CN107478841A - 预测患高血压风险的方法 - Google Patents

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Abstract

利用生物标记，例如血清ST2水平，预测患高血压风险的方法，治疗受试者以降低其患高血压风险的方法，以及选择和/或分级用于降低患高血压风险的治疗方法的临床试验受试者的方法。

Description

预测患高血压风险的方法
本申请是国际申请日为2013年08月16日的申请号为201380052763.4的中 国发明专利申请“预测患高血压风险的方法”的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求2012年8月16日提交的美国临时专利申请序列号No. 61/683,956的优先权，据此其通过提述完整并入。
发明领域
本申请涉及分子生物学和心血管医药领域，包括利用生物标记，例如血 清ST2水平，预测患高血压风险的方法，治疗受试者以降低其患高血压风险 的方法，以及选择和/或分级用于降低患高血压风险的治疗方法的临床试验受 试者的方法。
发明背景
高血压(hypertension),常通俗地称作“血压高(high blood pressure)”是一 种以呈现收缩压≥140mmHg、舒张压≥90mmHg(称为140/90)特征的疾病。 通常被认为血压在120/80和140/90之间是前高血压(prehypertension)，而血压 120/80以下是正常的。除怀孕之外，治疗高血压是美国成年人去看医生和使 用处方药最常见的原因(Egan等,JAMA303(20):2043,2010)。高血压是心血管 的主要风险因子，据估计69％的偶然性心肌梗死患者和74％的偶然性心力衰 竭患者之前患有高血压(Roger等,Circulation 125:e2-e220,2012)。对高血压的 治疗和控制使得这些心血管疾病风险降低(Meredith,Journal ofRenin-Angiotensin-Aldosterone System,7(2):64-73,2006)。因此，鉴定有患高 血压风险的受试者，并对其进行治疗降低所述风险可以降低他们患心血管疾 病的风险。
发明概述
本发明至少部分地基于下述发现，即，没有高血压但是可溶性ST2水平 升高的患者具有增加的患高血压风险。本申请提供为受试者选择治疗方法的 方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；将所述生物 样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的参照水平相比较；和为与所述可溶 性ST2的参照水平相比，其生物样品中可溶性ST2水平升高的受试者选择抗 高血压治疗方法(本申请中也称作抗-高血压疗法)。本申请还提供治疗受试者 的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；将所述生 物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；以及为与所述 可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者 施用抗-高血压试剂。本申请还提供选择参与降低患高血压风险治疗方法临 床研究受试者的方法，和评估受试者患高血压风险的方法，其包括确定来自 受试者的生物样品中可溶性ST2的水平。本申请还提供试剂盒，其包含用于 实施上述任意方法的、与可溶性ST2特异性结合的抗体。
本申请还涉及确定降低受试者患高血压风险的治疗方法的效力的方法， 包括确定在第一时间点由受试者获得的生物样品中可溶性ST2的第一水平, (2)确定在第二时间点由受试者获得的生物样品中可溶性ST2的第二水平，其 中，在第一时间点和第二时间点之间，对受试者施用两个或以上(例如五个 以上，十个以上，或二十个以上)的治疗剂量(例如抗-高血压治疗，如一种或 以上的抗-高血压药剂)，(3)比较可溶性ST2的第二水平和第一水平，和(4)鉴 定对与可溶性ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平降低的受试者施 用的治疗方法，对于降低受试者患高血压风险有效,或者，鉴定对与可溶性 ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平没有明显改变或是升高的受试 者施用的治疗方法，对于降低受试者患高血压风险无效。
在本申请描述的任意方法中，所述的受试者是没有高血压的健康受试 者。在本申请所描述的任意方法的另外的具体实施方案中，所述的受试者是 没有高血压的健康受试者且没有被诊断出或呈现心脏病、心血管疾病或肾脏 疾病中任一种疾病的两种或以上的症状。
在本申请所描述的任意方法中，可溶性ST2或一种或以上另外的标记的 参照值是对照受试者(例如健康受试者)中的可溶性ST2或一种或以上另外的 标记的水平，所述对照受试者没有高血压，且没有或有低的患高血压风险。
本申请还涉及用于降低高血压的药剂(例如本申请中所描述的任意用于 降低高血压的示例性药剂)在利用本申请描述的任意方法治疗被鉴定为具有 升高的患高血压风险的受试者中用途。
术语高血压指以异常的、升高的血压(即，收缩压≥140mmHg，舒张压≥90 mmHg)为特征的医学状态。
术语“可溶性ST2”指可溶性蛋白序列，其包含与NCBI Accession No. NP_003847.2(SEQ ID NO:1)至少90％同一(例如至少95％,96％,97％,98％, 99％,或100％同一)的序列，或包含与SEQ ID NO:1的第19-328位氨基酸至少 90％同一(例如至少95％,96％,97％,98％,99％或100％同一)的氨基酸序列，或 指核酸序列，其包含与NCBIAccession No.NM_003856.2的序列至少90％同 一(例如至少95％,96％,97％,98％,99％或100％同一)的序列，或包含与NCBI Accession No.NM_003856.2的第285到1214位核苷酸至少90％同一(例如至少 95％,96％,97％,98％,99％或100％同一)的序列。
术语“升高的”或“升高”指确定的或测定的水平(例如人可溶性ST2蛋白 水平)与参照水平(例如没有升高的患高血压风险的受试者(或受试者群体)中 的人可溶性ST2水平，或人可溶性ST2的阈值水平)相比不同，例如统计学上 显著的或可检测到的增加。在一些具体实施方案中，所述的参照是阈值水平， 上述的任何水平均被视为“升高的”。本申请中还描述了本领域已知的人可溶 性ST2另外的参照水平。
本申请中所用的，“生物样品”包括血液、血清、血浆、尿和身体组织中 的一种或以上。一般而言，生物样品是包含血清,血液或血浆的样品。
术语“医疗保健机构”是指受试者可以接受来自医疗专业人员(例如护 士，医师或医师助理)的保健或治疗的场所。医疗机构的非限制性示例包括 医院、诊所、外科中心以及辅助治疗机构(例如疗养院)。
术语“参照水平”指阈值水平或对照受试者或对照患者群体的水平。参 照水平依赖于所实施的试验，可以由本领域的普通技术人员确定。参照水平 可以是基线水平，或是在更早的时间点由相同的患者测定的水平。在一些具 体实施方案中，参照水平是没有患高血压风险的对照受试者或对照受试者群 体的可溶性ST2水平。在一些具体实施方案中，参照水平是健康受试者中的 可溶性ST2水平。另外的可溶性ST2的参照水平示例及其确定方法是本领域 已知的，并且在本申请中有描述。
在一些具体实施方案中，将受试者中的两种可溶性ST2水平的比例与参 照比例(如在对照受试者，例如本申请中所描述的任意对照受试者，或是在 更早的时间点的相同受试者中测定的可溶性ST2水平的比例)相比较。另外的 可溶性ST2参照比例是本领域已知的，并且在本申请中有描述。
本申请中的，“受试者”是哺乳动物,例如人。在所有的具体实施方案中， 均可使用人核酸,人多肽，和人受试者。
术语“健康受试者”指未患病(例如心脏病)的受试者。例如健康受试者未 曾被诊断出患有某种疾病，且不呈现两种或以上(例如两种、三种、四种或 五种)疾病状态的症状。
在一些具体实施方案中，健康受试者没有高血压。
术语“疾病状态(disease state)”指受试者中的一种或以上(例如至少两 种、三种、四种或五种)症状的明显迹象，其指示生存力的异常降低和/或受 试者身体中一种或以上(例如至少两种、三种、四种或五种)组织的生物活性 异常降低/故障。受试者中的疾病状态的非限制性示例包括心脏疾病(例如心 率失常、心脏衰竭、心肌梗死、冠状动脉病、心血管疾病、急性冠状动脉综 合症和心绞痛)、炎症、中风、肾衰竭、肥胖、高胆固醇和异常脂肪血症。
词组“与疾病状态相关的生理症状(physical symptoms associated with adisease state)”指具有某种疾病状态的受试者表现出来的一种或以上(例如至 少两种、三种或四种)症状。与若干种疾病状态相关的生理症状是本领域的 医疗卫生专业人员(例如医师)已知的。与心脏疾病(例如心率失常、心脏衰竭、 冠状动脉病、心血管疾病、急性冠状动脉综合症和心绞痛)相关的生理症状 的非限制性示例包括：气促、心悸、心率增加、虚弱、眩晕、恶心、出汗、 胸部不适或压迫、胸痛、臂痛、饱胀(fullness)、消化不良、出汗、气喘、睡 眠呼吸暂停和焦虑。
除非另有定义，本申请中所用的全部技术和科学术语具有与本申请所属 技术领域的普通技术人员所理解的相同的含义。本申请中描述了用于本发明 的材料和方法；也可以使用本领域已知的其他适当的材料和方法。所述的材 料，方法和示例仅是示例性的，不起限定作用。本申请中所涉及的全部的出 版物、专利申请、专利、序列、数据库条目以及参考文献均作为参考全文并 入本申请。在出现矛盾的情况下，以本说明书，包括定义，为准。
