ES2443125T3 - Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves - Google Patents

Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves Download PDF

Info

Publication number
ES2443125T3
ES2443125T3 ES09731842.2T ES09731842T ES2443125T3 ES 2443125 T3 ES2443125 T3 ES 2443125T3 ES 09731842 T ES09731842 T ES 09731842T ES 2443125 T3 ES2443125 T3 ES 2443125T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
subject
score
risk
level
ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09731842.2T
Other languages
English (en)
Inventor
James V. Snider
Eugene R. Heyman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Critical Care Diagnostics Inc
Original Assignee
Critical Care Diagnostics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Critical Care Diagnostics Inc filed Critical Critical Care Diagnostics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2443125T3 publication Critical patent/ES2443125T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Brain natriuretic peptide [BNP, proBNP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • G01N2333/7155—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease

Abstract

Un método para evaluar el riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) para un sujeto con una insuficiencia cardíaca en un periodo de año, el método comprendiendo: determinar una puntuación de riesgo MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) a un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0), además de un logaritmo natural ponderado de un nivel de péptido natriurético de tipo cerebral (NP- proBNP) en el sujeto la segunda vez (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula: MACERS >= (ST2 T1/ST2 T0 + αln(NP T1), donde α es un factor de ponderación; y comparar la puntuación MACERS con la puntuación MACERS de referencia; donde la puntuación MACERS en comparación con la puntuación MACERS de referencia indica el riesgo al que se expone el sujeto de sufrir un MACE en el periodo de un año.

