desenvolvida através da avaliação do resultado como função da AUC ROC para uma gama de coeficientes associados com o termo NT-pró-BNP. 0 resultado a partir desta série de cálculos é mostrado na Figura 1. 0 valor máximo da AUC foi alcançado com um coeficiente para α de 0,33 resultando na equação final sendo: X = (ST2 T1/ST2 TO) + 0,331n(NT-pro-BNP Tl)
Utilizando este algoritmo numa série de cálculos comparando a sensibilidade, especificidade e risco relativo (eixo do lado direito) é obtida a representação gráfica da Figura 2.
Neste gráfico o valor da pontuação resultando no valor de risco relativo máximo é de 3,2. A análise ROC destes dados confirma que o valor limiar ótimo é de 3,3, ilustrado na Figura 3. Deve ser notado também que o valor da AUC utilizando esta pontuação é de 0,80 em comparação com 0,77 para a razão ST2 e 0,72 para a razão de NT-pró-BNP, o que gerou os valores seguintes de AUC mais elevados.
Quando esta pontuação é utilizada, no valor limiar de 3,2, para estratificar pacientes nesta coorte que estão em risco de eventos; internamento, transplante ou mortalidade, é alcançada uma clara distinção entre pacientes de baixo risco e de alto risco. Estes resultados são ilustrados no Quadroo Quadro 4.
Quadro 4: Resumo da estratificação dos pacientes para o risco de eventos adversos no prazo de um ano utilizando uma pontuação limite de 3,2 _
A comparação direta destes resultados com os resultados utilizando a razão ST2 por si só, mostrada no Quadro 2, ilustra que ao combinar a razão ST2 com um valor de NT-pró-BNP todos os parâmetros relevantes representando a avaliação da previsão do risco são mais fortes: PPV, NPV e RR.
Para comparação com os resultados da estratificação para o seguinte valor mais forte, a razão de NT-pró-BNP é resumida no Quadroo Quadro 5. Os valores utilizando a razão de NT-pró-BNP são muito mais baixos do que quando é utilizada a razão ST2 ou a partir da fórmula combinando ST2 com NT-pró-BNP.
Quadro 5:Resumo da estratificação do paciente para o risco de eventos adversos no prazo de um ano utilizando a razão _NT-pró-BNP _____
Quadro 6:Comparação da Razão ST2 e Valores da Pontuação
As diferenças relativas entre os valores da pontuação e da razão ST2 também podem ser representadas graficamente utilizando gráficos em caixas de extremo, conforme mostrado na Figura 4A. Conforme esperado, ambos os grupos tiveram resolução estatisticamente significativa entre os aglomerados com evento e sem evento, P = 0,0004 para Pontuação e P = 0,0013 para razão ST2. A distinção entre a pontuação gerada a partir desta fórmula e a razão para os valores de ST2 também é observada quando analisada por meio de curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier. A Figura 4B mostra os resultados da curva de sobrevivência para a pontuação da fórmula com uma razão de risco calculada de 5,93. Consistente com os cálculos anteriores, a Figura 5 mostra que esta mesma análise para a razão ST2 teve uma razão de risco de 2,72, o que é semelhante ao valor calculado para a razão NT-pró-BNP de 2,39, conforme mostrado na Figura 6.
As razões de risco calculadas a partir das curvas de Kaplan-Meier foram consistentes com a análise de regressão de riscos proporcionais de Cox. 0 Quadro 7 resume os valores da razão do risco (HR) de ambos os cálculos para as três medidas mais informativas.
Quadro 7: Resumo dos valores da razão de risco para o risco de evento em acompanhamento de 1 ano
Esta fórmula foi também avaliada para a precisão na previsão dos limites mais definitivos de morte e/ou de transplante, conforme mostrado no Quadro 8.
Quadro 8 : Resumo dos valores da AUC ROC para cada medição individual e valores da razão para morte ou transplante no _prazo de 1 ano _
Nesta análise, a única variável que teve uma AUC maiores do que 0,7 foi a razão ST2. Para o resultado de morte ou transplante foi determinado um valor limiar de 0,85 para a razão ST2 através de análise ROC como sendo ótimo, conforme mostrado no Quadro 9.