以下对本发明的一个或以上的具体实施方案进行详细描述。其他的特 征、目的以及本发明的有益效果在所述描述的权利要求中显而易见。
发明详述
本发明至少部分地基于下述发现，即，可溶性ST2水平升高或者可溶性 ST2经时升高的患者具有增加的患高血压风险。本申请涉及鉴定有患高血压 风险的受试者的方法。本申请也提供为受试者选择治疗方法的方法，其包括 确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平,将所述生物样品中的可溶 性ST2水平与可溶性ST2的参照水平相比较，和为与所述可溶性ST2的参照水 平相比，其生物样品中可溶性ST2水平升高的受试者选择抗高血压治疗方法 (本申请中也称作抗-高血压疗法)。本申请还提供治疗受试者的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平,将所述生物样品中可溶性 ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较，以及为与所述可溶性ST2的参照 水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者施用抗-高血压试 剂。本申请还提供选择受试者参与降低患高血压风险治疗方法临床研究的方 法，和评估受试者患高血压风险的方法，其包括确定来自所述受试者的生物 样品中可溶性ST2的水平。本申请还提供试剂盒，其包含与可溶性ST2特异 性结合的抗体和用于实施本申请所述任意方法的说明书。
ST2
ST2基因是白介素-1受体家族成员，其蛋白产物存在跨膜形式，以及在 血清中可检测的可溶性受体两种形式(Kieser等,FEBS Lett.372(2-3):189-93 (1995)；Kumar等,J.Biol.Chem.270(46):27905-13(1995)；Yanagisawa等, FEBS Lett.302(1):51-3(1992)；Kuroiwa等,Hybridoma 19(2):151-9(2000))。近 期有报道称，在心脏衰竭实验模型中ST2显著上调(Weinberg等,Circulation 106(23):2961-6(2002))，且初步的结果显示，在慢性的严重心脏衰竭 (Weinberg等,Circulation 107(5):721-6(2003))和急性心肌梗死(MI)(Shimpo等, Circulation 109(18):2186-90(2004))的患者中ST2的浓度可能升高。
据认为跨膜型ST2在调节2型T-辅助细胞应答中起作用(Lohning等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(12):6930-6935(1998)；Schmitz等,Immunity 23(5):479-90(2005))，并且可能在严重的或慢性炎症中对于耐受性发展起作 用(Brint等,Nat.Immunol.5(4):373-9(2004))，而可溶形式的ST2在生长刺激的 成纤维细胞中上调(Yanagisawa等,1992,supra)。试验数据显示，ST2基因在 肌丝层拉伸的状态中以类似于BNP基因诱导的方式(Bruneau等,Cardiovasc. Res.28(10):1519-25(1994))显著上调(Weinberg等,2002,supra)。
Tominaga,FEBS Lett.258:301-304(1989),分离了通过生长刺激在 BALB/c-3T3细胞中特异表达的鼠基因；他们将这些基因中的一个称为St2。 所述的St2基因编码两种蛋白产物：ST2(IL1RL1)，其是可溶性分泌形式，和 ST2L，其是非常类似于白介素-1受体的跨膜受体形式。HUGO命名委员会命 名了人ST2同系物，其克隆过程描述于Tominaga等,Biochim.Biophys.Acta. 1171:215-218(1992),作为白介素1受体-样1(IL1RL1)。所述的两个术语在本 申请中可互换使用。
较短的、可溶性人ST2同种型的cDNA序列可见于GenBank Acc.No. NM_003856.2(SEQ ID NO:2),其多肽序列为GenBank Acc.No.NP_003847.2 (SEQ ID NO:1；如下)。较长形式的人ST2的mRNA序列为GenBank Acc.No. NM_016232.4；其多肽序列为GenBankAcc.No.NP_057316.3。在公共数据库 的GeneID:9173,MIM ID#601203,以及UniGeneNo.Hs.66中还有其他的信 息。总体而言，在本申请所描述的方法中，测定了所述可溶形式的ST2多肽。 非限制性的可溶性ST2蛋白的示例包括含有与SEQ ID NO:1的序列至少90％同一(例如至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一)的序列的蛋白质。 非限制性的可溶性ST2核酸的示例包括含有与NCBI Accession No. NM_003856.2至少90％同一(例如至少95％、96％、97％、98％、99％或100％ 同一)的核酸序列的核酸。
人可溶性ST2蛋白(SEQ ID NO:1)
1 mgfwilailt ilmystaakf skqswglene alivrcprqg kpsytvdwyy sqtnksipt
61 ernrvfasgq llkflpaava dsgiytcivr sptfnrtgya nvtiykkqsd cnvpdylmys
121 tvsgsekns kiycptidlyn wtaplewfkn cqalqgsryr ahksflvidn vmtedagdyt
181 ckfihnenga nysvtatrsf tvkdeqgfsl fpvigapaqn eikeveigkn anltcsacfg
241 kgtqflaavl wqlngtkitd fgepriqqee gqnqsfsngl acldmvlria dvkeedlllq
301 ydclalnlhg lrrhtvrlsr knpskecf
检测和测定可溶性ST2的方法是本领域已知的，例如在U.S.Patent ApplicationPublication Nos.2003/0124624,2004/0048286和2005/0130136中所 描述的，上述文献的全部内容通过引用并入本申请。在一些具体实施方案中， 所述的方法包括：在RefSNP ID:rs1041973确定核苷酸序列的同一性。
用于测定可溶性ST2多肽的试剂盒也可通过商业途径获得，例如Medical &Biological Laboratories Co.,Ltd.制造的ST2 ELISA Kit(MBL International Corp.,Woburn,MA),No.7638，和ST2 Assay,Critical Care Diagnostics,San Diego,CA。此外，U.S.Patent Publication No.2005/0250156 中描述了用于测定可溶性ST2和其他生物标记的设备。也可以利用保藏于美 国典型培养物保藏中心、以专利保藏名称PTA-10432命名的杂交瘤所产生的 抗体，以及在U.S.Patent Application PublicationNo.2011/0256635和WO 2011/127412(上述文献的全部内容作为参考并入本申请)中所描述的那些抗 体测定可溶性ST2蛋白的水平。
ST2参照水平
一旦确定了来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，即可将其与参 照水平(例如本申请所描述的或本领域已知的任何参照水平)相比较。在一些 具体实施方案中，例如在利用ELISA确定可溶性ST2水平的情况下，所述的 参照水平可表示为阈值水平，在阈值以上鉴定为受试者具有增加的患高血压 风险，或被选为参与预防或降低患高血压风险的治疗方法临床研究。参照水 平的选择依赖于测定可溶性ST2水平的操作方法(例如具体的抗体或ELISA 试剂盒)。可溶性ST2的参照水平是本领域已知的，本领域技术人员可以容易地确定所述的参照水平。在一些具体实施方案中，所述的阈值或参照水平是 受试者群体的ST2的中间值水平，其中，那些高于所述中间值水平的具有增 加的患高血压风险。在一些具体实施方案中，所述的阈值或参照水平是当所 述群体被(例如根据风险或ST2水平划分)划分时代表截止(cutoff)的水平， 例如前四分之一或三分之一的截止水平。
非限制性的可溶性ST2阈值水平可以表示为具体患者群(例如具有患高 血压风险的受试者)中可溶性ST2水平的中间值；在一些具体实施方案中，所 述的具体患者群根据不同的特征分级，例如具有25，25-29或30以上的BMI 的受试者；肾功能正常或受损的受试者；没有心脏病(例如没有诊断为本申 请所述的任意心脏疾病)的受试者；或健康的(例如未诊断出疾病的，具有低 患病风险的，以及未表现出某种疾病的两种或以上症状的)男人，女人或儿 童。例如可溶性ST2的阈值可以落入下述范围内，即约1.0到10ng/mL,5.0 ng/mL到10ng/mL，约10.0ng/mL到20.0ng/mL，约10.0ng/mL到15.0ng/mL， 约15.0ng/mL到20.0ng/mL，约20.0ng/mL到40ng/mL，约20ng/mL到30 ng/mL，约20ng/mL到25ng/mL，约25ng/mL到30ng/mL，约30ng/mL到约40 ng/mL，约30ng/mL到35ng/mL，约35ng/mL到40ng/mL，约40ng/mL到约60 ng/mL，约40ng/mL到约50ng/mL和约50ng/mL到约60ng/mL的范围。在一 些具体实施方案中所述的阈值为约25ng/mL，约24.8ng/mL。