Description

Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/046,158, presentada el 18 de abril del 2008.
CAMPO TÉCNICO
[0002] La invención hace referencia a métodos para predecir el riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves y para detectar la presencia de enfermedades graves basadas en niveles de circulación de ST2 y en péptidos natriuréticos (NP), p.ej., NT-proBNP, sólo o en combinación con otros marcadores biológicos.
ANTECEDENTES
[0003] La evaluación clínica para determinar la gravedad de la enfermedad y el riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves (MACE), p.ej., la mortalidad causada por un fallo cardíaco, pueden no ser siempre evidente. La decisión sobre si tratar al sujeto de manera agresiva o conservadora, o de ingresar al sujeto como paciente hospitalizado o dejarlo ir a casa, en ocasiones puede tomarse únicamente basándose en la evaluación clínica del médico o en su "presentimiento" en cuanto a la estado actual del paciente. Una fórmula para determinar la probabilidad de que un sujeto sufra un resultado adverso, p.ej., mortalidad, trasplante, y/o reingreso, mejoraría notablemente la capacidad del médico de tomar decisiones informadas sobre el tratamiento, mejoraría la atención al paciente y reduciría los costes totales de la sanidad.
[0004] US2007/0248981 publica el uso de ST2 y NT-pro-BNP como marcadores para predecir la mortalidad o gravedad de la enfermedad en pacientes que sufren disnea o dolor de pecho. La publicación afirma que el ST2 es el indicador más fuerte, pero la determinación de NT-pro-BNP tiene un significado estadístico marginal en combinación con el cambio en los niveles de ST2.
RESUMEN
[0005] La presente invención describe un método para evaluar el riesgo a sufrir un episodio cardíaco adverso grave de un sujeto que ha sufrido una insuficiencia cardíaca en ese año, el método siendo elaborado de acuerdo con la reivindicación 1. Otras características de la invención se describen en las reivindicaciones adjuntas.
[0006] La presente invención se basa, al menos en parte, en el uso de cambios en los niveles de suero del marcador biológico ST2 (gen 2 expresado por estimulación del crecimiento, también conocido como receptor de interleucina 1 tipo 1 (IL1RL-1)), en combinación con los niveles de un péptido natriurético (NP) como el fragmento N-terminal inactivo de un péptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP), para predecir la probabilidad de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE), p.ej., la recurrencia del episodio cardíaco inicial (p.ej., un segundo IAM); angina; descompensación de insuficiencia cardíaca; hospitalización por una enfermedad cardiovascular (CVD); mortalidad causada por una enfermedad cardiovascular (CVD); o un trasplante, dentro de un periodo de tiempo específico, p.ej., 30 días, 3 o 6 meses, o un año o más, o para detectar la presencia de una enfermedad grave (p.ej., es más probable que una enfermedad grave necesite un trasplante u otro tratamiento agresivo). Estos métodos pueden utilizarse para predecir el resultado clínico, p.ej., en pacientes hospitalizados después de un episodio cardíaco agudo.
[0007] En algunos modos de realización, los métodos aquí descritos incluyen la supervisión de cambios en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo (p.ej., una relación ST2) y determinar un nivel NP, para proporcionar una evaluación de diagnóstico y pronóstico de pacientes, p.ej., pacientes con síntomas no específicos, p.ej., pacientes con disnea aguda y aquellos con dolor de pecho, o pacientes que han sido diagnosticados por una insuficiencia cardíaca. Los NPs incluyen las formas de péptidos natriuréticos cerebrales, es decir, NT-proBNP, proBNP, y BNP, y los péptidos natriuréticos atriales, es decir, NT-proANP, proANP, and ANP. En modos de realización preferibles, el péptido natriurético es NT-proBNP.
[0008] En algunos modos de realización, la publicación describe métodos para evaluar el riesgo de sufrir un MACE dentro de un periodo de tiempo específico, p.ej., 30, 60, 90, o 180 días (p.ej., uno, dos, tres, o seis meses), o uno, dos, o cinco años, para un sujeto. Los métodos pueden incluir determinar las relaciones ST2 y un nivel de NP, p.ej., NT-proBNP, y utilizar esos relaciones y niveles para determinar el riesgo de sufrir un MACE, según se describe aquí. Determinar la relación ST2 puede incluir obtener al menos dos muestras, p.ej. muestras de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto (ambas muestras son del mismo fluido o
tejido, tomadas en dos momentos diferentes); determinar los niveles de ST2 en las muestras; y dividir los niveles en biomarcadores de ST2 en las muestras anteriores en niveles de ST2 en la muestra posterior, alcanzando así la relación de ST2. Dicha relación proporciona una indicación de cómo cambian los niveles de ST2 en el sujeto a lo largo del tiempo. Así, en algunos modos de realización, los métodos incluyen determinar u obtener un primer nivel ST2, p.ej., un punto de referencia en una muestra tomada, p.ej., al ingresar o al comenzar el tratamiento, y un segundo nivel ST2, p.ej., en una muestra tomada un tiempo después, p.ej., uno, dos, tres, cuatro, o más días después. Además, los métodos incluirán generalmente determinar u obtener un nivel NP, p.ej. un nivel NT-proBNP al menos en el segundo momento, p.ej., en una muestra de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto.
[0009] En un aspecto, la publicación proporciona métodos, p.ej., métodos implementados por ordenador, para evaluar el riesgo de un sujeto de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) en el periodo de un año. Los métodos incluyen determinar la puntuación de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 (ST2) expresado por estimulación del crecimiento en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) hasta un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0), en combinación con un logaritmo ponderado de un nivel de péptido natriurético (NP) en el sujeto la segunda vez (NP T1), y comparando las puntuaciones de riesgo de MACE (MACERS) con una referencia de MACERS, en la que las puntuaciones MACERS en comparación con la referencia de MACERS indican el riesgo del sujeto a sufrir un MACE en el periodo de un año.
[0010] En algunos modos de realización, los métodos aquí descritos incluyen el uso de la siguiente fórmula para determinar el riesgo de MACE del sujeto:
[0011] En modos de realización preferibles, las relaciones ST2 y los niveles NT-proBNP, se utilizan para determinar la puntuación de riesgo de MACE utilizando la siguiente fórmula:
[0012] En algunos modos de realización, el coeficiente alfa es 0,33.
[0013] En algunos modos de realización, la puntuación de riesgo de MACE se compara con una referencia de puntuación de riesgo de MACE (p.ej., un valor límite). Una comparación entre la puntuación de riesgo de MACE y la referencia de puntuación indica el riesgo del sujeto a sufrir un MACE en un periodo de tiempo específico. En algunos modos de realización, el periodo de tiempo específico es un año.
[0014] En algunos modos de realización, la referencia de puntuación de riesgo de MACE representa la puntuación en un sujeto o en un grupo de sujetos con un riesgo muy bajo de morir en un año. En algunos modos de realización, una puntuación de riesgo de MACE del sujeto que sea mayor o igual a la referencia de puntuación de riesgo de MACE indica que el sujeto tiene un alto riesgo, es decir estadística y considerablemente alto, de morir en un año. En algunos modos de realización, el riesgo elevado de muerte es al menos un 20% mayor, p.ej., un 30%, 40%, o 50% mayor.
[0015] En algunos modos de realización, los métodos incluyen determinar la puntuación de riesgo de MACE, y opcionalmente seleccionar o modificar un tratamiento para el sujeto, basado en la puntuación de riesgo de MACE. Por ejemplo, si la puntuación de riesgo de MACE es mayor a la referencia seleccionada, entonces el sujeto tiene un riesgo alto y debería tratarse de manera más agresiva, si el sujeto ya está siendo tratado, entonces el sujeto no está respondiendo favorablemente al tratamiento actual y debería seleccionarse un nuevo tratamiento, p.ej., un tratamiento alternativo al que el paciente puede responder más favorablemente.
[0016] En algunos modos de realización, el sujeto muestra uno o más síntomas no específicos, p.ej., dolor o molestias en el pecho, dificultad al respirar (disnea), náuseas, vómitos, eructos, sudores, palpitaciones, mareos, fatiga, y desmayos. En algunos modos de realización, el síntoma es disnea o dolor de pecho.
[0017] En algunos modos de realización, el sujeto no tiene un trastorno cardiovascular. En varios modos de realización, el sujeto tiene un trastorno pulmonar, p.ej., una infección aguda (p.ej., neumonía), una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y un embolismo pulmonar.
[0018] En ciertos modos de realización, el sujeto tiene un trastorno hepático asociado a la quimioterapia, la toxicidad del alcohol, o toxicidad de las drogas según se determina mediante las pruebas estándar de laboratorio de funcionamiento de hígado.
[0019] En algunos modos de realización, los métodos también incluyen determinar el nivel de un marcador
biológico complementario (no ST2, no IL-33, no NT-proBNP), p.ej., Troponina, PCR, dímeros D, BUN, albúmina, enzimas de función hepática, medidas de función renal, p.ej., creatinina, índice de depuración de creatinina, o índice de filtrado glomerular, y/o endotoxina bacterial, en la muestra; y comparando el nivel del biomarcador complementario en la muestra con un nivel de referencia del biomarcador complementario. El nivel del biomarcador complementario en la muestra, en comparación con la referencia, en combinación con la puntuación de riesgo de MACE en la muestra comparada con una referencia de puntuación de riesgo de MACE, indica si el sujeto tiene un riesgo elevado de morir en un periodo de tiempo específico, y/o tiene una enfermedad grave presente. En algunos modos de realización, los métodos incluyen determinar un cambio en los niveles a lo largo del tiempo (p.ej., una relación) para el biomarcador complementario, comparando un primer nivel, p.ej., un nivel de punto de referencia, con un segundo nivel, p.ej., un nivel tomado un tiempo después, p.ej., uno, dos, tres, cuatro, o más días después.
[0020] En algunos modos de realización, el sujeto tiene un IMC de 25-29, un IMC ≥ 30, o una insuficiencia renal, p.ej., el sujeto se selecciona partiendo de la base de que tiene un IMC de 25-29, un IMC ≥ 30, o una insuficiencia renal.
[0021] En otro aspecto, la publicación incluye métodos para evaluar la afección del sujeto a lo largo del tiempo, p.ej., para evaluar la eficacia de un tratamiento en un sujeto. Los métodos incluyen determinar una primera puntuación de riesgo de MACE, basada en la relación de un primer nivel de punto de referencia del ST2 y un segundo nivel del ST2 tomado en un segundo momento en el tiempo, y un primer nivel de un NP, p.ej. NT-proBNP, tomado en el segundo momento en el tiempo, para determinar una primera puntuación de riesgo de MACE; y determinar una segunda puntuación de riesgo de MACE basada en la relación del primer nivel de punto de referencia del ST2 y un tercer nivel ST2 tomado en un tercer momento en el tiempo, y un nivel de un NP, p.ej., NT-proBNP, tomado en un tercer momento en el tiempo, donde el tercer momento es un tiempo después del segundo momento, p.ej., días, semanas, meses, o años después. Una comparación entre la primera y la segunda puntuación de riesgo de MACE indica si el estado del sujeto empeora, mejora, o se mantiene, p.ej., indica la eficacia del tratamiento en el sujeto. Por ejemplo, una segunda puntuación de riesgo de MACE que es menor que la primera puntuación de riesgo de MACE indica que el tratamiento es eficaz.
[0022] Según se utiliza aquí, una "muestra" incluye cualquier fluido o tejido corporal, p.ej., uno o más de entre sangre, suero, plasma, orina, y tejido corporal. En ciertos modos de realización, una muestra es un suero, plasma, o muestra de sangre.
[0023] Un anticuerpo que "combina específicamente con" un antígeno, combina preferentemente con el antígeno en una muestra que contiene otras proteínas.
[0024] Los métodos y kits aquí descritos proporcionan numerosas ventajas. Por ejemplo, los métodos pueden utilizarse para determinar si un paciente debería ingresar o mantenerse hospitalizado para una mayor evaluación, aunque se haya realizado un diagnóstico definitivo. Por ejemplo, los métodos pueden utilizarse para una estratificación del riesgo de un sujeto dado, p.ej., para tomar decisiones respecto al nivel de agresividad del tratamiento que es apropiado para el sujeto, basándose en su puntuación de riesgo de MACE según se determina mediante el método aquí descrito. Mejores decisiones de tratamiento pueden llevar a una morbilidad y mortalidad reducidas, y a una mejor distribución de los escasos recursos sanitarios. Los métodos aquí descritos pueden utilizarse para realizar valoraciones generales sobre si un paciente debería someterse a más pruebas para determinar un diagnóstico específico. Los métodos aquí descritos también pueden utilizarse para la estratificación de riesgo de la población de pacientes, p.ej., para proporcionar información sobre la acción clínica o la respuesta esperada a una intervención terapéutica. Los métodos aquí descritos pueden utilizarse independientemente de la causa subyacente o del diagnóstico final, por lo que no se limitan a indicaciones específicas.
[0025] Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que suele entender alguien que conozca la técnica al que le sirva esta invención. Los métodos y materiales aquí descritos para su uso en la presente invención; u otros, métodos y materiales adecuados y conocidos en la técnica también pueden utilizarse. Los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no pretender servir como limitación.
[0026] En caso de conflicto, dominará la presente especificación, incluyendo las definiciones.
[0027] Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las Figuras, y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0028]
La Figura 1 es un gráfico lineal de una curva de Característica Operativa del Receptor (ROC) del análisis de puntuación resultante al algoritmo que combina la relación ST2 y el valor de NT-proBNP de la segunda semana.
La Figura 2 es un gráfico lineal de sensibilidad, especialidad y riesgo relativo trazado como una función de la puntuación.
La Figura 3 es una curva ROC para una puntuación de riesgo de MACE y episodios en 1 año.
La Figura 4A es un gráfico de caja y bigotes de la puntuación de riesgo de MACE y una relación ST2 para los episodios cardíacos en un año.
La Figura 4B es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de sufrir episodios utilizando una puntuación de riesgo de MACE en un límite de 3,2.
La Figura 5 es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de sufrir episodios utilizando la relación ST2.
La Figura 6 es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de sufrir episodios utilizando una relación de NTproBNP en un límite de 0,75.
La Figura 7 es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un año utilizando una relación de ST2 en un límite de 0,85.
La Figura 8 es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un año utilizando una relación NT-proBNP en un límite de 0,70.
La Figura 9 es una curva ROC para una puntuación y muerte o trasplante en 1 año. Pese a que el análisis ROC identifica 3,5 como el límite óptimo, un análisis adicional confirma que el límite anteriormente identificado de 3,2 proporciona una mejor precisión del pronóstico.
La Figura 10 es una curva de riesgo de Kaplan-Meier de muerte o trasplante en un año utilizando una puntuación de riesgo MACE en un límite de 3,2.
La Figura 11 es un gráfico de caja y bigotes que muestra la puntuación de riesgo MACE de sufrir episodios o no (muerte o trasplante).
La Figura 12 es un gráfico de caja y bigotes que muestra la relación ST2 de sufrir episodios o no (muerte o trasplante).
La Figura 13 es un gráfico de caja y bigotes que muestra la relación NT-proBNP de sufrir episodios o no (muerte o trasplante). La Figura 14 es un gráfico de bigotes y puntos mostrando valores ST2 por día.
La Figura 15 es un gráfico de bigotes y puntos mostrando valores NT-proBNP por día.
La Figura 16 es un trazado de bigote y punto mostrando valores BNP por día.
La Figura 17 es un gráfico lineal mostrando los resultados del análisis ROC de los valores relación de mortalidad en 90 días.
La Figura 18 es un gráfico lineal mostrando la fórmula ROC del riesgo de MACE de sufrir mortalidad en 90 días.
La Figura 19 es un gráfico de caja y bigotes mostrando la fórmula de la puntuación del riesgo MACE de mortalidad en 90 días.
La Figura 20 es un gráfico de caja y bigotes mostrando ST2 R L:F de mortalidad en 90 días.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0029] La evaluación clínica de los pacientes, en particular pacientes con síntomas no específicos como la disnea o el dolor de pecho, supone a menudo un desafío. Los resultados aquí descritos proporcionan pruebas de que las puntuaciones de riesgo MACE basadas en ST2 y NT-proBNP son útiles en la evaluación del pronóstico de los pacientes, sin contar con la causa subyacente de su enfermedad. La puntuación de riesgo
MACE es un indicador poderoso de enfermedad grave o muerte inminente, según se demuestra aquí en diferentes poblaciones.
Predicción del riesgo de MACE
[0030] Las concentraciones elevadas de ST2 son pronóstico evidente de muerte en un año, con una divergencia dramática en las curvas de supervivencia para aquellos con un ST2 elevado poco después de su presentación, independientemente al diagnóstico subyacente. Como ejemplo, existe una relación dramática entre las elevaciones del ST2 y el riesgo de mortalidad en un año después de la presentación con disnea. La relación entre el ST2 y la muerte en pacientes con disnea era independiente a los diagnósticos, y reemplazaba el resto de biomarcadores indicadores de mortalidad en este nivel, incluyendo otros marcadores de inflamación, mionecrosis, disfunción renal, y más en particular NT-proBNP, un marcador recientemente descrito por tener un valor para predecir la muerte en esta población (Januzzi et al., Arch. Intern. Med. 166(3):315-20 (2006)). De hecho, la mayoría de la mortalidad en el estudio se concentraba entre sujetos con niveles ST2 elevados al presentarse; sin embargo, la combinación de un ST2 y NT-proBNP elevado se asociaba con los altos índices de muerte en un año.
[0031] Dicha aproximación del multi-marcador a la estratificación por riesgo se ha propuesto generalmente para pacientes con síndromes coronarios agudos (Sabatine et al., Circulation105(15):1760-3 (2002)), pero ninguna de estas estrategias ha sido propuesta aún para la evaluación del paciente con síntomas no específicos como disnea indiferenciada o queja general de dolor de pecho.
Determinación de la gravedad de la enfermedad
[0032] Las puntuaciones elevadas de riesgo de MACE corresponden con la presencia de enfermedades graves en un sujeto, independientemente de la causa subyacente de la enfermedad. Como ejemplo, en una población de pacientes que presenta dolor de pecho, las puntuaciones más altas se asociaron con un riesgo aumentado de episodios adversos, incluyendo el trasplante, que generalmente se asocian con la presencia de una enfermedad grave.
[0033] Por lo tanto, para sujetos sin diagnosticar, los métodos aquí descritos pueden utilizarse para determinar cómo debería ser de agresiva la búsqueda de un diagnóstico; un alto nivel ST2 indicaría la presencia de una enfermedad grave, y sugiere que el sujeto debería tratarse como un caso de alto riesgo. Para sujetos con un diagnóstico conocido, los métodos aquí descritos pueden utilizarse para ayudar a determinar la gravedad de la patología subyacente; de nuevo, un nivel ST2 más alto se asocia con una enfermedad más grave.
Metodología general -Determinar la puntuación del riesgo MACE de un sujeto
[0034] En general, los métodos aquí descritos incluyen evaluar los niveles de circulación (p.ej., niveles en sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal) de ST2 y NT-proBNP en un sujeto, p.ej., un mamífero, p.ej., un ser humano. Estos niveles proporcionan información en cuanto a la probabilidad de que el sujeto experimente un resultado adverso, p.ej., mortalidad, p.ej., en un periodo de tiempo específico, p.ej., 30 días, 60 días, 90 días, 6 meses, un año, dos años, tres años, o cinco años. Estos niveles también proporcionan información en cuanto a la gravedad de la enfermedad en el sujeto. En algunos modos de realización, un nivel ST2 se determina una primera vez (T0), p.ej., en la presentación, p.ej., 2, 4, 6, 8, 12, 18 y/o 24 horas, y/o 1-3 o 1-7 días, después de la aparición de los síntomas. Entonces se determinan los niveles ST2 y NT-proBNP una segunda vez (T1); el segundo momento en el tiempo puede ser, p.ej., al menos 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, o 24 horas, 1-7 días, o 2-14 días, p.ej., hasta 14 días, después del primer momento en el tiempo. Estos niveles se utilizan para determinar la puntuación de riesgo MACE utilizando la siguiente fórmula:
[0035] El coeficiente alfa es un factor de ponderación para la variable sobre la que actúa. En algunos modos de realización, el coeficiente alfa se encuentra entre 0,25 y 0,5, p.ej., aproximadamente 3, p.ej., 0,33.
[0036] Evaluando los niveles de circulación del ST2 y NTpro-BNP en un sujeto típicamente incluye obtener una muestra biológica, p.ej., suero, plasma o sangre, del sujeto. Los niveles de ST2 y NTpro-BNP en la muestra pueden determinarse midiendo los niveles del poliéptido en la muestra, utilizando métodos conocidos en la técnica y/o aquí descritos, p.ej., inmunoensayos como la prueba de inmunoabsorción enzimática (ELISA). Por ejemplo, en algunos modos de realización un anticuerpo monoclonal se contacta con la prueba; se detecta entonces una combinación del anticuerpo y opcionalmente se cuantifica, y los niveles de la proteína se determinan basándose en niveles de combinación de anticuerpo. De manera alternativa, los niveles ST2 y
NTpro-BNP ARNm pueden medirse, de nuevo utilizando los métodos conocidos en la técnica y/o aquí descritos, p.ej., por un análisis PCR o una transferencia Northern.
[0037] En algunos modos de realización, la puntuación de riesgo MACE se calcula utilizando un dispositivo informático, p.ej., un ordenador portátil.
[0038] Una vez que se ha determinado la puntuación de riesgo MACE, ésta puede compararse con una puntuación de referencia. En algunos modos de realización, la puntuación de referencia representará un nivel límite, por encima del que el sujeto tiene un riesgo de muerte alto, y/o tiene una enfermedad grave. La puntuación de referencia elegida puede depender de la metodología utilizada para medir los niveles de ST2. Por ejemplo, en algunos modos de realización, donde los niveles de circulación de ST2 soluble se determinan utilizando un inmunoensayo, p.ej., según se describe aquí, la puntuación de referencia está entre 3, p.ej., 3,2 o 3,5, y una puntuación por encima de ese nivel de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo de muerte alto, y/o tiene una enfermedad grave.
[0039] Donde se ha determinado más de una puntuación de riesgo MACE según se describe aquí, un cambio en la puntuación indica si ha aumentado o disminuido el riesgo de muerte de sujeto. Si la puntuación aumenta significa que el sujeto tiene un riesgo alto de muerte inminente, p.ej., un mal pronóstico en aumento, y que el tratamiento no funciona o debería cambiarse o iniciarse. Las puntuaciones que disminuyen a lo largo del tiempo indican que ha disminuido el riesgo del sujeto de sufrir una muerte inminente, p.ej., un pronóstico positivo que va a mejor, y que puede ser indicativo de la eficacia del tratamiento, por ejemplo, y debe continuarse el tratamiento, o, si la puntuación se vuelve lo suficientemente baja, posiblemente retirarse. Como ejemplo, las puntuaciones en aumento pueden indicar la necesidad de un tratamiento más agresivo o la hospitalización (p.ej., el ingreso inicial u hospitalización en una instalación más adecuada, p.ej., en una unidad de cuidados intensivos, o el uso de telemetría u otros métodos para monitorizar el estado cardíaco del sujeto), mientras que las puntuaciones que disminuyen pueden indicar la posibilidad de un tratamiento menos agresivo, una breve hospitalización, o el alta. Esta información permite al médico al cargo tomar decisiones mucho más precisas; por ejemplo, el sujeto puede ingresar en el hospital como un paciente hospitalizado, p.ej., en una sala de cuidados críticos o intensivos.
[0040] Puede realizarse una prueba adicional, p.ej., para determinar el estado actual del sujeto. Un tratamiento más agresivo puede administrarse ya sea antes o después de la prueba adicional. Por ejemplo, en caso de sospechar un infarto de miocardio (MI), puede someterse al sujeto a diagnósticos por imágenes más extensos y/o un cateterismo cardíaco.
[0041] En algunos modos de realización, los métodos incluyen el uso de métodos de diagnóstico adicionales para identificar la patología subyacente. Cualquier método de diagnóstico conocido en la técnica puede utilizarse, y alguien especialista en la técnica será capaz de seleccionar los métodos de diagnóstico apropiados para los síntomas del sujeto. En algunos modos de realización, los métodos aquí descritos incluyen otros métodos de diagnóstico demás de o como alternativa a la medición de otros biomarcadores, p.ej., mediciones físicas de la función del pulmón o la función cardíaca según se conocen en la técnica.