Quadro 9:Valores ROC da Razão ST2
Quando estes resultados foram comparados com um valor limite geralmente aceite para uma alteração de NT-pró-BNP de 0,7 (o valor ótimo ROC para a razão de NT-pró-BNP é 0,58), foram gerados os resultados mostrados no Quadro 10. Deve ser notado que o valor limiar ótimo para a razão ST2 e o risco de morte ou transplante no prazo de 1 ano foi mais alto a 0,85 do que o valor limiar ótimo de 0,75 para qualquer evento cardiaco adverso no prazo de 1 ano.
Quadro 10:Resumo da estratificação do paciente para o risco de morte ou transplante dentro de 1 ano, em comparação com a razão ST2 e a razão NT-pró-BNP_
Embora cada biomarcador tivesse força previsiva semelhante, dos cinco pacientes identificados abaixo do limiar, apenas um foi previsto por ambos biomarcadores. A análise da curva de sobrevivência de Kaplan-Meier mostrou também que, quando consideradas individualmente nesta população, a razão ST2 e a razão NT-pró-BNP foram funcionalmente indistinguíveis no que diz respeito à previsão de resultados, embora a curva para a razão NT-pró-BNP divirja cedo e permaneça divergente, enquanto a curva para a razão ST2 diverge muito mars tarde. Para a razão ST2 a HR é 2,66 (p = 0,0506), enquanto para a razão NT-pró-BNP a HR é 2,60 (P = 0,0201).
Os resultados obtidos através de análise de regressão de riscos proporcionais de Cox são ligeiramente diferentes. Quando analisados individualmente, os valores HR foram 1,94 para a razão ST2 e 0,55 para a razão NT-pró-BNP, e eram quase os mesmos quando analisados em conjunto em 2,03 para a razão ST2 e 0,53 para a razão NT-pró-BNP. O p-valor não foi significativo para qualquer variável, a 0,176 e 0,168, respetivamente.
Contudo, como foi observado quando os eventos foram avaliados como o parâmetro de resultado, se a razão ST2 foi combinada com o segundo valor de NT-pró-BNP os resultados da análise ROC ilustram uma maior precisão previsiva utilizando esta fórmula, conforme mostrado na Figura 9.
Embora a análise ROC identifique 3,5 como o limiar ótimo, a análise adicional confirma que o limiar previamente identificado de 3,2 proporciona uma melhor precisão de prognóstico. A HR a partir da análise de sobrevivência de Kaplan-Meier (Figura 10) foi 6,02 (p = 0,0060). A HR calculada a partir da análise de regressão de riscos proporcionais de Cox foi muito semelhante a 6,08 (p = 0,016) . O Quadro 11 proporciona um resumo dos cálculos de risco relativo ao comparar os valores previamente determinados para as razões ST2 e NT-pró-BNP bem como a pontuação de risco de MACE.
Quadro 11:Resumo da estratificação do paciente para o risco de morte ou transplante dentro de 1 ano_
Uma ilustração do diagrama em caixa de extremos simples (Fig. 11) confirma a distinção entre o grupo de evento e de não-evento para os valores de pontuação de risco de MACE. Para este gráfico p = 0,002. Deve ser notado que os valores médios não se sobrepõem com a fronteira de 25-75%. Esta mesma comparação para a razão ST2 e a razão NT-pró-BNP é mostrada nas Figuras 12 e 13. Os p-valores para estes gráficos são 0,017 e 0,046 respetivamente e a distinção entre os grupos de evento e de não-evento não é tão definitiva como para a pontuação de risco de MACE.
Conclusão
Conforme derivado a partir deste conjunto de dados, a fórmula descrita combinando a razão dos valores de ST2 entre dois momentos e um valor de NT-pró-BNP medido no segundo momento proporciona a medida mais forte e mais precisa do risco de que um paciente irá experimente um evento cardíaco adverso definido como internamento, transplante ou morte.