在一些具体实施方案中，男人和女人中的可溶性ST2可以是表I中所列出 的任意值。例如男人中的可溶性ST2阈值可以在下述值之间，即17.0ng/mL 到19.0ng/mL,19.0ng/mL到21.0ng/mL,21.0ng/mL到23.0ng/mL,23.0ng/mL 到25.0ng/mL,25.0ng/mL到27.0ng/mL,27.0ng/mL到29.0ng/mL,29.0ng/mL 到31.0ng/mL,31.0ng/mL到33.0ng/mL,33.0ng/mL到35.0ng/mL,35.0ng/mL 到37.0ng/mL,37.0ng/mL到39.0ng/mL,39.0ng/mL到41.0ng/mL,41.0ng/mL 到43.0ng/mL,43.0ng/mL到45.0ng/mL,45.0ng/mL到47.0ng/mL,47.0ng/mL 到49.0ng/mL和49.0ng/mL到51.0ng/mL之间。女人中示例性的可溶性ST2阈 值可以是12.0ng/mL到14.0ng/mL,14.0ng/mL到16.0ng/mL,16.0ng/mL到 18.0ng/mL,18.0ng/mL到20.0ng/mL,20.0ng/mL到22.0ng/mL,22.0ng/mL到 24.0ng/mL,24.0ng/mL到26.0ng/mL,26.0ng/mL到28.0ng/mL,28.0ng/mL到 30.0ng/mL,30.0ng/mL到32.0ng/mL,32.0ng/mL到34.0ng/mL,34.0ng/mL到 36.0ng/mL,36.0ng/mL到38.0ng/mL和38.0ng/mL到40.0ng/mL。
如上所述，可溶性ST2的阈值水平可因测定可溶性ST2水平的方法而不 同。举例而言，假如用保藏于美国典型培养物保藏中心、以专利保藏名称 PTA-10432命名的杂交瘤所产生的抗体测定可溶性ST2水平，非限制性的可 溶性ST2阈值水平可包括：20ng/mL以下,5ng/mL到15ng/mL,5.0ng/mL到10 ng/mL,10ng/mL到20ng/mL,10ng/mL到15ng/mL,14.5ng/mL到25.3ng/mL, 15ng/mL到25ng/mL,15ng/mL到20ng/mL,18.0ng/mL到20.0ng/mL,18.1ng/mL到19.9ng/mL,20ng/mL到30ng/mL,20ng/mL到25ng/mL,25ng/mL到 35ng/mL,25ng/mL到30ng/mL,30ng/mL到40ng/mL,30ng/mL到35ng/mL, 35ng/mL到45ng/mL,35ng/mL到40ng/ml,and 40ng/mL到45ng/mL。当使用 命名为PTA-10432的杂交瘤产生的抗体测定可溶性ST2水平时，所使用的另 外的可溶性ST2参照值可以包括：对于女人，12.4ng/mL到19.9ng/mL,12.0 ng/mL到20ng/mL,15.3ng/mL到17.4ng/mL,15.0到17.0ng/mL,20ng/mL以 下，和18ng/mL以下；对于男人，小于31.0ng/mL，小于26.0ng/mL,17.6ng/mL 到30.6ng/mL,17.0ng/mL到30.0ng/mL,21.3ng/mL到25.1ng/mL,and 21.0 ng/mL到25.0ng/mL。当使用命名为PTA-10432的杂交瘤产生的抗体测定可溶 性ST2水平时，可使用的另外的非限制性阈值包括：10ng/mL,11ng/mL,12 ng/mL,13ng/mL,14ng/mL,15ng/mL,16ng/mL,17ng/mL,18ng/mL,19ng/mL,20ng/mL,21ng/mL,22ng/mL,23ng/mL,24ng/mL,25ng/mL,26 ng/mL,27ng/mL,28ng/mL,29ng/mL,30ng/mL或31ng/mL。
表1.健康的男性和女性的血清ST2浓度
在另外的非限制性示例中，当使用ST2 ELISA Kit(MBL International Corp.,Woburn,MA)测定可溶性ST2水平时，可溶性ST2的阈值包括：0.1 ng/mL到0.6ng/mL,0.2ng/mL到0.6ng/mL,0.2ng/mL到0.5ng/mL,0.3ng/mL 到0.5ng/mL,0.2ng/mL到0.3ng/mL,0.3ng/mL到0.4ng/mL,and 0.4ng/mL到 0.5ng/mL。当使用ST2 ELISA Kit(MBL InternationalCorp.)测定可溶性ST2 水平时，可使用的另外的非限制性可溶性ST2的阈值包括：0.17ng/mL,0.18 ng/mL,0.19ng/mL,0.20ng/mL,0.21ng/mL,0.22ng/mL,0.23ng/mL,0.24 ng/mL,0.25ng/mL,0.26ng/mL,0.27ng/mL,0.28ng/mL,或0.29ng/mL的血 液、血清或血浆。
在一些具体实施方案中，所述可溶性ST2的参照水平是对照受试者(如健 康受试者)的可溶性ST2水平，根据本申请的实证研究方法(empirical methods) 确定所述的对照受试者(如健康受试者)未患或非处于或处于较低的患高血压 风险。在一些具体实施方案中，所述的对照受试者未曾诊断出患有高血压， 非处于或处于较低的患高血压风险，体重指数小于25，并且胆固醇(总胆固 醇，高密度脂蛋白和/或低密度脂蛋白)和甘油三酯在正常范围内。
另外的标记
本申请上述所有方法的一些具体实施方案，可以进一步包括确定来自受 试者的生物样品中一种或以上(例如至少两种、三种或四种)另外的标记的水 平。所述的另外的标记可以选自下组:proANP,NT-proANP,ANP,proBNP， NT-proBNP，BNP，肌钙蛋白，CRP，肌酸酐，血液尿素氮(BUN)，半乳凝 集素，肝功能酶,白蛋白,内皮素-1，和细菌内毒素。可以在本申请所述的 任意生物样品中测定所述的一种或以上的另外的标记。如果受试者中的proANP,NT-proANP,ANP,proBNP,NT-proBNP,BNP,肌钙蛋白,CRP,肌酸 酐,血液尿素氮(BUN),半乳凝集素,肝功能酶,白蛋白,内皮素-1，和细菌 内毒素中的一种或以上与其相应的参照水平相比出现水平升高(例如至少 10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％, 80％,85％,90％,95％,100％,110％,120％,130％,140％,150％,160％,170％, 180％,190％,200％,210％,220％,230％,240％,250％,260％,270％,280％, 290％或300％)进一步指示所述受试者具有增加的患高血压风险，所述受试者 应接受治疗(例如住院治疗)或应选择所述受试者参与用于降低患高血压风险的治疗方法临床研究。
一旦确定了来自受试者的生物样品的另外的生物标记的水平，即可将所 述的水平与所述另外的生物标记的参照水平(例如任何本申请中所描述的或 本领域已知的参照水平)相比较。在一些具体实施方案中，例如在利用ELISA 确定所述另外的生物标记的水平时，所述的参照水平可以代表阈值水平，在 其之上则该受试者被鉴定为具有患高血压风险，选择所述受试者实施抗-高 血压治疗方法，或参与预防患高血压的治疗方法临床研究。根据测定另外的 生物标记的水平的方法(例如具体的抗体或ELISA试剂盒)选择另外的生物标 记的参照水平。另外的生物标记的参照水平是本领域已知的，并且可以容易 地由本领域普通技术人员进行测定。
非限制性的另外的生物标记阈值水平可以表示为以下特定患者群中另 外的生物标记水平的中间值，例如BMI在25以下的受试者，肾功能正常的受 试者，没有心脏病(例如本申请所述的任意心脏疾病)的受试者，和健康的(例 如未诊断出疾病的，具有低患病风险的，以及未表现出某种疾病的两种或以 上症状的)男人，健康(例如未诊断出疾病的，具有低患病风险的，以及未表 现出某种疾病的两种或以上症状的)女人，健康(例如未诊断出疾病的，具有 低患病风险的，以及未表现出某种疾病的两种或以上症状的)的儿童。
在一些具体实施方案中，所述另外的生物标记的参照水平是健康受试者 (例如不患病(如本申请所述的任意心脏疾病)的受试者，未曾诊断出患有疾病 的受试者、和/或不存在某种疾病状态的两种或以上(例如两种，三种，四种， 或五种)症状的受试者)的另外的生物标记的水平。在一些具体实施方案中， 另外的生物标记的参照水平是在更早的时间点、来自相同的受试者的另外的 生物标记。在一些具体实施方案中，另外的生物标记的参照水平是来自下述 受试者的的另外的生物标记，所述受试者是没有心脏病的，未曾诊断出有心 脏病的,和/或不存在与心脏病(例如心率失常、心脏衰竭、心肌梗死、冠状 动脉病、心血管疾病、急性冠状动脉综合症和心绞痛),炎症，中风，肾衰竭， 肥胖，高胆固醇，或异常脂肪血症相关的两种或以上症状的受试者。在一些 具体实施方案中，另外的生物标记的参照水平是来自未曾诊断出有心脏疾病 以及没有或有低患心脏疾病(例如心率失常、心脏衰竭、心肌梗死、冠状动 脉病、心血管疾病、急性冠状动脉综合症和心绞痛)的风险的受试者的另外 的生物标记。
在一些具体实施方案中，确定受试者中的另外的生物标记的两不同水平 的比例，将其与所述另外的生物标记的参照比例相比较。在一些具体实施方 案中，所述另外的生物标记的参照比例可以是阈值比例(如1.00,1.00,1.1,1.2, 1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8或2.0的参照比例)。在一些具体实施方案中，所述另 外的生物标记的参照比例是在对照受试者(例如本申请中所述的任意对照受 试者或相同的受试者)中测定的另外的生物标记的两个水平的比例。例如另 外的生物标记的参照比例是在两个不同的时间点由健康受试者(例如不患病 (如本申请所述的任意心脏疾病)的，未曾诊断出疾病的，和/或不存在与某种 疾病状态相关的两种或以上(例如两种、三种、四种或五种)症状的受试者) 收集的另外的生物标记水平的比例。在一些具体实施方案中，参照比例是在 更早的时间点由相同的受试者获得的另外的生物标记水平的比例。在一些具 体实施方案中，所述另外的生物标记的参照比例是来自不患心脏疾病,未曾 诊断出有心脏疾病,和/或不存在与心脏疾病(例如心率失常、心脏衰竭、心 肌梗死、冠状动脉病、心血管疾病、急性冠状动脉综合症和心绞痛)相关的两种或以上症状的受试者的、另外的生物标记水平的比例。在一些具体实施 方案中，所述的参照比例是来自未曾诊断出有心脏病，没有或有低患心脏病 的风险(例如心率失常、心脏衰竭、心肌梗死、冠状动脉病、心血管疾病、 急性冠状动脉综合症和心绞痛)的受试者的另外的生物标记水平的比例。