[0042] Por ejemplo, los métodos aquí descritos incluyen determinar una puntuación de riesgo MACE junto con la medición de uno o más biomarcadores que ayudan en el diagnóstico del sujeto. Como ejemplo, para un sujeto que tiene dolor de pecho o disnea, los biomarcadores indicadores de enfermedad cardíaca pueden medirse, p.ej., troponina cardíaca (cTn), p.ej., el cTnI, BNP, y/o ANP; alternativamente o además, pueden medirse los biomarcadores de enfermedad pulmonar, p.ej., dímeros D para una embolia pulmonar. Así, en sujetos que presentan síntomas que incluyen IM en sus diagnósticos diferenciales, los métodos pueden incluir la medición de los niveles de, p.ej., cTnI, BNP, o proBNP además de determinar una puntuación de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre un IM. En sujetos que presentan los síntomas que incluyen insuficiencias cardíacas (IC) en sus diagnósticos diferenciales, los métodos pueden incluir niveles de medición de BNP o proBNP además de determinar una puntuación de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre una IC. En sujetos que presentan los síntomas que incluyen EPOC en sus diagnósticos diferenciales, los métodos pueden incluir medir la función pulmonar además de determinar una puntuación de riesgo MACE, para determinar si el sujeto sufre una EPOC. Alguien experto en la técnica apreciará que existe un número de métodos de diagnóstico adicional que pueden aplicarse, dependiendo de la situación y el estado del sujeto. En algunos modos de realización, los métodos incluyen medir niveles de BUN, y la presencia de un BUN elevado y una puntuación alta de riesgo MACE sitúa al paciente en la categoría de máximo riesgo.
ST2
[0043] El gen ST2 es un miembro de la familia del receptor Interleucina 1, cuyo producto de proteína existe tanto en forma de transmembrana, así como un receptor soluble que se detecta en el suero (Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-93 (1995); Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-13 (1995); Yanagisawa et al.,
FEBS Lett. 302(1):51-3 (1992); Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-9 (2000)). Recientemente se describió que ST2 estaba sensiblemente regulado positivamente en un modelo experimental de insuficiencia cardíaca (Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-6 (2002)), y los resultados preliminares sugieren que las concentraciones de ST2 pueden ser elevadas en aquellos pacientes con IC grave crónico (Weinberg et al., Circulation 107(5):721-6 (2003)) así como en aquellos con infarto de miocardio agudo (IMA) (Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-90 (2004)).
[0044] Se cree que la forma transmembrana de ST2 juega un papel en la modulación de las respuestas de modulación de células T auxiliares Tipo 2 (Lohning et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95(12):6930-5 (1998); Schmitz et al., Immunity 23(5):479-90 (2005)), y puede jugar su papel en el desarrollo de la tolerancia en estados de inflamación aguda o crónica (Brint et al., Nat. Immunol. 5(4): 373-9 (2004)), mientras que la forma soluble de ST2 está regulada positivamente en fibroblastos estimulados por el crecimiento (Yanagisawa et al., 1992, supra). Los datos experimentales sugieren que el gen ST2 está notablemente sobre regulado positivamente de una forma sensible en estados de estiramiento de miocitos (Weinberg et al., 2002, supra) de manera análoga a la inducción del gen de BNP (Bruneau et al., Cardiovasc. Res. 28(10): 1519-25 (1994)).
[0045] Tominaga, FEBS Lett. 258:301-304 (1989), aislaron genes murinos que se expresaban específicamente por estimulación del crecimiento en células BALB/c-3T3; denominaron a uno de estos genes St2 (por Growth Stimulation-Expressed Gene 2 (gen 2 expresado por estimulación del crecimiento)). El gen St2 codifica dos productos proteicos: ST2, que es una forma secretada soluble; y ST2L, una forma de receptor de transmembrana que es muy similar a los receptores de Interleucina 1. El Comité de Nomenclatura HUGO denominó al homólogo humano, cuya clonación se describió en Tominaga et al., Biochim. Biophys. Acta. 1171: 215-218 (1992), receptor de interleucina-1 tipo 1 (IL1 RL1). Los dos términos se utilizan aquí indistintamente.
[0046] La secuencia ARNm de la isoforma soluble más corta del ST2 humano puede encontrarse en GenBank, Número de Registro NM_003856.2, y la secuencia del polipéptido está en el GenBank, Número de Registro NM_003847.2; la secuencia de ARNm para la forma más larga de ST2 humano está en el GenBank, Número de Registro NM_016232.4 la secuencia polipeptídica está en el GenBank, Número de Registro NP_057316.3. Existe información adicional disponible en las bases de datos públicas de GeneID: 9173, MIM ID # 601203, y UniGene Núm. Hs.66. En general, en los métodos aquí descritos, se mide la forma soluble del polipéptido ST2.
[0047] En la técnica se conocen procedimientos para detectar y medir ST2, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos Nº 2003/0124624, 2004/0048286 y 2005/0130136. También están disponibles en el mercado kits para medir el polipéptido ST2, por ejemplo, el kit ELISA de ST2 fabricado por Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA) Nº 7638. Además, en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0250156 se describen dispositivos para medir ST2 y otros biomarcadores.
Péptidos natriuréticos
[0048] Los péptidos natriuréticos son una familia de hormonas de péptido vasoactivo que actúan como vasodilatadores arteriales y venosos equilibrados, regulando la natriuresis y la diuresis. Los niveles de circulación de estas hormonas están bajo investigación para su uso en la mejora de la evaluación de diagnóstico y pronóstico de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Estudios anteriores han demostrado que los niveles de circulación del NT-proBNP aumentan en pacientes con un IM agudo y predicen la mortalidad (Talwar et al. Eur. Heart J. 21:1514-1521 (2000); Omland et al., Am. J. Cardiol. 76:230-235 (1995) Sabatine et al., J. Am. Coll. Cardiol. 44:1988-1995 (2004), demostrando una unión entre la gravedad de un insulto isquémico y los niveles de circulación de un BNP. Los métodos para medir NT-proBNP son conocidos en la técnica, véase, p.ej., Talwar et al., 2000, supra; Omland et al., 1995, supra; Sabatine et al., 2004, supra; Alehagen y Dahlström, "Can NT-proBNP predict risk of cardiovascular mortality within 10 years? Results from an epidemiological study of elderly patients with symptoms of heart failure," Int J Cardiol. 2008 Apr 11 [Epub ahead of print]; y Kavsak et al., Clin Chem. 54(4):747-51 (2008).
[0049] Se cree que, pese a que los ejemplos aquí presentados se relacionan con NT-proBNP, cualquiera de las NPs puede utilizarse en los métodos aquí descritos. En algunos modos de realización, más de un NP puede medirse.
Otros Biomarcadores
[0050] Los métodos aquí descritos también pueden incluir la medición de niveles de otros biomarcadores además de ST2 y un NP. Los biomarcadores adecuados incluyen troponina, CRP, IL-6, dímeros D, BUN, enzimas de función hepática, albúmina, medidas de función renal, p.ej., creatinina, tasa de aclaramiento de creatinina, tasa de filtración glomerular y/o endotoxina bacteriana. Los métodos para medir estos biomarcadores son conocidos en la técnica, véase, p.ej., las publicaciones de patente estadounidense Núms.
2004/0048286 and 2005/0130136 de Lee et al.; Dhalla et al., Mol. Cell. Biochem. 87:85-92 (1989); Moe et al., Am. Heart. J. 139:587-95 (2000); Januzzi et al., Eur. Heart J. 27(3):330-7 (2006); Maisel et al., J. Am. Coll. Cardiol. 44(6):1328-33 (2004); y Maisel et al., N. Engl. J. Med. 347(3):161-7 (2002). Las enzimas de función hepática incluyen alanina transaminasa (ALT); aspartato transaminasa (AST); fosfatasa alcalina (ALP); y bilirrubina total (TBIL).
[0051] En estos modos de realización, se determina l puntuación de riesgo MACE y los niveles de uno o más biomarcadores, y la información de la puntuación y una comparación de los biomarcadores con sus respectivos niveles de referencia proporciona una información adicional en cuanto al riesgo de muerte del paciente y/o la presencia de una enfermedad grave en el sujeto, que puede proporcionar información más precisa y específica del riesgo al que se expone el sujeto. Los niveles pueden compararse entonces con una relación de referencia que representa un nivel de umbral por encima de la cual el sujeto tiene mayor riesgo de muerte y/o tiene una enfermedad grave.
Seleccionar un Tratamiento -Agresivo vs. Conservador
[0052] Una vez que se ha determinado que un sujeto tiene una puntuación de riesgo MACE por encima de una puntuación de referencia predeterminada, la información puede utilizarse de diferentes maneras. Por ejemplo, si el sujeto tiene una puntuación elevada, p.ej., comparado con el nivel de referencia, puede tomarse la decisión de tratar de manera agresiva, y el sujeto puede, p.ej., ingresar en un hospital para su tratamiento como paciente hospitalizado, p.ej., en una sala de cuidados críticos o intensivos. Los kits de ensayo portátiles pueden permitir al personal médico de emergencia evaluar a un sujeto en el campo, para determinar si deberían transportarlo al servicio de urgencias. Las decisiones médicas, p.ej., en el servicio de urgencias o en otra instalación clínica, también pueden basarse en la información provista por un método aquí descrito. Puede darse prioridad a los pacientes con puntuaciones elevadas con respecto a los que tienen puntuacione más bajas.
[0053] Los procedimientos descritos en el presente documento también proporcionan información en relación a si un sujeto está mejorando, p.ej., respondiendo al tratamiento, p.ej., si un sujeto hospitalizado ha mejorado lo suficiente como para darle alta y continuar con su tratamiento en el ambulatorio. En general, estos métodos incluirán determinar una puntuación de riesgo MACE en el sujeto en varias ocasiones. Una disminución de la puntuación de riesgo MACE a lo largo del tiempo indica que es probable que el sujeto esté mejorando. La puntuación de riesgo MACE también puede compararse con una puntuación de referencia, según se describe aquí, para determinar si el sujeto ha mejorado lo suficiente para darle de alta.
[0054] El sujeto también puede considerase para inclusión en un ensayo clínico, por ejemplo, de un tratamiento que conlleva un riesgo relativamente alto. El sujeto puede tratarse con un régimen que conlleva un riesgo relativamente mayor que el considerado apropiado para alguien que tenía un menor riesgo de MACE inminente, p.ej., un MACE 30 días o un 1 año después de su presentación.
[0055] Más allá de la instalación clínica, la información que concierne la puntuación de riesgo MACE del sujeto puede utilizarse de otras maneras, p.ej., para las decisiones de pago por parte de terceros, o para el establecimiento de primas de seguros médicos o de vida por parte de las compañías aseguradoras. Por ejemplo, una puntuación alta de riesgo MACE, p.ej., una puntuación por encima de un umbral predeterminado, puede utilizarse para decidir aumentar las primas del seguro del sujeto.
Poblaciones de pacientes
[0056] Los métodos aquí descritos son útiles en una gran variedad de contextos clínicos. Por ejemplo, los métodos pueden utilizarse para un cribado de población general, incluyendo los cribados por parte de los médicos, p.ej., en hospitales y clínicas externas, así como en los servicios de urgencia. Como ejemplo, puede determinarse una puntuación de riesgo MACE en cualquier momento, y si la puntuación de riesgo MACE es elevada, el médico puede actuar de manera acorde.
[0057] Pese a que los métodos aquí descritos pueden utilizarse para cualquier sujeto en cualquier momento, son particularmente útiles para aquellos sujetos para los que es difícil de determinar el diagnóstico o la gravedad de una afección. Por ejemplo, dichos sujetos pueden presentar síntomas no específicos, p.ej., síntomas que no indican un diagnóstico específico. Los síntomas no específicos incluyen, pero no se limitan a, dolor de pecho o molestia, falta de aliento, náuseas, vómitos, eructos, sudoración, palpitaciones, mareos, fatiga, y desmayos. Cada síntoma puede tener una etiología variada.
Dolor de pecho
[0058] El dolor de pecho es la queja principal en aproximadamente el 1 al 2 por ciento de las citas de
pacientes externos, y pese a que la causa no suele ser cardíaca, las enfermedades cardíacas siguen siendo la causa principal de muerte en los Estados Unidos. Por lo tanto, distinguir entre causas graves y benignas del dolor de pecho es crucial. Los métodos aquí descritos son útiles para hacer esta determinación.
[0059] Un sujeto que se presenta en los servicios de urgencia con dolor en el pecho puede ser dolor esofágico, una úlcera, problemas pulmonares agudos tales como una embolia pulmonar (EP) (potencialmente fatal), rotura de un aneurisma o aneurisma disecante (altamente letal), ataque de vesícula biliar, pericarditis (inflamación del saco que rodea el corazón), angina de pecho (dolor cardiaco sin lesión) o un IM (potencialmente fatal). Puede ser difícil realizar inmediatamente un diagnóstico preciso, pero la decisión de si ingresar al sujeto o tratarlo de manera conservadora generalmente debe tomarse de manera inmediata. Si los métodos aquí descritos indican que ha aumentado el riesgo del sujeto de sufrir un resultado clínico adverso, p.ej., un MACE inminente o una enfermedad grave, entonces puede tomarse la decisión de tratar el sujeto de manera agresiva, para prevenir potencialmente este resultado adverso.
[0060] Puede encontrarse información adicional sobre el tratamiento y diagnóstico del dolor de pecho, p.ej., en Cayley, Am. Fam. Phys. 72(10):2012-2028 (2005).
Disnea
[0061] La disnea, o falta de aliento (también definida como respiración anormal o molesta), es un síntoma común de los sujetos al presentarse en los servicios de urgencia. El diagnóstico diferencial para la disnea incluye cuatro categorías generales: (1) cardíaca, (2) pulmonar, (3) mezcla de cardíaca o pulmonar, y (4) no cardíaca o no pulmonar.
[0062] Las causas cardíacas de la disnea incluyen insuficiencia cardíaca congestiva biventricular, derecha o izquierda con disfunción sistólica resultante, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio reciente o remoto, cardiomiopatía, disfunción valvular, hipertrofia del ventrículo izquierdo con disfunción diastólica resultante, hipertrofia septal asimétrica, pericarditis y arritmias.
[0063] Las causas pulmonares incluyen procesos obstructivos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma) y procesos restrictivos (por ejemplo causas extrapulmonares tales como obesidad, deformidades de la columna vertebral o de la pared torácica y patología pulmonar intrínseca tal como fibrosis intersticial, neumoconiosis, enfermedad granulomatosa o enfermedad vascular del colágeno).
[0064] Los trastornos cardíacos y pulmonares incluyen trastornos EPOC con hipertensión pulmonar y cor pulmonale, mal estado físico, tromboembolismo pulmonar, y trauma.
[0065] Los trastornos no cardíacos o no pulmonares incluyen afecciones metabólicas como la anemia, cetoacidosis diabética y otros, causas menos comunes de acidosis metábolica, dolor en la pared torácica o en otras partes del cuerpo, y trastornos neuromusculares tales como esclerosis múltiple y distrofia muscular. Los problemas de obstrucción de rinolaringitis incluyen obstrucción nasal debido a pólipos o desviación septal, amígdalas dilatadas, y estrechamiento de las vías respiratorias supraglóticas o subglóticas.
[0066] También puede presentarse disnea como una manifestación somática de trastornos psiquiátricos, por ejemplo, un trastorno de ansiedad con hiperventilación resultante.
[0067] Puede encontrarse información adicional que concierne a la evaluación y tratamiento de la disnea, p.ej., en Morgan y Hodge, Am. Fam. Phys. 57(4):711-718 (1998).
Poblaciones especiales
[0068] Ciertas poblaciones de sujetos pueden beneficiarse particularmente des los métodos aquí descritos. Estos sujetos incluyen a las personas para las que el BNP o NT-proBNP sólo es menos útil, como para aquellos con la función renal dañada (Anwaruddin et al., J. Am. Coll. Cardiol. 47(1):91-7 (2006); McCullough et al., Am. J. Kidney Dis. 41(3):571-9 (2003)), o para aquellos con sobrepeso (Índice de Masa Corporal (IMC) de 25-29) o son obesas ((IMC ≥ 30) (Krauser et al., Am. Heart J. 149(4):744-50 (2005); McCord et al., Arch. Intern. Med. 164(20):2247-52 (2004)). Es conocido y aceptado en el campo de las patentes que los pacientes con un IMC alto suelen tener niveles de péptido natriurético por debajo de lo esperado con respecto a un paciente con masa corporal normal para el mismo nivel de enfermedad; no se conoce el mecanismo exacto de este fenómeno. Se ha demostrado que los niveles de circulación del ST2 no están influenciados por el IMC, por lo tanto, la determinación de una puntuación de riesgo MACE es más útil que los niveles de péptido natriurético solo en sujetos con un alto IMC. De esta manera, los métodos aquí descritos pueden incluir determinar el IMC del sujeto, y si el sujeto tiene sobrepeso o es obeso, seleccionar el paciente para determinar la puntuación de riesgo MACE, según se describe aquí.
EJEMPLOS
[0069] La invención se describe en detalle en los siguiente ejemplos.
Ejemplo 1. Derivación de la fórmula combinando ST2 con NT-proBNP para determinar el riesgo de MACE en pacientes con una insuficiencia cardíaca (IC) aguda descompensada
5 [0070] La medición tanto de ST2 como de NT-proBNP al presentarse o en momentos en el tiempo durante su tratamiento o seguimiento ha sido demostrada individualmente como valiosa para el pronóstico. También se ha determinado que la medición más fuerte para el pronóstico es el cambio en ST2 entre dos momentos en el tiempo. En este análisis se evaluaron cuarenta y ocho (48) pacientes con una IC sintomática establecida atendiendo a dos clínicas de IC con signos y síntomas de una IC empeorando. Se obtuvo el punto de partida
10 (T0) y las mediciones de la semana 2 (T1) del sST2 y las concentraciones de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP). Se declararon episodios cardíacos adversos (muerte, ingreso por una IC, y trasplante de corazón) en el 56% de los pacientes durante un periodo de seguimiento de 1 año. El área bajo los valores de la curva ROC (ABC) mostrados en la Tabla 1 calculados para una serie de mediciones hechas en este conjunto de datos ilustra este punto cuando se utilizan todos los episodios
15 cardíacos como resultado.
Tabla 1: Resumen de valores ROC ABC para cada medición individual y valores de relación para episodios en 1 año
ABC
SE 95% IC
ST2_T0
0,622 0,082 de 0,470 a 0,757
ST2_T1
0,583 0,0827 de 0,432 a 0,724
NTproBNP_T0
0,479 0,0845 de 0,333 a 0,628
NTproBNP_T1
0,619 0,081 de 0,4673 a 0,755
ST2_R
0,772 0,0675 de 0,628 a 0,880
NtproBNP_R
0,717 0,0737 de 0,568 a 0,837
[0071] Utilizando la relación ST2 en una simple aproximación de estratificación binaria obtenemos los resultados mostrados en la Tabla 2, en este caso utilizando el valor de umbral óptimo ROC de 0,75.
Tabla 2: Resumen de la estratificación de pacientes por riesgo de episodios cardíacos en 1 año utilizando un umbral de relación ST2 de 0,75.
relación ST2
mediana media
<0,75
≥0,75 0,875 1,030
N
19 29
Episodio N
6 20
% Episodio
31,6% 69.0%
PPV
69%
NPV
68%
RR
2,2
[0072] Como puede verse en esta Tabla el umbral óptimo ROC es menor a la mediana o a la media. Sin embargo, si un umbral más alto, como el valor de mediana, se utiliza, el riesgo relativo disminuye a 1,9 así que con el propósito de este análisis utilizaremos un umbral de 0,75, lo que proporciona mayor precisión de pronóstico.
[0073] En otros estudios (Januzzi et al., J.Am.Coll. Cardiol. 50:607-613 (2007); Mueller et al., Clin. Chim.
54(4):752-756 (2008)) también se ha observado que existe una relación sinérgica entre ST2 y NT-proBNP
cuando se utiliza para una estratificación de riesgo o un pronóstico. En un esfuerzo por confirmar esa relación
en este cohorte y para identificar el método más poderoso de utilizar ST2 y NT-proBNP juntos, se consideraron
5
varias combinaciones matemáticas. La tabla 3 representa los mejores resultados obtenidos en un simple
análisis binario donde el cambio en ST2 representado como una relación se combina con el valor NT-proBNP
en el segundo momento en el tiempo. El umbral de 0,75 para el valor relación ST2 se determinó por el análisis
ROC, y se verificó subjetivamente, para ser óptimo y un valor NT-proBNP de 1000 pg/ml se considera
generalmente ideal para el pronóstico en 1 año de periodo de seguimiento.
10
Tabla 3: Resumen de la estratificación de pacientes utilizando la relación ST2 y el valor NT-proBNP de la
semana 2, utilizando los umbrales de 0,75 para la relación ST2 y 1000 pg/ml para NT-proBNP
0,75, 1000 ST2 R & NTproBNP W2
ST2-,NT- ST2-,NT+ ST2+,NT- ST2+,NT+ ambos - cualquiera +
N 4 15 4 25 4 44
15
Episodio N 0 6 2 18 0 26
% Episodio 0,0% 40,0% 50,0% 72,0% 0,0% 59,1%
[0074] Pese a que es efectivo para identificar tanto los pacientes con riesgo más alto como los pacientes con
riesgo más bajo, la debilidad en esta aproximación es que existe un número muy pequeño de pacientes en el
20
grupo de riesgo más bajo y un alto porcentaje de pacientes en el rango indeterminado.
[0075] Para definir mejor la utilidad funcional dla relación ST2 combinado con un valor NT-proBNP
se
desarrolló una fórmula:
[0076] Esta fórmula se desarrolló evaluando el resultado como una función ROC ABC para un rango de
25
coeficientes asociados con el término NT-proBNP. El resultado de esta serie de cálculos se muestra en la
Figura 1.
[0077] El valor ABC máximo se consiguió con un coeficiente para α de 0,33 resultando en que la ecuación
final es:
30
[0078] Utilizando este algoritmo en una serie de cálculos comparando la sensibilidad, especialidad y riesgo
relativo (en la parte derecha del eje) obtenemos el gráfico de la Figura 2.
[0079] En este gráfico el valor de puntuación que resulta en el máximo valor de riesgo relativo es 3,2. El
análisis ROC de estos datos confirma que el valor de umbral óptimo es 3,3, ilustrado en la Figura 3. Además
debe anotarse que el valor ABC utilizando esta puntuación es de 0,80 según se compara con el 0,77 para la
35
relación ST2 y 0,72 para la relación NT-proBNP, que generó los siguientes valores ABC más altos.
[0080] Cuando se utiliza esta puntuación, en el valor de umbral de 3,2, para estratificar a los pacientes en
este cohorte que están en riesgo de sufrir un episodio adverso: un ingreso, un trasplante o la mortalidad, se
consigue una clara distinción entre los pacientes con riesgo bajo y los pacientes con riesgo alto. Estos
resultados se ilustran en la Tabla 4.
40
Tabla 4: Resumen de la estratificación de pacientes por el riesgo de sufrir episodios cardíacos en 1 año
utilizando un punto de corte de la puntuación de 3,2. Puntuación
mediana media
5 N Episodio N % Episodio
PPV
NPV RR
<3,2 17 3 17,6%
74,2% 82,4% 4,2
≥3,2 3,55
3,71 31 23
74,2%
0081] Comparando directamente estos resultados con los resultados que utilizan sólo la relación ST2, mostrados en la Tabla 2, se ilustra que combinando la relación ST2 con un valor NT-proBNP todos los parámetros relevantes que representan la evaluación de predicción del riesgo son más fuertes; PPV, NPV y
15 RR.
[0082] Para comparar los resultados de estratificación para el siguiente valor más fuerte, la relación NTproBNP se resume en la Tabla 5. Los valores que utilizan la relación NT-proBNP son mucho más bajos que cuando se utiliza la relación ST2 o desde la fórmula que combina ST2 con NT-proBNP
Tabla 5: Resumen de la estratificación de pacientes por el riesgo de sufrir episodios adversos en 1 año 20 utilizando una relación NT-proBNP
Relación NT-proBNP
mediana media
<0,75
≥0,75 0,74 0,83
N
24 24
Episodio N
10 16
% Episodio
41,7% 66,7%
PPV
66,7%
NPV
58,3%
RR
1,1
Tabla 6: Comparación de los valores de relación y puntuación ST2
Relación NT-proBNP
relación ST2 Puntuación
PPV
67% 69% 74%
NPV
58% 68% 82%
RR
1,1 2,2 4,2
[0083] Las diferencias relativas entre los valores de puntuación y relación ST2 también pueden representarse de manera gráfica utilizando gráficos de caja y bigotes, según se muestra en la Figura 4A. Según lo previsto, ambos grupos tenían una resolución significativa estadísticamente entre los grupos de episodio y de no episodio, P=0,0004 para la Puntuación y P=0,0013 para la relación ST2.
[0084] La distinción entre la puntuación generada por esta fórmula y el radio de valores ST2 también se observa cuando se analizan las curvas de supervivencia Kaplan-Meier. La Figura 4B muestra los resultados de la curva de supervivencia para la puntuación con una relación de riesgo calculado de 5,93. Acorde con los cálculos anteriores, la Figura 5 muestra que este mismo análisis para la relación ST2 tuvo una relación de
5 riesgo de 2,72, que es similar al valor calculado para la relación NT-proBNP de 2,39, según se muestra en la Figura 6.
[0085] Los índices de riesgo calculados a partir de las curvas Kaplan-Meier eran consistentes con el análisis multivariable de Riesgo Proporcional de Cox La Tabla 7 resume los valores de relación de riesgo (HR) de ambos cálculos para las tres medidas más informativas.
10 Tabla 7: Resumen de los valores de relación de riesgo (HR) para el riesgo de sufrir un episodio durante un periodo de seguimiento de 1 año
Puntuación CCD
Relación ST2 Relación NT-proBNP
HR
p HR p HR p
curva K-M
5,93 0,0009 2,72 0,025 2,39 0,025
cox
6,07 0,003 2,73 0,03 2,12 0,059
[0086] Esta fórmula también se evaluó en cuanto a la precisión al predecir los puntos finales más definitivos de muerte y/o trasplante, según se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8: Resumen de valores ROC ABC para cada medición individual y valores de la relación de muertes o trasplantes en un año
ABC
SE 95% Cl
ST2_S0
0,625 0,0813 de 0,474 a 0,761
ST2_S2
0,521 0,0858 de 0,372 a 0,667
NTPROBNP_S0
0,564 0,086 de 0,414 a 0,707
NTPROBNPS2
0,679 0,0813 de 0,528 a 0,806
ST2_R NTPROBNP
0,706 0,672 0,0793 0,0818 de 0,557 a 0,828 de 0,521 a 0,800
[0087] En este análisis, la única variable que tuvo un ABC mayor a 0,7 es la relación ST2. Se determinó para el resultado de muerte o trasplante un valor de umbral de 0,85 para la relación ST2 mediante el análisis ROC para ser óptimo, según se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9: Valores ROC de relación ST2
Criterio
Sensibilidad 95% IC Especialidad 95% IC +LR -LR
>0.85
68,42 43,5 -87,3 58,62 38,9 -76,5. 1,65 0,54
[0088] Cuando estos resultados se compararon con un valor de umbral generalmente aceptado para un cambio en NT-proBNP de 0,7 (el valor óptimo de ROC para la relación NT-proBNP es 0,58), se generaron los resultados mostrados en la Tabla 10. Observe que el valor de umbral óptimo para la relación ST2 y el riesgo de muestre o trasplante en 1 año era mayor en 0,85 que el valor de umbral óptimo de 0,75 para cualquier episodio cardíaco adverso en 1 año.