Exemplo 2. Análise de validação da fórmula que combina ST2 com NT-pró-BNP para predição de risco de MACE
No estudo descrito neste exemplo, 150 pacientes hospitalizados com IC aguda desestabilizada foram seguidos no Veteran Affairs Healthcare System em San Diego, Califórnia. Foram medidos parâmetros relacionados com doença cardiaca, incluindo ST2, BNP, NT-pró-BNP e azoto ureico no sangue (BUN). Foram recolhidas amostras de plasma em seis momentos entre o internamento e a alta hospitalar. As concentrações dos biomarcadores foram correlacionadas com a sobrevivência aos 90 dias. Estes 150 pacientes foram adicionalmente classificados através dos seguintes critérios para otimizar a coordenação entre as várias medidas que foram realizadas e os momentos em que estas medidas foram realizadas: 1. Valor ST2 no dia 1 2. Valor ST2 no dia 3 ou mais tarde durante um tempo decorrido minimo de dois dias 3. Valor de NT-pró-BNP no mesmo último dia como último valor ST2 4. Vivo no momento da alta
Esta classificação resultou num N remanescente total de 107 pacientes, com 35 eventos, reinternamento ou morte, no prazo de 90 dias e 13 destes eventos foram mortes no prazo de 90 dias. A seguinte análise compara as várias medições individuais para a precisão na predição da mortalidade no prazo de 90 dias e valida a fórmula combinando ST2 com NT-pró-BNP .
Se os biomarcadores são relatados por dia e como função do facto de se o paciente sobreviveu ou morreu, existe uma distinção clara ao longo do tempo. Em pacientes que não sobreviveram os valores para ST2, assim como BNP e NT-pró-BNP aumentaram, enquanto naqueles pacientes que sobreviveram estes valores diminuíram e permaneceram baixos. Nas Figuras 14-16, a mediana é representada graficamente com as barras de erro representando os percentis 25°-75°.
Nesta análise, no dia quatro (três dias decorridos), todos os três biomarcadores alcançaram separação máxima nos valores de mediana entre sobreviventes e falecidos, mas somente ST2 e NT-pró-BNP foram também capazes de alcançar e manter resolução significativa não só entre os valores medianos, mas também entre os valores dos percentis 25o- 75° . A análise ROC, resumida no Quadro 13, afirmou esta observação com valores de AUC máximos para cada biomarcador quer na medição do dia 4 individual quer da alteração, relatada como uma razão, entre a linha base e o dia 4. Contudo, a resistência funcional da utilização das medições a partir do dia 4 foi limitada neste caso porque a partir desta coorte de 107 pacientes houve apenas 60 valores relatados para o dia 4. Para maximizar o número de pacientes que foram incluídos na análise, foi obtido um valor para o último (L) tomando o último valor disponível para cada paciente a partir do dia 3 ou posterior. Deve ser notado que os valores de AUC para o último valor não foram significativamente diferentes dos valores para o valor do dia 4 a partir de cada biomarcador, nem o foram os valores de AUC para a razão das medições 4:1 ou das medições L:F. Consequentemente, para o resto desta análise, os valores utilizados foram o primeiro (1), último (L) e a razão do último para o primeiro (L:F).
Quadro 13:Valores da AUC individual a partir da análise ROC para a mortalidade no prazo de 90 dias
A Figura 17 e o Quadro 14 resumem a análise ROC para os valores da razão L:F para cada biomarcador. Em comparação por pares nenhuma das curvas alcança uma resolução estatisticamente significativa.
Quadro 14:Resultados da análise ROC das razões de mortalidade no prazo de 90 dias
Conforme foi determinado utilizando os dados da coorte de péptidos para a derivação, o resultado da fórmula da pontuação de risco de mortalidade produziu uma AUC da análise ROC maior do que qualquer das medições individuais ou dos valores da razão. A análise ROC para esta fórmula é mostrada na Figura 18 e os dados da análise ROC resumidos no Quadro 15.
Quadro 15:Dados ROC da fórmula de pontuação de risco de _MACE para a mortalidade no prazo de 90 dias_
0 valor ótimo ROC a partir desta análise foi de 3,52. Conforme foi notado a partir dos dados da coorte de péptidos (veja-se o Exemplo 1), o ROC ótimo da fórmula de pontuação de risco de MACE também foi de 3,5, mas a melhor precisão do prognóstico (mortalidade) foi alcançada com um valor de 3,2 nessa coorte. Um diagrama em caixa de extremos básico (Figura 19) mostra a resolução clara entre os grupos de sobreviventes e falecidos, p<0,0001. Para efeito de comparação, uma análise do diagrama em caixa de extremos da ST2: R L:F é semelhante, com um p=0,0001 (Figura 20). Conforme também foi observado utilizando os dados da coorte de péptidos, uma análise da matriz básica e cálculo de risco relativo confirma que a pontuação de risco de MACE proporciona a previsão de mortalidade mais precisa.