确定这些另外的生物标记水平的方法是本领域已知的。确定这些另外的 生物标记的试剂盒可通过商业途径获得。
为受试者选择治疗方法的方法
本申请提供为受试者选择治疗方法的方法，其包括确定来自受试者的生 物样品中可溶性ST2的水平，将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性 ST2的参照水平(例如本申请所描述的任意可溶性ST2的参照水平)相比较，为 与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的 受试者选择抗-高血压治疗方法(本申请中也称作抗-高血压疗法)(例如利用 应用抗高血压药剂，如利尿药,β-受体阻滞剂,血管紧张素-转化酶抑制药 (ACE抑制药),血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs),钙通道阻滞药,α-受体阻滞剂,中枢作用药物(Centrally acting drugs),血管扩张药和/或肾素抑制药 (Renininhibitors)中的一种或以上；参见例如Kaplan,“Systemic hypertension: Treatment.”In:Bonowet al.,eds.Braunwald's Heart Disease:A Textbook of CardiovascularMedicine.9th ed.Philadelphia,Pa:Saunders Elsevier；2011:chap 46,其作为参考全文并入本申请),或对与所述可溶性ST2的参照水平相比， 其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者增加监控(例如增加心机能检 查频率)，或可供选择地，对与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品 中可溶性ST2水平下降或没有明显改变的受试者选择低频率(例如每年一次 或两年一次)门诊监控(例如血压或ST2水平)。
本申请还提供为受试者选择治疗方法的方法，其包括确定在第一时间点 来自受试者的第一生物样品的可溶性ST2水平,确定在第二时间点由受试者 获得的第二生物样品中的可溶性ST2水平，将可溶性ST2的第二水平和可溶 性ST2的第一水平相比，为与可溶性ST2第一水平相比可溶性ST2的第二水平 升高的受试者选择抗-高血压治疗方法(例如利用应用抗高血压药剂)，如利尿 药,β-受体阻滞剂,血管紧张素-转化酶抑制药(ACE抑制药),血管紧张素II受 体阻滞剂(ARBs),钙通道阻滞药,α-受体阻滞剂,中枢作用药物,血管扩张药,和/或肾素抑制药中的一种或以上；参见例如Kaplan,“Systemic hypertension:Treatment.”In:Bonowet al.,eds.Braunwald's Heart Disease:A Textbook ofCardiovascular Medicine.9th ed.Philadelphia,Pa:Saunders Elsevier；2011:chap46,其作为参考全文并入本申请),或对与可溶性ST2第一 水平相比可溶性ST2的第二水平升高的受试者增加监控(例如增加心机能检 查频率)，或可供选择地，对与可溶性ST2第一水平相比可溶性ST2的第二水 平下降或没有明显改变的受试者选择低频率(例如每年一次或两年一次)门诊 监控(例如血压或ST2水平)。
本申请所描述的方法可由医疗卫生专业人员实施(例如医师、医师助理、 护士、护士助理或实验员)或是兽医专业人员实施。这些方法可以在医院， 诊所，初级护理机构(例如疗养院)或临床实验室或其任何组合中实施。
在一些具体实施方案中，所述的生物样品、第一生物样品和/或第二生物 样品包含血液、血清或血浆。在一些具体实施方案中，所述的生物样品、第 一生物样品和/或第二生物样品在(例如25℃以下,如低于15℃或0℃的温度) 储存一段时间(例如至少2,4,6,8,10,12,24,36或48小时)之后，用于确定可溶 性ST2的水平和/或用于确定一种或以上另外的生物标记(例如BNP、proBNP 或NT-proBNP)的水平。
在一些具体实施方案中，利用酶联免疫吸附实验(ELISA)(例如利用本申 请所述的或本领域已知的任意可溶性ST2 ELISA试剂盒确定可溶性ST2的水 平。
一些具体实施方案还包括检测来自受试者的生物样品的一种或以上另 外的生物标记(例如本申请所述的任意另外的生物标记，如BNP、proBNP以 及NT-proBNP)的水平。在这些具体实施方案中，为与一种或以上另外的生物 标记的参照水平相比，生物样品中的一种或以上另外的生物标记水平升高的 受试者选择抗-高血压治疗方法或增加的心脏监控，或对与一种或以上另外 的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一种或以上另外的生物标记水平 下降或没有明显改变的受试者选择低频率(例如每年一次或两年一次)门诊监控(例如血压或ST2水平)。一些具体实施方案还包括在第一时间点确定来自 受试者的生物样品中的一种或以上另外的生物标记(例如本申请所述的任意 另外的生物标记，如BNP、proBNP以及NT-proBNP)的第一水平，在第二时 间点确定生物样品中的一种或以上另外的生物标记的第二水平，比较所述一 种或以上另外的生物标记的第一水平和第二水平，为与一种或以上另外的生 物标记的第一水平相比，其一种或以上另外的生物标记的第二水平升高的受 试者选择抗-高血压治疗方法或增加的心脏监控，或对与一种或以上另外的 生物标记的第一水平相比，其一种或以上另外的生物标记的第二水平下降或 没有明显改变的受试者选择低频率门诊监控。
治疗受试者的方法
本申请还提供治疗受试者的方法，其包括确定来自受试者的生物样品中 可溶性ST2的水平,将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照 水平相比较，鉴定与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶 性ST2水平升高的受试者具有升高的患高血压风险(基于与可溶性ST2的参照 水平相比，升高的可溶性ST2水平)，并对可溶性ST2水平升高的受试者施用 抗-高血压药剂或进行增加的心脏监控，或对与可溶性ST2的参照水平相比， 其生物样品中具有低可溶性ST2水平的受试者进行监控(例如门诊低频率监控)。
如本申请中所描述的，增加的心脏监控可以是，例如监控受试者的心脏 功能(例如心电图(例如不卧床心电图(ambulatory electrocardiography),胸X- 射线,心回波描记术,负荷试验，计算机化断层显象，磁共振成象，正电子 发射层析成象和心插管术)，或监控受试者的经时可溶性ST2水平，或是监控 受试者的经时血压。增加的心脏监控也可以包括增加的门诊频率(例如大约 每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或 每六个月一次)。
本申请还涉及治疗受试者的方法，包括确定在第一时间点由受试者获得 的生物样品中可溶性ST2的第一水平，确定在第二时间点由受试者获得的生 物样品中可溶性ST2的第二水平，比较可溶性ST2的第二水平和第一水平， 和(1)鉴定对与可溶性ST2的第一水平相比，其可溶性ST2的第二水平升高的 受试者具有升高的患高血压风险，并对被鉴定为具有升高的患高血压风险的 受试者(基于第二和第一可溶性ST2水平的比较)施用抗-高血压药剂或对所述 受试者进行增加的心脏监控，或(2)鉴定对与可溶性ST2的所述第一水平相 比，其可溶性ST2的第二水平降低或没有明显改变的受试者具有降低的患高 血压风险，并对经鉴定为具有降低的患高血压风险(基于第二和第一可溶性 ST2水平的比较)的受试者进行监控(例如低频率门诊监控)。
一些具体实施方案还包括检测来自受试者的生物样品(例如所述生物样 品、第一生物样品和/或第二生物样品)中的一种或以上另外的生物标记(例如 本申请所述的任意的另外的生物标记，如BNP、proBNP以及NT-proBNP)的 水平。在这些具体实施方案中，对与一种或以上另外的生物标记的参照水平 (例如本申请所描述的一种或以上另外的生物标记的任意参照水平)相比，所 述生物样品中的一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者施用抗-高血 压药剂或增加心脏监控，对与一种或以上另外的生物标记的参照水平相比， 所述生物样品中的一种或以上另外的生物标记水平降低或没有明显改变的 受试者进行低频率的门诊监控。一些具体实施方案还包括确定在第一时间点 由来自受试者的生物样品中的一种或以上另外的生物标记(例如本申请所述 的任意的另外的生物标记，如BNP、proBNP以及NT-proBNP)的第一水平， 在第二时间点确定生物样品中所述一种或以上另外的生物标记的第二水平， 比较所述一种或以上另外的生物标记的第一水平和第二水平，对与一种或以 上另外的生物标记的第一水平相比，其一种或以上另外的生物标记的第二水平升高的受试者施用抗-高血压药剂或进行增加的心脏监控，或对与一种或 以上另外的生物标记的第一水平相比，其一种或以上另外的生物标记的第二 水平降低或没有明显变化的受试者进行监控(例如低频率门诊监控)。