Tabla 10: Resumen de la estratificación de pacientes por el riesgo de sufrir muerte o trasplante en 1 año comparando la relación ST2 y la relación NT-proBNP
relación ST2
relación NT-proBNP
<0,85
≥0,85 <0,7 ≥0,7
N
22 26 22 26
Episodio N
5 14 5 14
% Episodio
22,7% 53,8% 23% 54%
PPV
53,8% 53,8%
<0,85
≥0,85 <0,7 ≥0,7
NPV
77,3% 77,3%
RR
2,4 2,4
[0089] Pese a que cada biomarcador tenía una fuerza de predición similar, de los cinco pacientes identificados por debajo del umbral, solo uno fue predicho por ambos biomarcadores.
15 [0090] El análisis de la curva de supervivencia Kaplan-Meier también mostró que, cuando se considera individualmente en esta población, la relación ST2 y la relación NT-proBNP eran funcionalmente indistinguibles en cuanto a la predicción resultante, pese a que la curva para la relación NT-proBNP diverge pronto y se mantiene divergente, mientras que la curva para la relación ST2 diverge mucho después. Para la relación ST2 la razón de riesgo (HR) es 2,66 (p=0,0506), mientras que para la relación NT-proBNP la HR es
20 2,60 (P=0,0201).
[0091] Los resultados obtenidos por el análisis multivariable de Riesgo Proporcional de Cox son parcialmente diferentes. Cuando se analizaron individualmente los valores HR eran 1,94 para la relación ST2 y 0,55 para la relación NT-proBNP, y eran casi el mismo cuando se analizaron juntos en 2,03 para la relación ST2 y 0,53 para la relación NT-proBNP. El valor p no era significativo para ninguna variable, en 0,176 y 0,168
25 respectivamente.
[0092] Sin embargo, según se observó cuando se evaluaron los episodios como el parámetro resultante, si la relación de ST2 se combinaba con el segundo valor NT-proBNP los resultados del análisis ROC ilustran una mayor precisión en la predicción utilizando esta fórmula, como se muestra en la Figura 9.
[0093] Pese a que el análisis ROC identifica 3,5 como el umbral óptimo, un análisis adicional confirma que el
30 umbral anteriormente identificado de 3,2 proporciona una mejor precisión de pronóstico. La HR del análisis de supervivencia Kaplan-Meier (Figura 10) fue 6,02 (p=0,0060). La HR calculada por el análisis multivariable de Riesgo Proporcional de Cox fue muy similar a 6,08 (p=0,016).
[0094] La Tabla 11 proporciona un resumen de los cálculos de riesgo relativo comparando los valores previamente determinados para las relaciones ST2 y NT-proBNP así como la puntuación de riesgo MACE.
35 Tabla 11: El resumen de la estratificación de paciente por riesgo a la muerte o trasplante en 1 año.
Muerte o trasplante en 1 año
relación ST2
relación NT-proBNP Puntuación de riesgo MACE
<0,85
≥0,85 <0,7 ≥0,7 <3,2 ≥3,2
N
22 26 22 26 17 31
Episodio N
5 14 5 14 2 17
(continua)
relación ST2
relación NT-proBNP Puntuación de riesgo MACE
% Episodio
22,7% 53,8% 23% 54% 11,8% 54,8%
PPV
53,8% 53,8% 54,8%
NPV
77,3% 77,3% 88,2%
RR
2,4 2,4 4,7
[0095] Una ilustración de gráfico simple de caja (Fig.11) confirma la distinción entre el grupo de episodio y el de no episodio para los valores de puntuación de riesgo MACE. Para este gráfico p=0,002. Nótese que los valores de mediana no se sobreponen con el límite 25-75%. Esta misma comparación para la relación ST2 y
15 la relación NT-proBNP se muestra en las Figuras 12 y 13. Los valores p para estos gráficos son 0,017 y 0,046 respectivamente y la distinción entre el grupo de episodio y el de no episodio no es definitiva como lo es para la puntuación de riesgo MACE.
Conclusión
[0096] Según se deriva de este conjunto de datos, la fórmula descrita combinando los valores dla relación de
20 ST2 entre dos momentos en el tiempo y un valor NT-proBNP medido en el segundo momento proporciona la medida de riesgo más precisa y fuerte de que un paciente podrá sufrir un episodio cardíaco adverso como el ingreso, trasplante o muerte.
Ejemplo 2. Análisis de validación de la fórmula que combina ST2 con NT-proBNP para la predicción de riesgo MACE
25 [0097] En el estudio descrito en este ejemplo, se hizo un seguimiento a 150 pacientes hospitalizados con razones de riesgo gravemente desestabilizados en el Hospital de Atención a Veteranos en San Diego, California. Se midieron múltiples parámetros relacionados con el corazón, incluyendo ST2, BNP, NT-proBNP, y nitrógeno ureico en sangre (BUN). Las muestras de plasma se recogieron en seis momentos en el tiempo entre el ingreso y el alta. Las concentraciones de biomarcadores se correlacionan con la supervivencia en 90 días.
30 Estos 150 pacientes se clasificaron más mediante los siguientes criterios para optimizar la coordinación entre las diferentes mediciones que se llevaron a cabo y los momentos en los que se hicieron estas mediciones:
1.
Valor de ST2 en el día 1
2.
Valor de ST2 en el día 3 o después para un mínimo de tiempo recorrido de 2 días
3.
Valor NT-proBNP el mismo último día que el último valor ST2
35 4. Vivo al darle el alta
[0098] Esta clasificación resultó en un número (N) de pacientes restantes de 107 en total, con 35 episodios, reingresos o muertes, en 90 días y 13 de esos episodios fueron muertes en 90 días. Los siguientes análisis comparan varias medidas individuales para predecir con precisión la mortalidad en 90 días y valida la fórmula que combina ST2 con NT-proBNP.
40 [0099] Si los biomarcadores se comunican día a día como una función de si el paciente sobrevivió o murió, existe una clara distinción a lo largo del tiempo. En pacientes que no sobrevivieron los valores para ST2, así como el BNP y nT-proBNP aumentaron, mientras que en aquellos pacientes que sobrevivieron estos valores descendieron y permanecieron bajos. En las Figuras 14-16, la mediana se traza con barras de error que representan los percentiles 25-75.
45 [0100] En este análisis, el día cuatro (tres días de retraso), los tres biomarcadores alcanzaron una separación máxima en los valores de mediana entre los supervivientes y los fallecidos, pero sólo el ST2 y NT-proBNP
también fueron capaces de alcanzar y mantener una resolución significativa no sólo entre los valores de mediana sino también entre los valores percentiles de 25-75.
[0101] El análisis ROC, resumido en la Tabla 13, afirmó esta observación con un máximo de valores ABC para cada biomarcador ya sea en la medición individual del día 4 o del cambio, comunicado como una 5 relación, entre un punto de referencia y el día 4. Sin embargo, la fuerza funcional para utilizar las mediciones del día 4 se limitó en este caso porque a partir de este cohorte de 107 pacientes sólo hubo 60 valores comunicados para el día 4. Para maximizar el número de pacientes que se incluyeron en el análisis, se obtuvo un valor para el último (L) tomando el último valor disponible para cada paciente desde el día 3 o después. Se observa que los valores ABC para el último valor no eran significativamente diferentes a los valores para el 10 valor del día 4 desde cada biomarcador, ni eran valores ABC para la relación de 4:1 mediciones o de L:F mediciones. Por consiguiente, para el resto de este análisis los valores usados fueron el primero (1), el último
(L) y la relación del último al primero (L:F).
Tabla 13: Valores individuales ABC a partir del análisis ROC para la mortalidad en 90 días
ABC
Muerte 90
BNP 1
0,602
BNP 4
0,739
BNP L
0,729
BNP R 4:1
0,684
BNP R L:F
0,684
NTproBNP 1
0,735
NTproBNP 4
0,836
NTproBNP L
0,824
NTproBNP R 4:1
0,820
NTproBNP R L:F
0,776
ST2 1
0,530
ST2 4
0,889
ST2 L
0,773
ST2 R 4:1
0,816
ST2 R L:F
0,838
BUN
0,830