Quadro 16:Matriz e análise de risco relativo das variáveis de previsão de mortalidade mais fortes
Embora tanto a razão ST2 como a razão NT-pró-BNP tenham produzido bons valores de risco relativo, o risco relativo utilizando a pontuação de risco de MACE foi muito mas alto. Conclusão
Conforme foi determinado utilizando os dados da coorte de péptidos (Exemplo 1) a fórmula da pontuação de risco de MACE descrita no presente documento proporciona a maior precisão de prognóstico, especificamente quando o parâmetro de resultado é a mortalidade, conforme determinado através de ROC, razão do risco e cálculo do risco relativo. Há uma diferença pequena mas provavelmente significativa entre os valores limiares nestas duas coortes. A coorte de péptidos descrita no Exemplo 1 é um grupo de doentes em regime de paciente externo com um limiar da razão ST2 de 0,75 e um limiar da fórmula da pontuação de risco de MACE de 3,2, enquanto a coorte VET descrita neste Exemplo 2 é um grupo de internados hospitalares, e os respetivos valores limiares são 0,85 e 3,5. Esta diferença de valores limiares pode ser devida à diferença na gravidade da doença entre condições de pacientes em internamento e em regime de paciente externo ou pode ser devida à diferença no tempo entre as medições, uma vez que houve um lapso de tempo de 2 semanas entre as medições na coorte de regime de paciente externo em comparação com um lapso de tempo de 3-5 dias na coorte de internados hospitalares. Shimpo et al., Circulation, 109(18) (2004) 2186-90, relataram que os valores ST2 aumentam rapidamente durante as primeiras 12 horas após um enfarte do miocárdio. Os resultados descritos nestes dois exemplos ilustram claramente que existe também uma alteração dinâmica nos níveis de ST2 em pacientes com insuficiência cardíaca mas os parâmetros cinéticos absolutos ainda não foram determinados.
OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
Deve ser entendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição precedente destina-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da invenção, a qual é definida pelo âmbito das reivindicações anexas. São descritos aspetos adicionais nas seguintes cláusulas: a. Um método para a avaliação do risco de um evento cardíaco adverso maior (MACE) para um indivíduo no prazo de um ano, o método compreendendo: determinar uma pontuação de risco de MACE (MACERS) para um indivíduo com base, pelo menos em parte, na razão de um segundo nível de «Growth Stimulation-Expressed Gene 2» (ST2) no indivíduo num segundo momento (ST2 TO) para um primeiro nível de ST2 no indivíduo num primeiro momento (ST2 Tl), em combinação com um logaritmo ponderado de um nível de um péptido natriurético (NP) no indivíduo no segundo momento (NP Tl), e comparar a MACERS com uma MACERS de referência, em que a MACERS em comparação com a MACERS de referência é indicativa de risco do indivíduo de um MACE no prazo de um ano. b. 0 método de acordo com a cláusula a, compreendendo adicionalmente: a obtenção de um primeiro nível de ST2 no indivíduo num primeiro momento, para determinar ST2 TO; a obtenção de um segundo nível de ST2 no indivíduo num segundo momento, para determinar ST2 Tl; e a obtenção de um nível de um péptido natriurético (NP) no indivíduo no segundo momento, para determinar NP Tl. c. O método de acordo com a cláusula a, em que o logaritmo de NP Tl inclui um logaritmo natural. d. 0 método de acordo com a cláusula a, em que a MACERS é determinada utilizando a seguinte fórmula: MACERS = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NP T1), em que o coeficiente alfa é a em que o coeficiente alfa é um fator de ponderação para a variável sobre a qual atua. e. 0 método de acordo com a cláusula d, em que o coeficiente alfa é cerca de 0,33. f. O método de acordo com a cláusula a, em que o NP é péptido natriurético de tipo cerebral (NT-pró-BNP). g. O método de acordo com a cláusula a, em que o primeiro momento está dentro do prazo de 1 - 7 dias após o início dos sintomas. h. O método de acordo com a cláusula a, em que o segundo momento está dentro do prazo de 2 - 14 dias após o primeiro momento. i. 0 método de acordo com a cláusula a, em que o evento adverso é selecionado a partir do grupo consistindo em recorrência de um evento cardíaco inicial; angina; descompensação de insuficiência cardíaca; internamento devido a doença cardiovascular (DCV); mortalidade devida a DCV e transplante. j. O