一些具体实施方案还包括对所述受试者施用选自下组的一种或以上的 (例如两种、三种或四种)药剂:利尿药,β-受体阻滞剂,血管紧张素-转化酶抑 制药(ACEinhibitors),血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs),钙通道阻滞药，α- 受体阻滞剂,中枢作用药物,血管扩张药和/或肾素抑制药；参见例如 Kaplan,“Systemic hypertension:Treatment.”In:Bonowet al.,eds.Braunwald's Heart Disease:A Textbook ofCardiovascular Medicine.9th ed.Philadelphia,Pa: Saunders Elsevier；2011:chap46,其通过引用全文并入本申请。
确定患高血压风险的方法
本申请还提供评估受试者患高血压风险的方法，其包括确定来自受试者 的生物样品中可溶性ST2的水平,将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可 溶性ST2的参照水平相比较，鉴定与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生 物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者具有升高的患高血压风险,或鉴定 与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中可溶性ST2的水平没有明 显的改变或其生物样品中可溶性ST2水平降低的受试者具有降低的患高血压 风险。在一些具体实施方案中，受试者具有(相对于可溶性ST2的参照水平) 升高的水平的可溶性ST2，具有增加的患高血压风险(例如比参照受试者，如 本申请所描述的任意对照受试者，高至少10％,15％,20％,25％,30％,35％, 40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,100％, 110％,120％,130％,140％,150％,160％,170％,180％,190％或200％)。在一些 具体实施方案中，与所述可溶性ST2的参照水平相比，受试者的可溶性ST2 的水平没有明显的改变或有降低，指示具有降低的患高血压风险(例如低至 少10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％, 75％或80％)。
本申请还提供评估受试者患高血压风险经时变化的方法，这些方法包括 确定在第一时间点由受试者获得的第一生物样品中的可溶性ST2水平，确定 在第二时间点由受试者获得的第二生物样品中的可溶性ST2水平，比较可溶 性ST2的第二和第一水平，鉴定与可溶性ST2的第一水平相比，其可溶性ST2 的第二水平升高的受试者在所述第一时间点和第二时间点之间的时段内具 有升高的患高血压风险，或鉴定与可溶性ST2的第一水平相比，其可溶性ST2 的第二水平降低或没有明显变化的受试者在所述第一时间点和第二时间点之间的时段内具有降低的患高血压风险。在一些具体实施方案中，第二可溶 性ST2水平升高(相对于第一可溶性ST2水平)的受试者具有增加的患高血压 风险(例如比参照受试者，如本申请所描述的对照受试者，高至少10％,15％, 20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％, 90％,95％,100％,110％,120％,130％,140％,150％,160％,170％,180％,190％ 或200％)。在一些具体实施方案中，与所述第一ST2水平相比，其第二可溶 性ST2的水平低的受试者指示具有降低的患高血压风险(例如低至少10％, 15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％或80％)。在一些具体实施方案中，所述受试者在第一和第二时间点之间接受了 两个或以上剂量的治疗(例如抗-高血压治疗,如一种或以上的抗-高血压药 剂)。一些具体实施方案还包括在第一和第二时间点之间，对受试者施用两 个或以上剂量的用于降低患高血压风险的治疗(例如抗-高血压治疗,如一种 或以上的抗-高血压药剂)。
上述的方法可以用于确定3年之内患高血压风险(例如从所述受试者获 取生物样品起3年内、1年内、9个月之内、6个月之内或30天之内患高血压风 险)。
一些具体实施方案还包括检测来自受试者的生物样品(例如所述生物样 品，第一生物样品和/或第二生物样品)中的一种或以上另外的生物标记(例如 本申请所述的任意的另外的生物标记，如BNP、proBNP以及NT-proBNP)的 水平。在这些具体实施方案中，鉴定与一种或以上另外的生物标记的参照水 平相比，其生物样品中的一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者具有 增加的患高血压风险，或鉴定与参照水平相比，其一种或以上另外的生物标 记水平没有明显的改变或有所降低的受试者具有低或降低的患高血压风险。
一些具体实施方案还包括对(利用本申请中所述的任意方法)鉴定为具有 升高的患高血压风险的受试者施用至少一种抗-高血压药剂或进行增加的心 脏监控，或对(利用本申请中所述的任意方法)鉴定为具有降低的患高血压风 险的受试者进行低频率的门诊监控。
一些具体实施方案包括下述的一种或以上：更新受试者的临床档案(例 如计算机可读介质)以显示受试者经确定的患高血压风险，以及基于受试者 经确定的患高血压风险的建议治疗方法，通知被鉴定为患高血压或高血压症 状风险升高的受试者，指导被鉴定为患高血压风险升高的受试者自我监控高 血压症状，指导受试者改变生活方式(例如进行或加强锻炼疗法(exercise therapy),改变日常饮食,减少盐的摄入,停止或减少吸烟),测试或确定在被 鉴定为患高血压风险升高的受试者的直系家族成员中患高血压风险，对被鉴定为患高血压风险升高的受试者进行一次或以上的确认性诊断试验，通知其 直系家族成员受试者有升高的患高血压风险。
本申请还涉及确定用于降低受试者患高血压风险的治疗方法的效力的 方法。这些方法包括(1)确定在第一时间点由受试者获得的生物样品中可溶性 ST2的第一水平,(2)确定在第二时间点由受试者获得的生物样品中可溶性 ST2的第二水平，其中，在第一时间点和第二时间点之间，对受试者施用两 个或以上(例如五个以上、十个以上或二十个以上)的治疗剂量(例如抗-高血 压治疗,如一种或以上的抗-高血压药剂),(3)比较可溶性ST2的第二水平和第 一水平，和(4)鉴定对与可溶性ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平降低的受试者施用的治疗方法对于降低受试者患高血压风险有效,或者鉴定 对与可溶性ST2的第一水平相比其可溶性ST2的第二水平没有明显改变或是 升高的受试者施用的治疗方法对于降低受试者患高血压风险无效。在一些具 体实施方案中，其中所述的治疗被鉴定为对降低受试者患高血压风险无效， 则为受试者选择和/或施用新的降低患高血压风险治疗方法(例如不同类型或 种类的抗-高血压药剂)。在一些具体实施方案中，其中所述的治疗被鉴定为 对降低受试者患高血压风险有效时，为受试者选择该降低患高血压风险的治疗方法(例如抗-高血压治疗,如一种或以上的抗-高血压药剂)和/或对受试者 进一步施用该方法。
选择受试者参与临床研究的方法
本申请还涉及选择参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究受试者 的方法，包括确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，将所述生物 样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较，选择与所述可溶 性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者参与 临床试验，或基于所述可溶性ST2水平对患者进行分级。在一些具体实施方 案中，如果与所述可溶性ST2的参照水平(例如本申请中所描述的任意可溶性 ST2的参照水平)相比，受试者生物样品中可溶性ST2水平低，则可排除其参 与降低患高血压风险治疗方法的临床研究。
所述的临床研究可由医疗卫生机构(例如医院，诊所或研究中心)的专业 护理人员(例如医师、医师助理、护士、静脉切开者或实验员)实施。所述的 生物样品可由出现疾病状态(例如心率失常、心血管疾病、心绞痛或心脏衰 竭)的一种或以上(例如至少两种、三种、四种或五种)症状的受试者，医院收 治的受试者或无症状的受试者获取。
一些具体实施方案还包括检测来自受试者的生物样品(例如生物样品， 第一生物样品和/或第二生物样品)中一种或以上另外的生物标记(例如本申 请所述的任意的另外的生物标记，如BNP、proBNP以及NT-proBNP)的水平。 在这些具体实施方案中，选择与一种或以上另外的生物标记的参照水平相 比，其生物样品中的一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者参与降低 患高血压风险治疗方法的临床研究。
其他的因素也可以进一步指示所述受试者应被纳入参与降低患高血压 风险治疗方法的临床研究。这些另外的因素的非限制示例包括：之前诊断出 患有心血管疾病、心绞痛、心肌梗死、心脏衰竭,肾衰竭、炎症或中风；或呈 现下述的一种或以上(例如至少两种，三种或四种)症状：气促、心悸、心率 增加、虚弱、眩晕、恶心、出汗、胸部不适或压迫、胸痛、臂痛、饱胀、消 化不良、出汗、气喘、睡眠呼吸暂停以及焦虑。可以进一步指示所述受试者应被纳入参与降低患高血压风险治疗方法的临床研究的另外的示例包括 BMI 25-30，BMI高于30，或用选自下组的一种或以上(例如至少两种，三种， 四种，或五种)的药剂持续治疗：硝酸盐,钙通道阻滞药,利尿药,溶血栓剂, 强心苷,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节剂(例如β-肾上腺素能阻 断剂,血管紧张素转化酶抑制药,醛固酮拮抗剂,肾素抑制药和血管紧张素 II受体阻断剂)以及降低胆固醇的药剂(例如抑制素)。