Tabla 14: Resultados de los análisis ROC de relaciones de mortalidad en 90 días
[0102] La Figura 17 y la Tabla 14 resume el análisis ROC para los valores de relación L:F para cada biomarcador. En una comparación similar ninguna de las curvas consigue una resolución estadísticamente significativa.
ABC
SE 95% Cl
ST2_RL_F
0,838 0,0708 de 0,754 a 0,902
NT_RL_F
0,776 0,079 de 0,685 a 0,851
BNP_RL_F
0,684 0,0859 de 0,587 a 0,770
[0103] Según se determinó utilizando los datos de péptidos del cohorte para la derivación, el resultado de la formula de puntuación de riesgo por mortalidad produjo unos valores ABC del análisis ROC aún mayores que
cualquiera de las mediciones individuales de los valores relación. El análisis ROC para esta fórmula se muestra en la Figura 18 y los datos del análisis ROC se resumen en la Tabla 15.
[0104] El valor óptimo ROC a partir de este análisis fue 3,52. Como observamos utilizando los datos de péptidos del cohorte (véase el Ejemplo 1), la fórmula óptima ROC de la puntuación de riesgo MACE también fue 3,5 pero la mejor precisión de pronóstico (mortalidad) se alcanzó con un valor 3,2 en ese cohorte. Un
20 gráfico de caja y bigotes básico (Figura 19) muestra una resolución clara entre el grupo de supervivientes y de fallecidos, p<0,0001 Para comparar, un análisis de gráfico de caja y bigotes de ST2 R L:F es similar, con un p=0,0001 (Figura 20). Y también se observó utilizando los datos de péptidos del cohorte que un análisis de matriz básico y un cálculo de riesgo relativo confirman que la puntuación de riesgo MACE proporciona una predicción de mortalidad más precisa.
25 Tabla 16: Análisis de matriz y riesgo relativo de las variables de predicción de mortalidad más fuertes
ST2 R L:F
NTproBNP R L:F Puntuación de riesgo MACE
<0,85
≥0,85 <0,7 ≥0,7 <3,5 ≥3,5
N
76 31 49 58 65 42
N mortalidad
3 10 2 11 1 12
% mortalidad
3,9% 32,3% 4,1% 19,0% 1,5% 28,6%
PPV
32,3% 19,0% 28,6%
NPV
96,1 % 95,9% 98,5%
RR
8,2 4,6 18,6
[0105] Pese a que tanto la relación ST2 como la relación NTproBNP produjo buenos valores de riesgo relativo, el riesgo relativo utilizando la puntuación de riesgo MACE fue mucho mayor. Conclusión [0106] Según se determinó utilizando los datos de péptido del cohorte (Ejemplo 1) la fórmula de puntuación
de riesgo MACE aquí descrita proporciona la mayor precisión de pronóstico, específicamente cuando el parámetro resultante es la mortalidad, según se determina por el ROC, la relación de riesgo y el cálculo de riesgo relativo. Existe una pequeña pero significativa diferencia entre los valores de umbral en estos dos cohortes. El cohorte péptido descrito en el Ejemplo 1 es un grupo de pacientes no ingresados con un umbral 5 de relación ST2 de 0,75 y un umbral de fórmula de puntuación de riesgo MACE de 3,2, mientras que el cohorte VET descrito en este Ejemplo 2 es un grupo de pacientes no ingresados, y los valores de umbral respectivos son 0,85 y 3,5. Esta diferencia en valores de umbral puede ser debida a la diferencia en la gravedad de la enfermedad entre el estado de un paciente ingresado y uno no ingresado o puede ser debida a la diferencia temporal entre mediciones, ya que hubo un periodo de 2 semanas entre las mediciones en el
10 cohorte de pacientes no ingresados en comparación con un periodo de 3-5 días en el cohorte de pacientes ingresados. Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-90 (2004), afirmó que los valores ST2 aumentan rápidamente en las primeras 12 horas que siguen al infarto de miocardio. Los resultados descritos en estos dos ejemplos ilustran claramente que existe también una dinámica de cambio en los niveles ST2 en pacientes con un fallo cardíaco pero los parámetros cinéticos todavía están por determinar.
15 OTROS MODOS DE REALIZACIÓN
[0107] Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en relación con la descripción detallada de la misma, la anterior descripción pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