método de acordo com a cláusula a, em que o indivíduo foi diagnosticado com insuficiência cardíaca. k. O método de acordo com a cláusula a, em que a MACERS de referência representa uma pontuação correspondente a um risco baixo de um evento adverso no prazo de um ano. l. O método de acordo com a cláusula a, em que a amostra compreende soro, sangue, plasma, urina ou tecido corporal. m. O método de acordo com a cláusula a, em que a MACERS de referência é cerca de 3,2, e uma pontuação que é maior ou igual à pontuação de referência indica que o indivíduo tem um risco elevado de um evento adverso no prazo de um ano, em comparação com um indivíduo com uma pontuação abaixo do nível de referência. n. 0 método de acordo com a cláusula a, em que o indivíduo tem um IMC de 25-2 9, um IMC á 30 ou insuficiência renal. o. O método de acordo com a cláusula a, em que é tomada uma decisão de dar alta hospitalar ou continuar a tratar num regime de internamento com base na MACERS.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 61046158 A [0001] • US 20030124624 A [0043] • US 20040048286 A [0043] [0046] • US 20050130136 A [0043] [0046] • US 20050250156 A [0043]
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Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Um método de avaliação da condição de um indivíduo ao longo do tempo, o método compreendendo: determinar um primeira pontuação de risco (MACERS) de MACE (evento cardíaco adverso maior) para um indivíduo com base em, pelo menos em parte, a razão de um segundo nível de Gene Expresso por Estimulação do Crescimento 2 (ST2) solúvel no indivíduo num segundo momento (ST2 Tl) para um primeiro nível de ST2 solúvel no indivíduo num primeiro momento (ST2 TO), para além de um logaritmo natural ponderado de um nível de péptido natriurético de tipo cerebral N-terminal (NT-pró-BNP) no indivíduo num segundo momento (NP Tl) de acordo com a seguinte fórmula: Primeira MACERS = (ST2 T1/ST2 TO) + aln(NP Tl), em que α é um fator de ponderação; determinar uma segunda MACERS para um indivíduo com base, pelo menos em parte, na razão de um terceiro nível de ST2 solúvel no indivíduo num terceiro momento (ST2 T2) para o primeiro nível de ST2 solúvel no indivíduo no primeiro momento (ST2 TO), para além de um logaritmo natural ponderado de um nível NT-pró-BNP no indivíduo no terceiro momento (NP T2) de acordo com a seguinte fórmula: Segunda MACERS = (ST2 T2/ST2 TO) + «InfNP T2), em que a é um fator de ponderação; em que uma comparação da segunda MACERS com a primeira MACERS indica se a condição do indivíduo se encontra em declínio, melhoria ou mantida no mesmo estado.
2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que uma segunda MACERS que é inferior em comparação com a primeira MACERS indica que a condição do indivíduo está a melhorar.
3. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que uma segunda MACERS que é superior em comparação com a primeira MACERS indica que a condição do indivíduo está em declínio.
4. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o método compreende: obter um primeiro nível de ST2 solúvel no indivíduo no primeiro momento, para determinar ST2 TO; obter um segundo nível de ST2 solúvel no indivíduo no segundo momento, para determinar ST2 Tl; obter um terceiro nível de ST2 solúvel no indivíduo no terceiro momento, para determinar ST2 T2; obter um nível de NT-pró-BNP no indivíduo no segundo momento, para determinar NP Tl; e obter um nível de NT-pró-BNP no indivíduo no terceiro momento, para determinar NP T2.
5. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o fator de ponderação α é cerca de 0,33.
6. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro momento se encontra no prazo de 1-7 dias a partir do início dos sintomas no indivíduo.
7. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo momento se encontra no prazo de 2-14 dias após o primeiro momento.
8. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo foi diagnosticado com insuficiência cardíaca.
9. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo tem um IMC de 25-29.
10. O método de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo tem um IMC de >30.
11. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que o individuo tem insuficiência renal.
12. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a amostra compreende soro, sangue, ou plasma.
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