试剂盒
本申请还提供用于本申请所述方法的试剂盒，其包括与可溶性ST2特异 性结合的抗体，以及可供选择地，使用所述试剂盒(例如试剂盒中的抗体)实 施本申请所描述的任一方法的说明书。与ST2特异性结合的所述抗体可以是 多克隆的，单克隆的，重组的，例如嵌合的或人源化的抗体，完全的人抗体, 非-人抗体,例如鼠抗体,单特异性抗体，单链抗体。本申请所述的任意试剂 盒也可以用作ELISA分析(例如可进一步包括一种或以上的第二抗体和/或用 于检测的底物)。例如本申请所述的任意试剂盒可包括由保藏于美国典型培 养物保藏中心，命名为PTA-10432的杂交瘤产生的抗体，或于WO 2011/127412或U.S.PatentApplication Publication No.2011/0256635中所描述 的任意抗-ST2示例性抗体。
本申请中所描述的任意试剂盒还可以包括一种或以上(例如两种、三种、 四种或五种)另外的抗体，所述另外的抗体针对选自下组的一种或以上(例如 两种、三种、四种或五种)另外的生物标记：proANP,NT-proANP,ANP, proBNP,NT-proBNP,BNP,肌钙蛋白,CRP,半乳凝集素，肌酸酐，肝功能酶, 白蛋白以及细菌内毒素。针对ST2,半乳凝集素,proANP,NT-proANP,ANP, proBNP,NT-proBNP,BNP,肌钙蛋白,CRP,肌酸酐,肝功能酶,白蛋白,内 皮素-1和细菌内毒素的抗体可通过商业途径获得。
具体地，本发明涉及以下方面：
1.为没有高血压的健康受试者选择治疗方法的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较； 和
为与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平 升高的受试者选择抗-高血压疗法。
2.项1的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的 健康受试者的可溶性ST2水平。
3.项1的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
4.项1的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心 房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP， NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上 另外的生物标记的参照水平相比较；和
为与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一 种或以上另外的生物标记水平升高的受试者选择抗-高血压疗法。
5.项4的方法，其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、 proBNP以及NT-proBNP。
6.治疗没有高血压的健康受试者的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较； 和
对与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平 升高的受试者施用抗-高血压疗法,或对与可溶性ST2的参照水平相比，其生 物样品中的可溶性ST2水平降低的受试者进行监控。
7.项6的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的 健康受试者的可溶性ST2水平。
8.项6的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
9.项6的方法，其还包括：
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心 房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP， NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上 另外的生物标记的参照水平相比较；和
为与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一 种或以上另外的生物标记水平升高的受试者施用抗-高血压疗法，或对与一 种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中所述一种或以上另 外的生物标记水平降低的受试者进行监控。
10.项6的方法,其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、 proBNP以及NT-proBNP。
11.选择参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究受试者的方法，该 方法包括：
确定来自没有高血压的健康受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较； 和
选择与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水 平升高的受试者参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究。
12.项11的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低 的健康受试者的可溶性ST2水平。
13.项11的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
14.项11的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心 房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP， NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上 另外的生物标记的参照水平相比较；和
选择与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中 一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者参与降低患高血压风险的治 疗方法临床研究。
15.项11的方法，其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、 proBNP以及NT-proBNP。
16.评估没有高血压的健康受试者患高血压风险的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较； 和
鉴定与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水 平升高的受试者具有增加的患高血压风险,或鉴定与所述可溶性ST2的参照 水平相比，其生物样品中可溶性ST2水平降低的受试者具有降低的患高血压 风险。
17.项16的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低 的健康受试者的可溶性ST2水平。
18.项16的方法，其中所述的患高血压风险是在3年内患高血压的风险。
19.项16的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
20.项16的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心 房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP， NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐以及血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上 另外的生物标记的参照水平相比较；和
鉴定与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中 一种或以上另外的生物标记水平增加的受试者具有升高的患高血压风险。
21.项20的方法,其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、 proBNP以及NT-proBNP。
22.项1-21之一的方法，其中所述的受试者是人。
23.试剂盒，其包括用于项1-22的方法的与可溶性ST2特异性结合的抗 体，以及可供选择的用于实施项1-22之一方法的说明书。
实施例
在以下的实施例中对本发明进行进一步的描述，其不作为对在权利要求 中描述的本发明的范围的限制。
实施例1.可溶性ST2可用于评估看起来健康的受试者患高血压风险