  1. Reivindicaciones
    1. Un método para evaluar el riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) para un sujeto con una insuficiencia cardíaca en un periodo de año, el método comprendiendo:
    5 determinar una puntuación de riesgo MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) a un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0), además de un logaritmo natural ponderado de un nivel de péptido natriurético de tipo cerebral (NP
    10 proBNP) en el sujeto la segunda vez (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula:
    MACERS = (ST2 T1/ST2 T0 + αln(NP T1), donde α es un factor de ponderación; y
    comparar la puntuación MACERS con la puntuación MACERS de referencia;
    15 donde la puntuación MACERS en comparación con la puntuación MACERS de referencia indica el riesgo al que se expone el sujeto de sufrir un MACE en el periodo de un año.
  2. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además:
    20 obtener un primer nivel ST2 en el sujeto en un primer momento, para determinar ST2 T0: obtener un segundo nivel ST2 en el sujeto en un segundo momento, para determinar ST2 T1; y obtener un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el segundo momento, para determinar NP T1.
  3. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el factor de ponderación α es aproximadamente 0,33.
    25 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer momento es entre 1-7 días desde la aparición de los síntomas.
  4. 5.
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo momento en el tiempo es entre 2-14 días después del primer momento.
  5. 6.
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el episodio adverso se selecciona del grupo que
    30 consiste en la recurrencia de un episodio cardíaco inicial; una angina de pecho, una descompensación de insuficiencia cardíaca; un ingreso por enfermedad cardiovascular (CVD); la mortalidad debido a un CVD; y el trasplante.
  6. 7. El método de la reivindicación 1, en el que al sujeto se le ha sido diagnosticada una insuficiencia cardíaca.
    35 8. El método de la reivindicación 1, en el que la puntuación MACERS de referencia representa una puntuación que corresponde con un riesgo bajo a sufrir un episodio adverso en el periodo de un año.
  7. 9.
    El método de la reivindicación 1, en el que la muestra comprende suero, sangre, plasma, orina, o tejido corporal.
  8. 10.
    El método de la reivindicación 1, en el que la puntuación MACERS de referencia es aproximadamente
    40 3,2, y una puntuación que es mayor o igual a la puntuación de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo elevado de sufrir un episodio adverso en el periodo de un año, comparado con un sujeto con una puntuación inferior al nivel de referencia.
  9. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene un IMC de 25-29, un IMC ≥ 30, o una insuficiencia renal.
    45 12. El método de la reivindicación 1, en el que la decisión de dar de alta o continuar tratando al paciente manteniéndolo ingresado se toma basándose en la puntuación MACERS.
    Dibujos
    Figura 1
    Puntuación = relación ST2 semana 2/Semana 0 + Alfa + log (Semana 2 NTproBNP)
    Sensibilidad o especialidad
    ABC
    Alfa
    Figura 2
    Sensibilidad, especialidad, y riesgo relativo en diferentes puntos de corte para la relación + log(NTprpoBNP)/3
    Punto de corte
    Sensibilidad Especialidad Riesgo relativo
    Riesgo relativo
    21
    Figura 3
    Sensibilidad
    100-Especialidad
    Área bajo la curva ROC (ABC) Error estándar Intervalo de confianza95%
    Nivel de significancia P (Área = 0,5) Valores de criterio y coordenadas de la curva ROC Criterio Sensibilidad 95% IC Especialidad 95% IC +LR -LR
    100 –Probabilidad de sobrevivir (%)
    Figura 4A
    Caja y bigotes
    Figura 4B
    Episodio
    3,2
    3,2
    Tiempo
    23
    Figura 5
    Episodio
    100 –Probabilidad de sobrevivir (%)
    100 –Probabilidad de sobrevivir (%)
    Relación ST2 0,75
    Relación ST2
    Tiempo
    Figura 6
    Episodio
    Relación NTproBNP 0,75
    0,75
    Relación NTproBNP 0,75
    Tiempo
    24
    100 –Probabilidad de sobrevivir (%) 100 –Probabilidad de sobrevivir (%)
    Figura 7
    Muerte o trasplante
    Relación ST2 0,85
    Relación ST2 0,85
    Tiempo
    Figura 8
    Muerte o trasplante
    Relación NTproBNP 0,75
    Relación NTproBNP 0,75
    Tiempo
    25
    Figura 9
    Sensibilidad
    100-Especialidad
    Área bajo la curva ROC (ABC) Error estándar 95% Intervalo de confianza
    Nivel de significancia P (Área = 0,5) Valores de criterio y coordenadas dela curva ROC
    100 –Probabilidad de sobrevivir (%)
    Figura 10
    Muerte o trasplante
    3,2
    3,2
    Tiempo
    27
    Figura 11
    Caja y bigotes
    Puntuación CCD
    Muerte o trasplante
    Figura 12
    Caja y bigotes
    Muerte o trasplante
    28
    Figura 13
    Caja y bigotes
    Muerte o trasplante
    Figura 14
    Caja y bigotes Medianas (barras de error: percentiles 25-75)
    Muerte90
    29
    Figura 15
    Medianas (barras de error: percentiles 25-75)
    Muerte90
    30
    Figura 16
    Caja y bigotes Medianas (barras de error: percentiles 25-75)
    Figura 17
    Muerte90
    Sensibilidad
    100-Especialidad
    Figura 18
    Puntuación CCD
    Sensibilidad
    100-Especialidad
    Figura 19
    Caja y bigotes
    Muerte90
    32
    Figura 20
    Caja y bigotes
    Muerte90
ES09731842.2T 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves Active ES2443125T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4615808P 2008-04-18 2008-04-18
US46158P 2008-04-18
PCT/US2009/040941 WO2009129454A2 (en) 2008-04-18 2009-04-17 Predicting risk of major adverse cardiac events