实施了一系列试验用于确定是否可溶性ST2(ST2)可用于预测看起来健 康的受试者中出现的高血压。FHS Offspring研究是一种预测性的 (prospective)、观察性的、基于群体的研究。1971年，募集到作为FHS原始- 共同(original-cohort)参与者的儿童(以及这些儿童的配偶)，其后进行了一系 列的试验。在参与第六次试验(基线,1995-1998)的3,532名参与者中，3,273名 参与者返回参与了第七次试验(1998-2001)。他们当中，有52名由于丢失了BP 数据，1,035名由于在基线试验中普遍存在高血压，34名由于丢失了sST2测 定(measurements),8名由于心力衰竭，33名由于冠心病，1名由于IV期慢性肾 病(由估计的小球滤过率(glomerular filtration rate)<30ml/min/1.73m2定义)，6 名由于丢失协变量,而被排除出所述试验，剩下1,834名参与这一研究。全部 参与者均知情同意，该研究获得了合适的机构审核委员会(Institutional Review Board)的批准。
在这些实验中，测定了来自第六次实验访问储存样品的可溶性ST2。利 用可通过商业途径获得的ELISA(ST2 Assay,Critical Care Diagnostics,San Diego,CA)(Dieplinger等,ClinChimActa.2009；409:33-40；Lu 等,ClinChimActa 2010；411:1825–1826)，根据制造商的说明确定可溶性ST2 的水平。
这一研究中评估的直接结果是到高血压第一次出现的时间。高血压被定 义为收缩压≥140mmHg,舒张压≥90mmHg，或正在使用抗高血压药。收缩 BP，舒张BP和脉搏压的变化被定义为在基线和随后的检验之间连续变化。 受试者休息至少5分钟之后，以坐姿接受水银血压计于其左臂测量血压。检 验BP是两位医师测量结果的平均值。
利用对数转换(ln)sST2(分别在年龄和性别调整模型(adjusted model)HR 1.21[95％CI 1.06-1.39],P＝0.006，以及完全调整模型(fully adjusted model)HR 1.22[95％CI 1.05-1.42],P＝0.051中)发现了高血压风险升高的趋势。所述的完 全模型包括年龄、性别、在基线的收缩和舒张BP,糖尿病,体重指数和吸烟 情况。下述的表2还显示，在最低和完全模型中由第四四分位数定义的最高 sST2浓度(24.8-98.8ng/ml)也可预测高血压。
表2
综上，所述数据显示测定sST2可用于评估看起来健康的个体患高血压风 险。
序列表
<110> 重症监护诊断股份有限公司
<120> 预测患高血压风险的方法
<130> 20060-0026WO1
<150> US 61/683,956
<151> 2012-08-16
<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Phe Trp Ile Leu Ala Ile Leu Thr Ile Leu Met Tyr Ser Thr
1 5 10 15
Ala Ala Lys Phe Ser Lys Gln Ser Trp Gly Leu Glu Asn Glu Ala Leu
20 25 30
Ile Val Arg Cys Pro Arg Gln Gly Lys Pro Ser Tyr Thr Val Asp Trp
35 40 45
Tyr Tyr Ser Gln Thr Asn Lys Ser Ile Pro Thr Glu Arg Asn Arg Val
50 55 60
Phe Ala Ser Gly Gln Leu Leu Lys Phe Leu Pro Ala Ala Val Ala Asp
65 70 75 80
Ser Gly Ile Tyr Thr Cys Ile Val Arg Ser Pro Thr Phe Asn Arg Thr
85 90 95
Gly Tyr Ala Asn Val Thr Ile Tyr Lys Lys Gln Ser Asp Cys Asn Val
100 105 110
Pro Asp Tyr Leu Met Tyr Ser Thr Val Ser Gly Ser Glu Lys Asn Ser
115 120 125
Lys Ile Tyr Cys Pro Thr Ile Asp Leu Tyr Asn Trp Thr Ala Pro Leu
130 135 140
Glu Trp Phe Lys Asn Cys Gln Ala Leu Gln Gly Ser Arg Tyr Arg Ala
145 150 155 160
His Lys Ser Phe Leu Val Ile Asp Asn Val Met Thr Glu Asp Ala Gly
165 170 175
Asp Tyr Thr Cys Lys Phe Ile His Asn Glu Asn Gly Ala Asn Tyr Ser
180 185 190
Val Thr Ala Thr Arg Ser Phe Thr Val Lys Asp Glu Gln Gly Phe Ser
195 200 205
Leu Phe Pro Val Ile Gly Ala Pro Ala Gln Asn Glu Ile Lys Glu Val
210 215 220
Glu Ile Gly Lys Asn Ala Asn Leu Thr Cys Ser Ala Cys Phe Gly Lys
225 230 235 240
Gly Thr Gln Phe Leu Ala Ala Val Leu Trp Gln Leu Asn Gly Thr Lys
245 250 255
Ile Thr Asp Phe Gly Glu Pro Arg Ile Gln Gln Glu Glu Gly Gln Asn
260 265 270
Gln Ser Phe Ser Asn Gly Leu Ala Cys Leu Asp Met Val Leu Arg Ile
275 280 285
Ala Asp Val Lys Glu Glu Asp Leu Leu Leu Gln Tyr Asp Cys Leu Ala
290 295 300
Leu Asn Leu His Gly Leu Arg Arg His Thr Val Arg Leu Ser Arg Lys
305 310 315 320
Asn Pro Ser Lys Glu Cys Phe
325
<210> 2
<211> 2542
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
gaggagggac ctacaaagac tggaaactat tcttagctcc gtcactgact ccaagttcat 60
cccctctgtc tttcagtttg gttgagatat aggctactct tcccaactca gtcttgaaga 120
gtatcaccaa ctgcctcatg tgtggtgacc ttcactgtcg tatgccagtg actcatctgg 180
agtaatctca acaacgagtt accaatactt gctcttgatt gataaacaga atggggtttt 240
ggatcttagc aattctcaca attctcatgt attccacagc agcaaagttt agtaaacaat 300
catggggcct ggaaaatgag gctttaattg taagatgtcc tagacaagga aaacctagtt 360
acaccgtgga ttggtattac tcacaaacaa acaaaagtat tcccactcag gaaagaaatc 420
gtgtgtttgc ctcaggccaa cttctgaagt ttctaccagc tgcagttgct gattctggta 480
tttatacctg tattgtcaga agtcccacat tcaataggac tggatatgcg aatgtcacca 540
tatataaaaa acaatcagat tgcaatgttc cagattattt gatgtattca acagtatctg 600
gatcagaaaa aaattccaaa atttattgtc ctaccattga cctctacaac tggacagcac 660
ctcttgagtg gtttaagaat tgtcaggctc ttcaaggatc aaggtacagg gcgcacaagt 720
catttttggt cattgataat gtgatgactg aggacgcagg tgattacacc tgtaaattta 780
tacacaatga aaatggagcc aattatagtg tgacggcgac caggtccttc acggtcaagg 840
atgagcaagg cttttctctg tttccagtaa tcggagcccc tgcacaaaat gaaataaagg 900
aagtggaaat tggaaaaaac gcaaacctaa cttgctctgc ttgttttgga aaaggcactc 960
agttcttggc tgccgtcctg tggcagctta atggaacaaa aattacagac tttggtgaac 1020
caagaattca acaagaggaa gggcaaaatc aaagtttcag caatgggctg gcttgtctag 1080
acatggtttt aagaatagct gacgtgaagg aagaggattt attgctgcag tacgactgtc 1140
tggccctgaa tttgcatggc ttgagaaggc acaccgtaag actaagtagg aaaaatccaa 1200
gtaaggagtg tttctgagac tttgatcacc tgaactttct ctagcaagtg taagcagaat 1260
ggagtgtggt tccaagagat ccatcaagac aatgggaatg gcctgtgcca taaaatgtgc 1320
ttctcttctt cgggatgttg tttgctgtct gatctttgta gactgttcct gtttgctggg 1380
agcttctctg ctgcttaaat tgttcgtcct cccccactcc ctcctatcgt tggtttgtct 1440
agaacactca gctgcttctt tggtcatcct tgttttctaa ctttatgaac tccctctgtg 1500
tcactgtatg tgaaaggaaa tgcaccaaca accgtaaact gaacgtgttc ttttgtgctc 1560
ttttataact tgcattacat gttgtaagca tggtccgttc tatacctttt tctggtcata 1620
atgaacactc attttgttag cgagggtggt aaagtgaaca aaaaggggaa gtatcaaact 1680
actgccattt cagtgagaaa atcctaggtg ctactttata ataagacatt tgttaggcca 1740
ttcttgcatt gatataaaga aatacctgag actgggtgat ttatatgaaa agaggtttaa 1800
ttggctcaca gttctgcagg ctgtatggga agcatggcgg catctgcttc tggggacacc 1860
tcaggagctt tactcatggc agaaggcaaa gcaaaggcag gcacttcaca cagtaaaagc 1920
aggagcgaga gagaggtgcc acactgaaac agccagatct catgagaagt cactcactat 1980
tgcaaggaca gcatcaaaga gatggtgcta aaccattcat gatgaactca cccccatgat 2040
ccaatcacct cccaccaggc tccacctcga atactgggga ttaccattca gcatgagatt 2100
tgggcaggaa cacagaccca aaccatacca cacacattat cattgttaaa ctttgtaaag 2160
tatttaaggt acatggaaca cacgggaagt ctggtagctc agcccatttc tttattgcat 2220
ctgttattca ccatgtaatt caggtaccac gtattccagg gagcctttct tggccctcag 2280
tttgcagtat acacactttc caagtactct tgtagcatcc tgtttgtatc atagcactgg 2340
tcacattgcc ttacctaaat ctgtttgaca gtctgctcaa cacgactgca agctccatga 2400
gggcagggac atcatctctt ccatctttgg gtccttagtg caatacctgg cagctagcca 2460
gtgctcagct aaatatttgt tgactgaata aatgaatgca caaccaaaaa aaaaaaaaaa 2520
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2542

Claims (23)

1.为没有高血压的健康受试者选择治疗方法的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；和
为与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者选择抗-高血压疗法。
2.权利要求1的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的健康受试者的可溶性ST2水平。
3.权利要求1的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
4.权利要求1的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比较；和
为与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者选择抗-高血压疗法。
5.权利要求4的方法，其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、proBNP以及NT-proBNP。
6.治疗没有高血压的健康受试者的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；和
对与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者施用抗-高血压疗法,或对与可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平降低的受试者进行监控。
7.权利要求6的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的健康受试者的可溶性ST2水平。
8.权利要求6的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
9.权利要求6的方法，其还包括：
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比较；和
为与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者施用抗-高血压疗法，或对与一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平降低的受试者进行监控。
10.权利要求6的方法,其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、proBNP以及NT-proBNP。
11.选择参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究受试者的方法，该方法包括：
确定来自没有高血压的健康受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；和
选择与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究。
12.权利要求11的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的健康受试者的可溶性ST2水平。
13.权利要求11的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
14.权利要求11的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐和血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比较；和
选择与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一种或以上另外的生物标记水平升高的受试者参与降低患高血压风险的治疗方法临床研究。
15.权利要求11的方法，其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、proBNP以及NT-proBNP。
16.评估没有高血压的健康受试者患高血压风险的方法，该方法包括：
确定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平；
将所述生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较；和
鉴定与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中的可溶性ST2水平升高的受试者具有增加的患高血压风险,或鉴定与所述可溶性ST2的参照水平相比，其生物样品中可溶性ST2水平降低的受试者具有降低的患高血压风险。
17.权利要求16的方法，其中所述可溶性ST2的参照水平是患高血压风险性低的健康受试者的可溶性ST2水平。
18.权利要求16的方法，其中所述的患高血压风险是在3年内患高血压的风险。
19.权利要求16的方法，其中所述的生物样品包括血液、血清或血浆。
20.权利要求16的方法，其还包括:
确定所述生物样品中选自下组的一种或以上另外的生物标记的水平:心房钠尿肽(ANP)，proANP，N-末端(NT)-proANP，脑钠尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反应蛋白，肌酸酐以及血液尿素氮(BUN)；
将生物样品中所述一种或以上另外的生物标记水平与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比较；和
鉴定与所述一种或以上另外的生物标记的参照水平相比，其生物样品中一种或以上另外的生物标记水平增加的受试者具有升高的患高血压风险。
21.权利要求20的方法,其中所述的一种或以上另外的生物标记选自：BNP、proBNP以及NT-proBNP。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中所述的受试者是人。
23.试剂盒，其包括用于权利要求1-22的方法的与可溶性ST2特异性结合的抗体，以及可供选择的用于实施权利要求1-22任一项方法的说明书。
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