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2443125T3 true ES2443125T3 (es) 2014-02-17

Family

ID=41199760

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16166093.1T Active ES2687401T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES13179055.2T Active ES2525029T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES14177846.4T Active ES2590213T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES09731842.2T Active ES2443125T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16166093.1T Active ES2687401T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES13179055.2T Active ES2525029T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES14177846.4T Active ES2590213T3 (es) 2008-04-18 2009-04-17 Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves

Country Status (14)

Country Link
US (5) US8090562B2 (es)
EP (5) EP2660599B1 (es)
JP (6) JP5526122B2 (es)
AU (3) AU2009236109B2 (es)
CA (1) CA2720674A1 (es)
DK (4) DK2660599T3 (es)
ES (4) ES2687401T3 (es)
HK (3) HK1185658A1 (es)
HR (2) HRP20131100T1 (es)
HU (2) HUE039963T2 (es)
PL (4) PL2827152T3 (es)
PT (4) PT2660599E (es)
SI (4) SI3093663T1 (es)
WO (1) WO2009129454A2 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038794A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cardiovascular disease diagnostic and therapeutic targets
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
JP5383480B2 (ja) 2006-04-24 2014-01-08 クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 致死性の予測および重大な疾患の検出
ATE517341T1 (de) * 2006-04-27 2011-08-15 Critical Care Diagnostics Inc Interleukin-33 (il-33) zur diagnose und vorhersage von herz-gefäss-erkrankungen
EP3059594A1 (en) 2006-05-01 2016-08-24 Critical Care Diagnostics, Inc. Prognosis of cardiovascular disease
PL2019965T3 (pl) * 2006-05-02 2015-10-30 Critical Care Diagnostics Inc Rozpoznawanie różnicowe chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego
US9968266B2 (en) 2006-12-27 2018-05-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Risk stratification based heart failure detection algorithm
PT2660599E (pt) * 2008-04-18 2014-11-28 Critical Care Diagnostics Inc Predição do risco de eventos cardíacos adversos maiores
ES2795003T3 (es) * 2008-10-07 2020-11-20 Brahms Gmbh Biomarcador para la predicción de los primeros eventos adversos
US9561006B2 (en) * 2008-10-15 2017-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Bayesian modeling of pre-transplant variables accurately predicts kidney graft survival
US8417541B1 (en) * 2009-08-27 2013-04-09 Cerner Innovation, Inc. Multi-stage model for predicting probabilities of mortality in adult critically ill patients
EP2480129B1 (en) * 2009-09-25 2019-11-06 Volcano Corporation Device for determining the likelihood of a patient having a clinically silent event based on ascertained physiological parameters
WO2011127412A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Critical Care Diagnostics, Inc. Soluble human st-2 antibodies and assays
US10943676B2 (en) 2010-06-08 2021-03-09 Cerner Innovation, Inc. Healthcare information technology system for predicting or preventing readmissions
JP6215713B2 (ja) 2011-03-17 2017-10-18 クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 有害臨床転帰のリスクを予測する方法
PL2734222T3 (pl) 2011-07-18 2017-03-31 Critical Care Diagnostics, Inc. Sposoby leczenia chorób układu krążenia i prognozowania skuteczności terapii ruchowej
EP2637023A1 (en) * 2012-03-08 2013-09-11 B.R.A.H.M.S GmbH Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease
ES2709697T3 (es) 2012-05-18 2019-04-17 Critical Care Diagnostics Inc Procedimientos de tratamiento o predicción del riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular
CN102830234A (zh) * 2012-08-10 2012-12-19 杭州华得森生物技术有限公司 一种检测人心力衰竭新型标志物st2的快速诊断试剂盒
CN107478841A (zh) 2012-08-16 2017-12-15 重症监护诊断股份有限公司 预测患高血压风险的方法
SG11201501271TA (en) 2012-08-21 2015-03-30 Critical Care Diagnostics Inc Multimarker risk stratification
RU2510505C1 (ru) * 2012-11-15 2014-03-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ определения вероятности выраженной сердечной недостаточности в клинической картине инфаркта миокарда
GB201310290D0 (en) * 2013-06-10 2013-07-24 Univ Manchester Method for determining a probability of a major adverse cardiac event (MACE)
CN106461636A (zh) * 2014-01-10 2017-02-22 重症监护诊断股份有限公司 用于测定心力衰竭风险的方法和系统
CA2961340C (en) 2014-09-26 2023-10-17 Somalogic, Inc. Cardiovascular risk event prediction and uses thereof
US10324089B2 (en) 2014-12-11 2019-06-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
US10079073B2 (en) 2014-12-11 2018-09-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
US20160256064A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-08 Edward Harvey Estes, JR. Method and device to predict adverse cardiovascular events and mortality from an electrocardiogram-based validated risk score
CN109152529B (zh) * 2016-04-01 2021-10-22 心脏起搏器股份公司 多疾病患者管理
AT518560B1 (de) * 2016-04-18 2018-01-15 Trumpf Maschinen Austria Gmbh & Co Kg Biegebalken für eine Schwenkbiegemaschine
US11615891B2 (en) 2017-04-29 2023-03-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Heart failure event rate assessment
JP7057995B2 (ja) 2017-10-03 2022-04-21 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 哺乳動物におけるうつ病の病態プロファイルを検出するバイオマーカーとその利用
US20200074313A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Koninklijke Philips N.V. Determining features to be included in a risk assessment instrument
JP7043374B2 (ja) 2018-09-18 2022-03-29 株式会社日立製作所 多機能神経フィードバックシステム及び多機能神経フィードバック方法
US11931207B2 (en) 2018-12-11 2024-03-19 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device
US11446009B2 (en) 2018-12-11 2022-09-20 Eko.Ai Pte. Ltd. Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images
US11551817B2 (en) 2020-01-14 2023-01-10 International Business Machines Corporation Assessing unreliability of clinical risk prediction
CN117099000A (zh) * 2021-03-08 2023-11-21 赛诺菲 心血管疾病

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208479A (en) 1977-07-14 1980-06-17 Syva Company Label modified immunoassays
US5206140A (en) 1988-06-24 1993-04-27 Research Corporation Technologies, Inc. Assay for soluble crosslinked fibrin polymers
US5217899A (en) 1990-08-24 1993-06-08 The General Hospital Corporation Cell stretching apparatus
JP2665850B2 (ja) 1991-11-14 1997-10-22 塩野義製薬株式会社 ｈＢＮＰのＣ端を認識するモノクロ−ナル抗体
GB9211686D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Medisinsk Innovation A S Chemical compounds
JP2732005B2 (ja) 1992-12-14 1998-03-25 眞一 富永 ヒトｓｔ２をコードするｄｎａ、該ｄｎａの発現産物、該ｄｎａを発現させることによる発現産物の製造方法
JPH0731479A (ja) 1993-02-23 1995-02-03 Shinichi Tominaga マウスｓｔ２ｌをコードするｄｎａ、該ｄｎａの発現産物、該ｄｎａを発現させることによる発現産物の製造方法
US6066322A (en) 1995-03-03 2000-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
WO1998007754A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Human Genome Sciences, Inc. T1 receptor-like ligand ii
WO1998038311A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Human Genome Sciences, Inc. T1/st2-receptor ligand iii
DE19711932A1 (de) 1997-03-21 1998-09-24 Anne Katrin Dr Werenskiold In vitro-Verfahren zum Prognostizieren des Krankheitsverlaufs von Patienten mit Mammakarzinom und/oder zum Diagnostizieren eines Mammakarzinoms
ES2239801T3 (es) 1997-04-02 2005-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
JP5264026B2 (ja) 1997-06-10 2013-08-14 エルパス・インコーポレイテッド 心疾患の早期発見のための方法
US6828107B2 (en) 1997-09-11 2004-12-07 Shionogi & Co., Ltd. Immunoassay method for BNP
GB9727172D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Univ Glasgow Reagents specific for st2l and uses therefor
US6309888B1 (en) 1998-09-04 2001-10-30 Leuven Research & Development Vzw Detection and determination of the stages of coronary artery disease
GB9827348D0 (en) * 1998-12-12 1999-02-03 Univ Leicester Natriuretic peptide
EP1140137A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Scios Inc. Method for detection and use of differentially expressed genes in disease states
AU5309600A (en) 1999-06-02 2000-12-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment and diagnosis of immune disorders
FR2795823B1 (fr) 1999-07-01 2001-11-23 Inst Nat Sante Rech Med Methodes et kits pour le diagnostic ou le suivi d'une pathologie synoviale ou osteoarticulaire comprenant l'utilisation d'un marqueur specifique de la degradation du tissu synovial
WO2001013900A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
US6323334B1 (en) 1999-09-24 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding a 103 gene product and uses therefor
AU2001218871A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 Takao Arai Monoclonal antibody and method and kit for the immunoassay of soluble human st2 with the use of the same
FR2807170B1 (fr) 2000-03-30 2002-06-28 Sipal Charniere elastique a frottement reduit
BR0107157A (pt) 2000-08-22 2002-07-16 Brigham And Womens Hospital In Diagnose e tratamento de condições cardiovasculares
WO2002038794A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cardiovascular disease diagnostic and therapeutic targets
US6537221B2 (en) 2000-12-07 2003-03-25 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Strain rate analysis in ultrasonic diagnostic images
FI20010019A (fi) 2001-01-05 2002-07-06 Biohit Oyj Menetelmä atrofisen diagnostisoimiseksi
US20040253637A1 (en) 2001-04-13 2004-12-16 Biosite Incorporated Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
US7713705B2 (en) 2002-12-24 2010-05-11 Biosite, Inc. Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
DE60235416D1 (de) 2001-05-04 2010-04-01 Biosite Inc Diagnostische Marker der akuten koronaren Syndrome und ihre Verwendungen
US6905827B2 (en) 2001-06-08 2005-06-14 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases
WO2003022987A2 (en) 2001-07-26 2003-03-20 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of hepatitis c infection, compositions and methods of screening for modulators of hepatitis c infection
US6810284B1 (en) 2001-11-21 2004-10-26 Pacesetter, Inc. Implantable cardiac stimulation system and method for monitoring diastolic function
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
AU2003239544A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Tularik Inc. Amplification and overexpression of oncogenes
US8263325B2 (en) 2002-11-15 2012-09-11 Ottawa Heart Institute Research Corporation Predicting, detecting and monitoring treatment of cardiomyopathies and myocarditis
WO2004046729A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 The University Of Leicester Bodily fluid markers of tissue hypoxia
WO2004056868A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Endocube Sas Nf-hev compositions and methods of use
US20040133079A1 (en) 2003-01-02 2004-07-08 Mazar Scott Thomas System and method for predicting patient health within a patient management system
US20040220155A1 (en) 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050123451A1 (en) 2003-10-31 2005-06-09 Hiroshi Nomura System and apparatus for body fluid analysis using surface-textured optical materials
CA3050151C (en) 2003-11-26 2023-03-07 Celera Corporation Single nucleotide polymorphisms associated with cardiovascular disorders and statin response, methods of detection and uses thereof
US7781219B2 (en) 2003-12-05 2010-08-24 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US20050196817A1 (en) 2004-01-20 2005-09-08 Molecular Staging Inc. Biomarkers for sepsis
NZ549040A (en) 2004-02-17 2009-07-31 Schering Corp Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex
JP2005291899A (ja) 2004-03-31 2005-10-20 Akira Matsumori 心疾患の検査法
EP1833766A1 (en) 2004-12-17 2007-09-19 Clearwater Systems Corp. Method and apparatus for treating fluids
PT1849009E (pt) 2005-01-24 2009-01-14 Hoffann La Roche Ag F Utilização de hormonas cardíacas para avaliar um risco cardiovascular em relação à administração de fármacos anti-inflamatórios
EP1731910A1 (en) 2005-06-07 2006-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of NT-proANP and NT-proBNP for diagnosing cardiac diseases
US20070021977A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Witt Biomedical Corporation Automated system for capturing and archiving information to verify medical necessity of performing medical procedure
JP4820192B2 (ja) 2006-03-17 2011-11-24 一般財団法人化学及血清療法研究所 急性冠症候群でのａｄａｍｔｓ１３の測定と利用
JP5383480B2 (ja) * 2006-04-24 2014-01-08 クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 致死性の予測および重大な疾患の検出
ATE517341T1 (de) 2006-04-27 2011-08-15 Critical Care Diagnostics Inc Interleukin-33 (il-33) zur diagnose und vorhersage von herz-gefäss-erkrankungen
EP3059594A1 (en) 2006-05-01 2016-08-24 Critical Care Diagnostics, Inc. Prognosis of cardiovascular disease
PL2019965T3 (pl) 2006-05-02 2015-10-30 Critical Care Diagnostics Inc Rozpoznawanie różnicowe chorób układu oddechowego i sercowo-naczyniowego
US8147817B2 (en) 2006-05-04 2012-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL-33 in the treatment and diagnosis of diseases and disorders
EP2302395B1 (en) * 2006-06-07 2015-04-15 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
RU2312591C1 (ru) 2006-06-14 2007-12-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ прогнозирования развития риска внезапной смерти у больных с лево- и правожелудочковой экстрасистолией
WO2008116083A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
CA2705500A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Tufts Medical Center Polynucleotides associated with age-related macular degeneration and methods for evaluating patient risk
GB0713404D0 (en) 2007-07-11 2007-08-22 Integra Sp Ipr Ltd Altio graph
WO2009040133A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Universitätsklinikum Heidelberg Osteopontin as novel prognostic biomarker for heart failure
FR2923029B1 (fr) 2007-10-26 2009-11-20 Minima Lunettes de type sans entourage a branches filaires
PT2660599E (pt) 2008-04-18 2014-11-28 Critical Care Diagnostics Inc Predição do risco de eventos cardíacos adversos maiores
WO2010025393A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 The Regents Of The University Of California Protein biomarkers and methods for diagnosing kawasaki disease
WO2010054810A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 B.R.A.H.M.S Ag Prognosis and risk assessment in patients suffering from heart failure by determining the level of adm and bnp
CN102812359A (zh) 2009-11-13 2012-12-05 Bg医药公司 心肌梗死的风险因子和预测
US8258456B2 (en) 2009-11-27 2012-09-04 Himax Imaging, Inc. Image sensor
WO2011127412A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Critical Care Diagnostics, Inc. Soluble human st-2 antibodies and assays
US20130302841A1 (en) 2010-11-01 2013-11-14 B.R.A.H.M.S Gmbh Prognosis and risk assessment of patients with non-specific complaints
RU2452394C1 (ru) 2010-11-09 2012-06-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет Способ прогнозирования риска смерти больных хронической сердечной недостаточностью
JP6215713B2 (ja) 2011-03-17 2017-10-18 クリティカル ケア ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 有害臨床転帰のリスクを予測する方法
US8615387B2 (en) * 2011-04-07 2013-12-24 Invensys Systems, Inc. Dynamic simulation of fluid filled vessels
PL2734222T3 (pl) 2011-07-18 2017-03-31 Critical Care Diagnostics, Inc. Sposoby leczenia chorób układu krążenia i prognozowania skuteczności terapii ruchowej
ES2709697T3 (es) 2012-05-18 2019-04-17 Critical Care Diagnostics Inc Procedimientos de tratamiento o predicción del riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular
CN107478841A (zh) 2012-08-16 2017-12-15 重症监护诊断股份有限公司 预测患高血压风险的方法
SG11201501271TA (en) * 2012-08-21 2015-03-30 Critical Care Diagnostics Inc Multimarker risk stratification
US9665593B2 (en) * 2013-03-28 2017-05-30 International Business Machines Corporation Dynamically synching elements in file
JP6178687B2 (ja) 2013-09-27 2017-08-09 富士機械工業株式会社 グラビア塗工装置
CN106461636A (zh) 2014-01-10 2017-02-22 重症监护诊断股份有限公司 用于测定心力衰竭风险的方法和系统
USD770057S1 (en) 2014-04-14 2016-10-25 Critical Care Diagnostics, Inc. Blood test kit
US9934249B2 (en) 2014-06-03 2018-04-03 Conduent Business Machines Services, Llc Systems and methods for context-aware and personalized access to visualizations of road events
USD800332S1 (en) 2014-09-23 2017-10-17 Critical Care Diagnostics, Inc. Blood test kit
USD800333S1 (en) 2014-09-23 2017-10-17 Critical Care Diagnostics, Inc. Blood test kit
US10079073B2 (en) 2014-12-11 2018-09-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker
US10324089B2 (en) 2014-12-11 2019-06-18 Critical Care Diagnostics, Inc. Test apparatus and methods for ST2 cardiac biomarker

Also Published As

Publication number Publication date
PL2269063T3 (pl) 2014-04-30
PL2827152T3 (pl) 2016-12-30
US20150081224A1 (en) 2015-03-19
AU2009236109B2 (en) 2015-11-05
AU2016200697B2 (en) 2018-01-04
US20090264779A1 (en) 2009-10-22
JP2021039108A (ja) 2021-03-11
SI3093663T1 (sl) 2018-10-30
JP2019105645A (ja) 2019-06-27
US8090562B2 (en) 2012-01-03
JP5873521B2 (ja) 2016-03-01
HK1185658A1 (en) 2014-02-21
SI2660599T1 (sl) 2014-12-31
US20130244236A1 (en) 2013-09-19
EP2827152B1 (en) 2016-06-08
HK1152750A1 (en) 2012-03-09
DK2827152T3 (en) 2016-09-12
DK2660599T3 (en) 2014-12-08
HRP20131100T1 (hr) 2014-01-31
JP6484679B2 (ja) 2019-03-13
HUE029880T2 (en) 2017-04-28
JP2011520098A (ja) 2011-07-14
PT2827152T (pt) 2016-09-13
JP6200975B2 (ja) 2017-09-20
PL3093663T3 (pl) 2018-11-30
EP2269063A2 (en) 2011-01-05
WO2009129454A3 (en) 2010-01-28
US11170896B2 (en) 2021-11-09
US9965593B2 (en) 2018-05-08
AU2016200697A1 (en) 2016-02-25
JP2017203784A (ja) 2017-11-16
SI2827152T1 (sl) 2016-10-28
PT3093663T (pt) 2018-10-19
EP3378955A1 (en) 2018-09-26
JP2016048272A (ja) 2016-04-07
HUE039963T2 (hu) 2019-02-28
JP2014178322A (ja) 2014-09-25
CA2720674A1 (en) 2009-10-22
WO2009129454A2 (en) 2009-10-22
PL2660599T3 (pl) 2015-03-31
EP3093663A1 (en) 2016-11-16
US20180233229A1 (en) 2018-08-16
EP2660599B1 (en) 2014-09-10
US20120065897A1 (en) 2012-03-15
ES2525029T3 (es) 2014-12-16
AU2018202350A1 (en) 2018-04-26
PT2269063E (pt) 2013-11-27
DK2269063T3 (da) 2013-12-02
DK3093663T3 (en) 2018-09-24
ES2687401T3 (es) 2018-10-25
JP6788050B2 (ja) 2020-11-18
EP2269063A4 (en) 2011-05-04
HRP20141056T1 (hr) 2015-01-02
AU2009236109A1 (en) 2009-10-22
ES2590213T3 (es) 2016-11-18
SI2269063T1 (sl) 2014-01-31
HK1206419A1 (en) 2016-01-08
EP2827152A1 (en) 2015-01-21
JP5526122B2 (ja) 2014-06-18
US9886553B2 (en) 2018-02-06
EP2660599A1 (en) 2013-11-06
PT2660599E (pt) 2014-11-28
EP3093663B1 (en) 2018-06-13
EP2269063B1 (en) 2013-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2443125T3 (es) Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves
ES2529618T3 (es) Predicción de la mortalidad y detección de enfermedades graves
JP2022526507A (ja) バイオマーカーに基づく遠隔患者管理の処方